CN111544757A - 一种载抗血管瘤药物微针贴片及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种载抗血管瘤药物微针贴片，其结构包括：基座、位于基座上的可溶性聚合物针体以及载有抗血管瘤药物的针尖；基座、针体、针尖为一体成型，抗血管瘤药物散布在针尖。其制备方法，包括以下步骤：1)制备微针阴模；2)制备可溶性聚合物溶液；3)抗血管瘤药物溶液的制备：将抗血管瘤药物溶解到超纯水中得到抗血管瘤药物溶液；4)将步骤1)得到的阴模用氧等离子体处理；取步骤3)得到的溶液滴在微针阴模的表面，真空处理，使该溶液深入微针阴模的微孔中；取步骤2)得到的溶液注入微针阴模，真空干燥，接着将微针阴模剥离，即得到载抗血管瘤药物微针贴片。本发明可解决传统给药方式药物或透皮效率低、或易导致疼痛、或易留疤的技术问题。

Description

一种载抗血管瘤药物微针贴片及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，是一种载抗血管瘤药物微针贴片及制备方法。

背景技术

皮肤血管瘤是婴幼儿期最常见的良性血管肿瘤和软组织肿瘤，尽管大多数具有自限性的良性病程，但部分仍有导致严重功能障碍及毁容的风险，需要积极治疗。传统治疗方法有药物治疗、激光、手术切除等。临床目前使用的药物有糖皮质激素、β受体阻滞剂、雷帕霉素、博莱霉素等，药物的递送方式有溶液、乳膏或凝胶给药、口服或静脉给药。然而溶液、乳膏或凝胶给药的药物透皮效率低，疗效不佳；口服或静脉药物治疗易引起全身副反应，患者依从性差；激光治疗对于部位较深的皮损疗效不佳，疼痛，需要多次治疗，费用高，且易留瘢痕；手术切除不仅让患者痛苦，还存在麻醉风险和切口感染风险，且有手术后瘢痕。因此探索无创、高效、安全、无疤的方法治疗血管瘤势在必行。

可溶性微针贴片是一种新型透皮给药制剂，可通过短暂、可逆地破坏皮肤角质层，从而高效促透并均匀、缓释给药，且具有无痛和皮肤刺激性小的优点。目前尚无载药物的可溶性微针贴片应用于血管瘤治疗。

发明内容

针对临床上传统治疗方法的不足，本发明的目的在于提供一种载抗血管瘤药物微针贴片及制备方法，解决传统给药方式药物或透皮效率低、或易导致疼痛、或易留疤的技术问题。

本发明采用如下技术方案：

一种载抗血管瘤药物微针贴片，所述载抗血管瘤药物微针贴片的结构包括：基座、位于基座上的可溶性聚合物针体以及载有抗血管瘤药物的针尖；所述基座、针体、针尖为一体成型，所述抗血管瘤药物散布在针尖。

所述抗血管瘤药物包括普萘洛尔、雷帕霉素、博莱霉素、卡替洛尔、噻吗洛尔、α干扰素、咪喹莫特、曲安奈德、地塞米松中的一种或多种。

所述可溶性聚合物具有良好的生物相容性，为透明质酸、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、蚕丝蛋白(丝素蛋白)、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸中的一种或多种。

所述微针贴片含有1根以上的微针，所述微针呈棱锥形、圆锥形或类锥形，所述微针的长度为100–5000μm，底径为50–800μm，相邻针尖间距为100–5000μm。

所述抗血管瘤药物的含量为1–5000μg/贴片。

一种载抗血管瘤药物微针贴片的制备方法，包括以下步骤：

1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模的制备：将PDMS预聚物和固化剂混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥微针阵列模板表面；接着，抽真空至除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述四棱锥微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阴模；

2)可溶性聚合物溶液的制备：将可溶性聚合物溶解到超纯水中得到可溶性聚合物溶液；

3)抗血管瘤药物溶液的制备：将抗血管瘤药物溶解到超纯水中得到抗血管瘤药物溶液；

4)将所述步骤1)得到的所述PDMS微针阴模用氧等离子体处理；然后，取步骤3)得到的所述抗血管瘤药物溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使抗血管瘤药物溶液深入PDMS微针阴模的微孔中；取步骤2)得到的所述生物相容性好的可溶性聚合物溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离，即得到载抗血管瘤药物微针贴片。

所述可溶性聚合物具有良好的生物相容性；步骤2)中所述可溶性聚合物溶液浓度为100–1000mg/mL。

步骤3)中所述抗血管瘤药物溶液的浓度为1–1000mg/mL。

步骤2)中所述可溶性聚合物溶液浓度为100–1000mg/mL；步骤3)中所述抗血管瘤药物溶液的浓度为1–1000mg/mL；

步骤4)中，将步骤1)得到的所述PDMS微针阴模用氧等离子体处理0–5min；然后，取10–100mg步骤3)得到的所述抗血管瘤药物溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使所述抗血管瘤药物溶液深入PDMS微针阴模的微孔中；取10–100mg步骤2)得到的所述生物相容性好的可溶性聚合物溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离。

所述可溶性聚合物为透明质酸，所述抗血管瘤药物为普萘洛尔溶液；

1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模的制备：将PDMS预聚物和固化剂混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥微针阵列模板表面；接着，抽真空至除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与四棱锥微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阴模；

2)透明质酸溶液的制备：将透明质酸溶解到超纯水中得到透明质酸溶液，浓度为100mg/mL；

3)普萘洛尔溶液的制备：将普萘洛尔溶解到超纯水中得到普萘洛尔溶液，浓度为10mg/mL；

4)将步骤1)得到的PDMS微针阴模用氧等离子体处理15s，然后，取10mg所述步骤3)得到的普萘洛尔溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使普萘洛尔溶液深入PDMS微针阴模的微孔中。取10mg所述步骤2)得到的透明质酸溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离，即得到载普萘洛尔的透明质酸微针贴片。

本发明贴片的使用方法为：将所述载抗血管瘤药物微针贴片贴于患处，按压一定时间至微针针尖溶解后取下。

本发明的优异效果在于：通过将抗血管瘤药物载入可溶性微针之中，将药物精准快速地递送至皮损部位，克服了传统的溶液、乳膏或凝胶给药的药物透皮效率低、口服或静脉给药的全身副反应大等弊端，且操作简便、无痛、皮肤刺激性小，达到了无创无害无疤的目的。

本发明贴片在用于治疗婴幼儿血管瘤时，提高治疗效果的同时，治疗过程中无明显不良反应。

附图说明

图1是本发明制备的载抗血管瘤药物微针贴片剖视图；

图2是本发明制备的载抗血管瘤药物微针贴片立体结构示意图；

图3是本发明制备的载抗血管瘤药物微针贴片使用过程中溶于皮肤的示意图；

图4是本发明制备的载抗血管瘤药物微针贴片的皮肤镜图；

图5是本发明制备的载抗血管瘤药物微针贴片使用过程中溶于皮肤的皮肤镜图。

附图编号：1-基座，2-针体，3-针尖。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明作详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

一种载抗血管瘤药物微针贴片，所述载抗血管瘤药物微针贴片的结构包括：基座1、位于基座1上的可溶性聚合物针体2以及载有抗血管瘤药物的针尖3；所述基座1、针体2、针尖3为一体成型，所述抗血管瘤药物散布在针尖3。

所述抗血管瘤药物包括普萘洛尔、雷帕霉素、博莱霉素、卡替洛尔、α干扰素、咪喹莫特、曲安奈德、地塞米松中的一种或多种。

所述可溶性聚合物具有良好的生物相容性，为透明质酸、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、蚕丝蛋白(丝素蛋白)、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸中的一种或多种。

所述微针贴片含有1根以上的微针，所述微针呈棱锥形、圆锥形或类锥形，所述微针的长度为100–5000μm，底径为50–800μm，相邻针尖间距为100–5000μm。

所述抗血管瘤药物的含量为1–5000μg/贴片。

一种载抗血管瘤药物微针贴片的制备方法，包括以下步骤：

1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模的制备：将PDMS预聚物和固化剂混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥微针阵列模板表面；接着，抽真空至除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述四棱锥微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阴模；

2)可溶性聚合物溶液的制备：将可溶性聚合物溶解到超纯水中得到可溶性聚合物溶液；

3)抗血管瘤药物溶液的制备：将抗血管瘤药物溶解到超纯水中得到抗血管瘤药物溶液；

4)将所述步骤1)得到的所述PDMS微针阴模用氧等离子体处理；然后，取步骤3)得到的所述抗血管瘤药物溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使抗血管瘤药物溶液深入PDMS微针阴模的微孔中；取步骤2)得到的所述生物相容性好的可溶性聚合物溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离，即得到载抗血管瘤药物微针贴片。

所述可溶性聚合物具有良好的生物相容性；步骤2)中所述可溶性聚合物溶液浓度为100–1000mg/mL。

步骤3)中所述抗血管瘤药物溶液的浓度为1–1000mg/mL。

步骤2)中所述可溶性聚合物溶液浓度为100–1000mg/mL；步骤3)中所述抗血管瘤药物溶液的浓度为1–1000mg/mL；

步骤4)中，将步骤1)得到的所述PDMS微针阴模用氧等离子体处理0–5min；然后，取10–100mg步骤3)得到的所述抗血管瘤药物溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使所述抗血管瘤药物溶液深入PDMS微针阴模的微孔中；取10–100mg步骤2)得到的所述生物相容性好的可溶性聚合物溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离。

本发明应用于血管瘤治疗的方法为：将所述载抗血管瘤药物微针贴片贴于患处，按压一定时间至微针针尖溶解后取下。

以下为具体实施例：

实施例1载普萘洛尔的透明质酸微针贴片的制备

(1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模的制备：将PDMS预聚物和固化剂混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥微针阵列模板表面；接着，抽真空至除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与四棱锥微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阴模；

(2)透明质酸溶液的制备：将透明质酸溶解到超纯水中得到透明质酸溶液，浓度为100mg/mL；

(3)普萘洛尔溶液的制备：将普萘洛尔溶解到超纯水中得到普萘洛尔溶液，浓度为10mg/mL；

(4)将步骤(1)得到的PDMS微针阴模用氧等离子体处理15s，然后，取10mg所述步骤(3)得到的普萘洛尔溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使普萘洛尔溶液深入PDMS微针阴模的微孔中。取10mg所述步骤(2)得到的透明质酸溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离，即得到载普萘洛尔的透明质酸微针贴片。

上述方法制备的每个微针贴片含有100根微针，微针呈圆锥形，微针的长度为650μm，底径为200μm，相邻针尖间距为500μm。普萘洛尔的含量约为500μg/贴片。

实施例2载博来霉素的海藻酸钠微针贴片的制备

(1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模的制备：将PDMS预聚物和固化剂混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥微针阵列模板表面；接着，抽真空至除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与四棱锥微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阴模；

(2)海藻酸钠溶液的制备：将海藻酸钠溶解到超纯水中得到海藻酸钠溶液，浓度为1000mg/mL；

(3)博来霉素溶液的制备：将博来霉素溶解到超纯水中得到博来霉素溶液，浓度为1000mg/mL；

(4)将步骤(1)得到的PDMS微针阴模用氧等离子体处理5min，然后，取100mg所述步骤(3)得到的博来霉素溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使博来霉素溶液深入PDMS微针阴模的微孔中。取100mg所述步骤(2)得到的海藻酸钠溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离，即得到载博来霉素的海藻酸钠微针贴片。

上述方法制备的每个微针贴片含有30根微针，微针呈棱锥形，微针的长度为5000μm，底径为800μm，相邻针尖间距为5000μm。博来霉素的含量约为5000μg/贴片。

实施例3载雷帕霉素的葡聚糖微针贴片的制备

(1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模的制备：将PDMS预聚物和固化剂混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥微针阵列模板表面；接着，抽真空至除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与四棱锥微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阴模；

(2)葡聚糖溶液的制备：将葡聚糖溶解到超纯水中得到葡聚糖溶液，浓度为100mg/mL；

(3)雷帕霉素溶液的制备：将雷帕霉素溶解到超纯水中得到雷帕霉素溶液，浓度为1mg/mL；

(4)取10mg所述步骤(3)得到的雷帕霉素溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使雷帕霉素溶液深入PDMS微针阴模的微孔中。取10mg所述步骤(2)得到的葡聚糖溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离，即得到载雷帕霉素的葡聚糖微针贴片。

上述方法制备的每个微针贴片含有100根微针，微针呈棱锥形，微针的长度为100μm，底径为50μm，相邻针尖间距为100μm。博来霉素的含量约为1μg/贴片。

实施例4载普萘洛尔的透明质酸微针贴片的活体透皮实验

将小鼠背部皮肤去毛并清洁，将实施例1所述的载普萘洛尔的透明质酸微针贴片垂直于小鼠脱毛的背部皮肤垂直刺入，垂直按压十分钟，显微镜下可见到针尖完全溶解。将施加微针后的小鼠皮肤置于皮肤镜下观察，可以看到施加微针的小鼠皮肤有明显的孔洞。证明载普萘洛尔的透明质酸微针贴片有足以穿透小鼠皮肤的机械强度，并能够在皮肤内体液的作用下完全溶解。

实施例5载普萘洛尔的透明质酸微针贴片的动物实验

以实施例1为例，用载500μg/贴片的普萘洛尔的透明质酸微针贴片对已构建血管瘤模型的裸鼠进行治疗。从实验开始，每天于等同时间，3次/天，间隔8小时，在裸鼠右背部肿瘤处垂直皮肤按压，使微针阵列垂直扎入皮肤内，保持压力按压10分钟，取出微针；在实验的第5、10、15、20、25、30、35、40、45天记录、观察瘤体的生长情况。同时设立不给药组，3％普萘洛尔凝胶治疗组(于每日等同时间，间隔8小时，给予3％普萘洛尔凝胶外涂裸鼠右背部肿瘤处，3次/天)比较三组间瘤体的生长差别，观察治疗部位裸鼠皮肤有无溃烂、出血、破损，对比三组裸鼠体重变化，游标卡尺测量小鼠肿瘤大小，根据公式计算小鼠肿瘤体积(V＝L×W²/2)。

实验结果：

载普萘洛尔的透明质酸微针贴片能显著抑制小鼠血管瘤的生长，且效果优于3％普萘洛尔凝胶。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的产品、方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种载抗血管瘤药物微针贴片，其特征在于，所述载抗血管瘤药物微针贴片的结构包括：基座、位于基座上的可溶性聚合物针体以及载有抗血管瘤药物的针尖；所述基座、针体、针尖为一体成型，所述抗血管瘤药物散布在针尖。

2.根据权利要求1所述的一种载抗血管瘤药物微针贴片，其特征在于，所述抗血管瘤药物包括普萘洛尔、雷帕霉素、博莱霉素、卡替洛尔、α干扰素、咪喹莫特、曲安奈德、地塞米松中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种载抗血管瘤药物微针贴片，其特征在于，所述可溶性聚合物具有良好的生物相容性，为透明质酸、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、蚕丝蛋白(丝素蛋白)、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种载抗血管瘤药物微针贴片，其特征在于，所述微针贴片含有1根以上的微针，所述微针呈棱锥形、圆锥形或类锥形，所述微针的长度为100–5000μm，底径为50–800μm，相邻针尖间距为100–5000μm。

5.根据权利要求1所述的一种载抗血管瘤药物微针贴片，其特征在于，所述抗血管瘤药物的含量为1–5000μg/贴片。

6.一种载抗血管瘤药物微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模的制备：将PDMS预聚物和固化剂混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥微针阵列模板表面；接着，抽真空至除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述四棱锥微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阴模；

2)可溶性聚合物溶液的制备：将可溶性聚合物溶解到超纯水中得到可溶性聚合物溶液；

3)抗血管瘤药物溶液的制备：将抗血管瘤药物溶解到超纯水中得到抗血管瘤药物溶液；

4)将所述步骤1)得到的所述PDMS微针阴模用氧等离子体处理；然后，取步骤3)得到的所述抗血管瘤药物溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使抗血管瘤药物溶液深入PDMS微针阴模的微孔中；取步骤2)得到的所述生物相容性好的可溶性聚合物溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离，即得到载抗血管瘤药物微针贴片。

7.如权利要求6所述的一种载抗血管瘤药物微针贴片的制备方法，其特征在于，所述可溶性聚合物具有良好的生物相容性；步骤2)中所述可溶性聚合物溶液浓度为100–1000mg/mL。

8.如权利要求6所述的一种载抗血管瘤药物微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述抗血管瘤药物溶液的浓度为1–1000mg/mL。

9.如权利要求6所述的一种载抗血管瘤药物微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述可溶性聚合物溶液浓度为100–1000mg/mL；步骤3)中所述抗血管瘤药物溶液的浓度为1–1000mg/mL；

步骤4)中，将步骤1)得到的所述PDMS微针阴模用氧等离子体处理0–5min；然后，取10–100mg步骤3)得到的所述抗血管瘤药物溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使所述抗血管瘤药物溶液深入PDMS微针阴模的微孔中；取10–100mg步骤2)得到的所述生物相容性好的可溶性聚合物溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离。

10.如权利要求6所述的一种载抗血管瘤药物微针贴片的制备方法，其特征在于，所述可溶性聚合物为透明质酸，所述抗血管瘤药物为普萘洛尔溶液；

1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模的制备：将PDMS预聚物和固化剂混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥微针阵列模板表面；接着，抽真空至除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与四棱锥微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阴模；

2)透明质酸溶液的制备：将透明质酸溶解到超纯水中得到透明质酸溶液，浓度为100mg/mL；

3)普萘洛尔溶液的制备：将普萘洛尔溶解到超纯水中得到普萘洛尔溶液，浓度为10mg/mL；

4)将步骤1)得到的PDMS微针阴模用氧等离子体处理15s，然后，取10mg所述步骤3)得到的普萘洛尔溶液滴在PDMS微针阴模的表面，真空处理，使普萘洛尔溶液深入PDMS微针阴模的微孔中。取10mg所述步骤2)得到的透明质酸溶液注入PDMS微针阴模，真空干燥，接着将PDMS微针阴模剥离，即得到载普萘洛尔的透明质酸微针贴片。

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