CN108403617A - 曲安奈德可溶性微针及其制备方法 - Google Patents
曲安奈德可溶性微针及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108403617A CN108403617A CN201810156990.6A CN201810156990A CN108403617A CN 108403617 A CN108403617 A CN 108403617A CN 201810156990 A CN201810156990 A CN 201810156990A CN 108403617 A CN108403617 A CN 108403617A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- triamcinolone acetonide
- micropin
- needle point
- preparation
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种曲安奈德可溶性微针及其制备方法。本发明的可溶性微针由针尖和基底组成,所述针尖的原料组分包括透明质酸钠、曲安奈德和β‑环糊精;所述曲安奈德和β‑环糊精作为原料的摩尔比为1:5‑10,所述透明质酸钠和曲安奈德的质量比为15~70:1;所述基底的原料组分包括高分子聚合物。本发明的曲安奈德可溶性微针针尖部分的含药量高,并且具有很好的机械强度,可实现对较普通皮肤更为坚硬、紧实的瘢痕组织的穿刺,产生递药孔道,以释放药物,可有效替代目前医用注射器进行药物传递,且大大降低注射器注射带来的痛感,实现高效的药物传递。本发明以三步离心成型法制备可溶性微针,可大大提高针尖载药率。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,特别是涉及一种曲安奈德可溶性微针及其制备方法。
背景技术
皮肤是人体最大的器官,当皮肤受到损伤时,皮肤会根据损伤程度、性质和范围的不同进行组织修复,包括完全再生和不完全再生。当皮肤损伤达到一定程度,如全层皮肤损伤时,皮肤难以恢复原有的结构和功能,而由显微组织增生替代缺损之组织,最终形成瘢痕,即为不完全再生,或称瘢痕修复。过度瘢痕形成即形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩,也被称为病理性瘢痕。增生性瘢痕与瘢痕疙瘩均显著隆起于正常皮肤,有充血发红的现象;增生性瘢痕局限于最初损伤范围内,而瘢痕疙瘩超出了其出发时的界限,侵入周围正常组织。在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中,成纤维细胞胶原合成水平均显著高于正常皮肤成纤维细胞,此外成纤维细胞合成的纤维连接蛋白和糖胺聚糖等细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)成分增加,而胶原酶合成减少或活性下降导致胶原降解不足,因此造成了细胞外基质的堆积,进而形成病理性瘢痕。而病理性瘢痕中ECM中表达增加得最为明显的成分之一即为胶原蛋白I(Collagen I)。此外,在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中,转化生长因子-β(Transforminggrowth factor-β,TGF-β)表达增强,其可刺激成纤维细胞迁移、增殖、合成ECM,抑制胶原酶的产生。而在 TGF-β的三种不同异构体中,TGF-β1在瘢痕增生过程中起着极为重要的作用,其在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中过度表达,并诱导胶原蛋白的合成和堆积。
增生性瘢痕和瘢痕疙瘩因其隆起及充血发红,妨碍美观,且有不同程度的自觉症状,包括瘙痒、刺痛或灼痛、易受激惹或局部过度敏感、触痛等;关节附近的瘢痕可能影响肢体活动,导致关节活动障碍。这些症状都会给患者造成不同程度的心理负担和生理负担,患者因此寻求治疗。瘢痕疙瘩和增生性瘢痕通常根据其诊断可选择手术治疗、药物治疗、压迫治疗、激光治疗及冷冻治疗等。瘢痕内注射药物治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,可以对成纤维细胞的成熟和肉芽组织的生长产生抑制作用,是瘢痕治疗的最重要的方式之一。瘢痕治疗用药物包括肾上腺皮质激素、化疗药物、生物制剂等。其中肾上腺皮质激素是目前应用得最广泛的瘢痕治疗药物,其可使胶原合成减少,并诱导成纤维产生胶原酶,促进胶原的降解,使瘢痕变薄变软。由于瘢痕组织坚硬、致密,乳膏等以涂抹方式使用的经皮给药制剂难以实现药效,目前使用局部瘢痕内多点注射的方式进行药物治疗。但进行瘢痕内多点注射时,需要配合麻醉剂使用,但仍会给患者带来巨大痛感;此外,瘢痕的药物注射对专业医师的要求较高,注射时要严格掌握注射层次,严禁将药液注入皮下或周围正常组织中。药物多点注射使用时较为不便,无法自行使用,注射药物分布不均,且容易造成皮肤色素沉着或脱失、正常皮肤萎缩、妇女月经不调等副作用,且注射时带来的巨大痛感容易给患者带来较大不适,且通常需接受反复多次注射,患者顺应性较低。
微针(microneedle,MN)是一种新型的经皮给药制剂,由数百个长度在25 μm-2000μm的微米级的针尖接连在基座上构成,可根据治疗需要调节针尖长度及形状。可溶性微针可由生物可降解的高分子材料制备而成,并可将药物直接存储在针尖中。微针的促渗效果相比离子导入、电致孔、化学促渗剂等更为显著,且微针仅刺入真皮上层,并未刺入真皮层的痛觉神经,微孔道为微米级,不产生痛觉或其产生痛觉较小,对比注射手段,可大大降低给药时带来的痛感,提高了病人的顺应性。此外,可溶性微针可自行给药,且不产生有害的医疗废品,使用方便且环保。因此,如果使用可溶性微针进行瘢痕内传递肾上腺皮质激素,将会有以下优点:(1)机械强度较高的可溶性微针可刺穿瘢痕的最外层屏障,有效刺入瘢痕内,由于微针针尖为微米级大小及长度,大大降低注射器注射带来的疼痛感;(2)微针在瘢痕内溶解后释放药物,可实现药物在瘢痕内的均匀分布,改善注射器注射造成的药物分布不均的缺点;(3)根据瘢痕大小制备的可溶性微针,可有效防止药物进入正常皮肤造成皮肤萎缩;(5)微针长度仅为2000μm以内,可保证药物在瘢痕内释放,有效防止药物进入皮下,避免药物进入全身循环造成的副作用;(5)可溶性微针可自行使用,无需专业医护人员,大大提高了病人的顺应性,减少医疗资源的浪费。
曲安奈德是目前临床上治疗增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的首选药物,其有强大的抑制炎症的反应能力,并可抑制瘢痕组织成纤维细胞增殖,减轻组织充血等。但是,曲安奈德用于治疗瘢痕时的使用剂量较大,而目前的微针载药量一般都较低,且药物迁移较为严重,导致药物大部分集中在微针贴片的基底部,大大降低了给药功效。再加上曲安奈德在水中的溶解度极低,利用现有微针的辅料处方将其制备成可溶性微针时,其微针载药量更低,因此,将曲安奈德制备成可溶性微针以治疗增生性瘢痕或瘢痕疙瘩,其微针的载药量及针尖载药率亟待提高。另外,目前可溶性微针的机械强度相较于金属或硅制备的固体微针仍较低,皮肤的穿刺效率不足。针对其在增生性瘢痕或瘢痕疙瘩中的应用,提高可溶性微针的机械强度以有效刺入瘢痕内实现药物传递也是曲安奈德可溶性微针制剂研发过程中的重要问题。
发明内容
基于此,本发明提供了一种曲安奈德可溶性微针,该可溶性微针的载药量高且针尖含药率高,并且针尖具有优良的机械强度,可刺入坚硬且致密的瘢痕组织。
具体技术方案如下:
一种曲安奈德可溶性微针,由针尖和基底组成,所述针尖的原料组分包括透明质酸钠、曲安奈德和β-环糊精;所述曲安奈德和β-环糊精作为原料的摩尔比为1:5~10,所述透明质酸钠和曲安奈德的质量比为15~70:1;所述基底的原料组分包括高分子聚合物。
在其中一些实施例中,所述β-环糊精为羟丙基-β-环糊精。
在其中一些实施例中,所述透明质酸钠为分子量小于10kDa的寡聚透明质酸钠。
在其中一些实施例中,所述寡聚透明质酸钠的分子量为3~10kDa。
在其中一些实施例中,所述曲安奈德和β-环糊精作为原料的摩尔比为1: 8.5~9.5。曲安奈德和β-环糊精的摩尔比优选为该范围时,HP-β-CD对药物增溶和机械强度的提高达到最优效果,当HP-β-CD用量过低时,曲安奈德在可溶性微针针尖部分的含药量过低,当HP-β-CD用量过高时会导致药物包合物溶液的粘度过大,制备出来的针尖溶液流动性差,极难进行微针制备。
在其中一些实施例中,所述透明质酸钠和曲安奈德的质量比为18~38:1。
在其中一些实施例中,所述透明质酸钠和曲安奈德的质量比为18~20:1。
在其中一些实施例中,所述高分子聚合物为聚乙烯比咯烷酮K90(PVP K90)。
在其中一些实施例中,所述曲安奈德可溶性微针的针尖形状为子弹形,其中,下层圆柱形支撑结构的高度为500~900μm,上层圆锥形针尖结构的高度为 400~600μm,圆柱型支撑结构和圆锥形针尖结构的底部直径为250~350μm,相邻两针尖的圆锥顶部之间的距离为700~1000μm。
在其中一些实施例中,所述可溶性微针的基底的形状为直径为1.5~2.5cm 的圆形。
本发明还提供了上述曲安奈德可溶性微针的制备方法。
具体技术方案如下:
一种上述的曲安奈德可溶性微针的制备方法,包括以下步骤:
(1)药物包合物溶液的制备:将所述曲安奈德和所述环糊精按上述的摩尔比加入水中,搅拌3~5小时,离心取上清液,得药物包合物溶液;
(2)针尖溶液的制备:将所述透明质酸钠加入所述药物包合物溶液中,搅拌溶解,即得针尖溶液;
(3)基底溶液的制备:将所述高分子聚合物加入乙醇中,搅拌或加热溶解,即得基底溶液;
(4)针尖的制备:取所述针尖溶液加入到微针阴模中,第一次离心,使所述针尖溶液充满所述微针阴模的微孔道,回收多余的针尖溶液后进行第二次离心;
(5)基底的制备:在经过步骤(4)处理后的所述微针阴模中加入所述基底溶液,离心;
(6)干燥:将经过步骤(5)处理后的微针阴模进行干燥,脱模,即得所述曲安奈德可溶性微针。
在其中一些实施例中,步骤(4)所述第一次离心的转速为3800~4200rpm,温度为0~8℃,时间为3~8min;所述第二次离心的转速为3800~4200rpm,温度为20~30℃,时间为30~90min。
在其中一些实施例中,步骤(4)所述第二次离心的时间为50~70min。
在其中一些实施例中,步骤(5)所述离心的转速为1000~3500rpm,温度为0~8℃,时间为2~5min。
在其中一些实施例中,步骤(6)所述干燥为在干燥器内常温干燥24~96h。
在其中一些实施例中,步骤(1)所述曲安奈德与水的配比为1mmol:8~12 mL,步骤(2)所述透明质酸钠与所述药物包合物溶液的配比为1g:1~5mL。
在其中一些实施例中,步骤(1)所述曲安奈德与水的配比为1mmol:9~11 mL;步骤(2)所述透明质酸钠与所述药物包合物溶液的配比为1g:2~4mL。
在其中一些实施例中,步骤(3)所述基底溶液中高分子聚合物的浓度为 0.3~0.4g/ml。
本发明的曲安奈德可溶性微针及其制备方法具有以下优点和有益效果:
本发明的发明人通过大量创造性实验研究发现,以特定配比的HP-β-CD与曲安奈德制备曲安奈德的包合物可最大程度地提高曲安奈德在水中的溶解度,进而可以有效提高曲安奈德在可溶性微针针尖部分的含药量,进一步配合特定种类和特定用量的可降解材料(特定分子量的透明质酸钠)使制备得到的曲安奈德可溶性微针针尖部分的含药量进一步得到提高。并且由上述药物和特定材料制备得到的曲安奈德可溶性微针具有很好的机械强度,可实现对较普通皮肤更为坚硬、紧实的瘢痕组织的穿刺,产生递药孔道,以释放药物,可有效替代目前医用注射器进行药物传递,且大大降低注射器注射带来的痛感,实现高效的药物传递。
本发明的曲安奈德可溶性微针全部使用可生物降解材料制备而成,刺入瘢痕内可在组织间液的溶解下快速释放药物,产生的微孔道孔径小于医用注射器,降低了痛感,且其微孔阵列实现了药物的微量均匀分布;微针长度可刺入瘢痕内部而不穿透瘢痕,大大降低了医用注射器可能刺入皮下组织的风险;该曲安奈德可溶性微针可由患者自行使用,无需专业医护人员操作,降低了长期反复给药给病人带来的痛苦和不便,极大地提高了病人的顺应性。
本发明提供的可溶性微针的制备方法,使用的是三步离心成型法,发明人在其长期实验过程中意外的发现,通过对针尖溶液进行第二次长时间的离心,可有效进一步压缩针尖溶液,使药物浓缩聚集于针尖部位,并大大降低药物迁移率,提高针尖载药率,减少药物迁移到基底造成的浪费以及给药剂量难以控制的问题。
附图说明
图1为不同配比的TA和HP-β-CD制备的TA-HP-β-CD-IC水溶液中TA的浓度;
图2为实施例1制备的TA-DMNA-1的扫描电镜图,其中A为微针阵列图, B为单个微针图;
图3为实施例3-5以及对比例4制备的TA-DMNA-3(TA:HP-β-CD为1:9)、 TA-DMNA-4(TA:HP-β-CD为1:7)、TA-DMNA-5(TA:HP-β-CD为1:5) 和TA-DMNA-8(TA:HP-β-CD为1:1)的针尖含药量及针尖药物分布率情况;
图4为实施例1-3和对比例2-3制备的TA-DMNA-1(HA:TA-HP-β-CD-IC 水溶液为1:4)、TA-DMNA-2(HA:TA-HP-β-CD-IC水溶液为1:3)、TA-DMNA-3 (HA:TA-HP-β-CD-IC水溶液为1:2)、TA-DMNA-6(右旋糖酐: TA-HP-β-CD-IC水溶液为1:2)和TA-DMNA-7(HA-TLM:TA-HP-β-CD-IC水溶液为1:2)的针尖含药量和针尖药物分布率情况;
图5为实施例3和对比例5制备的TA-DMNA-3和TA-DMNA-9的针尖含药量和针尖药物分布率情况;
图6为实施例1~3以及对比例2~3制备的TA-DMNA-1、TA-DMNA-2、 TA-DMNA-3、TA-DMNA-6和TA-DMNA-7的机械强度图;
图7为实施例1中制备的TA-DMNA-1穿刺前(A)后(B)的增生性瘢痕图像,以及增生性瘢痕接受微针穿刺后H&E染色皮肤切片放大20倍(C)和放大100倍(D)的显微图像。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图进一步阐述本发明,但实施例仅是为了进一步详细叙述本说明,并不限制本发明的权利要求。
以下实施例中,如无特殊说明,原料均来源于市售。
实施例1曲安奈德可溶性微针的制备
本实施例进行曲安奈德可溶性微针(记为TA-DMNA-1)的制备,其针尖形状为子弹形,针尖的圆柱形支撑结构的高度为700μm,圆锥形针尖结构的高度为500μm,圆柱及圆锥的底部直径均为300μm,相邻两针尖的圆锥顶部之间的距离为900μm,基底为直径2cm的圆形。该可溶性微针的制备包括如下步骤:
1、药物包合物溶液(TA-HP-β-CD-IC)的制备
精密称取曲安奈德原料药(TA)0.4345g(0.001mol)、羟丙基-β-环糊精 (HP-β-CD)12.8427(0.009mol),加水10mL,搅拌溶解,并使用磁力搅拌器于200rpm的转速下搅拌4小时,4000rpm离心10min取上清液,即得 TA-HP-β-CD-IC水溶液。
2、针尖溶液的制备
精密称取寡聚透明质酸钠(HA,分子量为3~10kDa)1.0002g,加入步骤1 中制备的TA-HP-β-CD-IC水溶液4mL,搅拌溶解,得到透明、粘稠的水溶液,即得针尖溶液。
3、基底溶液的制备
精密称取高分子聚合物(PVP K90)2.0002g,加入乙醇5.4mL,搅拌均匀后待其溶胀过夜,即得基底溶液。
4、可溶性微针含药针尖的制备
取步骤2中所得的针尖溶液适量加入到微针阴模中,置于离心机中在4℃的条件下以4000rpm的转速离心5min,使针尖溶液充满微针阴模的微孔道,刮走多余的针尖溶液并回收。随后将微针阴模再次置于离心机中,在25℃的条件下以4000rpm的转速再次离心60min。
5、可溶性微针空白基底的制备
在步骤4的基础上,将适量步骤3所得的基底溶液置于微针阴模上,微针阴模于离心机中在4℃的条件下以2000rpm的转速离心3min,即制备成微针贴片的基底部分。
6、将微针阴模置于干燥器中常温干燥72h,用镊子轻轻取下,脱模即得 TA-DMNA-1。
实施例2曲安奈德可溶性微针的制备
本实施例进行曲安奈德可溶性微针(TA-DMNA-2)的制备,其针尖形状为子弹形,针尖的圆柱形支撑结构的高度为700μm,圆锥形针尖结构的高度为 500μm,圆柱及圆锥的底部直径均为300μm,相邻两针尖的圆锥顶部之间的距离为900μm,基底为直径2cm的圆形。该可溶性微针的制备包括如下步骤:
1、TA-HP-β-CD-IC水溶液的制备
精密称取曲安奈德原料药0.4345g(0.001mol)、HP-β-CD 12.8427g(0.009 mol),加水10mL,搅拌溶解,并使用磁力搅拌器于200rpm的转速下搅拌4 小时,4000rpm离心10min取上清液,即得TA-HP-β-CD-IC水溶液。
2、针尖溶液的制备
精密称取寡聚透明质酸钠(HA,分子量为3~10kDa)1.0002g,加入步骤1 中制备的TA-HP-β-CD-IC水溶液3mL,搅拌溶解,得到透明、粘稠的水溶液,即得针尖溶液。
3、基底溶液的制备
精密称取高分子聚合物(PVPK90)2.0002g,加入乙醇5.4mL,搅拌均匀后待其溶胀过夜,即得基底溶液。
4、可溶性微针含药针尖的制备
取步骤2中所得的针尖溶液适量加入到微针阴模中,置于离心机中在4℃的条件下以4000rpm的转速离心5min,使针尖溶液充满微针阴模的微孔道,刮走多余的针尖溶液并回收。随后将微针阴模再次置于离心机中,在25℃的条件下以4000rpm的转速再次离心60min。
5、可溶性微针空白基底的制备
在步骤4的基础上,将适量步骤3所得的基底溶液置于微针阴模上,微针阴模于离心机中在4℃的条件下以2000rpm的转速离心3min,即制备成微针贴片的基底部分。
6、将微针阴模置于干燥器中常温干燥72h,用镊子轻轻取下,脱模即得 TA-DMNA-2。
实施例3曲安奈德可溶性微针的制备
本实施例进行曲安奈德可溶性微针(TA-DMNA-3)的制备,其针尖形状为子弹形,针尖的圆柱形支撑结构的高度为700μm,圆锥形针尖结构的高度为 500μm,圆柱及圆锥的底部直径均为300μm,相邻两针尖的圆锥顶部之间的距离为900μm,基底为直径2cm的圆形。该可溶性微针的制备包括如下步骤:
1、TA-HP-β-CD-IC水溶液的制备
精密称取曲安奈德原料药0.4345g(0.001mol)、HP-β-CD 12.8427g (0.009mol),加水10mL,搅拌溶解,并使用磁力搅拌器于200rpm的转速下搅拌4小时,4000rpm离心10min取上清液,即得TA-HP-β-CD-IC水溶液。
2、针尖溶液的制备
精密称取寡聚透明质酸钠(HA,分子量为3~10kDa)1.0002g,加入步骤1 中制备的TA-HP-β-CD-IC水溶液2mL,搅拌溶解,得到透明、粘稠的水溶液,即得针尖溶液。
3、基底溶液的制备
精密称取高分子聚合物(PVPK90)2.0002g,加入乙醇5.4mL,搅拌均匀后待其溶胀过夜,即得基底溶液。
4、可溶性微针含药针尖的制备
取步骤2中所得的针尖溶液适量加入到微针阴模中,置于离心机中在4℃的条件下以4000rpm的转速离心5min,使针尖溶液充满微针阴模的微孔道,刮走多余的针尖溶液并回收。随后将微针阴模再次置于离心机中,在25℃的条件下以4000rpm的转速再次离心60min。
5、可溶性微针空白基底的制备
在步骤4的基础上,将适量步骤3所得的基底溶液置于微针阴模上,微针阴模于离心机中在4℃的条件下以2000rpm的转速离心3min,即制备成微针贴片的基底部分。
6、将微针阴模置于干燥器中常温干燥72h,用镊子轻轻取下,脱模即得
TA-DMNA-3。
实施例4-5
本实施例的曲安奈德可溶性微针的制备基本同实施例3,不同在于, HP-β-CD的用量分别为9.9888g(0.007mol)和7.1348g(0.005mol)。所制备得到的微针分别记为TA-DMNA-4和TA-DMNA-5。
对比例1
本对比例进行不含HP-β-CD的TA溶液的制备。该TA溶液的制备包括如下步骤:精密称取曲安奈德原料药0.4345g(0.001mol),加水10mL,搅拌溶解,并使用磁力搅拌器于200rpm的转速下搅拌4小时,4000rpm离心10min取上清液,即得TA药物溶液,其中,曲安奈德的浓度仅为16μg/mL,不适用于后续可溶性微针的制备。
对比例2
本对比例的曲安奈德可溶性微针的制备基本同实施例3,不同在于,将寡聚透明质酸钠替换为右旋糖酐(分子量为40kDa)。所制备得到的微针记为 TA-DMNA-6。
对比例3
本对比例的曲安奈德可溶性微针的制备基本同实施例3,不同在于,将寡聚透明质酸钠替换为分子量为10~1000kDa的透明质酸钠(HA-TLM),透明质酸钠用量为1g,加入TA-HP-β-CD-IC水溶液10mL搅拌溶解。所制备得到的微针记为TA-DMNA-7。
对比例4
本对比例的曲安奈德可溶性微针的制备基本同实施例3,不同在于, HP-β-CD为1.4270g(0.001mol)。所制备得到的微针记为TA-DMNA-8。
对比例5两步成型法制备曲安奈德可溶性微针
本实施例使用两步成型法制备曲安奈德可溶性微针(TA-DMNA-9),其针尖形状为子弹形,针尖的圆柱形支撑结构的高度为700μm,圆锥形针尖的高度为500μm,圆柱及圆锥的底部直径均为300μm,相邻两针尖的圆锥顶部之间的距离为900μm,基底为直径2cm的圆形。该可溶性微针的制备包括如下步骤:
1、TA-HP-β-CD-IC水溶液的制备
精密称取曲安奈德原料药0.4345g(0.001mol)、HP-β-CD 12.8427g(0.009 mol),加水10mL,搅拌溶解,并使用磁力搅拌器于200rpm的转速下搅拌4 小时,4000rpm离心10min取上清液,即得TA-HP-β-CD-IC水溶液。
2、针尖溶液的制备
精密称取寡聚透明质酸钠(HA,分子量为3-10kDa)1.0002g,加入步骤1 中制备的TA-HP-β-CD-IC水溶液2mL,搅拌溶解,得到透明、粘稠的水溶液,即得针尖溶液。
3、基底溶液的制备
精密称取高分子聚合物(PVPK90)2.0002g,加入乙醇5.4mL,搅拌均匀后待其溶胀过夜,即得基底溶液。
4、可溶性微针含药针尖的制备
取步骤2中所得的针尖溶液适量加入到微针阴模中,置于离心机中在4℃的条件下以4000rpm的转速离心5min,使针尖溶液充满微针阴模的微孔道,刮走多余的针尖溶液并回收。
5、可溶性微针空白基底的制备
在步骤4的基础上,将适量步骤3所得的基底溶液置于微针阴模上,微针阴模于离心机中在4℃的条件下以2000rpm的转速离心3min,即制备成微针贴片的基底部分。
6、将微针阴模置于干燥器中常温干燥72h,用镊子轻轻取下,脱模即得 TA-DMNA-9。
试验例1:实施例1、实施例4-5和对比例1、对比例4的曲安奈德溶液的浓度测定
采用高效液相色谱法对实施例1、实施例4-5和对比例1、对比例4的曲安奈德溶液进行浓度测定。方法如下:高效液相色谱仪:型号CBM-10Avp plus,日本岛津(LC-20A输液泵,SPD-20紫外检测器,SIL-20A自动进样器);色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 5u C18110A(250×4.6mm);流动相:甲醇:水=60:40;检测波长:240nm;进样量:20μL;柱温:30℃。曲安奈德在约8min 出峰。如图1所见,加入HP-β-CD可以有效提高TA在水中的溶解度,TA在水中溶解度随HP-β-CD与TA的摩尔比增大而提高,当TA:HP-β-CD=1:9时, TA溶解度达13.283mg/mL。实施例1、实施例4-5和对比例1、对比例4的 TA-HP-β-CD-IC水溶液中TA以及HP-β-CD的浓度如下表所示:
试验例2实施例1的曲安奈德可溶性微针的形态表征
采用扫描电镜对制备的可溶性微针(TA-DMNA-1)的表面形貌进行表征。方法如下:将该TA-DMNA-1粘于导电胶一侧,导电胶另一侧黏在金属台板上,样品喷金涂膜后在扫描电镜下观察,操作电压为15kV,放大倍数为10~100倍。由图2(A-B)所见,TA-DMNA有着规整的子弹形针尖的阵列,单个微针针尖由圆柱形的支撑结构和圆锥形的针尖结构组成,针尖表面平滑,形态良好。
试验例3实施例1~5和对比例1-5的曲安奈德可溶性微针的含药量测定
将干燥后的TA-DMNA-1、TA-DMNA-2、TA-DMNA-3……TA-DMNA-9微针贴片取出模具,用手术刀片小心割离针尖和基底,分别置于离心管,针尖用0.5 mL去离子水彻底溶解后,加入2mL甲醇稀释;基底用3mL甲醇溶解,每个实施例的样品平行三份,利用高效液相色谱法(HPLC)测定针尖及基底中的TA 的浓度,以每片125根微针的数量计算每片贴片的针尖、基底载药量。以针尖药物分布率(Needle drug loading proportion,NDP)考察微针药物的分布情况,通过以下公式计算NDP:
其中,Mn代表针尖中TA的量,Mb代表基底中TA的含量。由图3可见,使用TA-HP-β-CD-IC水溶液配制针尖溶液,针尖含药量随包合物水溶液中TA 浓度的提高而提高,当使用摩尔比为1:9的TA和HP-β-CD制备TA-HP-β-CD-IC 并制备针尖溶液时,TA-DMNA-3的针尖含药量达80.28μg,NDP为90.46%。由图4可见,使用相同浓度的TA-HP-β-CD-IC和寡聚透明质酸(HA,3-10kDa) 配制针尖溶液,适当降低HA在针尖溶液中的浓度,针尖溶液粘度下降,流动性提高,有助于含药针尖溶液在离心力的作用下进入针孔,可以有效提高TA在针尖中的含药量,并降低微针的制备难度,TA-DMNA-1的针尖含药量和NDP 分别达到92.52μg和90.77%。此外,使用相同比例的右旋糖酐(DEX,40kDa) 制备的可溶性微针成型性较差,难以形成完整的针尖阵列,针尖含药量较低,针尖含药量为57.33μg,NDP为83.00%;而透明质酸钠(HA-TLM,10-1000kDa) 的相对分子质量较大,制备针尖溶液时使用比例低至1:10才能形成流动性较好的针尖溶液,但该材料制备微针时,由于溶液粘性依然较大,难以形成完整的针尖,且由于针尖溶液含水量较大,微针干燥时由于针尖水分挥发时间变长导致药物随水分挥发迁移至基底部分,针尖含药量和NDP均较低,分别为30.18μg 和30.48%。此外,由图5可见,三步离心成型法对比两步成型法可有效提高针尖含药量和NDP,TA-DMNA-3针尖载药量及NDP均高于TA-DMNA-9。
试验例4实施例1~5和对比例1~5的曲安奈德可溶性微针的机械强度的测定
将干燥后的TA-DMNA-1、TA-DMNA-2、TA-DMNA-3……TA-DMNA-9微针贴片取出模具,置于TA-XT Plus质构仪(Stable Micro Systems,Surrey,UK) 的测试平台上,针尖朝上放置。选用量程范围为500N的传感器,选择压缩模式,使探头从上往下移动。设置探头的预载速率为1.00mm/sec,接触样品后的下压速率为0.05mm/sec,当样品压缩达到90%时,停止压缩,探头上升,记录整个过程的力变化情况,并作图。由图6可见,持续下压的探头接触微针后,相互作用力持续上升,当探头下压微针达到微针的最大可承受力时,微针断裂,感应力迅速下降;当探头进一步下压时,继续下压微针剩余部分,压力重新上升,直至压缩量达到微针高度的90%,探头迅速上移,离开微针。由图5可知,当HA在针尖溶液中浓度逐渐下降时,微针机械强度有所下降,但TA-DMNA-1 的机械强度亦已达29kg,该机械强度说明微针贴片足够坚硬,可承受较大的力对其进行压缩,能达到对增生性瘢痕组织穿刺的要求。而DEX制备的微针机械强度小于HA作针尖材料,仅为约20kg,达不到对增生性瘢痕组织穿刺的要求; HA-TLM制备的微针机械强度为25kg,但由于该材料制备针尖溶液时粘度过大,增大了制备过程的难度,且载药量和NDP较低,因此亦不是理想的针尖材料。
试验例5兔耳增生性瘢痕模型的建立及增生性瘢痕体外穿刺实验
实验方法:新西兰兔1只,体重2.2~2.7kg,实验前未服用其它任何药物。耳缘静脉注射0.15mL/kg速眠新II+舒泰500.2mL/kg进行麻醉,麻醉完成后将兔子仰卧位固定在手术台上,碘伏消毒,75%乙醇脱碘。在每只兔耳腹侧避开可见血管,用手术刀造成大小为1cm×1cm的正方形全层皮肤缺损创面,去除全层皮肤,用手术刀刮干净兔耳的软骨膜,使软骨面暴露;每个创口间隔1cm 以上,每耳造创口4个,共造创口8个。创面棉球压迫止血,苯扎氯胺溶液消毒,后予以创面暴露,待其自然愈合。伤后7天时,再次予以静脉麻醉动物,兔耳用碘伏消毒后用手术刀及无菌镊子剥去新形成的痂,苯扎氯铵溶液消毒,使伤口暴露,自行愈合。全层皮肤切除术后30天后,各伤口形成增生性瘢痕,处死动物,用手术刀分离各处增生性瘢痕组织,-80℃冷冻保存备用。
采用兔耳增生性瘢痕进行可溶性微针的皮肤穿刺实验。将冷冻保存的兔耳增生性瘢痕置于生理盐水中浸泡解冻30min,拭干,增生面向上平铺于平板上。以拇指将TA-DMNA-1按压于增生性瘢痕上,并停留约10s,最后使TA-DMNA-1 作用于增生性瘢痕组织中20min,待针尖彻底溶解后,取下微针贴片剩余部分。立即用0.4%台盼蓝溶液涂染增生性瘢痕表面,10min之后用生理盐水冲刷表面,用棉球擦拭干净,观察瘢痕表面的染色微孔并用电子相机拍摄图片。如图7所示,A为处理前的增生性瘢痕,有明显的凸起高于周围皮肤的现象,略泛红;B 为TA-DMNA-1穿刺并使用台盼蓝溶液染色后的增生性瘢痕。将TA-DMNA-1 穿刺后的瘢痕组织置于4%多聚甲醛中固定,浸泡24小时后,经梯度酒精脱水、浸蜡、包埋后,切成厚5μm的切片粘于经多聚赖氨酸处理过的玻片上,60℃烘烤24小时,显微镜下观察并拍照。由图7中的C和D可见,可溶性微针可在增生性瘢痕组织中产生深度约为500μm的、规则排列的微孔洞。可见微针可有效于瘢痕内产生均匀规则分布的微孔洞,说明微针的机械强度足以刺穿增生性瘢痕。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种曲安奈德可溶性微针,其特征在于,由针尖和基底组成,所述针尖的原料组分包括透明质酸钠、曲安奈德和β-环糊精;所述曲安奈德和β-环糊精作为原料的摩尔比为1:5~10,所述透明质酸钠和曲安奈德的质量比为15~70:1;所述基底的原料组分包括高分子聚合物。
2.根据权利要求1所述的曲安奈德可溶性微针,其特征在于,所述β-环糊精为羟丙基-β-环糊精。
3.根据权利要求1所述的曲安奈德可溶性微针,其特征在于,所述透明质酸钠为分子量小于10kDa的寡聚透明质酸钠。
4.根据权利要求3所述的曲安奈德可溶性微针,其特征在于,所述寡聚透明质酸钠的分子量为3~10kDa。
5.根据权利要求1~4任一项所述的曲安奈德可溶性微针,其特征在于,所述曲安奈德和β-环糊精作为原料的摩尔比为1:8.5~9.5;及/或,
所述透明质酸钠和曲安奈德的质量比为18~38:1。
6.根据权利要求1~4任一项所述的曲安奈德可溶性微针,其特征在于,所述高分子聚合物为聚乙烯比咯烷酮K90。
7.一种权利要求1~6任一项所述的曲安奈德可溶性微针的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)药物包合物溶液的制备:将所述曲安奈德和所述环糊精按权利要求1-6中任一项所述的摩尔比加入水中,搅拌3~5小时,离心取上清液,得药物包合物溶液;
(2)针尖溶液的制备:将所述透明质酸钠加入所述药物包合物溶液中,搅拌溶解,即得针尖溶液;
(3)基底溶液的制备:将所述高分子聚合物加入乙醇中,搅拌或加热溶解,即得基底溶液;
(4)针尖的制备:取所述针尖溶液加入到微针阴模中,第一次离心,使所述针尖溶液充满所述微针阴模的微孔道,回收多余的针尖溶液后进行第二次离心;
(5)基底的制备:在经过步骤(4)处理后的所述微针阴模中加入所述基底溶液,离心;
(6)干燥:将经过步骤(5)处理后的微针阴模进行干燥,脱模,即得所述曲安奈德可溶性微针。
8.根据权利要求7所述的曲安奈德可溶性微针的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述第一次离心的转速为3800~4200rpm,温度为0~8℃,时间为3~8min,所述第二次离心的转速为3800~4200rpm,温度为20~30℃,时间为30~90min;及/或,
步骤(5)所述离心的转速为1000~3500rpm,温度为0~8℃,时间为2~5min。
9.根据权利要求7或8所述的曲安奈德可溶性微针的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述曲安奈德与水的配比为1mmol:8~12mL,步骤(2)所述透明质酸钠与所述药物包合物溶液的配比为1g:1~5mL;及/或,步骤(3)所述基底溶液中高分子聚合物的浓度为0.3~0.4g/ml。
10.根据权利要求9所述的曲安奈德可溶性微针的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述曲安奈德与水的配比为1mmol:9~11mL;步骤(2)所述透明质酸钠与所述药物包合物溶液的配比为1g:2~4mL。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810156990.6A CN108403617A (zh) | 2018-02-24 | 2018-02-24 | 曲安奈德可溶性微针及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810156990.6A CN108403617A (zh) | 2018-02-24 | 2018-02-24 | 曲安奈德可溶性微针及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108403617A true CN108403617A (zh) | 2018-08-17 |
Family
ID=63128930
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810156990.6A Pending CN108403617A (zh) | 2018-02-24 | 2018-02-24 | 曲安奈德可溶性微针及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108403617A (zh) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110840823A (zh) * | 2018-08-20 | 2020-02-28 | 中国海洋大学 | 一种传递体复合自溶微针及其制备方法 |
CN111329832A (zh) * | 2020-02-08 | 2020-06-26 | 中山大学 | 一种治疗脱发的纳米脂质载体微针及其应用 |
CN111544757A (zh) * | 2019-03-26 | 2020-08-18 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种载抗血管瘤药物微针贴片及制备方法 |
CN111558128A (zh) * | 2019-03-26 | 2020-08-21 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列及制备方法 |
CN114288277A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-08 | 广州新济生物医药研究院有限公司 | 一种机械性能和渗透增强的微针贴片及其制备方法 |
CN114732800A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-07-12 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种用于特应性皮炎的炎症响应性微针贴片的制备方法 |
CN114869841A (zh) * | 2022-05-25 | 2022-08-09 | 青岛大学附属医院 | 一种携载干细胞活性生物因子和大剂量曲安奈德的超强微针贴片及其制备方法 |
CN115317439A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-11-11 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种克立硼罗微针贴剂及其制备方法 |
WO2024099419A1 (zh) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | 北京华视诺维医疗科技有限公司 | 一种曲安奈德组合物及其制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1863572A (zh) * | 2003-08-04 | 2006-11-15 | 阿尔扎公司 | 提高药剂经皮流通量的方法和装置 |
CN101897977A (zh) * | 2010-07-29 | 2010-12-01 | 浙江大学 | 离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用 |
WO2012066506A3 (en) * | 2010-11-18 | 2012-08-23 | University College Cork | Method for fabricating a microneedle |
CN103181887A (zh) * | 2011-12-30 | 2013-07-03 | 上海市第七人民医院 | 曲安奈德生物可降解麦芽糖微针阵列及其制备方法 |
TW201501732A (zh) * | 2013-07-12 | 2015-01-16 | Univ Nat Cheng Kung | 物質遞送裝置及應用其之物質遞送方法 |
CN104971039A (zh) * | 2015-07-07 | 2015-10-14 | 上海通用药业股份有限公司 | 一种含溶液型醋酸曲安奈德的医用产品 |
CN107233297A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-10-10 | 广州新济薇娜生物科技有限公司 | 含有难溶性避孕药物的可溶性微针及其制备方法 |
-
2018
- 2018-02-24 CN CN201810156990.6A patent/CN108403617A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1863572A (zh) * | 2003-08-04 | 2006-11-15 | 阿尔扎公司 | 提高药剂经皮流通量的方法和装置 |
CN101897977A (zh) * | 2010-07-29 | 2010-12-01 | 浙江大学 | 离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用 |
WO2012066506A3 (en) * | 2010-11-18 | 2012-08-23 | University College Cork | Method for fabricating a microneedle |
CN103181887A (zh) * | 2011-12-30 | 2013-07-03 | 上海市第七人民医院 | 曲安奈德生物可降解麦芽糖微针阵列及其制备方法 |
TW201501732A (zh) * | 2013-07-12 | 2015-01-16 | Univ Nat Cheng Kung | 物質遞送裝置及應用其之物質遞送方法 |
CN104971039A (zh) * | 2015-07-07 | 2015-10-14 | 上海通用药业股份有限公司 | 一种含溶液型醋酸曲安奈德的医用产品 |
CN107233297A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-10-10 | 广州新济薇娜生物科技有限公司 | 含有难溶性避孕药物的可溶性微针及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SHIQI LIN等: "Dissolving Microneedle Array Containing Triamcinolone Acetonide as a Novel Strategy for Painless Treatment of Hypertrophic Scar", 《THE 11TH CHINESE PHARMACEUTICAL CONFERENCE 2017》 * |
李雅等: "改装滚轮微针促进人增生性瘢痕皮肤对醋酸曲安奈德的吸收", 《第二军医大学学报》 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110840823A (zh) * | 2018-08-20 | 2020-02-28 | 中国海洋大学 | 一种传递体复合自溶微针及其制备方法 |
CN110840823B (zh) * | 2018-08-20 | 2022-03-18 | 中国海洋大学 | 一种传递体复合自溶微针及其制备方法 |
CN111544757A (zh) * | 2019-03-26 | 2020-08-18 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种载抗血管瘤药物微针贴片及制备方法 |
CN111558128A (zh) * | 2019-03-26 | 2020-08-21 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列及制备方法 |
CN111329832A (zh) * | 2020-02-08 | 2020-06-26 | 中山大学 | 一种治疗脱发的纳米脂质载体微针及其应用 |
CN111329832B (zh) * | 2020-02-08 | 2021-07-16 | 中山大学 | 一种治疗脱发的纳米脂质载体微针及其应用 |
CN114288277A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-08 | 广州新济生物医药研究院有限公司 | 一种机械性能和渗透增强的微针贴片及其制备方法 |
CN114288277B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-05-14 | 广州新济生物医药研究院有限公司 | 一种机械性能和渗透增强的微针贴片及其制备方法 |
CN114732800A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-07-12 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种用于特应性皮炎的炎症响应性微针贴片的制备方法 |
CN114869841A (zh) * | 2022-05-25 | 2022-08-09 | 青岛大学附属医院 | 一种携载干细胞活性生物因子和大剂量曲安奈德的超强微针贴片及其制备方法 |
CN114869841B (zh) * | 2022-05-25 | 2024-03-12 | 青岛大学附属医院 | 一种携载干细胞活性生物因子和大剂量曲安奈德的微针贴片及其制备方法 |
CN115317439A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-11-11 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种克立硼罗微针贴剂及其制备方法 |
WO2024099419A1 (zh) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | 北京华视诺维医疗科技有限公司 | 一种曲安奈德组合物及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108403617A (zh) | 曲安奈德可溶性微针及其制备方法 | |
Chen et al. | Preparation, properties and challenges of the microneedles-based insulin delivery system | |
Zhu et al. | Combined silk fibroin microneedles for insulin delivery | |
Zhang et al. | Fabrication, evaluation and applications of dissolving microneedles | |
CN107375008B (zh) | 用于美白的可溶性微针贴片及其制备方法 | |
Yang et al. | Bilayer dissolving microneedle array containing 5-fluorouracil and triamcinolone with biphasic release profile for hypertrophic scar therapy | |
CN107184417B (zh) | 可溶性微针贴片及其制备方法 | |
AU2012247089B2 (en) | Microneedle assembly formulation for skin treatment | |
Zeng et al. | Fabrication of gelatin methacryloyl hydrogel microneedles for transdermal delivery of metformin in diabetic rats | |
Chi et al. | The effects of molecular weight of hyaluronic acid on transdermal delivery efficiencies of dissolving microneedles | |
CN106573135B (zh) | 真皮内目标物质留置用微针制剂给药部件和微针制剂迅速给药器具 | |
Xie et al. | Enhanced in vitro efficacy for inhibiting hypertrophic scar by bleomycin-loaded dissolving hyaluronic acid microneedles | |
CN112516449B (zh) | 一种可溶性微针阵列及其制备方法 | |
CN108904299B (zh) | 一种具有祛痘功效的可溶性微针及其制备方法 | |
CN104921961B (zh) | 一种多效修复的可降解生物微针贴 | |
CN112999297A (zh) | 用于瘢痕治疗的微针贴片及其制备方法 | |
Zhou et al. | Bletilla striata polysaccharide microneedle for effective transdermal administration of model protein antigen | |
CN111558128A (zh) | 一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列及制备方法 | |
CN104815398A (zh) | 结合微针贴的光子嫩肤系统 | |
Chen et al. | Layered GelMA/PEGDA hydrogel microneedle patch as an intradermal delivery system for hypertrophic scar treatment | |
Zhou et al. | Process optimization of Ca2+ cross-linked alginate-based swellable microneedles for enhanced transdermal permeability: More applicable to acidic drugs | |
Lv et al. | Collagen‐based dissolving microneedles with flexible pedestals: A transdermal delivery system for both anti‐aging and skin diseases | |
Jeong et al. | Polyvinylpyrrolidone based graphene oxide hydrogels by radiation crosslinking for conductive microneedle patches | |
Rai et al. | Microneedle arrays for cutaneous and transcutaneous drug delivery, disease diagnosis, and cosmetic aid | |
Long et al. | Microneedles for in situ tissue regeneration |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180817 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |