CN111544573A - 一种促毛发生长的可溶性微针及制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种促毛发生长的可溶性微针，所述微针包括基座、位于基座上可溶性聚合物针体以及载有促进毛发生长物质的针尖。一种促毛发生长的可溶性微针的制备方法，包括以下步骤：1)制备PDMS微针阵列模具；2)制备含有促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液；3)制备载有促进毛发生长物质的可溶性聚合物微针阵列。本发明可解决现有外用药物透皮率低、分布不均匀，白介素2的皮下注射过程痛苦，非那雄胺口服给药方式副作用大，植发价格贵的技术问题。

Description

一种促毛发生长的可溶性微针及制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，更具体地，涉及一种促毛发生长的可溶性微针及制备方法。
背景技术
很多人因为年龄、遗传等因素的影响会出现脱发现象。例如，雄激素性脱发，患者头发往往从顶部或者前额两侧开始变得稀疏，终毛逐渐转化成短的、纤细的、无色毫毛；斑秃在人群中非常常见，男女均可发病。此外，斑秃以及放、化疗所致的脱发也不在少数。而现代人在社交活动，彼此的第一印象无需强调尤为重要。在这种情况下，人们为了提高自身形象，花费大量的时间以及财力来管理毛发。
目前最常见的治疗脱发的外用药为5％米诺地尔，米诺地尔进入毛囊后代谢为活性物质米诺地尔硫酸盐发挥促毛发生长的作用。但由于米诺地尔的水溶性差，所以市售的大部分米诺地尔制剂由高比例的乙醇或丙二醇配制而成，重复使用时可引起非常严重的副反应(如头皮干燥、刺激感、烧灼感、发红和接触性皮炎等)；而米诺地尔硫酸盐为水溶性，但其性质不稳定，直接外用透皮率低且不能稳定发挥效用，需直接传递至皮肤内发挥效应。目前的临床应用或者临床试验中局部外用的药物如糖皮质激素曲安奈德、倍他米松， Wnt通路调节剂SM04554以及雄激素拮抗剂CB-03-01等，有一定的疗效；另外也有研究表明丙戊酸具有促进毛发生长的效应。但这些药物由于与米诺地尔有类似的脂溶性特点，故同样限制它们在脱发中的应用。另外，所有的局部外用药物应用都存在皮内、皮下药物分布不均匀的缺点。
另外，最新的研究表明毛囊周围的Treg细胞在毛发生长过程中起到必不可少的作用，而低剂量的白介素2能够有效的增加Treg数目，且在一项Ⅱ期临床试验中，斑秃患者皮下注射低剂量的白介素2能够有效促进毛发生长，但是白介素2的皮下注射过程痛苦，需要专业人士操作，而使其应用受到限制。
非那雄胺是FDA批准的唯一可用于治疗雄激素性脱发的口服用药，但不适用于妇女以及儿童，而其口服给药方式使药物作用于全身，长期使用可能造成乳房触痛或肿大、性欲减退以及阳痿等副作用，故临床应用大大受限。除此之外，植发也是脱发患者的治疗方案之一，但是植发因价格贵、需要专业人士参与限制其在脱发中的应用。
微针是由硅、金属、聚合物制成的长度为25-2000μm、针尖呈锥形的三维阵列。微针是生物医药领域里的一种新型的微创给药工具，可以透过皮肤表皮和真皮层而增强皮肤给药效果。微针以其高效、安全、无痛感等优势在经皮给药领域中得到了广泛的应用。
可溶性微针阵列是以可溶性、可降解高分子材料制备的微针阵列。在给药过程中，药物通过可溶性微针阵列中高分子材料的溶解或者降解而释放出来。可溶性微针阵列安全性好、载药效率高，因而是一类非常有前景的给药方式。
发明内容
本发明的目的在于提供一种促毛发生长的可溶性微针及制备方法，解决现有外用药物透皮率低、分布不均匀，白介素2的皮下注射过程痛苦，非那雄胺口服给药方式副作用大，植发价格贵的技术问题。
本发明采用技术手段：
一种促毛发生长的可溶性微针，所述微针包括基座、位于基座上可溶性聚合物针体以及载有促进毛发生长物质的针尖。
所述针体具备良好的生物相容性。
所述促进毛发生长物质为包括难溶性的米诺地尔、SM04554、CB-03-01、曲安奈德、倍他米松、丙戊酸、非那雄胺、可溶性的米诺地尔硫酸盐、白介素2中的一种或多种混合。
所述的促毛发生长物质的在所述微针生成的微针阵列中的量为1μg-5000 μg/cm2微针阵列。
所述的难溶性的米诺地尔、SM04554、CB-03-01、曲安奈德、倍他米松、丙戊酸、非那雄胺的可溶性聚合物溶液由生物相容性好的增溶物质增溶获得。
所述的生物相容性好的增溶物质为磷脂、脂质体、嘌呤、皂树皂角碱、表面活性剂、聚合物胶束、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、环糊精及其衍生物中的一种或多种。
所述生物相容性增溶物质在所述微针生成的微针阵列中的量为0-20 mg/cm2微针阵列。
所述可溶性聚合物为透明质酸、明胶、丝素蛋白(蚕丝蛋白)、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
所述的可溶性微针呈棱锥、圆锥形或类圆锥形，所述微针的长度为 100-2000μm，底径为50-800μm，相邻所述针尖间距为100-5000μm。
一种促毛发生长的可溶性微针的制备方法，包括以下步骤：
1)将PDMS预聚物和固化剂按质量比10:1混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥金属微针阵列模具表面；接着，抽真空除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与四棱锥金属微针阵列模具分离，即得到PDMS微针阵列模具；
2)将促进毛发生长物质、可溶性聚合物均匀分散到超纯水中得到含有促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液；
3)将步骤1)得到的所述PDMS微针阵列模具用氧等离子体处理，然后，取步骤2)得到的所述含有促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液涂在该PDMS微针阵列模具的表面；接着，将该PDMS微针阵列模具置于真空环境中使促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液进入模具尖端，并刮去多余药物并回收；在上述已载有促进毛发生长物质的PDMS模具上再加入可溶性聚合物溶液，在真空负压下使可溶性聚合物溶液填满模具；干燥后剥离，即得到载有促进毛发生长物质的可溶性聚合物微针阵列。
所述可溶性聚合物为透明质酸，所述促进毛发生长物质为米诺地尔硫酸盐，所述微针的制备方法包括以下步骤：
1)将PDMS预聚物和固化剂按质量比10:1混合得到混合物，然后将该混合物溶液倾倒在四棱锥金属微针阵列模具表面；接着，抽真空至-0.08MPa的真空度除去所述混合物中的气泡，然后在80℃下加热固化2h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述四棱锥金属微针阵列模具分离，即得到PDMS微针阵列模具；其中，微针高度为850μm，底径为400μm，相邻针尖间距为600 μm；
2)将米诺地尔硫酸盐、透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有米诺地尔硫酸盐的透明质酸水溶液，所述透明质酸水溶液中所述的米诺地尔硫酸盐的质量百分浓度为40mg/ml，所述的透明质酸的质量百分浓度为300mg/ml；
3)将所述步骤1得到的所述PDMS微针阵列模具用氧等离子体处理20s，然后，取所述步骤2得到的所述含有米诺地尔硫酸盐的透明质酸水溶液涂在该PDMS微针阵列模具的表面；接着，将该PDMS微针阵列模具于15℃下在 -0.06MPa真空度的真空环境中使药物进入模具尖端，并刮去多余药物并回收；在上述已载有米诺地尔硫酸盐的PDMS模具上加入300mg/ml的透明质酸溶液，在真空负压下使透明质酸溶液填满模具；在15℃下干燥12h，剥离，即得到载有米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针阵列。
本发明的有益效果是：
与现有技术相比，本发明的药物透皮率高；属于无创或微创治疗手段，安全、无痛；且由于具体施用步骤无需专业医务人员参与，患者可自己施用而提高依从性。
本发明可以促进毛发生长包括促进毛发生长包括延长毛发生长期，缩短毛发静止期，延迟毛发退行期，促进毛发增密、长长；
本发明的适应症包括雄激素性脱发、斑秃、由维生素缺乏、微量元素缺乏、感染、化疗、合成代谢类固醇、口服避孕药或创伤引起的脱发。
附图说明
图1:本发明负载促毛发生长物质的可溶性微针结构示意图；
图2:本发明负载米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针电镜图；
图3本发明微针透皮效果图；
附图编号：1-基座，2-针体，3-针尖。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
一种促毛发生长的可溶性微针，所述微针包括基座1、位于基座1上可溶性聚合物针体2以及载有促进毛发生长物质的针尖3。
所述针体2具备良好的生物相容性。
所述促进毛发生长物质为包括难溶性的米诺地尔、SM04554、CB-03-01、曲安奈德、倍他米松、丙戊酸、非那雄胺、可溶性的米诺地尔硫酸盐、白介素2中的一种或多种混合。
所述的促毛发生长物质的在所述微针生成的微针阵列中的量为1μg-5000 μg/cm2微针阵列。
所述的难溶性的米诺地尔、SM04554、CB-03-01、曲安奈德、倍他米松、丙戊酸、非那雄胺的可溶性聚合物溶液由生物相容性好的增溶物质增溶获得。
所述的生物相容性好的增溶物质为磷脂、脂质体、嘌呤、皂树皂角碱、表面活性剂、聚合物胶束、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、环糊精及其衍生物中的一种或多种。
所述生物相容性增溶物质在所述微针生成的微针阵列中的量为0-20 mg/cm2微针阵列。
所述可溶性聚合物为透明质酸、明胶、丝素蛋白(蚕丝蛋白)、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
所述的可溶性微针呈棱锥、圆锥形或类圆锥形，所述微针的长度为 100-2000μm，底径为50-800μm，相邻所述针尖3间距为100-5000μm。
一种促毛发生长的可溶性微针的制备方法，包括以下步骤：
1)将PDMS预聚物和固化剂按质量比10:1混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥金属微针阵列模具表面；接着，抽真空除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与四棱锥金属微针阵列模具分离，即得到PDMS微针阵列模具；
2)将促进毛发生长物质、可溶性聚合物均匀分散到超纯水中得到含有促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液；
3)将步骤1)得到的所述PDMS微针阵列模具用氧等离子体处理，然后，取步骤2)得到的所述含有促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液涂在该 PDMS微针阵列模具的表面；接着，将该PDMS微针阵列模具置于真空环境中使促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液进入模具尖端，并刮去多余药物并回收；在上述已载有促进毛发生长物质的PDMS模具上再加入可溶性聚合物溶液，在真空负压下使可溶性聚合物溶液填满模具；干燥后剥离，即得到载有促进毛发生长物质的可溶性聚合物微针阵列。
所述可溶性聚合物为透明质酸，所述促进毛发生长物质为米诺地尔硫酸盐，所述微针的制备方法包括以下步骤：
1)将PDMS预聚物和固化剂按质量比10:1混合得到混合物，然后将该混合物溶液倾倒在四棱锥金属微针阵列模具表面；接着，抽真空至-0.08MPa的真空度除去所述混合物中的气泡，然后在80℃下加热固化2h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述四棱锥金属微针阵列模具分离，即得到PDMS微针阵列模具；其中，微针高度为850μm，底径为400μm，相邻针尖3间距为600 μm；
2)将米诺地尔硫酸盐、透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有米诺地尔硫酸盐的透明质酸水溶液，所述透明质酸水溶液中所述的米诺地尔硫酸盐的质量百分浓度为40mg/ml，所述的透明质酸的质量百分浓度为300mg/ml；
3)将所述步骤1得到的所述PDMS微针阵列模具用氧等离子体处理20s，然后，取所述步骤2得到的所述含有米诺地尔硫酸盐的透明质酸水溶液涂在该PDMS微针阵列模具的表面；接着，将该PDMS微针阵列模具于15℃下在 -0.06MPa真空度的真空环境中使药物进入模具尖端，并刮去多余药物并回收；在上述已载有米诺地尔硫酸盐的PDMS模具上加入300mg/ml的透明质酸溶液，在真空负压下使透明质酸溶液填满模具；在15℃下干燥12h，剥离，即得到载有米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针阵列。
本发明微针用法为将所述促毛发生长的可溶性微针阵列扎于患处，按压一定时间至微针针尖溶解后取下。
本发明所述四棱锥金属微针阵列模板为市售购得。
图3的微针透皮效果图：皮肤镜下可见小鼠背部皮肤表面形成点状微孔。
以下为具体实施例：
实施例1负载米诺地尔的可溶性微针的制备及实验
该实施例包括以下步骤：
⑴负载米诺地尔硫酸盐的可溶性微针的制备
①将PDMS预聚物和固化剂按质量比10:1混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥金属微针阵列模板表面；接着，抽真空至-0.08MPa的真空度除去所述混合物中的气泡，然后在80℃下加热固化2h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述四棱锥金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；其中，微针高度为850μm，底径为400μm，相邻针尖间距为600μm；
②将米诺地尔硫酸盐、透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有米诺地尔硫酸盐的透明质酸水溶液，所述透明质酸水溶液中所述的米诺地尔硫酸盐的质量百分浓度为40mg/ml，所述的透明质酸的质量百分浓度为300mg/ml；
③将所述步骤1得到的所述PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理20s，然后，取所述步骤2得到的所述含有米诺地尔硫酸盐的透明质酸水溶液涂在该 PDMS微针阵列模板的表面；接着，将该PDMS微针阵列模板于15℃下在-0.06 MPa真空度的真空环境中使药物进入模具尖端，并刮去多余药物并回收；在上述已载有米诺地尔硫酸盐的PDMS模具上加入300mg/ml的透明质酸溶液，在真空负压下使透明质酸溶液填满模具；在15℃下干燥12h，剥离，即得到载有米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针阵列。
⑵负载米诺地尔硫酸盐的可溶性微针的活体透皮实验
将小鼠背部皮肤去毛并清洁，将⑴所述的负载米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针垂直于小鼠脱毛的背部局部皮肤垂直刺入，食指按压十分钟，微针完全溶解。将施加微针后的小鼠皮肤置于皮肤镜下观察，可以看到施加微针的小鼠皮肤有明显的孔洞。证明负载米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针有足以穿透小鼠皮肤的机械强度，并能够在皮肤内体液的作用下完全溶解。
⑶验证负载米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针的治疗效果
实验动物：7周龄C57BL/6小鼠
分组：
①空白对照组
②透明质酸微针组
③负载米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针组
④5％米诺地尔局部外用组
处理方式：①组不做处理，②、③组予以相应微针每天按压10分钟，④组每天予以5％米诺地尔局部外用；连续处理三周；
实验结果：米诺地尔硫酸盐微针组小鼠背部皮肤于第5天开始进入毛发生长期，透明质酸微针组及5％米诺地尔局部外用组于第9天开始进入毛发生长期，空白对照组于第14天开始进入毛发生长期。说明负载米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针具有更好的治疗效果。
实施例2-5：不同参数的促毛发生长的可溶性微针的制备
⑴按照实施例1的方法，通过调整微针阳模板的结构和促毛发生长物质溶液浓度，得到了如表1所示的具有多种不同参数的微针。
表1 制备5个实施例中不同参数的微针所需材料的量
Figure BDA0002006733940000091
Figure BDA0002006733940000101
使用本发明实施例1的方法可以制备具有不同长度、底径、相邻针尖间距、促毛发生长物质含量、可溶性聚合物含量以及生物增溶剂含量的促毛发生长的可溶性微针，以适应不同对象的需求。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种促毛发生长的可溶性微针，其特征在于，所述微针包括基座、位于基座上可溶性聚合物针体以及载有促进毛发生长物质的针尖。
2.如权利要求1所述的一种促进毛发生长的可溶性微针，其特征在于，所述针体具备良好的生物相容性。
3.如权利要求1所述的一种促毛发生长的可溶性微针，其特征在于，所述促进毛发生长物质为包括难溶性的米诺地尔、SM04554、CB-03-01、曲安奈德、倍他米松、丙戊酸、非那雄胺、可溶性的米诺地尔硫酸盐、白介素2中的一种或多种混合。
4.如权利要求3所述的一种促毛发生长的可溶性微针，其特征在于，所述的促毛发生长物质的在所述微针生成的微针阵列中的量为1μg-5000μg/cm2微针阵列。
5.如权利要求3所述的一种促毛发生长的可溶性微针，其特征在于，所述的难溶性的米诺地尔、SM04554、CB-03-01、曲安奈德、倍他米松、丙戊酸、非那雄胺的可溶性聚合物溶液由生物相容性好的增溶物质增溶获得。
6.如权利要求5所述的一种促毛发生长的可溶性微针，其特征在于，所述的生物相容性好的增溶物质为磷脂、脂质体、嘌呤、皂树皂角碱、表面活性剂、聚合物胶束、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、环糊精及其衍生物中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的一种促毛发生长的可溶性微针，其特征在于，所述生物相容性增溶物质在所述微针生成的微针阵列中的量为0-20mg/cm2微针阵列。
8.如权利要求1所述的一种促毛发生长的可溶性微针，其特征在于，所述可溶性聚合物为透明质酸、明胶、丝素蛋白(蚕丝蛋白)、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的一种促毛发生长的可溶性微针，其特征在于，所述的可溶性微针呈棱锥、圆锥形或类圆锥形，所述微针的长度为100-2000μm，底径为50-800μm，相邻所述针尖间距为100-5000μm。
10.一种促毛发生长的可溶性微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将PDMS预聚物和固化剂按质量比10:1混合得到混合物，然后将该混合物倾倒在四棱锥金属微针阵列模具表面；接着，抽真空除去所述混合物中的气泡，然后加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与四棱锥金属微针阵列模具分离，即得到PDMS微针阵列模具；
2)将促进毛发生长物质、可溶性聚合物均匀分散到超纯水中得到含有促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液；
3)将步骤1)得到的所述PDMS微针阵列模具用氧等离子体处理，然后，取步骤2)得到的所述含有促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液涂在该PDMS微针阵列模具的表面；接着，将该PDMS微针阵列模具置于真空环境中使促进毛发生长物质的可溶性聚合物水溶液进入模具尖端，并刮去多余药物并回收；在上述已载有促进毛发生长物质的PDMS模具上再加入可溶性聚合物溶液，在真空负压下使可溶性聚合物溶液填满模具；干燥后剥离，即得到载有促进毛发生长物质的可溶性聚合物微针阵列。
11.如权利要求10所述的一种促毛发生长的可溶性微针的制备方法，其特征在于，所述可溶性聚合物为透明质酸，所述促进毛发生长物质为米诺地尔硫酸盐，所述微针的制备方法包括以下步骤：
1)将PDMS预聚物和固化剂按质量比10:1混合得到混合物，然后将该混合物溶液倾倒在四棱锥金属微针阵列模具表面；接着，抽真空至-0.08MPa的真空度除去所述混合物中的气泡，然后在80℃下加热固化2h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述四棱锥金属微针阵列模具分离，即得到PDMS微针阵列模具；其中，微针高度为850μm，底径为400μm，相邻针尖间距为600μm；
2)将米诺地尔硫酸盐、透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有米诺地尔硫酸盐的透明质酸水溶液，所述透明质酸水溶液中所述的米诺地尔硫酸盐的质量百分浓度为40mg/ml，所述的透明质酸的质量百分浓度为300mg/ml；
3)将所述步骤1得到的所述PDMS微针阵列模具用氧等离子体处理20s，然后，取所述步骤2得到的所述含有米诺地尔硫酸盐的透明质酸水溶液涂在该PDMS微针阵列模具的表面；接着，将该PDMS微针阵列模具于15℃下在-0.06MPa真空度的真空环境中使药物进入模具尖端，并刮去多余药物并回收；在上述已载有米诺地尔硫酸盐的PDMS模具上加入300mg/ml的透明质酸溶液，在真空负压下使透明质酸溶液填满模具；在15℃下干燥12h，剥离，即得到载有米诺地尔硫酸盐的透明质酸微针阵列。
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