KR102138060B1 - 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물 및 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법 - Google Patents

마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물 및 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물 및 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은 생체적합성 고분자, 겔화제 및 다가알코올을 포함하며, 본 발명의 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법은 상기 조성물에 방사선을 조사하는 단계를 포함함으로써, 우수한 강도의 마이크로니들형 하이드로겔을 제조하고, 하이드로겔 제조의 공정을 단순화할 수 있는 것에 기술적 특징이 있다.

Description

마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물 및 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법{Composition for preparation of micro-needle type hydrogel and method for preparation of micro-needle type hydrogel}
본 발명은 하이드로겔 제조용 조성물 및 하이드로겔의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물 및 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법에 관한 것이다.
의료기술의 발달로 인간의 수명이 증가함에 따라 고령화 사회로 빠르게 변화하고 있다. 이에 따라, 손상된 인체의 기능을 회복하고 대체하기 위해 다양한 종류의 생체재료를 이용하여, 그 사용 부위나 목적에 따른 맞춤형 재생의료기기 개발의 요구가 급증하고 있다.
고령화 및 복지 사회로의 진입에 따라 각종 질병의 효과적이고 경제적인 치료가 요구되고 있으며, 일예로 약물전달시스템 (Drug delivery system, DDS) 기술을 이용한 개인(환자)의 상태에 따라 약물의 필요한 양을, 필요한 시기에, 필요한 곳에 투여하는 '맞춤형 투약시대'가 도래할 전망이다.
기존의 구강 약물 투여 및 금속 바늘을 이용한 피하 주사형 약물 투여는 환자에게 부작용과 고통, 피부조직 손상, 공포감, 2차 감염을 일으킬 수 있는 위험을 내포하고 있다. 이에 기존의 피하 주사형 약물 투여의 문제점을 해결하기 위해, 마이크로 사이즈로 피하 약물 주사가 가능한 마이크로니들이 개발되었다. 마이크로니들은 마이크로미터 수준의 구조체로, 기존 피하 주사 바늘의 통증, 외상, 환자 편의성 감소 등의 문제점을 해결 가능하다. 또한, 생분해성 마이크로니들은 최소 침습적으로 무통증 약물 전달이 가능한 기술로서, 최근 각광받고 있는 연구 분야이다.
또한, 마이크로니들은 기존의 피부에 붙이는 패치 제제처럼 인체 안정성과 사용 용이성이 개선된다는 장점이 있다. 뿐만 아니라, 기존의 패치 형태로는 전달할 수 없는 약물들을 새롭게 전달할 수 있으면서도, 통증 없이 통상적인 피하 주사기와 같이 고효율로 신속하게 약물을 체내로 전달할 수 있다는 장점을 가지고 있다.
그러나, 마이크로니들은 피부를 통과하는 미공을 형성하므로 마이크로니들 패치의 적용 전 소독과정과 적용 후 피부층 복원크림 적용 등의 추가과정이 필요한 경우가 있는데, 이는 사용의 편이성과 사용자의 부주의로 인해 해당 과정이 수행되지 않을 경우 부작용이 발생할 수 있다는 문제점을 내포하고 있다. 이에, 생체적합성 소재를 이용하여 마이크로니들을 제조하기 위한 연구가 진행되고 있다.
하지만, 대부분의 생체 반응형 소재 개발 관련 연구는 소재의 물성 및 기능성 가공을 위한 지속적인 화학물질의 사용(예를 들어, 화학 가교제를 이용한 가교, 유해 용매 사용 등의 사용)으로 인한 인체독성 및 생체적합성 저하가 우려되며, 공정이 복잡하고 기계적 물성이 떨어져 실용화가 어려운 단점을 가지고 있다.
한편, 폴리비닐피롤리돈(poly vinyl pyrrolidone, PVP)은 인체 내 삽입 시 독성을 일으키지 않고 생체 조직에 친화성을 가지고 있어 최근 의학 및 약학 분야에서 각광받고 있는 생체 적합성 소재 중 하나이다. 그러나, PVP를 단독으로 사용하여 제조된 하이드로겔은 유연성이 낮아 다양한 응용이 어려운 실정이며, PVP와 같은 생체 적합성 고분자 활용에 대한 연구가 계속되고 있다.
따라서 본 발명은 인체에 안전하고, 고효율로 약물을 전달할 수 있는 새로운 약물전달시스템(Drug Delivery System, DDS)의 응용 소재를 제공하고자 한다. 특히, 생체 적합성 고분자를 활용한 신규 소재를 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 생체적합성 고분자, 겔화제 및 다가알코올을 포함하는 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 제공한다.
일 실시예에서, 1 내지 20 중량부의 폴리비닐피롤리돈, 0.1 내지 5 중량부의 카파-카라기난, 0.1 내지 5 중량부의 로커스트콩검, 및 0.1 내지 5 중량부의 글리세린을 포함하는 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물에 마이크로니들형 몰드를 침지하는 단계, 및 마이크로니들형 몰드가 침지된 상기 하이드로겔 제조용에 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법에 따라 제조된 마이크로니들형 하이드로겔 및 이를 포함하는 하이드로겔 패치를 제공한다.
본 발명의 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 이용하면, 마이크로니들의 형태를 갖는 하이드로겔을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법에 따르면, 생체적합성 고분자를 이용하면서도 별도의 화학 가교제를 첨가하지 않고 안정한 마이크로니들 형태의 하이드로겔을 제조할 수 있다. 또한, 별도의 멸균 과정, 추출 및 세정 과정을 생략할 수 있어 공정을 단순화하여 실용화에 용이한 효과가 있다.
또한, 이로써 제조되는 마이크로니들형 하이드로겔은 우수한 생체 안전성을 나타낼 수 있는 효과가 있다. 뿐만 아니라, 고강도 마이크로니들의 제조가 가능하여 경피 투과가 용이하고, 약물의 전달 효율을 개선할 수 있는 효과가 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법의 예시적인 모식도이다.
도 2는 제조예 1로 제조된 하이드로겔의 SEM 이미지이다.
도 3은 제조예 2(도 3a) 및 제조예 3(도 3b)로 제조된 하이드로겔의 SEM 이미지이다.
도 4는 제조예 4로 제조된 하이드로겔의 SEM 이미지이다.
도 5는 제조예 5로 제조된 하이드로겔의 SEM 이미지이다.
도 6은 제조예 6로 제조된 하이드로겔의 SEM 이미지이다.
도 7은 제조예 7로 제조된 하이드로겔의 SEM 이미지이다.
도 8 내지 10은 카파-카라기난, 로커스트콩검 및 글리세린의 함량에 따른 PVP 하이드로겔의 물리적 특성(겔화율(도 8), 압축강도(도 9), 팽윤도(도 10))을 측정한 결과를 각각 나타낸 것이다.
본 발명은 인체에 안전하고, 고효율로 약물을 전달할 수 있는 새로운 약물전달시스템(DDS)의 응용 소재를 제공하고자 한다. 특히, 생체 적합성 고분자를 활용한 신규 소재를 제공하고자 한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 마이크로니들형의 하이드로겔 및 이를 포함하는 하이드로겔 패치를 제공하고자 한다. 또한, 상기 마이크로니들형의 하이드로겔을 제조하기 위한 제조용 조성물, 및 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은 생체적합성 고분자, 겔화제 및 다가알코올을 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 '마이크로니들형(micro-needle type)'은 마이크로미터 수준의 원통형의 구조체로서, 상단부에 단면의 최소 직경을 가질 수 있다. 예를 들어 상기 마이크로니들형은 마이크로미터 수준의 원통형의 구조체의 상단부에, 피부에 미공을 형성하기 위한 첨단부(tip)를 갖는 것이 바람직하고, 첨단부를 통해 형성된 미공을 통하여 약물과 같은 물질을 전달하는 구조체를 나타낼 수 있다. 또한, 상기 마이크로니들형은 점감형(tapered)의 구조체일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 마이크로니들형은 구조체 최상단부의 첨단부부터 하단부까지의 수직길이는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 10 내지 10,000 μm, 바람직하게는 50 내지 8,000 μm, 더 바람직하게는 100 내지 5,000 μm, 400 내지 2,000 μm, 가장 바람직하게는 400 내지 1,000 μm일 수 있다. 또한, 상기 마이크로니들형은 구조체는 최상단부에 첨단부를 구비할 수 있으며, 이에 따라 구조체의 하단부에서 구조체의 최대 직경이 나타날 수 있다. 상기 마이크로니들형은 구조체의 최대 직경이 이에 제한되는 것은 아니나, 피부는 표피로부터 각질층 (예를 들어, 표피로부터의 거리 < 20 ㎛), 외피(epidermis) (예를 들어, 표피로부터의 거리 < 100 ㎛), 및 진피 (dermis) (예를 들어, 표피로부터의 거리 = 300-2,500㎛)로 구성되어 있기 때문에 효율적인 약물전달을 위하여 니들의 길이는 10 내지 1,000 μm, 바람직하게는 100 내지 800 μm, 더 바람직하게는 200 내지 500 μm일 수 있다.
상기 마이크로니들형은 상기의 형태를 가짐으로써 인체 안전성이 높으면서도 물질 전달 효율을 우수하게 나타낼 수 있다.
일 실시예에서, 상기 마이크로니들형 구조체의 수직 길이 및 직경은 주사 전자 현미경(scanning electron microscope, SEM)을 이용하여 측정될 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 용어 '생체적합성(biocompatibility)'은 생물학적 시스템에서 독성 물질을 가지지 않고 손상을 주지 않는 성질, 의학적 치료 관점에서 신체의 일부나 시스템 전체에서 어떠한 바람직하지 않은 영향을 주지 않고서 생체 재료가 기대하는 기능을 수행하는 성질, 생체 내에서 유효한 독성을 나타내지 않고 분해되는 성질 등과 같이 본 기술분야에서 널리 통용되는 바를 나타내기 위해 사용되었다. 본 발명의 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은 상기 생체적합성의 성질을 나타내는 고분자를 포함한다.
상기 생체적합성 고분자는 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리락틱산, 폴리락틸글라이코릭산, 폴리락타이드, 폴리글라이콜릭산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리카프로락톤, 폴리아미노산, 폴리프로필렌퓨머레이트, 폴리감마글루탐산, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌이민, 콜라겐, 알부민, 덱스트란, 피브린, 엘라스틴, 젤라틴, 알긴산, 히알루론산, 폴리아크릴산, 카르복실메틸셀룰로오스 및 이들의 블렌드(blend) 또는 공중합체(copolymer)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로 상기 생체적합성 고분자는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다.
상기 생체적합성 고분자는, 이에 제한되는 것은 아니나, 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 10 내지 15 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 생체적합성 고분자는 상기 함량 내로 포함되어 제조되는 하이드로겔의 팽윤성 및 겔화율이 우수하여 안정적인 하이드로겔을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은 생체적합성 고분자 단독으로 달성할 수 없는 마이크로니들의 강도를 구현하기 위해 2종 이상의 겔화제를 포함할 수 있다.
상기 겔화제는 카라기난, 로커스트콩검, 잔탄검, 젤란검, 한천, 알지네이트, 구아검, 셀룰로오스, 아라비아검, 전분 또는 이들의 혼합물을 포함하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 바람직하게는, 상기 겔화제는 카라기난, 로커스트콩검, 잔탄검, 젤란검, 한천, 알지네이트, 구아검, 셀룰로오스, 아라비아검, 및 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 혼합물을 포함하여 사용할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물이 1종의 겔화제를 포함하여 제조된 마이크로니들형 하이드로겔 대비 겔화제 총 함량이 동일한 2종의 겔화제를 포함하여 제조된 마아크로니들형 하이드로겔이 형태의 안정성 및 강도의 측면에서 더 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
상기 겔화제로는 더 바람직하게는, 카라기난 및 로커스트콩검, 특히 카파-카라기난 및 로커스트콩검을 포함하여 사용할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 카파-카라기난 및 로커스트콩검을 포함하는 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물로 제조된 마이크로니들형 하이드로겔의 형태가 SEM으로 관찰하였을 때, 고강도일 뿐만 아니라, 접힘 현상, 휨 현상, 깨짐 현상, 뭉툭한 첨단부 현상이 개선되어 형태적 측면에서 우수함을 확인하였다.
상기 겔화제는 이에 제한되는 것은 아니나, 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 2종 이상의 겔화제는 각각 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 겔화제 총 함량 및 각각의 함량이 상기 범위 내인 경우 제조되는 마이크니들형 하이드로겔의 강도를 우수하게 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은 하이드로겔 제조 시 함습성(또는 흡습성) 및 겔화율을 조절하기 위해 다가알코올을 포함한다.
상기 다가알코올은 글리세린, 에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 글리세린을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 발명자들은 상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은 글리세린을 포함함으로써, 제조되는 마이크로형 하이드로겔의 형태 및 강도가 우수한 것을 확인하였다.
상기 다가알코올은, 이에 제한되는 것은 아니나, 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 40 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 또는 1 내지 5 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 다가알코올의 함량이 상기 범위 내인 경우 제조되는 하이드로겔의 우수한 형태 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은 생체적합성 고분자, 겔화제 및 다가알코올을 포함하며, 상기 생체적합성 고분자는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있고, 상기 겔화제는 카라기난 및 로커스트콩검, 특히 카파-카라기난 및 로커스트콩검을 포함할 수 있고, 상기 다가알코올은 글리세린을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은 폴리비닐피롤리돈 함유 생체적합성 고분자, 카파-카라기난 및 로커스트콩검 함유 겔화제, 및 글리세린 함유 다가알코올을 포함할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 상기 폴리비닐피롤리돈, 카파-카라기난, 로커스트콩검, 및 글리세린의 조합을 통해 고강도의 약물 전달 효율을 현저히 개선할 수 있는 마이크로니들형 하이드로겔을 제조할 수 있음을 확인하였다.
보다 구체적으로, 상기 폴리비닐피롤리돈, 카파-카라기난, 로커스트콩검, 및 글리세린을 포함하는 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물에 있어서, 상기 성분들은 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리비닐피롤리돈 1 내지 20 중량부, 카파-카라기난 0.1 내지 5 중량부, 로커스트콩검 0.01 내지 5 중량부, 및 글리세린 0.1 내지 5 중량부의 함량으로 포함될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 폴리비닐피롤리돈 5 내지 15 중량부, 카파-카라기난 0.5 내지 3 중량부, 로커스트콩검 0.01 내지 1 중량부, 및 글리세린 0.1 내지 5 중량부의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 성분들의 함량비가 상기 범위 이내인 경우 비로소 우수한 강도 및 안정한 형태의 마이크로니들형 하이드로겔을 제조할 수 있으며, 상기 함량비를 벗어나는 경우 마이크로니들의 깨짐 현상, 휨 현상 등의 형태의 불안정성이 관측될 수 있고, 약물 전달 효율이 저하되는 문제가 나타날 수 있다.
일 실시예에서, 폴리비닐피롤리돈 12 중량부, 카파-카라기난 1 중량부, 로커스트콩검 0.25 중량부, 및 글리세린 1.5 중량부를 포함하는 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 이용하여 고강도의 마이크로니들형 하이드로겔이 제조되는 것을 확인하였다.
일 측면에서, 본 발명은 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 상기 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법은 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 제조하는 단계; 및 상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 마이크로니들형으로 제조하는 단계를 포함하며, 상기 마이크로니들형 제조 단계에서 상기 하이드로겔 제조용 조성물에 방사선을 조사하는 단계를 포함한다.
여기서, 상기 마이크로니들형으로 제조하는 단계는, 상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물에 마이크로니들형 몰드를 침지하는 단계; 및 마이크로니들형 몰드가 침지된 상기 하이드로겔 제조용 조성물에 방사선을 조사하는 단계를 포함한다.
본 발명의 명세서에 있어서, 상기 용어 '침지'는 액체에 담가 적시는 단계를 의미하기 위해 사용되었으며, 본 발명의 명세서에 있어서 상기 '침지하는 단계'는 하이드로겔 제조용 조성물이 담긴 디쉬(dish) 등의 수단에 몰드를 접촉시키는 행위를 포함하여 수행될 수 있고, 준비된 몰드에 이미 제조된 하이드로겔 제조용 조성물을 붓는(pouring) 행위를 포함하여 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법은, 상기 마이크로니들형 몰드에 침지된 상기 하이드로겔 제조용 조성물에 방사선을 조사하는 단계를 포함한다.
종래 고분자와 별도의 화학 가교제를 포함하는 하이드로겔 제조용 조성물을 통하여 하이드로겔을 제조하는 것이 일반적이었다. 그러나, 이러한 경우 상기 고분자가 생체적합성 고분자라고 하더라도 화학 가교제를 내포하게 되어 생체 안정성이 저하될 뿐만 아니라, 잔류의 화학 가교제를 제거하는 별도의 공정이 요구되었다. 본 발명의 발명자들은 하이드로겔의 제조에 있어, 방사선 조사를 통하여 별도의 화학 가교제 없이 하이드로겔, 특히 마이크로니들형의 하이드로겔의 제조를 성공하였다. 고분자의 가교 반응에 화학 가교제 없이 방사선 조사의 수단을 이용함으로써, 제조되는 하이드로겔의 생체적합성을 우수하게 개선하였을 뿐만 아니라, 종래 마이크로니들형의 하이드로겔을 피부에 미공을 형성하는데 사용하기 위해 요구되었던 별도의 세정 및 소독 공정을 방사선 조사를 통해 일시에 수행하기 때문에 공정을 더 단순화하였다.
본 발명에 있어서, 상기 방사선은 감마선, 전자선, X선 및 UV 중에서 선택되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 방사선은 이에 제한되는 것은 아니나, 5 내지 10 kGy/hr의 선량률, 바람직하게는 10 kGy/hr의 선량률로 조사될 수 있다. 상기 방사선 선량률이 상기 범위 내인 경우 안정적으로 하이드로겔을 형성할 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 하이드로겔 형태가 불안정한 문제가 나타날 수 있다.
또한, 조사되는 상기 방사선의 총량은 1 내지 100 kGy일 수 있으며, 바람직하게는 40 내지 60 kGy일 수 있으며, 더 바람직하게는 50 kGy일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 하이드로겔 제조용 조성물에 50 kGy의 60Co 감마선을 조사하여 마이크로니들형 하이드로겔을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 제조한 후, 조성물 내 용존 산소 등의 기포를 제거하기 위해 기포 제거 단계를 더 포함할 수 있다. 기포 제거 단계를 더 포함함으로써, 제조되는 하이드로겔의 안정성을 개선할 수 있다.
상기 기포 제거 단계는 당업계에 공지된 수단에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어, 1 기압에서 가온하는 것, 감압 하에서 가온하는 것, 공지된 환원제를 이용하는 것, 공지된 촉매를 이용하는 것, 감압 하에서 음파를 처리하는 것, 질소 등의 기체를 이용하여 버블링하는 것 등과 같은 다양한 수단에 의해 수행될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 50 내지 90℃, 바람직하게는 60 내지 70℃, 더 바람직하게는 75℃의 항온조에서 보관하여 하이드로겔 제조용 조성물 내 기포를 제거할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 하이드로겔의 제조방법에 통상적으로 포함되는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예로, 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법은 방사선을 조사한 후, 25 내지 50℃에서 건조하는 단계 및 건조한 후 몰드를 분리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 50 kGy의 감마선(선량률 10 kGy/hr)을 조사한 후 40℃의 오븐에서 24시간 건조한 후, 몰드와 분리하여 마이크로니들형 하이드로겔을 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 본 발명의 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법에 따라 제조된 마이크로니들형 하이드로겔을 제공할 수 있다. 본 발명의 마이크로니들형 하이드로겔은 다양한 목적으로 연구되고 상용화될 수 있으며, 그 사용 목적에 특히 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물이 전달 대상의 약물을 포함하고, 이를 이용하여 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 마이크로니들형 하이드로겔은 약물 전달의 용도로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 마이크로니들형 하이드로겔을 포함하는 하이드로겔 패치를 제공할 수 있다.
상기 마이크로니들형 하이드로겔 패치는 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔 단독으로 이루어질 수 있고, 상기 패치는 여러 층의 상기 마이크로니들형 하이드로겔로 이루어질 수 있으며, 공지된 하이드로겔 지지체와 결합하여 형성될 수 있으며, 패치의 형태는 특별히 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 상기 마이크로니들형 하이드로겔 패치는 상기 마이크로니들형 하이드로겔이 부착되는 지지체를 더 포함한다. 상기 지지체는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 종이, 부직포, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌타프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌초산비닐공중합체 및 폴리염화비닐필름 중에서 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 하이드로겔 패치는 약물을 함유하는 마이크로니들형 하이드로겔을 포함함으로써, 약물 전달용으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물의 제조
아래 표 1의 조성으로 원료를 준비한 후, 상온에서 균질기(Primix coporation, T.K. Homomixer MarkII)로 교반하여 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 제조하였다.
마이크로니들형 하이드로겔의 제조
상기에서 제조된 각각의 조성물 내 기포를 제거하기 위해, 75℃의 항온조에서 4시간 보관하였다. 보관 후, 제조된 조성물은 사각 디쉬 (SPL Life Science, Square Dish, 100 mm * 100 mm) 에 부어졌다. 그 후, 조성물이 담긴 디쉬에 마이크로니들형 실리콘 몰드 (재질:Polydimehtylsiloxane)를 침지하였다. 침지 후, 선량률 10 kGy/hr의 감마선 50 kGy를 조사한 후, 40℃ 오븐에서 24시간 건조되었다. 건조 후, 몰드를 분리하여 마이크로니들형 하이드로겔을 제조하였다.
제조예 1 제조예 2 제조예 3 제조예 4 제조예 5 제조예 6 제조예 7
PVP 12 12 12 12 12 12 12
카파-카라기난 1.0 0.5 1.0 - 1.5 - -
로커스트콩검 0.25 0.25 0.25 - - - 1.5
글리세린 1.5 0.5 1.0 - - 1.5 -
물 85.25 86.75 85.75 88 86.5 86.5 86.5
Tot. 100 100 100 100 100 100 100
감마선 조사량 50 kGy 50 kGy 50 kGy 50 kGy 50 kGy 50 kGy 50 kGy
- PVP: sigma-Aldrich (St. Louis, MO, US, Luviskol-k90)
- 카파-카라기난: Korea Carrageenan Co., LTD (K-20)
- 로커스트콩검: Korea Carrageenan Co., LTD (KRL-160)
- 글리세린: DAEJUNG chemical&metals co., LTD (Cas No. 56-81-5)
마이크로니들 형태 측정
제조된 하이드로겔의 마이크로니들 형태를 광학현미경 측정을 통해 확인하였다 (도 2 내지 도 7).
도 2 내지 도 7을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 제조예 1의 조성물을 이용하여 제조된 하이드로겔은 마이크로니들 모양이 안정적인 반면, 제조예 2 및 제조예 3은 마이크로니들은 형성되나 첨단부가 깨지거나 뭉툭하여 비교적 안정적이지 못한 것을 확인하였다. 또한, 제조예 4는 마이크로니들을 형성하지 못하는 것을 확인하였다. 제조예 5 내지 7은 니들 형태가 형성되기는 하나, 끝이 부러지거나(도 5), 끝이 휘어지는(도 6, 7) 등 그 형태가 안정적이지 못한 것을 확인하였다.
이하에서, 카파-카라기난, 로커스트콩검 및 글리세린의 함량에 따른 PVP 하이드로겔의 물리적 특성을 측정하고 그 결과를 도 8 내지 10에 나타내었다.
겔화율 측정
방사선 조사를 통하여 제조된 하이드로겔의 겔화율을 측정하기 위해 각각의 하이드로겔을 상온에서 5일동안 건조를 진행하였다. 하이드로겔이 완전히 건조된 초기 무게(Wi)를 측정하였다. 감마선 조사 후 가교되지 않은 고분자를 제거하기 위해 shaking bath (50 rpm)에 넣고 3차 증류수에 24시간 동안 교반하였다. 그 후 재건조를 진행하여 상온에서 건조시킨 후 무게를(Wd)를 측정하였다. 건조된 무게(Wd)를 초기 무게(Wi)로 나누어 겔화율 백분율로 나타냈다 (도 8)
겔화율 (%) = Wd/Wi X 100 (%)
압축강도 측정
방사선 조사를 통하여 제조된 하이드로겔의 압축강도를 측정하기 위해 12mm biopsy punch를 이용하여 시료의 두께를 1cm로 제조한 후 TMS-Pro (Food Technology Co, Korea)를 사용하여 겔 강도 측정을 진행하였다. TMS-Pro의 punch와 시료의 거리는 10mm, cross head 속도 10mm/min으로 조정한 후, 하이드로겔이 50% 압축된 상태에서 강도를 측정하였다 (도 9).
팽윤도 측정
방사선 조사를 통하여 제조된 하이드로겔의 팽윤도를 측정하기 위해 시료를 1cm x 1cm로 제조하여 상온에서 건조 후 초기무게(Wd)를 측정하고 mesh를 이용하여 3차 증류수 안에서 각각의 하이드로겔을 시간에 따라 무게변화를 진행하였다. 시간에 따른 하이드로겔의 무게(Ws)에서 초기무게(Wd)를 뺀 값을 초기무게로 나누어 팽윤도를 백분율로 나타냈다. (도 10)
팽윤도 (%)=(Ws-Wd)/Wd X 100 (%)

Claims (20)

  1. 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 제조하는 단계, 및
    상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물을 마이크로니들형으로 제조하는 단계를 포함하며,
    상기 마이크로니들형 제조 단계에서 상기 하이드로겔 제조용 조성물에 방사선을 조사하는 것을 포함하고,
    상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은, 생체적합성 고분자, 겔화제 및 다가알코올을 포함하며,
    상기 겔화제는 카라기난 및 로커스트콩검을 포함하는 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리락틱산, 폴리락틱글라이코릭산, 폴리락타이드, 폴리글라이콜릭산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리카프로락톤, 폴리아미노산, 폴리프로필렌퓨머레이트, 폴리감마글루탐산, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌이민, 콜라겐, 알부민, 덱스트란, 피브린, 엘라스틴, 젤라틴, 알긴산, 히알루론산, 폴리아크릴산, 카르복실메틸셀룰로오스 및 이들의 블렌드 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 겔화제는 잔탄검, 젤란검, 한천, 알지네이트, 구아검, 셀룰로오스, 아라비아검, 전분 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 카라기난은 카파-카라기난을 포함하는 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 다가알코올은 글리세린, 에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 다가알코올은 글리세린을 포함하는 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은, 1 내지 50 중량부의 생체적합성 고분자; 0.01 내지 20 중량부의 겔화제; 및 0.01 내지 40 중량부의 다가알코올을 포함하는 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것이고,
    상기 카라기난은 카파-카라기난을 포함하는 것이고, 그리고
    상기 다가알코올은 글리세린을 포함하는 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물은, 1 내지 20 중량부의 폴리비닐피롤리돈; 0.1 내지 5 중량부의 카파-카라기난; 0.01 내지 5 중량부의 로커스트콩검; 및 0.1 내지 5 중량부의 글리세린을 포함하는 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  11. 삭제
  12. 청구항 1에 있어서,
    상기 마이크로니들형 제조 단계는,
    상기 마이크로니들형 하이드로겔 제조용 조성물에 마이크로니들형 몰드를 침지하는 단계; 및
    마이크로니들형 몰드가 침지된 상기 하이드로겔 제조용 조성물에 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  13. 청구항 1에 있어서,
    상기 방사선은 감마선, 전자선, X선 및 UV 중에서 선택되는 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  14. 청구항 1에 있어서,
    조사되는 상기 방사선의 총량은 1 내지 100 kGy인 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  15. 청구항 1에 있어서,
    하이드로겔 제조용 조성물을 제조한 후, 기포 제거 단계를 더 포함하는 것인 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법.
  16. 청구항 1에 따른 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법에 따라 제조된 마이크로니들형 하이드로겔.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 마이크로니들형은 하이드로겔은 니들의 상단부부터 하단부까지의 수직길이가 10 내지 1000 μm이고, 니들의 최대 직경은 10 내지 500μm인 형태를 갖는 것인 마이크로니들형 하이드로겔.
  18. 청구항 16에 따른 마이크로니들형 하이드로겔을 포함하는 하이드로겔 패치.
  19. 청구항 18에 있어서,
    지지체를 더 포함하는 것인 하이드로겔 패치.
  20. 청구항 18에 있어서,
    상기 하이드로겔 패치는 약물 전달용인 것인 하이드로겔 패치.
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