CN110897996B - 可溶性利多卡因高聚物微针的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可溶性利多卡因高聚物微针的制备方法，该聚合物微针的原材料由聚乙烯醇(PVA)、透明质酸钠(HA)以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成，利用聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针模具。可溶性利多卡因聚合物微针再给药过程中，可以利用利多卡因(Lidocaine)的局部麻醉作用，达到无痛给药效果。利用浇筑黏合法制备可溶性利多卡因聚合物微针，将原材料按比例配溶液，分别倒入基底模具和微针针体模具，并将基底与针体部分单独干燥，利用PVA与其他材料粘结性好特点，将干燥后的针体和基底黏合在一起，成功缩短微针的制备周期，为大批量制备可溶性利多卡因聚合物提供理论依据。

Description

可溶性利多卡因高聚物微针的制备方法
技术领域
本发明属于医用高分子聚合物设备领域，涉及可溶性利多卡因聚合物微针的制备方法，涉及通过改变制备方式，提升微针的制备效率。
背景技术
微针是一种微米级的医疗设备，是由许多微小的四棱锥针体组成，这些针体的高度和宽度均由制造工艺决定。微针类似一种贴片，通过与皮肤接触并透过皮肤角质层给药，这个微型设备是一个安全、有效的药物输送载体。不同的给药方式的治疗效果也有很大的差异。目前，在给药方面主要还是以口服和注射为主，微针的应用还不是很普遍。传统的注射方式会给病人带来疼痛，而且较大的创伤会出现感染等状况，对于患者的皮肤也不美观。随着医疗水平的提高，人们对微针给药越来越关注，微针给药不仅可以大大降低痛感，病人还可以自己操作。
微针贴片是均匀排布的微针针列。常用微针针体高度为300-2000μm，考虑到微针的强度、韧性以及给药所需，四棱锥针体底部宽度为200-800μm。微针的高度是由表皮、真皮、以及皮下组织组成，根据皮肤的状态，选用适当的模具制备微针针体高度，这样就可以刺穿皮肤角质层，而不刺穿真皮层，介于角质层和真皮层之间，避免了微针针体接触到真皮层中的神经部分，从而达到无痛给药。
目前用到的给药方式主要有：将药物涂在针体表面、与聚合物微针针体混合、将药物放置于空心微针中给药等。制作微针的原材料比较单一，以金属、玻璃、聚合物等为主。单一材料的微针有优点，但也有很多不足，比如金属、玻璃等材料易脆，很容易出现针体破损到人体皮肤中，并且这种材料的微针是不可降解的，很容易沉积在人体中。
由于目前在制备聚合物微针过程中，不同的制备方法，所达到的效果以及制备周期都有很大的差异，往往是保证了微针的制备效果，但制备周期很长，或是在短周期内做出的微针，达不到理想的效果。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一个既节省周期、保证成型率，而且简单易操作，对药物的载用量也不会有影响的聚合物微针制备方法。单一材料会使得微针强度不够或者容易断裂，因此选择聚合物制备微针阵列，并且通过改变制备方法，来减少制备周期。PVA有较高强度，生物可溶性高，HA含水效果好，将这两种材料的优点结合起来，从而达到较好的效果。采用分别干燥，再黏合的制备方法，不仅减少了制备周期，还提高了微针成型效果。将HA、PVP、PVA、利多卡因按比例混合得到微针混料。加入少量次甲基蓝，以观测药物在微针中的排布。制备针体时，在PDMS上倒混合溶液，再将模具放入鼓风干燥箱中进行干燥。制备基底时，在模具上倒入HA和PVA按2:1混合溶液，再将模具放入鼓风干燥箱中进行干燥。利用HA/PVA片的粘合性好特点，在微针阵列上均匀涂抹PVA粘合剂，将基底和针体直接黏合，最后真空干燥箱中进行干燥，即可得到黏合浇筑微针阵列。
本发明中的可溶性利多卡因聚合物微针阵列，采用1cm2上分布30-500根微针；每根微针之间的距离0.2-1.5mm；微针针体为含有药物成分的可溶性高分子胶体；微针的底座是可降解的高分子材料。
所述的药物为利多卡因、胰岛素或其他小分子药物。
所述的可溶性高分子胶体为聚合物，有聚乳酸、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯醇或聚甲基丙烯酸甲酯等；所述的可降解材料有聚羟基乙酸、聚异丙交酯或聚乳酸等。
所述的微针针体尖端为弧状结构，所述的微针针体为四棱锥状，所述微针基座为上窄下宽的凸台结构。
所述的微针针体高100-1000μm；所述微针针体的底部为边长150-650μm的正方形；所述微针的底座为200-800μm。
上述可溶性利多卡因高聚物微针的制备方法：1)将HA溶液、PVA溶液、利多卡因溶液、PVP溶液以及次甲基蓝按照1:1:4:1:1比例混合，得到混合溶液；2)在混合溶液中加入次甲基蓝染色；3)使用滴管取0.5-5mL的混合溶液，滴在PDMS模具中，形成0.5-1.5mm厚度的溶液层；4)将带有溶液层的PDMS模具放置在鼓风干燥箱中，设定25-40℃鼓风干燥1-2h；5)将5％HA和10％PVA溶液按照2:1混合得到基底溶液；6)将基底溶液倒入PDMS模具中，基底溶液的液面高度为7-10mm；7)在60-80℃下鼓风干燥4-6h；8)PDMS模具干燥成型后，在微针针列上涂0.3-0.6mm厚的黏合剂溶液，9)将HA/PVA片放入黏合剂溶液层上，施加0.3-0.7MPa压力，50-70℃干燥3-4h，即得到黏合浇铸微针阵列。
上述可溶性利多卡因高聚物微针的制备方法为浇铸黏合法，浇筑黏合法相较于其他方式，其药物扩散更少，这就使得药物可以更好地集中在微针针体上，提高了给药效果。浇铸黏合法可以控制基底高度，并且容易成型出柔性基底，在制备周期方面，浇筑黏合法是将针体1基底2分别进行干燥，因此浇铸黏合法相较于其他方式，制备周期上缩短了一半以上。
附图说明
图1是可溶性利多卡因高聚物微针针体示意图；
图2是微针阵列示意图；
图3是浇铸黏合法制备流程图；
图4是染色微针阵列显微图；
图5是微针贴片扎鼠皮实验显微图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的可溶性利多卡因高聚物微针阵列以及制备方法作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
本发明设计的可溶性利多卡因高聚物微针阵列为垂直于基底，并均匀排布的微针形成的阵列；所述的微针包括载药针体和不载药基座；所述的载药针体为四棱锥体，其载药针体底部最大边长为650μm，针体高度最大为1000μm。
所述微针针体材料是将HA溶液、PVA溶液、利多卡因溶液、PVP溶液以及次甲基蓝按照1:1:4:1:1比例混合而成；所述载药针体部分用以承载模型药物麻醉剂；所述承载的方式的将药物集中在微针顶部部位。
所述微针阵列每1cm2均匀排列400根微针，其横向和纵向的微针间隔相等的距离，横列中每1mm排列2根微针；所述微针针体为450μm；所述微针基底0.7mm。
实施例2
本发明设计的可溶性利多卡因高聚物微针阵列为垂直于基底，并均匀排布的微针形成的阵列；所述的微针包括载药针体和不载药基座；所述的载药针体为四棱锥体，其载药针体底部最大边长为400μm，针体高度最大为800μm。
所述微针针体材料是将HA溶液、PVA溶液、利多卡因溶液、PVP溶液以及次甲基蓝按照1:1:4:1:1比例混合而成；所述载药针体部分用以承载模型药物疫苗；所述承载的方式是将药物集中在微针顶部部位。
所述微针阵列每1cm2均匀排列800根微针，其横向和纵向的微针间隔相等的距离，横列中每1mm排列6根微针；所述微针针体为500μm；所述微针基底1mm。
浇筑黏合法制备一种可溶性聚合物微针，其特征在于，分别制备出基底和微针针体，将基底和针体直接黏合，得到可溶性利多卡因聚合物微针阵列。
制备微针针体结构，使用滴管取液在PDMS模具上铺一层0.5-1.5mm厚度的微针溶液层。
将微针模具层置于鼓风干燥箱中抽真空，排出模具中的气体，在25-40℃鼓风干燥1-2h，得到干燥成型的微针针体。
制备微针基底，将5％HA和10％PVA溶液按2:1混合得到基底溶液，使用滴管取液在方形模具中铺一层7-10mm溶液层。
将微针基底溶液层置于鼓风干燥箱中抽真空，排出模具中的气体，在60-80℃鼓风干燥4-6h，得到干燥成型的微针基底。
在微针阵列上涂抹0.3-0.6mm厚的黏合剂溶液，并将成型的基底(HA/PVA片)放在黏合剂溶液层上。
贴合后施加0.3-0.7Mpa压力，持续时间为5-20s。
将黏合好的聚合物微针置于鼓风干燥箱中50-70℃鼓风干燥3-4h，得到干燥成型的可溶性利多卡因聚合物微针。
配置的溶液为：10％PVA水溶液、5％HA水溶液、10％利多卡因乙醇溶液以及5％PVP乙醇溶液。
将HA溶液、PVA溶液、利多卡因溶液以及PVP溶液按1:1:4:1比例混合，得到混合溶液。
加入5％的次甲基蓝染色，以便观测药物在微针中的分布。
针体中溶于水的次甲基蓝染色利多卡因在遇到黏合剂溶液后会扩散到PVA中，导致微量染色利多卡因扩散。
利多卡因分布在微针针体中，使得可以精确控制和节约药物。
微针针体形状为四棱锥，高度为300-2000μm，底部宽度为200-800μm。
效果验证
1、体外鼠皮刺穿实验
取一块鼠皮，将表面的鼠毛处理干净；取一片实例1中的可溶性利多卡因聚合物微针阵列，垂直刺入鼠皮中，持续按压5min左右的时间，然后拔出微针。观察鼠皮表面，肉眼可以观察到孔洞，与所述的微针一一对应，表明了微针刺穿鼠皮的效率达到了100％；在荧光显微镜下可以看到针孔和药物成分，并随着时间的增加，药物逐渐扩散开来，所述微针针体部分逐渐降解。可以得到的结论是可溶性利多卡因聚合物微针不仅有效刺穿了皮肤，而且成功实现了针体的降解，所载药物到达皮下被吸收。
2、皮下释放小鼠实验
利用含有利多卡因微针贴片，穿刺3-5周龄小鼠腹部皮肤，拇指持续按压5min，取出微针。为了增强微针穿刺通道的显示效果，在穿刺实验前在微针针体外侧再浸渍一层高浓度次甲基蓝溶液，然后立即进行小鼠皮肤穿刺动作。小鼠皮肤上留下了微针阵列刺出的深蓝色微通道，这也说明微针强度足够刺穿皮肤，微针约90％以上已经完全溶解。刺穿结果见图5。
与现有技术相比，本发明设计的可溶性利多卡因聚合物微针，由于其制备周期大大降低，并且其载药针体部分具有足够的强度和硬度，可以有效刺穿皮肤表层的角质层，并且由于所选的聚合物微针材料，该聚合物微针可以在皮下生物降解，使得药物完全经皮下传递，提高了给药效率和载药量。这种制备高效，药效明显，可控性好的聚合物微针，为微针的商用化、产量化提供了技术支持，为动物或儿童等不易控制的给药对象提供了方便。

Claims (4)

1.聚合物微针阵列进行的可溶性利多卡因高聚物微针的制备方法，其特征在于：该方法的实施过程如下，1）将HA溶液、PVA溶液、利多卡因溶液、PVP溶液以及次甲基蓝按照1:1:4:1:1比例混合，得到混合溶液；2）在混合溶液中加入次甲基蓝染色；3）使用滴管取0.5-5mL的混合溶液，滴在PDMS微针模具中，形成0.5-1.5mm厚度的溶液层；4）将带有溶液层的PDMS微针模具放置在鼓风干燥箱中，设定25-40℃鼓风干燥1-2h，得到微针阵列；5）将5%HA溶液和10%PVA溶液按照2:1混合得到基底溶液；6）将基底溶液倒入PDMS基底模具中，基底溶液的液面高度为7-10mm；7）在60-80℃下鼓风干燥4-6h；8）PDMS基底模具干燥成型后，得到HA/PVA片，在微针针列上涂0.3-0.6mm厚的黏合剂溶液；9）将HA/PVA片放入黏合剂溶液层上，施加0.3-0.7MPa压力，50-70℃干燥3-4h，即得到黏合浇铸微针阵列。
2.根据权利要求1所述的聚合物微针阵列进行的可溶性利多卡因高聚物微针的制备方法，其特征在于：采用1cm2上分布30-500根微针；每根微针之间的距离0.2-1.5mm。
3.根据权利要求2所述的聚合物微针阵列进行的可溶性利多卡因高聚物微针的制备方法，其特征在于：所述微针的针体尖端为弧状结构，所述微针的针体为四棱锥状，所述微针的基座为上窄下宽的凸台结构。
4.根据权利要求1所述的聚合物微针阵列进行的可溶性利多卡因高聚物微针的制备方法，其特征在于：所述微针的针体高100-1000μm；所述微针的针体的底部为边长150-650μm的正方形；所述微针的底座为200-800μm。
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