CN109106682A - 一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴，包括基底和固定在基底上的含有疫苗的针体，所述基底由可溶性的材料A的水溶液制备而成，所述针体由针体制备液制作而成，针体制备液包括可溶性的材料B的水溶液和疫苗；材料A为透明质酸钠；材料B由质量比为(7.5‑10.8)：(4.2‑6.8)：(0.8‑1.5)：(0.3‑0.9)的分子量为6000‑9000的透明质酸钠、羟乙基纤维素、明胶和壳聚糖组成。本发明的微针贴中，疫苗均匀地分散针体部分，可完全释放在皮肤中，微针的溶解解决了皮下注射给药后针头的医疗废品二次危害等问题，并且给药剂量准确，速度可控。该微针贴使用方便，病人自己就可以给药，不需要医护人员操作。

Description

一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴，属于生物技术领域。
背景技术
接种疫苗是预防控制传染病最经济、最有效的措施。除了少数几种口服疫苗，疫苗最常见的给药方式为皮下注射。这种方法虽然有效，但皮下注射通常给人们带来额外的疼痛，在注射点容易造成局部皮肤损伤，注射后针头若处理不当还会造成意外刺伤并引起交叉感染，而且皮下注射通常必须由受过专业训练的医护人员操作，因此导致接种速率慢，接种率低，而且容易造成一些血液性传染病传播，造成医疗废物处理的麻烦。
近些年，微针给药是研究的热点，疫苗微针是微米级尺寸的微小突起，一般由可溶性生物兼容材料制成，疫苗以内嵌或涂层的方式装载，把疫苗微针贴在皮肤上，微针穿过皮肤角质层，到达活性表皮层，由于未触及真皮层的神经末梢和血管，因此不会产生疼痛感，也更安全。此外，可溶性微针可实现自我接种，且无医疗废物的产生，用完即可弃去。目前的疫苗微针技术存在给药剂量不准确，药物释放速度不可控等问题，因此开发一种给药剂量准确和释药速度可控的生物可吸收微针贴具有很好前景。
发明内容
本发明的目的在于解决上述不足，提供一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴。
本发明的另一目的还在于提供上述微针贴的制备方法。
技术方案
一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴，包括基底和固定在基底上的含有疫苗的针体，所述基底由可溶性的材料A的水溶液制备而成，所述针体由针体制备液制作而成，针体制备液包括可溶性的材料B的水溶液和疫苗；
所述材料A为分子量为2×106-3×106的透明质酸钠；
所述材料B由质量比为(7.5-10.8)：(4.2-6.8)：(0.8-1.5)：(0.3-0.9)的分子量为6000-9000的透明质酸钠、羟乙基纤维素、明胶和壳聚糖组成。
进一步，所述材料A的水溶液的质量浓度为0.8-1.5％。
进一步，材料B由质量比为9：5.6：1.2：0.5的分子量为6000-9000的透明质酸钠、羟乙基纤维素、明胶和壳聚糖组成。
进一步，所述疫苗选自甲肝疫苗、乙肝疫苗、流感病毒疫苗、金黄色葡萄球菌疫苗、卡介苗、百日咳疫苗、炭疽疫苗、脊髓灰质炎疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗、麻疹疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、肺炎球菌疫苗或狂犬疫苗中的任意一种。
进一步，所述材料B的质量占针体制备液质量的28-33％。
进一步，所述疫苗质量占针体制备液质量的5-7％。
进一步，所述针体形状为圆锥形，高度为400-600μm，底面直径为200-300μm。
本发明的微针贴使用时，将针体对准作用的皮肤位置，用手按压，微针贴的针体即刺穿皮肤角质层进入表皮，进行疫苗药物的释放。
上述生物可吸收无痛经皮给药微针贴的制备方法，包括如下步骤：
(1)将材料B和疫苗溶解在水中，得到针体制备液；
(2)将针体制备液灌入到阴模模具中，真空条件下静置20-40min，待针体制备液进入模具针孔后，再将材料A的水溶液覆盖到含有针体制备液的模具上，在4-30℃的温度及15-25％的湿度下干燥10-15h，脱模后，即得。
上述制备方法中，所用的阴模模具为PDMS阴模模具，模具的设计采用的是本领域的常规技术。
有益效果：本发明提供了一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴，疫苗均匀地分散在微针贴的针体部分，可完全释放在皮肤中，微针的溶解也解决了现有技术中皮下注射给药后针头的医疗废品二次危害等问题，并且给药剂量准确，速度可控。本发明的微针贴制备工艺简单，不需要复杂的设备和工艺，制得的微针贴使用方便，病人自己就可以给药，不需要医护人员操作。
附图说明
图1为实施例1微针贴的结构示意图；
图2为采用实施例1的微针贴作用猪皮后留下的针孔；
图3为实施例1的微针贴的皮下免疫效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的内容作进一步阐述。
备注：制备方法中，所用的模具的设计方法采用的是本领域的常规技术。为了便于比较，设计参数均一致：针体为锥形微针，针体高度为500μm，针体直径240μm，阵列10×10行，100个针体，微针阵列尺寸为1cm×1cm。通过数模转化将设计图纸转化数字化机床设备的数字化信息，分别选择黄铜和不锈钢作为加工材料按照设计尺寸进行加工成型，然后利用阳模，制备PMDS阴模。
实施例1
一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴，包括基底和固定在基底上的含有疫苗的针体，所述基底由可溶性的材料A的水溶液制备而成，所述针体由针体制备液制作而成，针体制备液包括可溶性的材料B的水溶液和疫苗；
所述材料A为分子量为2×106-3×106的透明质酸钠；材料A的水溶液的质量浓度为1.2％。
材料B由质量比为9：5.6：1.2：0.5的分子量为6000-9000的透明质酸钠、羟乙基纤维素、明胶和壳聚糖组成。材料B的质量占针体制备液质量的30％。
本实施例中选用的是乙肝疫苗(HBSAg)，疫苗质量占针体制备液质量的5％。
所述针体形状为圆锥形，高度为500μm，底面直径为240μm。图1为本发明微针贴的结构示意图，其中1-基底，2-针体。
上述生物可吸收无痛经皮给药微针贴的制备方法，包括如下步骤：
(1)将材料B和疫苗溶解在水中，得到针体制备液；
(2)将针体制备液灌入到阴模模具中，真空条件下静置30min，待针体制备液进入模具针孔后，再将材料A的水溶液覆盖到含有针体制备液的模具上，在15℃的温度及20％的湿度下干燥12h，脱模后，即得。
实施例2
一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴，包括基底和固定在基底上的含有疫苗的针体，所述基底由可溶性的材料A的水溶液制备而成，所述针体由针体制备液制作而成，针体制备液包括可溶性的材料B的水溶液和疫苗；
所述材料A为分子量为2×106-3×106的透明质酸钠；材料A的水溶液的质量浓度为0.9％。
材料B由质量比为8.2：6.0：1.4：0.8的分子量为6000-9000的透明质酸钠、羟乙基纤维素、明胶和壳聚糖组成。材料B的质量占针体制备液质量的28％。
本实施例中选用的是百日咳疫苗，疫苗质量占针体制备液质量的7％。
所述针体形状为圆锥形，高度为500μm，底面直径为240μm。
上述生物可吸收无痛经皮给药微针贴的制备方法，包括如下步骤：
(1)将材料B和疫苗溶解在水中，得到针体制备液；
(2)将针体制备液灌入到阴模模具中，真空条件下静置30min，待针体制备液进入模具针孔后，再将材料A的水溶液覆盖到含有针体制备液的模具上，在20℃的温度及15％的湿度下干燥10h，脱模后，即得。
实施例3
一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴，包括基底和固定在基底上的含有疫苗的针体，所述基底由可溶性的材料A的水溶液制备而成，所述针体由针体制备液制作而成，针体制备液包括可溶性的材料B的水溶液和疫苗；
所述材料A为分子量为2×106-3×106的透明质酸钠；材料A的水溶液的质量浓度为1.5％。
材料B由质量比为9：5.6：1.2：0.5的分子量为6000-9000的透明质酸钠、羟乙基纤维素、明胶和壳聚糖组成。材料B的质量占针体制备液质量的32％。
本实施例中选用的是狂犬疫苗，疫苗质量占针体制备液质量的6％。
所述针体形状为圆锥形，高度为500μm，底面直径为240μm。
上述生物可吸收无痛经皮给药微针贴的制备方法，包括如下步骤：
(1)将材料B和疫苗溶解在水中，得到针体制备液；
(2)将针体制备液灌入到阴模模具中，真空条件下静置30min，待针体制备液进入模具针孔后，再将材料A的水溶液覆盖到含有针体制备液的模具上，在25℃的温度及20％的湿度下干燥10h，脱模后，即得。
效果测试：
1.皮肤测试
由于猪皮肤的组织结构与人皮肤组织结构相近，因此以猪皮肤代替人皮肤。分别将实施例1-3的微针针尖对准猪皮表层垂直刺入，用手按压微针贴的背面，按压的时间为5min，而后用0.2％的台盼蓝染色2h，用0.9％生理盐水将猪皮表面清洗干净，观察并计数被染色的针孔数，
微针刺皮率＝(染色针孔数/总微针数)×100％
在光学显微镜下观察作用后的猪皮，图2为采用实施例1的微针贴作用猪皮后留下的针孔，可以看出，猪皮表面有100个清晰的针孔，有效刺皮率为100％，实施例2的微针作用后的猪皮表面有99个清晰的针孔，有效刺皮率为99％，实施例3的微针作用后的猪皮表面有100个清晰的针孔，有效刺皮率为100％，这说明本发明的微针具有足够的硬度可刺穿皮肤角质层进入皮内实现疫苗的递送。
2.断裂应力测试
将实施例1-3制备的微针贴进行断裂应力测试，室温下针尖朝上置于物性分析仪测试工作台上，采用轴向压缩模式，测量位移-应力变化曲线，随压缩位移增加，压缩应力迅速上升，当应力出现突然下降时，即为微针轴向临界承受最大应力，所记录压缩应力值为微针的断裂应力，测试结果见表1：
表1
微针贴 机械强度(N)
实施例1 39.46±4.15
实施例2 32.58±3.26
实施例3 36.78±2.80
实施例1-3制备的微针贴的单针断裂应力为0.16-0.23N，大于刺破人皮角质层所需最低应力0.1N，满足刺破人皮的应力要求。
3.有效给药率测试
按实施例1中的方法制备70个微针贴，每10个微针贴为一组，一共7组。按照实施例2中的皮肤试验步骤，将上述微针贴片插入相同实验条件的猪皮，每组微针按压时间不同，1组按压1min后取下，2组按压时间是2min，3组按压时间是3min，4组按压时间是4min，5组按压时间是5min,6组按压时间是6min，7组按压时间是10min。在皮肤实验之后，检测每一片给药之后的的猪皮肤上的有效给药率，即皮肤上沉积的药物占微针贴上总载药量的百分比，结果如表2所示：
表2
按压时间，min 1 2 3 4 5 6 10
有效给药率，％ 49.7 65.8 72.6 80.1 89.5 95.8 99.2
由表1可以看出，给药率高，即疫苗接种效率高。
4.动物实验
选用Balb/c小鼠60只，18-20g，随机分为3组，实施例1组20只，小鼠腹部去毛，采用实施例1的乙肝疫苗微针贴皮内免疫，每片微针贴含乙肝表面抗原5微克，用手按压5min；空白组20只，仅注射生理盐水；注射组20只，每只小鼠肌肉注射乙肝疫苗5微克。分别在0、3周免疫一次，共两次。第三周时，采集小鼠尾静脉血，检测抗体水平。结果见图3。
图3为实施例1的微针贴的皮下免疫效果。由图3可以看出，与直接肌肉注射疫苗的效果相比，本发明实施例1的乙肝疫苗微针贴的免疫效果更好，并且无痛，不会产生皮下注射给药后针头的医疗废品二次危害等问题。
上述实施例仅是本发明的一种较佳技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种生物可吸收无痛经皮给药微针贴，其特征在于，包括基底和固定在基底上的含有疫苗的针体，所述基底由可溶性的材料A的水溶液制备而成，所述针体由针体制备液制作而成，针体制备液包括可溶性的材料B的水溶液和疫苗；
所述材料A为分子量为2×106-3×106的透明质酸钠；
所述材料B由质量比为(7.5-10.8)：(4.2-6.8)：(0.8-1.5)：(0.3-0.9)的分子量为6000-9000的透明质酸钠、羟乙基纤维素、明胶和壳聚糖组成。
2.如权利要求1所述的生物可吸收无痛经皮给药微针贴，其特征在于，所述材料A的水溶液的质量浓度为0.8-1.5％。
3.如权利要求1所述的生物可吸收无痛经皮给药微针贴，其特征在于，材料B由质量比为9：5.6：1.2：0.5的分子量为6000-9000的透明质酸钠、羟乙基纤维素、明胶和壳聚糖组成。
4.如权利要求1所述的生物可吸收无痛经皮给药微针贴，其特征在于，所述疫苗选自甲肝疫苗、乙肝疫苗、流感病毒疫苗、金黄色葡萄球菌疫苗、卡介苗、百日咳疫苗、炭疽疫苗、脊髓灰质炎疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗、麻疹疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、肺炎球菌疫苗或狂犬疫苗中的任意一种。
5.如权利要求1所述的生物可吸收无痛经皮给药微针贴，其特征在于，所述材料B的质量占针体制备液质量的28-33％。
6.如权利要求1所述的生物可吸收无痛经皮给药微针贴，其特征在于，所述疫苗质量占针体制备液质量的5-7％。
7.如权利要求1至6任一项所述的生物可吸收无痛经皮给药微针贴，其特征在于，所述针体形状为圆锥形，高度为400-600μm，底面直径为200-300μm。
8.权利要求1-7任一项所述生物可吸收无痛经皮给药微针贴的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将材料B和疫苗溶解在水中，得到针体制备液；
(2)将针体制备液灌入到阴模模具中，真空条件下静置20-40min，待针体制备液进入模具针孔后，再将材料A的水溶液覆盖到含有针体制备液的模具上，在4-30℃的温度及15-25％的湿度下干燥10-15h，脱模后，即得。
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