CN113786394A

CN113786394A - 一种防治脱发的给药系统及其制备方法及微针贴

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Publication number: CN113786394A
Application number: CN202110965212.3A
Authority: CN
Inventors: 叶晓慧
Original assignee: Individual
Current assignee: Wuhan Tianshi Weijing Microbial Technology Co ltd
Priority date: 2021-08-21
Filing date: 2021-08-21
Publication date: 2021-12-14
Anticipated expiration: 2041-08-21
Also published as: CN113786394B

Abstract

本申请涉及一种防治脱发的给药系统及其制备方法及微针贴，涉及防治脱发技术的领域，防治脱发的给药系统包括载药层和粘附层，所述粘附层连接于所述载药层，所述粘附层的面积大于所述载药层；所述载药层由包括以下质量百分比的原料制备得到：抗脱发组分0.1‑30%；小分子透明质酸钠10‑15%；功能性添加剂0.1‑2%；去离子水余量；所述小分子透明质酸钠的数均分子量为2‑10kDa；所述粘附层由水凝胶材料制备得到。上述防止脱发的给药系统的制备方法为分别配料并在模具中一体成型，上述防治脱发的给药系统可用于制作微针贴。本申请制得的微针贴具有经皮吸收率高从而防脱发效果较好的效果。

Description

一种防治脱发的给药系统及其制备方法及微针贴

技术领域

本申请涉及防治脱发技术的领域，尤其是涉及一种防治脱发的给药系统及其制备方法及微针贴。

背景技术

当下，有脱发症状的患者越来越多，脱发除了影响患者的形象外貌，还会对患者的心理和社交产生较大的负面影响。目前最常见的脱发类型是脂溢性脱发，脂溢性脱发又称为雄性激素性脱发，由于体内雄性激素增多，致皮脂分泌过度、毛囊口角化过度，形成栓塞，影响毛嚢营养，使毛囊逐渐萎缩毁坏，造成脱发。此外，皮脂过多还会导致头皮真菌等的滋生，真菌分解皮脂而产生酸性物质，刺激头皮而使头皮瘙痒，患者不断搔抓同样会使头发脱落。如何减缓患者的脱发问题是当下十分热门的研究方向。

防治脱发的方法一般是在脱发处施用外用制剂，而目前最常见的防治脱发的剂型一般为酊剂、擦剂或喷雾剂，如米诺地尔酊、米诺地尔擦剂和米诺地尔喷雾剂等。以上剂型的使用方法简单，只需将米诺地尔以擦或喷的方式施用于脱发区域，再拍打按摩数分钟，使米诺地尔渗透头皮并被头皮吸收。

然而，皮肤作为人体防止物理、化学物质或生物制剂入侵的屏障，同样会阻止防脱发成分的经皮吸收。皮肤主要由表皮、真皮和皮下组织组成，角质层位于表皮最外层，通常由18-21层角质细胞紧密交织呈网状而形成致密的“砖墙结构”，对各种化学因素有高度耐受力，可防止皮肤表面水分的蒸发，是维持人体内环境稳定的重要保护层，同时也是防脱发成分经皮吸收难以逾越的障碍。因为角质层的屏障作用，防脱发成分传递受到了限制，防脱发成分生物利用率降低，最终无法达到药效剂量而难以获得相应的效果。

经研究发现，目前常见的剂型的经皮吸收高峰约为半个小时到两个小时，随着施用时间的延长，防脱发组分会结晶析出，这些颗粒无法被头皮吸收。防脱发组分的最终经皮吸收率只有约2％，利用率极低。

发明内容

为了改善目前常规的防脱发剂型经皮吸收率较低从而导致防脱发效果较差的问题，本申请提供一种防治脱发的给药系统及其制备方法及微针贴。

第一方面，本申请提供一种防治脱发的给药系统，采用如下的技术方案：

一种防治脱发的给药系统，包括载药层和粘附层，所述粘附层连接于所述载药层，所述粘附层的面积大于所述载药层；

所述载药层由包括以下质量百分比的原料制备得到：

所述小分子透明质酸钠的数均分子量为2-10kDa；

所述粘附层由水凝胶材料制备得到。

通过采用上述技术方案，相较于常见的搽剂、喷雾剂和酊剂，将抗脱发组分制备为贴剂给药系统，并分为载药层和粘附层，通过粘附层能够将载药层贴敷于脱发区域。由于载药层中的小分子透明质酸钠和粘附层中的水凝胶材料都能够承载大量的水分，因此，抗脱发组分的吸收高峰时间大大延长，完全可以做到长时间敷用。

在敷用过程中，皮肤表层的角质层被浸润并软化，且由于皮肤对透明质酸有主动转运能力，抗脱发组分与透明质酸钠结合一起被头皮主动吸收，从而大大提高抗脱发组分的经皮吸收率。由于水分被小分子透明质酸钠和水凝胶材料吸附，不易挥发，抗脱发组分也就不易结晶析出，且随着使用时间的延长，载药层和粘附层均不断被头皮吸收，几乎无残留，大大提高了各组分的利用率。

另外，透明质酸是细胞外基质中最大的分子，而角质层的细胞间隙约为200nm左右，透明质酸由于其生物相容性，即使分子量较大，仍然能够被皮肤吸收。但是，当透明质酸的分子量大于10kDa时，透明质酸主要分布在角质层，透皮吸收率较低，当分子量小于10kDa时，透明质酸能够穿透角质层，从而提高抗脱发组分的经皮吸收率。

可选的，所述抗脱发组分由包括以下质量百分比的原料制备得到：

通过采用上述技术方案，卵磷脂由于其独特的双分子层结构，能够自聚集形成具有双分子层的超微球状囊泡，以将抗脱发小分子物质包封于囊泡内。卵磷脂囊泡不但能大大提高抗脱发小分子物质的稳定性，还能包覆并细化抗脱发小分子物质、减少抗脱发小分子物质的聚集，而细化后的抗脱发小分子物质更利于透皮吸收。

此外，由于卵磷脂囊泡与人体细胞的质膜结构非常接近，与人体的生理相容性好，这将大大提高抗脱发小分子物质的吸收率，从而增大抗脱发小分子物质头皮吸收后的有效作用浓度。另外，卵磷脂形成的囊泡具有缓释内部包覆的抗脱发小分子物质的作用，从而使抗脱发小分子物质长效缓释，大大提高抗脱发小分子物质的作用时间。

但是，卵磷脂的脂肪酸链中含有大量不饱和键，这就使得卵磷脂囊泡在制备和存储过程中极易发生氧化，而一旦磷脂氧化很有可能导致囊泡破裂，从而导致内部抗脱发小分子物质的渗漏，使包封率下降。

额外添加抗氧化剂能够提高卵磷脂的抗氧化性能，以降低卵磷脂囊泡在制备和存储过程中被氧化的可能。而分散剂能够提高囊泡的分散度，提高囊泡对抗脱发小分子物质的包封率。

可选的，所述分散剂为赖氨酸，所述抗氧化剂选自生育酚、单宁、香草酸和京尼平苷酸中的一种或多种的组合。

通过采用上述技术方案，赖氨酸是人体必需的氨基酸，也是合成胶原蛋白的必要成分，赖氨酸能够加速皮肤伤口愈合以缩短伤口恢复时间。另外，加入赖氨酸能够使囊泡带有正电荷，从而引起囊泡的相互排斥以提高囊泡的分散度，提高囊泡对抗脱发小分子物质的包封率。且细胞膜表面带负电荷，能够很好的结合表面带有正电的囊泡，以进一步提高抗脱发小分子物质的吸收率。

生育酚是一种天然抗氧化剂，由于其与卵磷脂有较好的相容性，因此能够良好的附着于囊泡上，其能够钝化自由基的活性，从而抑制氧化过程的进行。且生育酚能够抵抗毛发衰老，促进细胞分裂，促使毛发的生长，因此具有一定的防治脱发的效果。

单宁是一种天然的防腐剂，具有良好的抗氧化作用，其一方面通过还原反应降低环境中的氧含量，另一方面其作为氢供体释放出氢与自由基结合，从而打断自由基引发的链式反应，起到抗氧化作用。且单宁对透明质酸酶具有显著的抑制作用，而透明质酸在组织内十分容易扩散和在酶的作用下降解，体内存留时间短，难以发挥其作用，单宁的添加使得透明质酸能够更长效、更深入的渗透到头皮内，以促进抗脱发组分深入渗透并产生长效的效果。

香草酸作为香荚兰豆，香子兰荚，胡黄连等植物的有效成分之一，具有良好的抗菌消炎、抗氧化的作用。

尼平苷酸具有良好的抗氧化作用，能够促进胶原蛋白的合成，而赖氨酸是胶原蛋白合成的必要成分，这两者协同能够进一步促进胶原蛋白的合成，从而促进头皮伤口的愈合。

发明人意外的发现，当抗脱发组分中赖氨酸和单宁共同存在时，抗脱发组分的抗氧化能力有较为显著的协同增效，而在发明人做对比实验时，单独添加赖氨酸和单独添加单宁均无法获得如此良好的抗氧化性能。这可能是由于赖氨酸和单宁共存时，赖氨酸增强了单宁与可诱导氧化的金属离子的鳌和作用，从而提高单宁的抗氧化作用。

另外，发明人发现，虽然单宁具有较好的抗氧化效果，但是添加单宁后，整个给药系统的抗脱发效果反而有所下降，而进一步添加赖氨酸后，不但抗脱发组分的包封率有所提高，整个给药系统的抗脱发效果也有很显著的提高。这可能是由于，单宁有较为强烈的固化蛋白质的作用，这一特性虽然使得单宁具有良好的抑菌活性，但是这也导致了单宁对于营养物质的吸收具有拮抗作用，而赖氨酸的加入能够显著降低这一拮抗作用，从而使营养物质的利用率有明显的提高，从而使给药系统的抗脱发效果有显著的提高。

当抗氧化剂中存在京尼平苷酸时，且整个给药系统制备成微针形态时，发明人意外发现，微针贴的抗脱发效果有较为明显的提高。这可能是由于，单纯透明质酸材质的微针虽然硬度较大，但是很脆，十分容易折断，这就导致消费者在实际使用微针贴时，真正有效的微针数量不足，部分微针在生产、存储和运输过程中已经断裂，而京尼平苷酸能够促进赖氨酸与透明质酸之间的交联，而赖氨酸是柔性链段，这大大增加了微针贴的韧性，在保证微针硬度的前提下，使微针过脆断裂的可能性大大下降。且京尼平苷酸被头皮吸收后，在酶和酸等条件分解后的产物能够促使血流旺盛，促进毛发生长，并且京尼平苷酸的分解产物能够显著抑制头皮乳酸菌的生长。因此，即使是敷贴剂型下，添加京尼平苷酸也能提高抗脱发效果。

可选的，所述抗脱发小分子物质选自米诺地尔、非那雄胺、丙戊酸、脱氧可的松、17α、17α-雌二醇、腺苷、全反式视黄酸、氟罗地尔、RU-58841、软木肟酸、2-氰基-3-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-2-丙酸、(4-甲氧基羰基)苯基酯和酮康唑中的一种或多种的组合。

通过采用上述技术方案，不同的抗脱发小分子物质适用范围不同，如米诺地尔更适用于雄激素源性脱发，如米诺地尔和17α-雌二醇可联合治疗女性脱发，如米诺地尔与非那雄胺能够联合治疗男性脱发。因此，可根据适用症不同，选用所需的抗脱发小分子物质。

可选的，所述抗脱发组分由以下方法制备而成：

步骤一、有机相配置，按照配比将卵磷脂、抗脱发小分子物质、部分胆固醇和抗氧化剂放入无水乙醇中，在一定温度下分散均匀，得到有机相；

步骤二、包覆囊泡制备，将剩余胆固醇放入到步骤一中的有机相中，分散均匀，得到包覆囊泡；

步骤三、物料制备，将分散剂溶解于过量去离子水中得到分散剂溶液，再将步骤二中得到的包覆囊泡放入到分散剂溶液中，添加完成后搅拌一定时间，冷却后即得到抗脱发组分。

通过采用上述技术方案，胆固醇通过使卵磷脂固化而降低卵磷脂的氧化，提高囊泡的稳定性，但是，卵磷脂的过早固化容易导致抗氧化剂难以进入到卵磷脂双分子层之间，抗氧化剂的抗氧化效果也就大大下降。同时，卵磷脂的过早固化也容易导致抗脱发小分子物质的包封率下降。

发明人发现，虽然将胆固醇在步骤一中全部添加也能获得包封有抗脱发小分子物质的囊泡，但是包封率较低，抗脱发小分子物质的利用率较低。特定的，将胆固醇分成两次添加能够提高抗脱发小分子物质的包封率，且由于在步骤一中就添加有抗氧化剂，即使步骤一中添加的卵磷脂较少，卵磷脂也不易被氧化。但是，若在步骤一中不添加胆固醇，则卵磷脂一直是不定型状态，无法对抗氧化剂和抗脱发小分子物质形成良好的包封，导致包封率下降。

可选的，所述步骤一中加入一半胆固醇，所述步骤二中加入另一半胆固醇。

可选的，所述功能性添加剂选自乙酰壳糖胺、聚谷氨酸钠、尿囊素、马齿苋提取物、齐墩果酸、腐殖酸锌、谷胱甘肽中的一种或多种的组合。

通过采用上述技术方案，乙酰壳糖胺属于氨基酸糖类，是粘多糖和透明质酸的主要成分，其具有一定的皮肤修复能力，还能够促进伤口愈合。另外，乙酰壳糖胺还具有去角质作用，以降低角质层的阻碍作用。

聚谷氨酸钠由于其特殊的分子结构，具有比透明质酸更强的保湿能力，从而进一步提高载药层的保湿性能。

尿囊素不但能够进一步软化角质层，还能促进细胞的生长和新陈代谢，加速伤口的愈合，从而促进抗脱发组分的吸收和利用。

马齿苋提取物中具有大量的植物多糖和维生素，具有营养、润滑皮肤的作用，能够促进上皮细胞的生理功能趋于正常，从而减少角质层的生成，以进一步降低角质层的阻碍效果。另外，马齿苋提取物具有舒缓和止痒的效果，缓解贴敷过程中的瘙痒。

齐墩果酸不但能够软化角质层，还具有良好的消炎作用，其能够杀灭真菌、霉菌、细菌和病毒等，而脱发患者因为毛孔堵塞往往会引起厌氧菌和真菌感染，引起头皮瘙痒、头皮屑等。

腐殖酸是由芳香族及其多种官能团构成的高分子有机酸，具有良好的生理活性和吸收、络合、交换等功能。腐植酸锌不但具有良好的生理活性，还具有较强的抗菌、抗炎、抗病毒等作用，且腐殖酸锌也能够促进创伤修复，加速伤口愈合。另外，发明人发现，相较于单纯加入腐殖酸，加入腐殖酸锌的抗脱发效果更好，这说明锌离子具有提高抗脱发效果的作用，这可能是由于，锌离子能够形成透明质酸锌，而透明质酸锌具有促进生长期毛发的生长的作用。

谷胱甘肽是一种由3个氨基酸组成的短肽，其具有良好的免疫活性，能够保持正常免疫系统的功能，而脱发的很大一个原因就是免疫调节失衡。且给药系统特定的制备为微针形式后，虽然理论上微针仅需刺透角质层，但是不同患者的角质层厚度不一，头皮不同位置的角质层厚度不一，微针极有可能刺伤真皮层甚至皮下组织，此时，谷胱甘肽能够促进人体免疫系统发挥作用，降低使用微针贴后头皮感染的可能。

另外，谷胱甘肽同样具有抗氧化性，其中的组氨酸残基具有金属离子鳌和能力，色氨酸残基和酪氨酸残基为供氢体，半胱氨酸残基可通过给电子发挥抗氧化作用。因此，谷胱甘肽能够提升整个给药系统的抗氧化性能。

可选的，所述功能性添加剂为等质量比的尿囊素、腐殖酸锌和谷胱甘肽的混合物。

通过采用上述技术方案，发明人意外的发现，当功能性添加剂中有谷胱甘肽时，抗脱发组分的抗氧化性能提升较为显著，虽然谷胱甘肽本身具有良好的抗氧化剂，对于抗脱发组分自然有提高抗氧化性能的效果，但是单宁酸和香草酸等的抗氧化效果好于谷胱甘肽，因此，理论上来说，谷胱甘肽的抗氧化效果提升应当较少。然而，从抗氧化效果的提升程度来看，谷胱甘肽应当是与抗脱发组分中的某一成分产生了协同增效的抗氧化效果。

发明人通过对比实验发现，若抗氧化剂为香草酸，香草酸和谷胱甘肽同时存在时，甚至存在抗氧化性能的拮抗作用。即，同时加入具有抗氧化作用的香草酸和谷胱甘肽，体系的抗氧化性反而所有下降。而若抗氧化剂是生育酚，生育酚和谷胱甘肽同时存在时，抗氧化性能仅有小幅提高，显然没有产生额外的增效作用。而当抗氧化剂为单宁时，单宁和谷胱甘肽同时存在时，体系的抗氧化性能有较为明显的提高。

这可能是由于，香草酸和谷胱甘肽存在抗氧化剂自由基加合物的形成或抗氧化剂再生之间的竞争，也有可能是两种抗氧化剂的微环境相互影响而发生改变从而导致抗氧化性的拮抗作用。而单宁和谷胱甘肽之间可能存在一定的电子转移或者基于氧化还原电位差的偶联氧化，从而促进了强抗氧化剂单宁的再生。还有可能是谷胱甘肽和单宁中的某些基团形成了共轭体系，增大了电荷分布，从而增强了抗氧化活性。

发明人还发现，同时添加尿囊素和腐殖酸锌能够显著提高载药层的抗菌、消炎作用，并可促进头皮处的血液循环，从而促进抗脱发组分的吸收和促进角质层损伤的修复，从而使脱发患者可更高频次的使用本申请中的给药系统，获得更好的防治脱发的效果。另外，两者具有协同大大缓解毛囊口角化的问题，缓解毛囊栓塞，提高毛囊的活性，以促进头发生长。

可选的，所述水凝胶材料由包括以下质量百分比的组分制备得到：

通过采用上述技术方案，上述配方的水凝胶材料能够吸收大量水分，并能够被头皮吸收，不但能软化角质层，从而降低角质层的阻碍，还能提高头皮的保湿性。另外，由于添加有红没药醇，而红没药醇不但有较好的抗炎性能，还具有较好的抑菌效果，从而缓解脂溢性脱发导致的头皮炎症。红没药醇和载药层中的赖氨酸具有更进一步的协同抗菌、防腐效果，能够减少甚至取消防腐剂的使用，这大大提高了整个给药系统的安全性，降低了整个给药系统的致敏可能。

另外，发明人还发现，载药层靠近粘附层处的抗氧化性能更加优异，这说明载药层中的某些抗氧化成分与粘附层中的某些成分产生了协同抗氧化的作用。这可能是由于，粘附层的水凝胶材料中添加有柠檬酸和EDTA-2钠，这两种物质有利于抗氧化剂单宁的稳定，柠檬酸和EDTA-2钠能够释放出用于还原单宁的质子，从而促使单宁的再生。且环境中能够促进氧化的金属离子也会被柠檬酸等络合，从而进一步抗氧化效果。

进一步的，由于添加有咖啡因，咖啡因具有抗氧化和镇静皮肤的效果，不但能够舒缓发炎红肿的头皮，还能降低紫外线对头皮的损伤。咖啡因和载药层中的赖氨酸、腐殖酸锌协同，能够加速人体的新陈代谢，促进抗脱发组分的吸收、利用，并提高头皮毛囊的活性，促进头发生长。

发明人发现，当抗氧化剂中未添加京尼平苷酸时，载药层和粘附层容易发生分层现象，结合力较弱。而抗氧化剂中添加有京尼平苷酸后，载药层和粘附层不易发生层分离，这可能是由于在京尼平苷酸的作用下，载药层和粘附层中的部分组分发生交联从而使载药层和粘附层连接为一体。而通过对比添加甘油和未添加甘油的方案，发现添加有甘油的方案能够大大降低载药层和粘附层分层的可能性，这可能是由于，甘油作为柔性链段也参与了交联，从而使连接处的韧性大大增强，降低分层的可能。

发明人还发现，当抗氧化剂为单宁和京尼平苷酸的混合物时，体系的抗氧化性有较为明显的提高，这可能是由于，京尼平苷酸的额外添加不但能够进一步提高抗氧化性能，且在京尼平苷酸作用下，单宁与分散在卵磷脂囊泡中的赖氨酸发生结合，从而使得抗氧化剂富集在卵磷脂囊泡附近，形成靶向抗氧化的效果。

第二方面，本申请提供一种防治脱发的给药系统的制备方法，采用如下的技术方案：

一种防治脱发的给药系统的制备方法，具体包括以下工艺步骤

S1、载药层物料制备，即按照配比将各物料混合，得到载药层物料；

S2、粘附层物料制备，即按照配比将各物料混合，得到粘附层物料；

S3、给药系统制备，将步骤S1中得到的载药层物料放入模具中并进行干燥，待载药层物料干燥固化后，将步骤S2中的粘附层物料放入模具中，待粘附层物料干燥固化后，即得给药系统。

通过采用上述技术方案，分别配置载药层物料和粘附层物料，由于载药层物料和粘附层物料具有良好的相容性，因此，制备得到的给药系统中，载药层和粘附层为一体，更利于敷用。

第三方面，本申请提供一种微针贴，采用如下的技术方案：

一种微针贴，包括微针层和贴合层，所述微针层为前述制备得到的载药层，所述贴合层为前述制备得到的粘附层，所述微针层上的针头长度为250-1000微米，所述微针层上针头的密度为50-500个/cm²。

通过采用上述技术方案，微针作为一种透皮给药的一种方式，得到了快速发展。微针的作用机制大致可概括为通过在皮肤角质层形成大量微孔道从而增加外用药的渗入。同时，其造成的微损伤可以刺激表皮的修复与再生，这种微创伤修复过程可激发产生多种生长因子。

但是，目前常见的微针往往是用带有微针的滚轮在头皮处滚动，形成微创，再在微创处擦、喷防脱发制剂，使防脱发制剂通过微针形成的微孔道被头皮吸收，由于绕过了角质层，防脱发制剂的经皮吸收率能大幅提高。但是，每个患者头皮的弧度不同、形成的创口深度也不同，微针滚轮的使用、消毒也并不方便，若消毒不清，甚至有可能引起头皮感染，从而导致脱发现象加剧。另外，由于滚轮微针一般采用金属材质，质地十分坚硬，实际使用时，基本都会穿透角质层并刺伤真皮层甚至皮下组织，疼痛感十分明显，且伤口愈合缓慢，高频次使用甚至会引起头皮的不可逆损伤。上述缺点对微针+外用制剂的施用方式受到了很大的限制。

本申请特定使用载药层制备微针层，使用粘附层制备贴合层，由于整个微针贴材质较软，敷贴于头皮后，微针贴能够很好的贴合头皮轮廓，微针层上的微针阵列刺穿角质层后，也不易刺伤真皮层和皮下组织，大大降低了使用时的疼痛感。另外，微针层上的微针阵列在角质层上形成微通道后，直接留在微通道内以便于头皮吸收微针阵列上的抗脱发组分，即微针阵列不但能产生微通道，自身又是抗脱发组分的载体。相较于先产生微创再外用喷擦的方式，本申请中的微针贴经皮吸收率进一步提高。另外，不论是微针层还是贴合层的原料中，都含有保湿、软化角质和促进伤口愈合的组分，不但缓解了使用时的疼痛感，还促进头皮微创的恢复，进而可提高微针贴的使用频次。

微针层上针头的长度决定了针头的刺入深度，发明人发现，当针头的长度为250-1000微米时，能够满足大部分患者的使用需求。若针头过短，对角质层的穿透效果较差，若针头过长，容易损伤真皮层甚至皮下组织。针头的密度过大时，由于单个针头的压强变小，不易刺头角质层，针头的密度过小时，载药量过小。

综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

1.通过将抗脱发组分制备成贴剂，并分为载药层和粘附层，使抗脱发组分的吸收高峰时间延长、经皮吸收率提高；

2.通过对抗脱发组分配比的改进，能够形成包覆有抗脱发小分子物质的卵磷脂囊泡，不但提高了抗脱发小分子物质的稳定性，还通过缓释抗脱发小分子物质提高了抗脱发小分子物质的作用时间；另外，分散剂和抗氧化剂的特定添加不但能够提高轮磷脂囊泡对抗脱发小分子物质的包封率，还能提高体系的抗氧化性；

3.通过在载药层中特定添加功能性添加剂，不但能够进一步提高抗脱发效果，还能与抗氧化剂产生协同抗氧化效果，从而大大提高体系的抗氧化效果；

4.通过对水凝胶材料配比的改进，不但能够缓解头皮的发炎红肿问题，还能加快新陈代谢，促进抗脱发组分的吸收和利用，且水凝胶材料中的红没药醇和载药层中的赖氨酸具有协同抗菌、防腐的效果，能够减少甚至取消防腐剂的使用；

5.通过对给药系统制备方法的改进，能够在减小卵磷脂氧化失效的前提下，提高抗脱发小分子物质的包封率；

6.通过限定给药系统的最终产品形态为微针贴，能够进一步提高抗脱发组分的经皮吸收率，且能够减轻使用时的疼痛感、促进微创伤口的愈合，以利于提高使用频次和使用体验。

附图说明

图1是本申请实施例微针贴的结构示意图。

附图标记说明：1、微针层；2、贴合层。

具体实施方式

以下结合制备例、实施例、对比例和附图1对本申请作进一步详细说明。

本申请中各原料的牌号/性能参数和来源等记为下表：

除上表中记载的原料外，表中未记载的原料均常规市售即可。

抗脱发组分的制备例

制备例1-制备例10

由于抗脱发小分子物质的选择仅是为了适应不同原因的脱发病症，而脱发原因中脂溢性脱发占比最大，故以下各制备例中抗脱发小分子物质均选用米诺地尔。

制备例1-制备例10中抗脱发组分的制备工艺相同，且均包括以下工艺步骤：

步骤一、有机相配置，按照配比将卵磷脂、抗脱发小分子物质、一半胆固醇和抗氧化剂放入到无水乙醇中，加热到35±1℃，分散均匀，整个过程保持氮气氛围除氧，得到有机相。

步骤二、包覆囊泡制备，将剩余一半胆固醇放入到步骤一中的有机相中，分散均匀，得到包覆囊泡。

步骤三、物料制备，将分散剂溶解于过量去离子水中得到分散剂溶液，再将步骤二中得到的包覆囊泡放入到分散剂溶液中，添加过程保持搅拌，添加完成后继续搅拌1h，搅拌速度为350r/min。搅拌完成后，将物料冷却到室温，得到抗脱发组分悬浊液，蒸去无水乙醇，分离后即得到抗脱发组分。

制备例1-制备例10的区别仅在于抗脱发组分中，每制备1kg抗脱发组分悬浊液所需要的各组分的配比不同，并记为下表，表中所有组分的计量单位均为g：

制备例11

制备例11与制备例10的不同之处在于，以等质量的吐温-80代替赖氨酸作为分散剂。

制备例12

制备例12与制备例10的区别在于，抗脱发组分由以下方法制备而成：

步骤一、有机相配置，按照配比将卵磷脂、抗脱发小分子物质、胆固醇和抗氧化剂放入无水乙醇中，加热到35±1℃，分散均匀，整个过程保持氮气氛围除氧，得到有机相。

步骤二、物料制备，将分散剂溶解于过量去离子水中得到分散剂溶液，再将步骤一中得到的有机相放入到分散剂溶液中，添加过程保持搅拌，添加完成后继续搅拌1h，搅拌速度为350r/min。搅拌完成后，将物料冷却到室温，得到抗脱发组分悬浊液，蒸去无水乙醇，分离后即得到抗脱发组分。

抗脱发组分的性能测试

1、抗脱发组分中米诺地尔包封率和载药率的检测方法

利用低温高速离心法对米诺地尔包封率进行检测，具体方法为，

取适量抗脱发组分用水稀释得到抗脱发组分稀释液，随后进行高速离心，速度14000r·min^－1，离心时间40min。离心完成后取1mL上清液于10mL量瓶中，用甲醇稀释定容，随后经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液使用高效液相色谱仪测定米诺地尔含量，记作W1。

另取抗脱发组分稀释液1mL于10mL量瓶中，用甲醇稀释定容，随后经0.22μm微孔滤膜滤过，滤液使用高效液相色谱仪测定抗脱发组分稀释液中米诺地尔的总含量，记作W0。

包封率的计算公式为：包封率＝(W0-W1)/W0×100％。

2、抗氧化性能测试

以蒸去无水乙醇前的抗脱发组分悬浊液作为试样，采用FTC法测试卵磷脂囊泡的氧化程度。具体为，配置30wt％的硫氰酸铵溶液，75％体积浓度的乙醇溶液和3.5wt％的盐酸溶液，并使用盐酸溶液配置0.02M的FeCl₂溶液。取0.1ml抗脱发组分悬浊液，依次加入4.7ml的乙醇溶液，0.1ml硫氰酸铵溶液和0.1ml的FeCl₂/HCl溶液，准确反应3min，随后在500nm处测量吸光度。整个测试过程保持环境温度为37℃，并且每隔24小时测试一次。由于卵磷脂氧化后产生的过氧化物能将亚铁离子氧化为铁离子，而铁离子能够与硫氰酸铵反应生成红色的硫氰酸铁络合物，这种红色络合物在500nm处有特异性吸收。因此，500nm处的吸光度越高，说明卵磷脂的氧化越严重，囊泡的破坏也就越严重。

各制备率的包封率和抗氧化性(以吸光度表示)记为下表：

结论

对于制备例1而言，虽然包封率很高，但是活性成分米诺地尔的含量偏低，故不对其抗氧化性能进行进一步的测试。

对于制备例2、4、5而言，包封率过低，活性成分米诺地尔的浪费过于严重，因此同样不对其抗氧化性能进行进一步的测试。

通过对比制备例3、6、7、8中的抗氧化性性能可以得出，特定采用单宁作为抗氧化剂相较于生育酚、香草酸和京尼平苷酸具有更良好的抗氧化性能。而进一步对比制备例9、制备例10和制备例11的抗氧化性能可以得出，在抗氧化剂一样的前提下，将赖氨酸更换为吐温-80后，抗氧化性性能有大幅度的下降；而在加大分散剂赖氨酸的量后，抗氧化性性能有较为明显的上升，由于赖氨酸本身并没有太强的抗氧化性，这说明赖氨酸与抗氧化剂单宁有协同抗氧化的作用。

通过对比制备例6、8、9中的抗氧化性性能可以得出，相较于单独添加单宁和单独添加京尼平苷酸作为抗氧化剂，采用两者混用作为抗氧化剂体系的抗氧化性性能有大幅度的提高，显然超出两者抗氧化加和的效果，因此，单宁和京尼平苷酸在本体系中具有协同抗氧化的效果。

通过对比制备例10和制备例12的包封率数据可以得出，相较于一步添加法，采用二步添加法能够显著提高包封率。

实施例

本申请实施例公开了一种防治脱发的给药系统，且本申请各实施例中，防治脱发的结构相同，均包括载药层和粘附层。载药层和粘附层连接为整体，并且粘附层的面积大于载药层的面积。

实施例1

本实施例中，每制备1kg载药层需要以下质量份的原料：

其中，抗脱发组分选用制备例3中制得的抗脱发组分，小分子透明质酸钠的数均分子量约为10kDa，功能性添加剂为等质量比的乙酰壳糖胺和聚谷氨酸钠混合物。

粘附层为数均分子量约为10kDa的小分子透明质酸钠。

参照图1，上述防治脱发的给药系统制备为微针贴的制备方法包括以下工艺步骤：

S3、给药系统制备，将步骤S1中得到的载药层物料放入模具中并进行干燥，待载药层物料干燥固化即为微针层1，将步骤S2中的粘附层物料放入模具中，待粘附层物料干燥固化后即为贴合层2，将凝固后连接为一体的微针层1和贴合层2取出，即为微针贴。

其中，微针层1上的针头长度为250μm，针头密度为50个/cm²。

实施例2

实施例2与实施例1的不同之处在于，选用等质量的水凝胶材料代替数均分子量约为10kDa小分子透明质酸钠用于制备粘附层，每制备1kg水凝胶材料需要以下质量份的原料：

需要注意的是，由于香精的添加仅用于改变粘附层的气味，对于其性能几乎没有影响，故本实施例中并未添加香精。

实施例3-9

实施例3-9与实施例2的不同之处在于，每制备1kg载药层所需要用到的原料不同，并记为下表：

实施例10

实施例10与实施例8的不同之处在于，用等质量的腐殖酸代替腐殖酸锌。

实施例11

实施例11与实施例9的不同之处在于，功能性添加剂为等质量比的腐殖酸锌和尿囊素的混合物。

实施例12

实施例12与实施例9的不同之处在于，功能性添加剂为等质量比的腐殖酸锌、谷胱甘肽和尿囊素的混合物。

实施例13

实施例13与实施例12的不同之处在于，本实施例中所使用的抗脱发组分为制备例6中制备得到的抗脱发组分。

实施例14

实施例14与实施例12的不同之处在于，本实施例中所使用的抗脱发组分为制备例7中制备得到的抗脱发组分。

实施例15

实施例15与实施例12的不同之处在于，本实施例中所使用的抗脱发组分为制备例8中制备得到的抗脱发组分。

实施例16

实施例16与实施例12的不同之处在于，本实施例中所使用的抗脱发组分为制备例10中制备得到的抗脱发组分。

实施例17-21

实施例17-21与实施例16的区别在于，每制备1kg水凝胶材料所需要用到的组分不同，并记为下表，表中所有组分的计量单位均为g：

实施例22

实施例22与实施例16的不同之处在于，微针贴上针头的长度是600微米，微针层1上针头的密度是250个/cm²。

实施例23

实施例23与实施例22的不同之处在于，微针贴上针头的长度是1000微米，微针层1上针头的密度是500个/cm²。

对比例

对比例1

对比例1为市售的蔓迪牌5％米诺地尔酊。

对比例2

对比例2与实施例22的区别在于，用等质量的制备例11的抗脱发组分替换制备例10的抗脱发组分。

性能检测方法

1、抗分层性能检测

取各实施例中制备得到的微针贴，裁取2cm*2cm的样品，将样品竖直放置并夹取样品的上下两端，随后对样品进行往复弯折，向左弯折至呈现90°，向右弯折至呈现90°，视为为往复弯折一次，共往复弯折10次，观察粘附层和载药层的分层情况。按照分层严重程度，从不分层到完全分层，划分为10个等级，等级越高说明分层现象越严重。

2、微针抗折断性能检测

取各实施例中制备得到的微针贴，裁取1cm*1cm的样品，记录此时样品上的微针数量T0。随后在微针贴的微针层1一侧覆盖一块塑料板，并在塑料板上施加压力，为了保证不同针头密度的微针贴，所有针头的受力大小相同，在塑料板上施加的力的大小为1N/100个微针，并推动塑料板往复滑动，往复滑动20次后，记录此时样品上断裂的微针数量T1。微针的断裂率计算公式如下：

微针断裂率＝T1/T0*100％。

微针断裂率越高，说明微针越脆，越容易折断，越不利于仓储和运输等。

3、抗氧化性能

取各实施例中制备得到的微针贴，裁取1cm*1cm的样品，粉碎后分散于100ml去离子水中，获得分散液。采用FTC法测试分散液中卵磷脂囊泡的氧化程度。具体为，配置30wt％的硫氰酸铵溶液，75％体积浓度的乙醇溶液和3.5wt％的盐酸溶液，并使用盐酸溶液配置0.02M的FeCl₂溶液。取0.1ml抗脱发组分悬浊液，依次加入4.7ml的乙醇溶液，0.1ml硫氰酸铵溶液和0.1ml的FeCl₂/HCl溶液，准确反应3min，随后在500nm处测量吸光度。整个测试过程保持环境温度为37℃，并且每隔24小时测试一次，记录120小时后的吸光度。由于卵磷脂氧化后产生的过氧化物能将亚铁离子氧化为铁离子，而铁离子能够与硫氰酸铵反应生成红色的硫氰酸铁络合物，这种红色络合物在500nm处有特异性吸收。因此，500nm处的吸光度越高，说明卵磷脂的氧化越严重，囊泡的破坏也就越严重。

4、抗菌防腐实验

取各实施例中制备得到的微针贴，裁取1cm*1cm的样品，粉碎后分散于50ml去离子水中，并在紫外灯下杀菌10min，得到液态培养基。在液态培养基中接种ATCC 6538金黄色葡萄球菌1ml，接种后37℃的培养箱中培养24小时。培养结束后，观察菌落数量，并依照菌落数量从少到多分为10级，数字越大说明抗菌防腐效果越差。

测试结果记为下表

结论

对表中各实施例的抗分层性能进行分析，得出以下结论：

可以看到，实施例15的抗分层性能有极大的提高，这可能是由于实施例15中添加有京尼平苷酸，这就使得载药层和粘附层能够连接为一体，因此几乎不分层。

而实施例20的抗分层性能有所降低，这可能是由于，甘油也能够作为柔性链段参与交联，因此，缺少甘油使得抗分层性能有所下降。

对表中各实施例的微针断裂率进行分析，得出以下结论：

可以看到，实施例15的微针断裂率有十分明显的下降，这可能是由于实施例15中添加有京尼平苷酸，京尼平苷酸能够促进赖氨酸与透明质酸之间的交联，而赖氨酸是柔性链段，从而大大增加微针贴的韧性，降低脆断的可能性。

相较于实施例20，实施例21和实施例22的微针断裂率有所提高，这可能是由于，随着微针层1的针头长度的提高，微针的断裂可能性提高。

对表中各实施例的120h氧化吸光度进行分析，得出以下结论：

可以看到，实施例3-5的吸光度都较低，这是由于，实施例3-5的载药层中，抗脱发组分的添加量较少，因此，实施例3-5的吸光度数据并不具有足够的参考价值。

可以看到，实施例12-14中，实施例12的吸光度并不低，实施例13的吸光度有显著的降低，而实施例14的吸光度甚至高于实施例12的吸光度。这可能是由于，实施例13中，谷胱甘肽和单宁具有一定的协同抗氧化效果，而实施例14中，谷胱甘肽和香草酸的抗氧化效果有拮抗作用，从而导致抗氧化效果变差。

对表中各实施例的抗菌防腐性能进行分析，得出以下结论：

可以看到，实施例2相较于实施例1的抗菌防腐性能有十分明显的提高，这可能是由于，咖啡因有一定的杀菌效果，而红没药醇和赖氨酸也有显著的协同抗菌效果。

进一步对比实施例16和实施例21的数据，可以看到，实施例21的抗菌防腐效果相较于实施例16有十分明显的下降，而区别仅在于是否添加红没药醇。这说明红没药醇与赖氨酸之间的协同抗菌效果是影响整个微针贴抗菌防腐效果的重要影响因素。

从上表数据综合来看，实施例22的方案各项性能参数均较好，由于抗脱发性能检测的特殊性，故只对实施例22和对比例1-2的抗脱发性能进行检测。

抗脱发性能检测

招募90名脱发志愿者，其年龄为20-60岁，脱发类型为脂溢性脱发。将90名志愿者随机分成3组，每组30人，分别为A组、B组和C组。

A组患者单独外用对比例1中的蔓迪牌5％米诺地尔酊。

B组患者单独敷用对比例2中的微针贴。

C组患者单独敷用实施例22中的微针贴。

实验6个月后，对疗效进行评价，疗效评价分为他人客观评价、志愿者主观评价，评价结果记为下表：

结论

从上表的数据可以得出，对比例1中的米诺地尔酊经过长时间使用有一定的防治脱发的效果，但是相较于对比例2和实施例22中微针贴剂型的效果要差很多。显然，微针贴剂型能够显著促进头皮对抗脱发活性成分的吸收，从而提高抗脱发效果。

进一步对比B组和C组的数据可以得出，在本申请的方案中，虽然赖氨酸和吐温-80都有较为良好的分散性，但是由于本申请的方案中添加有单宁，单宁对于营养物质的吸收具有拮抗作用，特定选用赖氨酸作为分散剂能够十分显著的改善单宁对于营养物质吸收的拮抗作用。

以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。

Claims

1.一种防治脱发的给药系统，其特征在于：包括载药层和粘附层，所述粘附层连接于所述载药层，所述粘附层的面积大于所述载药层；

所述载药层由包括以下质量百分比的原料制备得到：

所述小分子透明质酸钠的数均分子量为2-10kDa；

所述粘附层由水凝胶材料制备得到。

2.根据权利要求1所述的一种防治脱发的给药系统，其特征在于：所述抗脱发组分由包括以下质量百分比的原料制备得到：

3.根据权利要求2所述的一种防治脱发的给药系统，其特征在于：所述分散剂为赖氨酸，所述抗氧化剂选自生育酚、单宁、香草酸和京尼平苷酸中的一种或多种的组合。

4.根据权利要求2所述的一种防治脱发的给药系统，其特征在于：所述抗脱发小分子物质选自米诺地尔、非那雄胺、丙戊酸、脱氧可的松、17α、17α-雌二醇、腺苷、全反式视黄酸、氟罗地尔、RU-58841、软木肟酸、2-氰基-3-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-2-丙酸、(4-甲氧基羰基)苯基酯和酮康唑中的一种或多种的组合。

5.根据权利要求2-4任一所述的一种防治脱发的给药系统，其特征在于：所述抗脱发组分由以下方法制备而成：

6.根据权利要求1所述的一种防治脱发的给药系统，其特征在于：所述功能性添加剂选自乙酰壳糖胺、聚谷氨酸钠、尿囊素、马齿苋提取物、齐墩果酸、腐殖酸锌、谷胱甘肽中的一种或多种的组合。

7.根据权利要求6所述的一种防治脱发的给药系统，其特征在于：所述功能性添加剂为等质量比的尿囊素、腐殖酸锌和谷胱甘肽的混合物。

8.根据权利要求1所述的一种防治脱发的给药系统，其特征在于：所述水凝胶材料由包括以下质量百分比的组分制备得到：

9.一种防治脱发的给药系统的制备方法，其特征在于：具体包括以下工艺步骤：

10.一种微针贴，其特征在于：包括微针层(1)和贴合层(2)，所述微针层(1)为权利要求9中制备得到的载药层，所述贴合层(2)为权利要求9中制备得到的粘附层，所述微针层(1)上的针头长度为250-1000微米，所述微针层(1)上针头的密度为50-500个/cm²。