CN114917465B - 一种自发热微针载药贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的一种自发热微针载药贴片及其制备方法，所述自发热微针载药贴片包括：微针背衬层、至少一个针尖载药层、储热层和密封层，针尖载药层分布于微针背衬层的其中一面；微针背衬层远离针尖载药层的一面开设有凹槽，在凹槽内填充自发热材料形成储热层；密封层盖设于储热层上方。在凹槽结构中填充的自发热材料可以在使用时与空气中的水和氧气反应放热，促进药物的渗透。而由防水透气无纺布和胶布组成的密封层则将自发热材料与空气隔绝开，便于自发热微针贴片的长期储存，而在使用时，揭开胶布使得空气可以透过无纺布与自发热材料接触并发生反应。本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种自发热微针载药贴片及其制备方法。
背景技术
近年来，经皮给药越来越受到人们的关注。经皮给药的方式可以使药物透过皮肤进入体内循环，以不同的速度释放药物，甚至可以将药物递送到皮肤局部组织以实现靶向治疗，最大限度地减少不良反应，提高患者的依从性。然而，人体皮肤的角质层阻碍了药物的传递，大大降低了药物的传递效率，进而影响药物的药效。
由于微针技术应用简便安全，具有注射给药和透皮给药的双重优点，因此，目前常采用微针技术实现经皮给药。但是，单一的微针技术在给皮肤递送药物时，递送效率有限，不能够满足在一定时间内的经皮渗透量达到治疗量的效果，进而影响药物的效率。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种自发热微针载药贴片及其制备方法，旨在解决现有技术中的微针载药贴片功能较为单一，药物的递送效率较低，经皮渗透效果较差的问题。
本发明的技术方案如下：
一种自发热微针载药贴片，包括：
微针背衬层；
至少一个针尖载药层，所述针尖载药层分布于所述微针背衬层的其中一面；
储热层，所述微针背衬层远离所述针尖载药层的一面开设有凹槽，在所述凹槽内填充自发热材料，形成所述储热层；
密封层，所述密封层盖设于所述储热层上方。
所述的自发热微针载药贴片，其中，所述针尖载药层的针尖尺寸为100-1000μm；所述针尖载药层的针尖底座尺寸为5-20mm，且所述针尖底座之间的间距为100-1000μm。
所述的自发热微针载药贴片，其中，所述凹槽的宽度为5～20mm，深度为0.1～4mm。
所述的自发热微针载药贴片，其中，所述密封层由无纺布和胶布组成。
一种如上所述的自发热微针载药贴片的制备方法，包括步骤：
将高分子聚合物和葡聚糖醛酸透明质酸钠溶于水中，搅拌均匀后得到水凝胶溶液；
将所述水凝胶溶液倒入微针模具中，对所述微针模具进行真空干燥处理；
真空干燥处理后进行干燥固化，得到具有所述凹槽结构的微针贴片；
向所述凹槽中加入自发热材料，并进行封装处理，制得所述自发热微针贴片；
其中，所述高分子聚合物选自透明质酸和/或其衍生物、麦芽糖、壳聚糖、羧甲基纤维素中的一种或多种。
所述的自发热微针载药贴片的制备方法，其中，所述透明质酸的相对分子量为1000至10000；所述葡聚糖醛酸透明质酸钠的相对分子量为1万至10万。
所述的自发热微针载药贴片的制备方法，其中，所述水凝胶溶液的浓度为1～50％w/v。
所述的自发热微针载药贴片的制备方法，其中，当所述高分子聚合物为透明质酸时，所述水凝胶溶液中的透明质酸与透明质酸钠的摩尔比为5:1或5:2。
所述的自发热微针载药贴片的制备方法，其中，所述自发热材料为氧化钙、铁粉、水、活性炭、蛭石、吸水性树脂、氧化钠中的一种或多种。
所述的自发热微针载药贴片的制备方法，其中，所述真空干燥处理的条件为：在压强-0.1Mpa下，干燥2～10min，重复1～10次。
有益效果：本发明提供一种自发热微针载药贴片及其制备方法，所述自发热微针载药贴片包括：微针背衬层、至少一个针尖载药层、储热层和密封层，所述针尖载药层分布于所述微针背衬层的其中一面；所述微针背衬层远离所述针尖载药层的一面开设有凹槽，在所述凹槽内填充自发热材料形成所述储热层；所述密封层盖设于所述储热层上方。在所述凹槽结构中填充的自发热材料可以在使用时与空气中的水和氧气发生反应放热，促进药物的渗透。而由防水透气无纺布和胶布组成的密封层则将自发热材料与空气隔绝开，便于自发热微针贴片的长期储存，而在使用时，揭开胶布使得空气可以透过无纺布与自发热材料接触并发生反应。本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明一种自发热微针载药贴片的结构示意图；
图2为本发明实施例1制得的微针载药贴片在光学显微镜下的图片；
图3为本发明实施例1制得的微针载药贴片在扫描电子显微镜下的图片；
图4为本发明实施例2制得的微针载药贴片在光学显微镜下的图片；
图5为本发明实施例2制得的微针载药贴片在扫描电子显微镜下的图片；
图6为本发明实施例2制得的微针载药贴片在不同环境湿度下的自发热表现图；
图7为本发明实施例2制得的微针载药贴片在不同环境温度下的自发热表现图。
具体实施方式
本发明提供一种自发热微针载药贴片及其制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了使药物在一定时间内的经皮渗透量达到治疗量，除传统的化学促透方法外，研究人员提出许多新型物理促透方法，包括微针技术、超声导入技术、电致孔技术、离子导入技术、加热促渗技术和驻极体技术等。其中，微针技术应用简便安全，具有注射给药和透皮给药的双重优点，得到人们的广泛研究。
微针是多个长度小于1mm的细小针尖以阵列方式连接在基座上组成的贴片。将微针贴片贴在皮肤上以穿透皮肤表面的角质层，整个穿刺的过程中会形成大量微小的孔道，从而使药物能突破皮肤给药屏障，进入人体血液循环发挥作用，大大增强了皮肤对药物的吸收率，适合各种药物分子的经皮给药。同时，由于微针只刺穿真皮乳头层，不会对真皮组织及其神经末梢和毛细血管造成损伤，可以降低疼痛。而且，表皮在24～48小时内的再生修复，不会促使细菌通过微孔进入体内而引起感染，可以避免潜在的意外伤害风险。
然而，目前使用微针贴片经皮给药的效果较为单一，不能够使药物在一定时间内的经皮渗透量达到治疗量的要求。因此，急需将微针技术与其它促渗技术相结合，共同促进药物的经皮渗透，能更大程度的提高药物的递送效率。
基于此，如图1所示，本发明提供一种自发热微针载药贴片，包括：
微针背衬层10、至少一个针尖载药层20、储热层30和密封层40；所述针尖载药层分布于所述微针背衬层的其中一面；所述微针背衬层远离所述针尖载药层的一面开设有凹槽，在所述凹槽内填充自发热材料，形成所述储热层；所述密封层盖设于所述储热层上方。
本发明的自发热微针载药贴片具有足够的机械强度，可以刺穿皮肤角质层，并且能够保持药物的稳定性。在所述微针背衬层远离所述针尖载药层的一面开设凹槽，并在凹槽内填充自发热材料，可以在使用时使得所述自发热材料与空气中的水(水分子)和氧气反应放热，提高药物的渗透效果。本发明通过将微针技术结合加热促渗技术，共同促进药物的经皮渗透，提高药物的递送效率，使药物在一定时间内的经皮渗透量达到治疗量的要求。
在一些实施方式中，所述针尖载药层的针尖尺寸为100-1000μm；所述针尖载药层的针尖底座尺寸为5-20mm，且所述针尖底座之间的间距为100-1000μm。所述针尖载药层矩阵排列在所述微针背衬层的一面。
在一些实施方式中，所述凹槽的宽度为5～20mm，深度为0.1～4mm。所述凹槽设定为该尺寸，可以有效提高药物的递送效率，凹槽尺寸过大，填充的自发热材料就越多，发热过多，容易导致烫伤使用者的皮肤；凹槽的尺寸过小，自发热材料的发热效果差，起不到提高药物递送效率的效果。
在一些实施方式中，所述密封层由无纺布和胶布组成。所述无纺布为防水透气的无纺布，除了以气体形式透过无纺布，液态物质无法透过。本发明在所述储热层的上方设一层无纺布，然后在无纺布的上方设置一层胶布，当使用时，将胶布揭开，露出无纺布，使得空气中的水蒸气和氧气可以透过无纺布，并与所述自发热材料接触发生放热反应，达到为微针载药贴片加热的效果；并且，利用无纺布和胶布组成所述密封层，便于自发热微针载药贴片的长期存放。
在一些实施方式中，所述针尖载药层的针体形状为圆锥、三棱锥、四棱锥、五棱锥、六棱锥、七棱锥或八棱锥。
除此之外，本发明提供一种如上所述的自发热微针载药贴片的制备方法，包括步骤：
步骤S10：将高分子聚合物和葡聚糖醛酸透明质酸钠溶于水中，搅拌均匀后得到水凝胶溶液；
步骤S20：将所述水凝胶溶液倒入微针模具中，对所述微针模具进行真空干燥处理；
步骤S30：真空干燥处理后进行干燥固化，得到具有所述凹槽结构的微针贴片；
步骤S40：向所述凹槽中加入自发热材料，并进行封装处理，制得所述自发热微针贴片；
其中，所述高分子聚合物选自透明质酸(hyaluronic acid，HA)和/或其衍生物、麦芽糖(maltose)、壳聚糖(chitosan)、羧甲基纤维素(Carboxymethyl Cellulose)中的一种或多种。
本发明提供的一种自发热微针载药贴片的制备方法，以水凝胶溶液为基底材料，通过真空干燥法制备具有多层结构的自发热微针贴片，本发明的水凝胶基底材料具有好的生物相容性、生物可降解性、粘弹性和亲水性；利用该水凝胶溶液制备的微针具有足够的机械强度刺穿皮肤角质层，并且能够保持药物的稳定性。在凹槽中加入自发热材料，并使用无纺布和胶布组成密封层进行封装处理，可以将自发热材料与空气隔绝开，便于自发热微针载药贴片的长期储存；而是要真空干燥法对水凝胶溶液进行干燥，可以使其完全填充微针模具，避免气泡孔出现，再结合干燥固化处理，使得本发明的制备工艺简单，操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。
需要说明的是，所述微针模具是根据所述自发热微针贴片的形状制作，为一个具有多个微针载药层的针体形状的容器，且其溶液入口处设有一填充物，使得制得的产品具有凹槽结构。
在一些实施方式中，所述透明质酸的相对分子量为1000至10000；所述葡聚糖醛酸透明质酸钠的相对分子量为1万至10万。
在一些实施方式中，所述水凝胶溶液的浓度为1～50％w/v；优选地，所述水凝胶溶液的浓度为10～20％w/v。
在一些实施方式中，所述水凝胶溶液中的高分子聚合物与透明质酸钠的摩尔比为5:(1-2)。
在一些实施方式中，当所述高分子聚合物为透明质酸时，所述水凝胶溶液中的透明质酸与透明质酸钠的摩尔比为5:1或5:2。
在一些实施方式中，所述自发热材料为氧化钙、铁粉、水、活性炭、蛭石、吸水性树脂、氧化钠中的一种或多种。当氧化钙、铁粉、水、活性炭、蛭石、吸水性树脂、氧化钠中的一种或多种与氧气和水蒸气接触时，会发生放热反应，从而达到为所述自发热微针贴片提供热源，进而提高药物的经皮渗透效果。
在一些实施方式中，所述真空干燥处理的条件为：在压强-0.1Mpa下，干燥2～10min，重复1～10次；作为优选的实施方式，所述真空干燥处理的条件为：在压强-0.1Mpa下，干燥3～5min，重复3～5次，在该条件下，所述水凝胶溶液填充所述微针磨具的效果更好，不易出现气泡导致的结构缺陷。
在一些实施方式中，所述步骤S10用于溶解高分子聚合物和葡聚糖醛酸透明质酸钠的水使用超纯水、纯净水或去离子水。
在一些实施方式中，所述步骤S30中的干燥固化处理的条件为：在温度为20～40℃下，干燥固化4～12小时；作为优选地实施方式，干燥固化处理的条件为：在温度为30～37℃下，干燥固化8～10小时。
在一些实施方式中，所述无纺布选自医用SMS、SMMS、SSMMS中的一种。
为了更好地解释本发明，本实施方式中，以所述高分子聚合物为透明质酸，自发热材料为氧化钙为例，所述自发热微针载药贴片的制备方法，包括步骤：
步骤S1：将透明质酸和葡聚糖醛酸透明质酸钠溶于水中，搅拌均匀后得到HA水凝胶溶液；
步骤S20：将所述HA水凝胶溶液倒入微针模具中，对所述微针模具进行真空干燥处理，使所述HA水凝胶溶液完全填充微针模具；
步骤S30：真空干燥处理后进行干燥固化，得到具有所述凹槽结构的微针贴片；
步骤S40：向所述凹槽中加入自发热材料氧化钙，并进行封装处理，制得所述自发热微针贴片。
本实施方式以HA为基底材料,通过真空干燥法制备具有多层结构的自发热微针贴片。本发明的HA基底材料具有好的生物相容性、生物可降解性、粘弹性和亲水性。所制备的微针具有足够的机械强度刺穿皮肤角质层，并且能够保持药物的稳定性。并且，利用填充在凹槽内的氧化钙，可以在使用时为自发热微针贴片提供热源，进而提高药物经皮渗透的效果。
下面进一步举例实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1
步骤1：室温下，将1.8g透明质酸溶解在12mL超纯水中并搅拌30min形成浓度为15％(w/v)的透明质酸溶液。
步骤2：室温下，将0.36g透明质酸钠溶解在步骤1中所得到的透明质酸溶液并搅拌30min，制备得到浓度为18％(w/v)的透明质酸水凝胶(HA水凝胶)。
步骤3：取0.4mL，浓度为18％(w/v)的透明质酸水凝胶，填充至PDMS模具的整个空间。通过气泵对微针模具进行负压抽真空处理，保证溶液完全进入针孔中。抽真空至-0.1Mpa，每次真空干燥3～5min，重复3～5次。
步骤4：将步骤3所制备的样品放入37℃烘箱，干燥8～10h，待微针固化后，小心脱模，得到一个具有凹槽结构的微针贴片。
步骤5：在步骤4所得到的微针贴片的凹槽中填充自发热材料，并在手套箱中，用无纺布将微针进行封装，即得到具有自发热功能的自发热微针载药贴片。
对实施例制得的自发热微针贴片的形貌和结构通过光学显微镜和扫描电子显微镜(scanning electron microscope,SEM)进行了观察，结果如图2(光学显微镜下的照片)和图3(扫描电子显微镜下的照片，自左向右标尺为500μm、200μm、100μm)所示，表明所制得的自发热微针贴片具有多层结构，其中微针的针尖层长度为600um，背衬层长度为2mm，储热层的凹槽深度为1.8mm。
将实施例1制得的自发热微针贴片应用于用于小鼠皮肤，结果表示，自发热微针贴片具有良好的力学性能，可以穿透皮肤的角质层释放药物。并且在将微针按压小鼠皮肤2min后，从皮肤上去除贴片，小鼠皮肤在6h内再生修复，不会促使细菌通过微孔进入体内而引起感染，可以避免潜在的意外伤害风险。
实施例2
步骤1：室温下，将1.8g透明质酸溶解在14mL超纯水中并搅拌30min形成浓度为15％(w/v)的透明质酸溶液。
步骤2：室温下，将0.72g透明质酸钠溶解在步骤1中所得到的透明质酸溶液并搅拌30min，制备得到浓度为18％(w/v)的透明质酸水凝胶。
步骤3：取0.5mL，浓度为18％(w/v)的透明质酸水凝胶，填充至PDMS模具的整个空间。通过气泵对微针模具进行负压抽真空处理，保证溶液完全进入针孔中。抽真空至-0.1Mpa，每次真空干燥3～5min，重复3～5次。
步骤4：将步骤3所制备的样品放入37℃烘箱，干燥8～10h，待微针固化后，小心脱模，得到一个具有凹槽结构的微针贴片。
步骤5：在步骤4所得到的微针贴片的凹槽结构中填充自发热材料，并在手套箱中，用无纺布将微针进行封装，即得到具有自发热功能的自发热微针载药贴片。
对实施例2制得的自发热微针贴片的形貌和结构通过光学显微镜和扫描电子显微镜进行了观察，结果如图4(光学显微镜下的照片，标尺为500μm)和图5(扫描电子显微镜下的照片，自左向右标尺为500μm、200μm)所示，表明所制得的自发热微针贴片具有多层结构，其中微针的针尖层长度为800um，背衬层长度为4mm，储热层中的凹槽深度为3.8mm。
实施例3
检测实施例2中制备的自发热微针贴片的自发热表现，具体步骤如下：
将实施例2所制备的自发热微针载药贴片的密封胶布揭开，在环境温度为26℃时，分别在环境湿度为60％、70％和80％的条件下，用红外热像仪自下而上检测自发热微针贴片的自发热表现和热传导能力。
将实施例2所制备的自发热微针贴片的密封胶布揭开，在环境湿度为50％时，分别在环境温度为20℃、26℃和30℃的条件下，用红外热像仪自下而上检测自发热微针贴片的自发热表现和热传导能力。
结果如图6(其中左图为自发热微针贴片中由储热层传至针尖层的红外热像图；右图为对应的在不同环境湿度下针尖层的升温曲线)、图7(其中a为在环境温度为20℃时，自发热微针贴片中由储热层传至针尖层的红外热像图；b为在环境温度为26℃时，自发热微针贴片中由储热层传至针尖层的红外热像图；c为在环境温度为30℃时，自发热微针贴片中由储热层传至针尖层的红外热像图；d为在不同环境温度下针尖层的升温曲线)所示，自发热微针贴片在不同湿度、不同环境温度条件下，均具有良好的自发热表现，针尖层均可以升温至40度。
综上所述，本发明提供一种自发热微针载药贴片及其制备方法，所述自发热微针载药贴片包括：微针背衬层、至少一个针尖载药层、储热层和密封层，所述针尖载药层分布于所述微针背衬层的其中一面；所述微针背衬层远离所述针尖载药层的一面开设有凹槽，在所述凹槽内填充自发热材料形成所述储热层；所述密封层盖设于所述储热层上方。在所述凹槽结构中填充的自发热材料可以在使用时与空气中的水和氧气反应放热，促进药物的渗透。而由防水透气无纺布和胶布组成的密封层则将自发热材料与空气隔绝开，便于自发热微针贴片的长期储存，而在使用时，揭开胶布使得空气可以透过无纺布与自发热材料接触并发生反应。本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (1)
1.一种自发热微针载药贴片的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将透明质酸和葡聚糖醛酸透明质酸钠溶于超纯水中，搅拌均匀后得到水凝胶溶液；
将所述水凝胶溶液倒入微针模具中，对所述微针模具进行真空干燥处理；
真空干燥处理后进行干燥固化，得到具有凹槽结构的微针贴片；
向所述凹槽中加入氧化钙，并进行封装处理，制得所述自发热微针贴片；
其中，所述透明质酸的相对分子量为1000至10000；所述葡聚糖醛酸透明质酸钠的相对分子量为1万至10万；所述水凝胶溶液的浓度为18％w/v；
所述水凝胶溶液中的透明质酸与透明质酸钠的摩尔比为5:1或5:2；
所述真空干燥处理的条件为：在压强-0.1Mpa下，干燥3～5min，重复3～5次；所述干燥固化的温度为37℃，所述干燥固化的时间为8～10小时；
所述自发热微针贴片包括：微针背衬层、至少一个针尖载药层、储热层和密封层；所述针尖载药层矩阵排列在所述微针背衬层的一面；所述微针背衬层远离所述针尖载药层的一面开设有凹槽，在所述凹槽内填充氧化钙，形成所述储热层；所述密封层盖设于所述储热层上方；
所述针尖载药层的针尖尺寸为100-1000μm；所述针尖载药层的针尖底座尺寸为5-20mm，且所述针尖底座之间的间距为100-1000μm；所述凹槽的宽度为5～20mm，深度为0.1～4mm；所述密封层由无纺布和胶布组成；
所述针尖载药层的针体形状为圆锥、三棱锥、四棱锥、五棱锥、六棱锥、七棱锥或八棱锥；
所述无纺布选用医用SMS、SMMS、SSMMS中的一种。
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| GR01 | Patent grant | ||
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