CN103181887A - 曲安奈德生物可降解麦芽糖微针阵列及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及曲安奈德生物可降解麦芽糖微针阵列及其制备方法。具体地,本发明提供了一种微针阵列及其制备方法,所述微针包含:(1)曲安奈德或其药学上可接受的盐,(2)麦芽糖或其水合物。所述微针针长800-1500μm。其具有药效时间长,吸收均匀,吸收容易,且给药时无疼痛感。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,是一种曲安奈德生物可降解麦芽糖微针阵列及其制备方法。
背景技术
疤痕是各种创伤后所引起的正常皮肤组织的外观形态和组织病理学的改变的统称,其本质是一种不具备正常皮肤组织结构及生理功能的,失去正常组织活力的、异常的、不健全的组织。疤痕不仅破坏了体表美,还可妨碍相关组织或器官的生理功能,甚至导致畸形。易带来长期的身心损害,严重影响患者的正常工作和生活。
在目前常用的疤痕治疗方法中,局部药物治疗(如表面涂布给药或疤痕内注射给药)是比较常用的方法。但是由于表面涂布给药吸收困难,以及疤痕内注射给药存在着疼痛难忍、需多点注射、剂量不准或不均衡等缺点,目前还没有十分适合治疗疤痕的药物剂型。
因此,迫切需要研发出一种痛感低、高效的适用于治疗疤痕的局部药物治疗方法的药物剂型。
发明内容
本发明的目的是提供一种无痛、高效的适用于治疗疤痕的局部药物治疗方法的药物剂型。
本发明的另一目的是提供一种制备无痛、高效的适用于治疗疤痕的药物剂型的方法。
本发明提供了一种微针阵列,所述微针包含:(1)曲安奈德或其药学上可接受的盐,(2)麦芽糖或其水合物;并且所述微针的针长为800-1500μm。
在另一优选例中,所述微针的直径为100-300μm。
在另一优选例中,所述微针阵列的密度为9-100针/平方厘米。
在另一优选例中,相对于微针阵列的总重而言,所述曲安奈德或其药学上可接受的盐的含量为5wt%-50wt%,所述麦芽糖或其水合物的含量为50wt%-95wt%。
在另一优选例中,所述其药学上可接受的盐为醋酸曲安奈德。
在另一优选例中,所述微针阵列为实心微针阵列。
在另一优选例中,所述微针阵列用于治疗疤痕。
在另一优选例中,所述水合物为一水合麦芽糖。
本发明第二方面提供了一种本发明第一方面所述的微针阵列的用途,用于制备治疗疤痕的药物。
本发明第三方面提供了一种制备本发明第一方面所述的微针阵列的方法,包括步骤:
(i)将麦芽糖或其水合物与曲安奈德或其药学上可接受的盐混合,从而得到含有曲安奈德的混合物;
(ii)将含有曲安奈德的混合物倒入模具并定型,从而形成定型的微针阵列;
(iii)将定型的微针阵列与模具分离,得到含曲安奈德的微针阵列。
在另一优选例中,步骤(i)中混合时的温度为108-115℃。
在另一优选例中,步骤(ii)中将含有曲安奈德的混合物倒入模具时的温度为108-115℃。
在另一优选例中,所述模具具有下凹的圆锥形微孔阵列。
本发明第四方面提供了一种制备本发明第一方面所述的微针阵列的方法,包括步骤:
(a)将麦芽糖或其水合物与曲安奈德或其药学上可接受的盐混合,从而得到含曲安奈德的混合物;
(b)将所述的含曲安奈德的混合物铺展在一基底上,从而得到铺展后的混合物;
(c)对铺展后的混合物进行牵拉,定型,从而形成定型的微针阵列;
(d)将定型的微针阵列与基底分离,从而得到含曲安奈德的微针阵列。
在另一优选例中,步骤(a)中混合时的温度为108-115℃。
在另一优选例中,步骤(b)中铺展时的温度为108-103℃。
在另一优选例中,步骤(b)中铺展后的混合物厚度为122±13.5μm。
在另一优选例中,步骤(b)得到的铺展后的混合物为玻璃态、或者玻璃态和固态交界状态。
在另一优选例中,步骤(c)中牵拉时的温度为95-100℃。
在另一优选例中,步骤(c)中牵拉时的速度为300-500μm/s。
在另一优选例中,步骤(d)中分离时的温度为40-70℃。
在另一优选例中,所述含曲安奈德的微针的针长800-1500μm。
在另一优选例中,所述含曲安奈德的微针为棒球棒状微针、柱状微针、或锥状微针。
附图说明
图1显示了不锈钢柱状框架。
图2显示了棒球棒状微针牵拉过程。
图3显示了柱状微针牵拉过程。
图4显示了锥状微针牵拉过程。
图5显示了曲安奈德麦芽糖微针阵列治疗疤痕的均匀性。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究,首次意外地发现,新型的曲安奈德的麦芽糖微针制剂对于疤痕的治疗具有很好的效果,具有在创伤区作用时间长、均匀吸收、提高药物的吸收、减小药物的剂量、无痛、高效等的优点。另外,还发现了一种制备新型的曲安奈德的麦芽糖微针阵列的方法,所述方法制备工艺简单,且可以通过简单地改变条件(如温度、或模型)从而得到不同的微针,以满足不同患者的需求。在此基础上,发明人完成了本发明。
曲安奈德
曲安奈德(Triamcinolone acetonide),分子式为C24H31FO6,分子量为434.5。本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭。
曲安奈德适用于各种皮肤病(如神经性皮炎、湿疹、牛皮癣等)、关节痛、支气管哮喘、肩周围炎、腱鞘炎、急性扭伤、慢腰腿痛及眼科炎症等。
其用法主要以肌注、皮下或关节腔内注射为主,也可外用软膏或滴眼剂。关节腔内注射可能引起关节损伤,长期用于滴眼可引起眼内压升高。
本发明中,曲安奈德主要用于治疗疤痕。本发明的用法是将曲安奈德制成麦芽糖微针。
本发明的还包括使用曲安奈德在药学上可接受的盐,所述盐可以包括无机盐、有机酸盐、碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐。本发明中无机酸盐包括例如:盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸或磷酸。本发明中有机酸包括例如:乳酸、甲酸、乙酸(即醋酸)、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸。酸性氨基酸包括例如:甘氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。
在另一优选例中,所述曲安奈德药学上可接受的盐为醋酸曲安奈德.
微针(微针阵列)
本发明的微针阵列采用的材料是麦芽糖或其水合物,可制备得到含有曲安奈德的麦芽糖微针。
研究证明,皮下1000μm处才有丰富的神经和血管,而一般微针长度仅数百微米,并未接触到神经末梢或血管,对人体皮肤刺激性短暂、轻微、可逆,不会产生疼痛感和出血等损伤。
本发明的微针针长为800-1500μm,主要用于治疗疤痕,由于疤痕处皮肤厚度较正常皮肤厚,因此,若大于1500μm,容易引起患者的疼痛感,而且增加药物与血液接触的面积,会加快药物的代谢,减弱药物对皮肤表面的效果。若小于800μm,导致施药深度不够,无法使药物到达最佳的治疗效果。
通过微针的穿刺作用,在皮肤角质层上形成微米级直径的孔洞,从而实现对药物的导入,因此,具有显著的促进渗透的效果,明显提高了生物利用度。
曲安奈德麦芽糖微针阵列
本发明的微针阵列包含:(1)曲安奈德或其药学上可接受的盐,(2)麦芽糖或其水合物。其中,所述微针针长800-1500μm,直径100-300μm,所述微针阵列的密度9-100针/平方厘米。
相对于微针阵列的总重而言,所述曲安奈德或其药学上可接受的盐的含量为5wt%-50wt%,所述麦芽糖或其水合物的含量为50wt%-95wt%。
按重量份数计,所述曲安奈德或其药学上可接受的盐的含量为5-50重量份,所述麦芽糖或其水合物的含量为50-95重量份。
此外,本发明的微针阵列还可含有少量(如小于20重量份)的其他添加剂(如色素等),只要该添加剂不影响曲安奈德或其药学上可接受的盐的活性,也不影响麦芽糖或其水合物的功能。
本发明的微针阵列为实心微针阵列,用于治疗疤痕或用于制备治疗疤痕的药物。
在另一优选例中,所述其药学上可接受的盐为醋酸曲安奈德。
在另一优选例中,所述水合物为一水合麦芽糖。
在另一优选例中,所述曲安奈德与麦芽糖的质量比为1∶10。
制备方法
本发明所述制备方法不限于下面的解释。本发明方法还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种方法组合起来,这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明的一种优选地制备曲安奈德麦芽糖微针阵列的方法,包括步骤:
(i)于约108-115℃或约110-115℃下,将麦芽糖或其水合物与曲安奈德或其药学上可接受的盐混合,得到含有曲安奈德的混合物;
(ii)将含有曲安奈德的混合物保持约108-115℃或约110-115℃倒入模具中,定型后,形成定型后的微针阵列;
(iii)将定型后的微针阵列冷却至约95-100℃(如约96℃),与模具分离,得到含曲安奈德的微针阵列。
本发明所述方法可以根据使用不同的模具,形成不同的形状和密度的微针阵列。
本发明的另一种优选地制备曲安奈德麦芽糖微针阵列的方法,包括步骤:
(a)于约108-115℃或约110-115℃下,将麦芽糖或其水合物与曲安奈德或其药学上可接受的盐混合,得到含有曲安奈德的混合物;
(b)将含有曲安奈德的混合物降温至约108-103℃后铺展到基底上,得到铺展后的混合物,厚度为122±13.5μm;
(c)对铺展后的混合物于约95-100℃下,以300-500μm/s的速度牵拉一定时间(如约1-6秒或3-4秒),将温度降至约40-70℃,使其定型,形成定型后的微针阵列;
(d)将定型后的微针阵列与基底分离,得到含曲安奈德的微针阵列。
在另一优选例中,所述含曲安奈德的微针为棒球棒状微针、柱状微针、或锥状微针。
在另一优选例中,所述步骤(b)得到的铺展后的混合物为玻璃态、或者玻璃态和固态交界处。
本发明主要有以下优点:
(1)本发明提供了一种曲安奈德的麦芽糖微针,对治疗疤痕有很好的效果。其具有药效时间长,吸收均匀,吸收容易,且给药时无疼痛感。
(2)本发明还提供了一种曲安奈德麦芽糖微针的制备方法。
下面结合具体实施,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
实施例1逐步控制牵拉法制备曲安奈德生物可降解麦芽糖微针阵列
(1)10mg市售的麦芽糖粉末和10μL去离子水在110℃下溶解10min,随后把液态的麦芽糖铺展在圆形不锈钢的基底上,迅速加入1mg曲安奈德(天津太平洋化学制药有限公司)粉末,混合均匀,降温到103℃把混合物铺展到厚度122±13.5μm。
(2)把已准备好的不锈钢柱状框架(如图1所示)粘附在铺展开的麦芽糖上,可以根据在不同温度下牵拉麦芽糖制备不同针形的微针。
(3)a.棒球棒状微针:把温度控制在100℃,此时麦芽糖基质是玻璃态,以400μm/s的速度牵拉麦芽糖,持续3s,降温到60℃,冷却凝固微针,使不锈钢框架与麦芽糖分离,此时形成包载曲安奈德的棒球棒状微针阵列,针长1200μm。(如图2所示)
b.柱状微针:把温度控制在96℃,此时麦芽糖基质处于玻璃态与固态交界处,以400μm/s的速度牵拉麦芽糖,持续3s,降温到60℃,冷却凝固微针,使不锈钢框架与麦芽糖分离,此时形成包载曲安奈德的柱状微针阵列,针长1200μm。(如图3所示)
c.锥状微针:把温度控制在100℃,先以400μm/s的速度牵拉麦芽糖,持续1s,然后降温到96℃,以400μm/s的再次速度牵拉麦芽糖,持续3s,降温到60℃,冷却凝固微针,使不锈钢框架与麦芽糖分离,此时形成包载曲安奈德的锥状微针阵列,针长1200μm。(如图4所示)
实施例2微模法制备曲安奈德生物可降解麦芽糖微针阵列
(1)将10mg麦芽糖和10μL去离子在110℃下溶解10min,随后加入1mg粉末状曲安奈德,混合均匀。
(2)将液体混合物倾倒入圆锥形的模具里,覆盖上300g的不锈钢板,缓慢冷却使其凝固。随后移去钢板,使固体微针和模具分离。
实施例3曲安奈德麦芽糖微针阵列的痛感实验
(1)病例来源:疤痕患者12例,年龄为22-53岁,平均年龄(37.59±8.04)岁,其中男性6例,女性6例。
(2)给药方式:分别为局部注射曲安奈德注射剂和曲安奈德麦芽糖微针阵列给药。
(3)患者的痛感评分标准如表1:
表1
非常痛 | 较痛 | 痛 | 有点痛 | 无痛 |
10-8 | 8-6 | 6-4 | 4-2 | 2-0 |
(4)统计方法
数据采用均数±标准差(x±SD)表示,以SAS6.12统计分析软件进行统计分析,不同给药方式数据采用配对t检验,P<0.01为差异有统计学意义。
(5)痛感实验结果
局部注射曲安奈德注射剂评分为7.3±1.56。曲安奈德麦芽糖微针阵列给药评分为1.74±1.19,与涂布曲安奈德乳膏无显著区别。
由评分可明显看出,曲安奈德麦芽糖微针阵列给药统计学无差异,而局部注射曲安奈德注射剂具有较大的统计学差异(P<0.01)。
实验结果有效地证明:曲安奈德麦芽糖微针阵列是一种无痛适用于治疗疤痕的局部药物治疗方法的药物剂型。
实施例4曲安奈德麦芽糖微针阵列治疗疤痕的效果
(1)疤痕临床表现:受伤部位愈合后疤痕明显高于周围正常皮肤,局部增厚变硬。疤痕表面呈红色、潮红或紫红。可伴瘙痒和疼痛等症状。疤痕虽可厚达2cm以上,但与深部组织粘连不紧,可以推动,与周围正常皮肤一般有较明显的界限。
(2)病例来源:疤痕患者12例,年龄为22-53岁,平均年龄(37.59±8.04)岁,其中男性6例,女性6例。
(3)随机分组及给药方式的选择
12例患者随机分成三组,给药方式:局部注射曲安奈德注射剂、涂布曲安奈德乳膏、曲安奈德麦芽糖微针阵列给药,疗程3个月。
(4)曲安奈德麦芽糖微针阵列治疗疤痕的效果
临床治疗3个月后,曲安奈德麦芽糖微针阵列治疗疤痕的效果最佳。曲安奈德麦芽糖微针阵列治疗效果明显,疤痕不红,厚度明显变薄,用手感柔软似正常皮肤,瘙痒和疼痛等症状显著减轻,色泽、厚度、硬度明显改善,疤痕为原来体积的40%以下。
局部注射曲安奈德注射剂效果也较明显,瘙痒和疼痛等症状稍减轻,色泽、厚度、硬度有所改善,疤痕为原来的体积40%以上。
涂布曲安奈德乳膏的效果较差,瘙痒和疼痛等症状稍减轻,但色泽、厚度、硬度改善较小。
实施例5曲安奈德麦芽糖微针阵列治疗疤痕的刺激性
(1)病例来源:疤痕患者12例,年龄为22-53岁,平均年龄(37.59±8.04)岁,其中男性6例,女性6例。
(2)给药方式:曲安奈德麦芽糖微针阵列给药。
(3)给药后0、3、12、24、48、72h观察皮肤产生的刺激反应。
实验结果如表2所示。
表2曲安奈德麦芽糖微针阵列给药刺激反应
实施例6曲安奈德麦芽糖微针阵列治疗疤痕的均匀性
微针阵列处理的兔皮经亚甲蓝染色后,微孔被染成蓝色(如图5所示),微针滚轮处理的兔皮肤微孔清晰、分布均匀,排列规则。
讨论:
1.微针高可为10~2000微米,可以是空心的,也可以是实心的。数百微针/cm2可以组成微针阵列。
本发明的微针是实心微针。其微针针长800-1500μm,直径100-300μm,微针阵列的密度9-100针/平方厘米。本发明的微针阵列主要用于治疗疤痕。
本发明的微针针长为800-1500μm。经过研究证明,由于疤痕处皮肤厚度较正常皮肤厚,若大于1500μm,容易引起患者的疼痛感,而且增加药物与血液接触的面积,会加快药物的代谢,减弱药物对皮肤表面的效果。若小于800μm,导致施药深度不够,无法使药物到达最佳的治疗效果。
2.目前,用于制备微针的材料包括硅、玻璃、聚合物,以及钛合金、镍、不锈钢的金属材料。其中聚合物材料可以包括:明胶、琼脂糖、麦芽糖、果胶、结冷胶、卡拉胶、淀粉、或其组合。对微针的研究主要集中蛋白质或多肽、疫苗、DNA等大分子药物的透皮给药,主要使用不锈钢和硅微针。
本发明的微针阵列采用的材料是麦芽糖,较不锈钢或硅材料,其在生物体内是可降解的,不会导致在体内残留的而形成的危害。
3.本发明制备得到曲安奈德或其药学上可接受的盐的麦芽糖微针,是一类新型的小分子的药物的微针阵列。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种微针阵列,其特征在于,所述微针包含:(1)曲安奈德或其药学上可接受的盐,(2)麦芽糖或其水合物;并且所述微针的针长为800-1500μm。
2.如权利要求1所述的微针阵列,其特征在于,所述微针的直径为100-300μm。
3.如权利要求1所述的微针阵列,其特征在于,所述微针阵列的密度为9-100针/平方厘米。
4.如权利要求1所述的微针阵列,其特征在于,相对于微针阵列的总重而言,所述曲安奈德或其药学上可接受的盐的含量为5wt%-50wt%,所述麦芽糖或其水合物的含量为50wt%-95wt%。
5.如权利要求1所述的微针阵列,其特征在于,所述其药学上可接受的盐为醋酸曲安奈德。
6.一种如权利要求1所述的微针阵列的用途,其特征在于,用于制备治疗疤痕的药物。
7.一种制备权利要求1所述的微针阵列的方法,其特征在于,包括步骤:
(i)将麦芽糖或其水合物与曲安奈德或其药学上可接受的盐混合,从而得到含有曲安奈德的混合物;
(ii)将含有曲安奈德的混合物倒入模具并定型,从而形成定型的微针阵列;
(iii)将定型的微针阵列与模具分离,得到含曲安奈德的微针阵列。
在另一优选例中,步骤(i)中混合时的温度为108-115℃。
在另一优选例中,步骤(ii)中将含有曲安奈德的混合物倒入模具时的温度为108-115℃。
8.一种制备权利要求1所述的微针阵列的方法,其特征在于,包括步骤:
(a)将麦芽糖或其水合物与曲安奈德或其药学上可接受的盐混合,从而得到含曲安奈德的混合物;
(b)将所述的含曲安奈德的混合物铺展在一基底上,从而得到铺展后的混合物;
(c)对铺展后的混合物进行牵拉,定型,从而形成定型的微针阵列;
(d)将定型的微针阵列与基底分离,从而得到含曲安奈德的微针阵列。
9.如权利要求7或8所述的方法,其特征在于,所述含曲安奈德的微针的针长800-1500μm。
10.如权利要求7或8所述的方法,其特征在于,所述含曲安奈德的微针为棒球棒状微针、柱状微针、或锥状微针。
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