CN105498081A - 一种无菌微结构体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无菌微结构体及其制备方法。该微结构体主要由微针针柱和微针针柱立于其上的基底构成,其制备方法包括:1)、制备基底;2)、在基底上点滴凝胶;3)、拉伸点滴的凝胶形成微针针柱;4)、灭菌。本发明提供的微结构体具有硬度优良、可控降解、长效缓释、制备简单等优点,可应用于生物医药和医疗美容领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种无菌微结构体及其制备方法,特别是涉及插入至人皮肤中的生物可降解微结构体,可应用于生物医药和医疗美容领域。
背景技术
在生物医药与医疗美容领域中,除了口服和注射最常用的给药方式之外,人们也研究了通过经皮给药的方式来克服口服经胃酸后药物效力不高、注射给药针头会刺激皮肤深层神经细胞容易给人体造成痛苦等缺陷。在生物医药中,经皮给药需要利用药物对皮肤的渗透来进行药物传输,但是由于皮肤外层的角质层对药物吸收的阻碍作用,导致药物吸收率很低,而且许多大分子药物根本无法通过被动渗透方式进入人体内循环。在医疗美容中,通过钢针和纳米晶片来提高化妆品功效成分的传输效力,一方面如果它们断裂会对皮肤造成严重伤害,另一方面它们一般需要专业的美容医师操作来进行,使用个人无法操作、费用较高。近年来,人们研究添加有药效成分的生物可降解微结构体作为解决上述生物医药和医疗美容领域上述给药的缺点。通过将生物微针刺入皮肤表层及/或皮肤角质层,从而将微针中的药效成分供给至皮下,刺入的微针部分可在皮下被溶解或被生物降解从而消失;另外,微结构体由于微针非常细,因而即使刺入皮肤表层及/或皮肤角质层,也不产生疼痛或出血,并且穿刺伤迅速闭合,因而适于作为向皮下供给药效成分的方法。例如,公开号为CN201180061175.8专利公开了主要由丝素蛋白作为微针原料的微针阵列的方案。
微结构体的微针针柱的硬度和降解性能直接影响微结构体的使用效果,硬度影响微针针柱能否插入皮肤,同时与插入皮肤的深度有关,硬度太小,无法插入皮肤,也无法到达预期的皮肤深度,从而影响微结构体给药效果。微针针柱的降解性能影响药物或化妆品功效成分的缓释效果,但降解性能与插入皮肤组织的微针针柱直径大小有关,微针针柱直径太小,给药的效果受到限制,而且微针针柱降解太快,无法满足长期缓释给药效果;微针针柱直径太大,插入皮肤时给使用者带来身体上的痛苦。
目前已有一些生物微结构体的发明,比如申请号为CN201210057409.8的专利公开了一种聚合物微针阵列芯片。但是聚丙烯酰胺聚合物遇含水环境易溶解或溶胀,虽然有利于药物在皮肤内缓释,但该材料无法控制缓释速度,且硬度不高、难以插入至人的皮肤中。申请号为CN201380034546.2的专利介绍了插入至人皮肤中的包含化妆品成分微针阵列的施涂器。该专利的微针阵列的主要材料是糖类,虽然它克服了普通固体微针片段保留于皮肤中的风险,但是它未解决长期缓释的问题,无法做到有效可控。申请号为CN201180067944.5与CN201380025634.6分别提供了微针制造方法,但是这些制造方法所用物料繁多、工艺复杂、步骤繁琐,制造成本较高,也无法保证微针的硬度和使用效果。申请号为CN201410684523.2的专利提供了一种用于药物输送的丝胶蛋白微针及其制备方法,丝胶蛋白虽然是今年的研究热点,但是其相关产品被用于生物医药领域或医疗美容的机理还不成熟,而且该专利也未解决微结构体可控缓释的问题。
如何实现微结构体具有足够的硬度以无痛地插入一定深度的人体皮肤,并且使药物或化妆品功效成分在皮肤组织内缓慢的缓释,成为本发明要解决的关键问题。
发明内容
本发明提供一具有微针硬度优良、可控降解、长效缓释、制备简单的微结构体及其制备方法。
生物可降解的材料指的是能够被体液、酶或微生物降解的材料。针柱中心距是指两个针柱的中心位置之间的距离。
本发明提供的无菌微结构体的微针针柱可容易地插入至皮肤中,通过微针针柱的溶解、膨胀或折断将微结构体的针柱留在皮肤组织内部,最终微针针柱逐渐溶解或消失至皮肤中。本发明提供无菌微结构体,主要由微针针柱(1)和微针针柱立于其上的基底(2)组成(见图1)。微针针柱和微针针柱立于其上的基底主要由生物可降解材料组成,可选自下列材料中的一种或多种组合:聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、蚕丝蛋白,也可以是透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。
针柱长度保证了插入皮肤后的深度,也与给药的效果直接相关。针柱太短,插入皮肤的深度较浅,影响微针效果的释放;针柱太短,也就意味着微针针柱插入皮肤的量太少,降解太快,不利于长期的缓释。再结合人体皮肤的厚度情况,本发明的微结构体的针柱长度要求在0.2-2.5mm。针柱中心距会影响插入皮肤过程,针柱中心距太密,往往需要较强的力来完成插入皮肤,然而这样会给使用者带来痛快和不适。针柱中心距太稀,虽然容易插入皮肤,但是单位面积针柱密度减少,插入皮肤的针柱则减少,会影响给药的量,进而影响给药效果。因此,科学的微针针柱的间距是保证效果和提高使用者舒适度的重要因素,本发明推荐的针柱中心距是0.2-2.5mm。针柱针尖的直径影响插入皮肤的效果,针尖太粗增加使用者痛苦,针尖太细对于加工工艺要求太高,生产成本则会提高。本发明推荐的针柱针尖直径是1-50μm。
除了前述几个因素之外,对于给药起决定因素是微针针柱直径,因为它决定了插入皮肤的感受和给药效果。针柱直径与插入皮肤的量以及插入皮肤的阻力直接相关,针柱直径太大,插入皮肤时会产生较大阻力,因而会给使用者带来痛苦;针柱直径太小,插入皮肤时阻力较小,但是插入皮肤时容易折断,而且插入皮肤的量会变少,这样影响针柱降解周期,进而给给药的长效带来不利影响。因此,既为了提高针柱的硬度和增加插入皮肤的量,又不给使用者带来不舒适感,则要求针柱长度60%以上的直径保持10-300μm,也可以是20-250μm或者30-200μm,还可以使50-150μm或者80-120μm,当然其他不违背此宗旨的其他适宜的直径也是可以的。当然,影响微结构体硬度、可控降解以及长效缓释的关键因素还包括构成微针针柱的水分含量的比例。微针针柱的水分含量影响针柱硬度和插入效果,针柱水分含量太高时,针柱硬度较低、不易插入至皮肤,而且在皮肤组织内容易降解;针柱水分含量太低时,针柱太脆、容易折断。因此,本发明推荐的针柱水分含量浓度不高于80%(W/W),可以是2%-70%(W/W),也可以是5-60%(W/W)或者10-50%(W/W),还可以是15-40%(W/W)或者30-35%(W/W),当然其他的浓度范围只要满足要求也是可以的。
在应用中,往往在针柱中添加有作为药效或化妆品功效的成分,来达到长效给药的目的。添加比例主要根据微结构体降解时释放药物或化妆品功效成分是否能发挥功效来确定,以及根据药效和化妆品功效成分的应用目的来决定药物或化妆品功效成分添加比例。在生物医药领域,作为药效成分的物质可以是疫苗、激素、基因工程药物、多肽、多糖、核酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。在医疗美容领域,作为化妆品功效成分的可以包括下面其中一种或多种组合成分:美白功效成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、祛痘功效成分、去痘疤功效成分、去红血丝功效成分、淡疤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。
本发明提供的微结构体具有硬度优良、可控降解、长效缓释等优点,可以无痛地插入至人皮肤,使药物或化妆品功效成分在皮肤组织内缓慢降解、可控缓释,已达到最佳的给药效果。
一种无菌微结构体的制备方法,包括以下步骤:
第一步,制备基底,生物可降解材料用水或或缓冲溶液配制成凝胶。生物可降解材料可以选择下面其中一种或多种组合:聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、蚕丝蛋白,或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。缓冲溶液可以是普通的中性缓冲溶液、中性生理性等渗磷酸缓冲液、生理性盐水其中的一种。然后按照一定的厚度进行铺板,接着干燥形成平整的柔性基底。
第二步,向水或或缓冲溶液中按5%-95%(W/W)或者10%-90%(W/W)比例添加生物可降解材料,也可以按15%-80%(W/W)或者20%-70%(W/W)比例添加,还可以按25%-60%(W/W)或者30%-50%(W/W)比例,当然只要符合要求可以按其他适宜的比例添加。缓冲溶液可以是普通的中性缓冲溶液、中性生理性等渗磷酸缓冲液、生理性盐水其中的一种。生物可降解材料可以选择下面其中一种或多种组合:聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、蚕丝蛋白,或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。接着软化形成凝胶,只要软化温度不破坏药物或化妆品功效成分的温度条件都是可以的,凝胶的粘度在5000-35000cSt,也可以是10000-30000cSt或者15000-25000cSt,还可以是18000-22000cSt。将制备的凝胶点滴到第一步形成的基底上,按间隔0.1-3mm或者0.2-2.5mm距离点滴,也可以按间隔0.5-2mm或者1-1.5mm的距离点滴。
常常在凝胶中添加药物或化妆品功效成分,添加浓度要与微结构体降解释放药物或者化妆品功效成分的速率、人体耐受限值和吸收速率相吻合,已达到可控降解、长效缓释的目的。添加药物或化妆品功效成分时,温度要求不高于37℃,添加温度原则是温度不能破坏药物或化妆品功效成分。在生物医药领域,作为药效成分的物质可以是疫苗、激素、基因工程药物、多肽、多糖、核酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。在医疗美容领域,作为化妆品功效成分的可以包括下面其中一种或多种组合成分:美白功效成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、祛痘功效成分、去痘疤功效成分、去红血丝功效成分、淡疤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。
第三步,制备微针针柱,用能产生粘结力模具与第三中所点滴的凝胶接触。只要能与第二步制备的凝胶产生粘结力、不引入其他成分到微针针柱中,模具可以是任何材料。接着相对于基底移动模具,模具通过粘结力将基底上的凝胶拉成所需要长度和直径的微针针柱。因为,温度较低时,凝胶的黏稠度较高,拉伸时容易形成微针针柱;温度高时,凝胶的黏稠度较低,拉伸时针柱容易断裂、往往达不到需要的长度和直径。移动速度太快时,拉伸时形成的针柱直径往往较小,移动速度较慢时,拉伸时形成的针柱直径相对大一些。本发明要求在要求温度不高于35℃,可以是30℃或者25℃,也可以是20℃或者15℃,只要不高于35℃且不影响拉柱效果都是可以的。移动速度推荐5-2000μm/s或者10-1700μm/s,也可以是20-1500μm/s或者30-1200μm/s,甚至是50-1000μm/s或者100-800μm/s,其他适宜的移动速度只要满足要求都是可以的。移动拉伸形成高于60%长度的微针针柱直径的范围在10-300μm列,也可以是20-250μm或者30-200μm,还可以使50-150μm或者80-120μm,当然还可以形成其他适宜直径的针柱。
接着干燥固化,然后切成等高的微针针柱。由于固化温度和固化时间对于产品影响非常关键,要求固化不能破坏药效或化妆品功效成分,也不能影响生物可降解材料的理化性能和降解性能。因此,本发明要求干燥固化温度和固化时间有个较佳组合,固化温度范围是10℃-85℃,也可以是15℃-80℃或者20℃-75℃,还可以是25℃-70℃或者30℃-65℃,甚至是40℃-60℃或者45℃-55℃,固化时间5s-36h。干燥固化的方式可以采用加热干燥、吹风干燥、冷冻干燥、室温干燥以及减压干燥中的一种或多种组合,干燥固化直至针柱水分含量范围是2%-80%(W/W),可以是2%-70%(W/W),也可以是5-60%(W/W)或者10-50%(W/W),还可以是15-40%(W/W)或者30-35%(W/W),当然还可以干燥固化至其他的水分含量。干燥固化结束后,切成针柱的长度是0.2-2mm、针柱中心距是0.2-2.5mm、针柱针尖直径是1-50μm的等高微针针柱。
第四步,将第三步形成的微结构体采用环氧乙烷或辐照灭菌。
本方法制备的无菌微结构体具有小直径且可以无痛地刺穿皮肤,具有足够的硬度和足够的长度以深入地刺入皮肤,可以用于生物医药和医疗美容领域。
附图说明
图1是本发明无菌微结构体的整体示意图。
实施例
实施例一:微结构体的性能对比
在本实验中,对比了几种微结构体性能,基底与微针针柱的生物可降解材料材料均是糊精,微结构体pH是7.1,其他性能参数见表1。
硬度测试方法:将微结构体的针尖插入2.5mm厚度的橡皮,插入速度为6mm/s,测定插入橡皮时最大的力,即为微结构体的硬度。插入力越大,硬度越高。
表1.
实施例二:微结构体的性能对比
在本实验中,对比了几种微结构体性能,基底是羧甲基纤维素,针柱水分含量为25.2%(W/W),微结构体pH是7.2,其他性能参数见表2。硬度测试的方法同实施例一。
表2.
实施例三:含添加物微结构体的性能对比
在本实验中,对比了几种微结构体性能,基底是蚕丝蛋白,生物可降解材料是聚丙烯酰胺类聚合物,微结构体pH是7.0,其他性能参数见表3。硬度测试的方法同实施例一。
表3.
实施例四:微结构体的降解性能
在本实验中,对比了几种微结构体降解性能,基底是聚乳酸-羟基乙酸,微针针柱材料是透明质酸,微结构体pH是7.2,其他性能参数见表4。
将0.5g的微结构体的针柱装入1ml离心管,向各管内加入100μl透明质酸酶溶液,使透明质酸酶的作用浓度是30IU/ml。以不加酶、其他操作保持一致的样品为对照品。37℃恒温16小时。反应后将各管离心,倒掉上清,测定残留在管底部的样品重量。将各试样的试验品以及对照品的样品重量测定结果以理论残留样品百分率(%)的计算,具体数据见表4。
表4.
实施例五:制备微结构体
取1g胶原溶解50ml水形成凝胶,平铺于(10×30)cm2水平容器中,厚度为2mm,然后室温条件下晾干,直至形成柔性基底,分成三等份(10×10)cm2。
向15ml中性生理性等渗磷酸缓冲液中添加0.9g透明质酸,形成凝胶,凝胶粘度35000cSt,将凝胶按间隔为0.5mm滴加到前面制备的一份基底上,接着用一平板接触滴加的凝胶,25℃下相对于基底以50μm/s的速度移动平板,接着室温下干燥固化,然后切割形成等高的微针针柱,环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表5。
表5.
实施例六:制备微结构体
向15ml中性生理性等渗磷酸缓冲液中添加1.5g透明质酸,形成凝胶,接着添加1.6gVc,搅拌均匀,粘度23000cSt。将凝胶按间隔为0.3mm滴加到实施例五制备的另一份基底上,接着用一平板接触滴加的凝胶,25℃下相对于基底以1500μm/s的速度移动平板,接着35℃干燥固化,然后切割形成等高的微针针柱,环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表6。
表6.
实施例七:制备微结构体
向10ml中性生理性等渗磷酸缓冲液中添加3g明胶,形成凝胶,接着添加3g利多卡因,搅拌均匀。将凝胶按间隔为1mm滴加到实施例五制备的第三份基底上,接着用一平板接触滴加的凝胶,粘度35000cSt,25℃下相对于基底以800μm/s的速度移动平板,接着25℃干燥固化,然后切割形成等高的微针针柱,锢60辐照灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表7。
表7.
实施例八:制备微结构体
取0.8g胶原溶解30ml水形成凝胶,平铺于(20×20)cm2水平容器中,厚度为0.5-0.8mm,然后50℃下干燥4h,形成柔性基底,分成两等份(10×10)cm2。
向10ml水中添加1g透明质酸,按透明质酸的0.001%(W/W)添加BDDE,碱性条件下交联,用中性生理性等渗磷酸缓冲液溶胀形成凝胶,粘度34300cSt,将凝胶按间隔为0.5mm滴加到前面制备的一份基底上,接着用一平板接触滴加的凝胶,室温下相对于基底以500μm/s的速度移动平板,接着室温下干燥固化,然后切割形成等高的微针针柱,环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表8。
表8.
实施例九:制备微结构体
取0.8g胶原溶解30ml水形成凝胶,平铺于(20×20)cm2水平容器中,厚度为0.5-0.8mm,然后50℃下干燥4h,形成柔性基底,分成两等份(10×10)cm2。
向20ml水中添加1.2g透明质酸,按透明质酸的0.001%(W/W)添加BDDE,碱性条件下交联,用中性生理性等渗磷酸缓冲液溶胀形成凝胶,粘度20500cSt,接着添加3g利多卡因,搅拌混匀。将凝胶按间隔为2.5mm滴加到实施例八制备的另一份基底上,接着用一平板接触滴加的凝胶,室温下相对于基底以100μm/s的速度移动平板,接着35℃下干燥固化,然后切割形成等高的微针针柱,钴60辐照灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表9。
表9.
实施例十:微结构体降解性能
对于实施例五到实施例十的微结构体降解性能,测试方法与实施例四一致,微结构体的降解性能参数见表10。
编号 | 百分比(%) |
5-1 | 19 |
6-1 | 21 |
7-1 | 26 |
8-1 | 46 |
9-1 | 38 |
Claims (10)
1.一种无菌微结构体,主要由微针针柱和微针针柱立于其上的基底构成,针柱的长度是0.2-2.5mm,针柱中心距是0.2-2.5mm,针柱针尖直径是1-50μm,其特征在于,高于30%的微针针柱的直径为10-300μm,微针针柱的水分含量范围是不高于80%(W/W)。
2.根据权利要求1所述的无菌微结构体,其特征在于,所述的微针针柱主要由下述材料中的一种或多种组成:聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、蚕丝蛋白,或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。
3.根据权利要求2所述的无菌微结构体,其特征在于,微针针柱含有药物或化妆品成分。
4.根据权利要求3所述的无菌微结构体,其特征在于,所述的药物包含疫苗、激素、基因工程药物、多肽、多糖、核酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。
5.根据权利要求3所述的无菌微结构体,其特征在于,所述化妆品成分包含下述功效成分其中一种或多种组合:
美白功效成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、祛痘功效成分、去痘疤功效成分、去红血丝功效成分、淡疤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。
6.一种无菌微结构体的制备方法,包括:1)、制备基底,生物可降解材料软化成凝胶,接着铺板、干燥形成平整的柔性基底;2)、向水或或缓冲溶液中按5%-90%(W/W)加入生物可降解材料,软化成凝胶,粘度在10000-35000cSt,在1)形成的基底上按间隔0.2-2.5mm距离点滴凝胶;3)、用能产生粘结力模具与2)中所点滴的凝胶接触、不高于25℃条件下相对于基底以50至1500μm/s移动,通过粘结力将点滴的凝胶拉成微针针柱,接着干燥固化至针柱水分含量在2%-80%(W/W),然后切成等高的微针针柱;4)、环氧乙烷或辐照灭菌。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的生物可降解材料主要由下述材料中的一种或多种组成:聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、蚕丝蛋白,或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,包含低温时向2)中所述凝胶添加药物或化妆品功效成分的步骤。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,3)中所述干燥方式为加热干燥、吹风干燥、冷冻干燥、室温干燥以及减压干燥中的一种或多种组合。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述干燥方式的温度不高于85℃。
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2015
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