CN107708721A - 促进头发生长及预防脱发的方法及组合物与制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于促进头发生长及预防脱发的方法及组合物与制造方法，尤其，用于促进患者的头发生长及预防脱发的方法是将包含有bFGF的活性成分的有效量的组合物注入到脱发患者的患部的皮内或皮下。根据本发明的用于促进头发生长及预防脱发的方法及组合物与制造方法，在患部生长心血管，使得不仅增加血液供给还能促进纤维组织的生长与组织再生，从而使患部的皮肤组织变厚。

Description

促进头发生长及预防脱发的方法及组合物与制造方法
技术领域
本发明涉及一种为了促进头发生长及预防脱发在皮内或皮下注入碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)或富血小板血浆(PRP)及血浆中包含任一个的组合物及制造方法与促进头发生长及预防脱发的方法。
背景技术
脱发导致人看起来比实际年龄大得多，并且影响外观。导致脱发的原因有多种，其中代表性的有自然衰老、头发生长周期受损、遗传、药物治疗的副作用、过敏等环境要素、感染、压力、缺乏适当的饮食与睡眠及/ 或其他系统性疾病等。
根据研究结果(例如www.statisticbrain.com/hairloss-统计)，35岁的美国男性的40％具有明显的脱发症状。此症状随着年龄的增长恶化，使得到 60岁时65％的美国男性经受脱发现象。
图1是示出男性人口的相当人数进行秃头现象的图。
女性也会因脱发而受压力。女性脱发与男性脱发不同额头部位的头发线与头发整体会明显的变薄。根据美国的皮肤科学会，超过40岁的女性的40％具备明显的脱发症状。
但，女性脱发不能接受为广泛的现象，因此，受脱发症状的女性会受很多压力。并且，由于女性脱发的典型的症状头发越来越变薄，使得不仅使女性自卑而且从脱发女性的外观给予否定的印象。
因此，市场上已经进入预防及治疗脱发的药物、手术、注射等方法，如米诺地尔(Rogains)、保法止(pinaseuterideu)、度他雄胺(Avodart)等药物是一种脱发治疗剂。然而，这些药物的缺点是患者需要每天服用药，并且，经过长时间的服用才能发挥效果，若停止服用药物时会消失资料效果。并且，在治疗药物中一些药物对女性产生安全问题。
治疗脱发的外科方法有毛囊移植术、头皮减缩术、头发移植手术及注射疗法。这种手术具有手术部位的皮肤坏死或瘢痕瘤组织形成的风险。并且做完手术后头发的成长方向不自然或安全地移植毛囊的数量有限，使得无法给予满足的效果(一次手术能移植4000个毛囊，患者可以一生中做手术的次数是三次)。此外，手术需要3～4个小时的手术时间及后处理时间。即便没有综合症在两周内无法进行正常的生活，因此，对于患者来说非常不方便。
近年来，广泛地使用的注射疗法有注射消脂、PRP(富血小板血浆) 单独注射、PRP与ACELL的注入等。在很多文献上的运动医学、整形外科、牙科手术及医疗领域中提出受伤后使用PRP来用于恢复组织及治疗。
作为血小板调节分子、信号传递体系、生化生长因子，不仅急救伤口还能进行组织的恢复与治疗。相关的血小板与生长因子有血小板衍生生长因子(Platelet-derivedgrowth factor，PDGF)、转化生长因子(Transforming growth-factor-beta,TGF-b)、血管表皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮生长因子(Epidermalgrowth factor,EGF)、成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor-2，FGF-2)与胰岛素样生长因子 (Insulin-like growth factor，IGF)。(参照头发修复外科的国际协会，富血小板血浆植发，2009年10月1)
据世界美发协会PRP注射与PRP与ACELL注射用于脱发治疗用的注射疗法，但这些注射疗法的效果彼此完全不同而且无法保证效果。通常的注射疗法是虽然能恢复一些患者的头发，但，对患有脱发的大多数人治疗效果没有一致性。
本发明人重新审核对于(a)双氢理论(Dihydrotestosterone Theory)， (b)重力理论(Gravity Theory)，(c)供血理论(Blood Supply Theory) 的关于脱发有效治疗的现有的理论。
双氢理论(Dihydrotestosterone Theory)是作为一个假设理论，将双氢睾酮(DHT)与毛囊的特定部分结合使毛囊萎缩，从而缩短健康的头发生长。但所述理论不能说明高浓度的DHT不影响脱发的原因。即，具有高水平的DHT的男性在后脑部与侧脑部生长头发，这是因为在腋下、腿部、胸部、阴部等部位具有健康的毛。
为了克服双氢理论矛盾提出脱发重力理论(Gravity Theory)。所述理论是在头皮与毛囊之间作为缓冲作用的厚厚的脂肪组织随着年龄的增长变薄，使得毛囊受重力的压力，从而产生脱发现象，并且重力成为影响脱发的重要原因。
在美国整形外科学会(Plastic and Reconstruction Surgery)的研究论文中提出雄激素作用使头皮变薄。头皮难以支撑头发的重量，并且使头发容易脱落。重力逐渐将头皮的的皮肤组织变薄，并且，变薄的皮肤组织丧失成长头发的能力。额敏臼井博士(EminTuncay Ustuner)报告较薄的皮肤组织不能长时间地支撑头发的重量，使得容易脱落。
(参照：Cause of Androgenic Alopecia,Plastic&Reconstructive SurgeryGlobal Open 2013；1DOI:10.1097/GOX.0000000000000005)
头发的生长周期经过生长期，退行期，休止期三个步骤的过程，按照正常的生长周期长成的生长期头发是生长4～6年后，经过2～3周的停止生长的退行期，最后经过停止活动后准备脱落的三个月的时间。根据重力理论，脱发部位的皮肤变薄是实际上缩短生长期增加休止期。
供血理论主张缩短生长期后增加休止期的脱发的原因是因毛囊缺乏血液供给。所述理论是由用于治疗高血压的扩张血管的米诺地尔产品作为背景。
在秃发部位上生长头发是米诺地尔的附加效果之一，米诺地尔的血管扩张效果有助于头皮的血液循环能治疗脱发。患者在服用米诺地尔的期间因向毛囊增加血液的供给，使得头发的生长会活跃起来。
该理论分别说明脱发的原因，但所述治疗没有能得到生长及促进头发的满足的结果。
在美国专利申请号2012/0322882公开了用于治疗皮肤老化与皱纹的治疗方法，但急需一种更加改善的技术，即不会向患者提供不适的同时有效地治疗脱发的技术。
发明内容
(要解决的问题)
本发明是鉴于所述诸多问题而提出的，其目的在于，提供一种根据 bFGF提供比现有的方法与技术更加有效地促进头发的组合物及治疗方法。
本发明的其他目的在于，基于bFGF提供附加的混合组合物。
本发明的其他另一目的在于，提供包括bFGF的多种混合物及最佳组成比。
本发明的其他另一目的在于，提供包括bFGF的组合物的制造方法。 (解决问题的手段)
为了实现上述目的，用于促进头发生长及预防脱发的组合物由bFGF 与PRP(富血小板血浆)的混合物、bFGF与血浆混合物及bFGF与PRP 及血浆混合物构成。
此外，患者具备雄激素性脱发、斑秃、全身性脱毛症、退行性斑秃、拔毛、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性脱发、疤痕性脱发、头皮变薄、毛干的疾病、感染性头发病、遗传性疾病及化学治疗、荷尔蒙失调、真菌感染、药物摄取引起的脱发症状中一个脱发障碍。
(发明的效果)
根据本发明的用于促进头发及预防脱发的方法及组合物与制造方法，在患者的脱发部位生成新的血管增加血液供给的同时，促进纤维组织的生长与组织再生，使患处的皮肤组织变厚，从而根本上预防及治疗脱发。
附图说明
图1是示出男性人口的相当多的人数进行秃头(雄激素性脱发)的概念图。
图2a是示出对于男性脱发的Hamilton-Norwood Classification的概念图。
图2b是示出女性脱发的路德维希分类的概念图。
图3a是示出第一实施例的第一次治疗前的患部状态的示例图。
图3b是示出在第一实施例经过第一次治疗后经过四个月的患部的状态的示例图。
图4a是示出第二实施例的第一次治疗前的患部的状态的示例图。
图4b示出第二实施例的经过第一次治疗后经过56天的患部的状态的示例图。
图5a及图5b是示出第三实施例的治疗前的左侧头部与右侧头部的状态的示例图。
图5a及图5b示出第三实施例的经过第一次治疗后经过56天的患部的示例图。
图6a是示出第四实施例的第一次治疗前的患部的状态的示例图。
图6b是示出第四实施例的第一次治疗后经过56天后的患部的状态的示例图。
图7a是示出第五实施例的第一次治疗前患部的状态的示例图。
图7b是示出第一次治疗后经过56天后的患部的状态的示例图。
图8a是示出第一实施例至第五实施例的头发密度变化的曲线图。
图8b是示出第一实施例至第五实施例的头发密度变化的平均的曲线图。
具体实施方式
本发明的优选的实施形态是将含有bFGF的活性成分的组合物投放到患者的患部的皮内或皮下的方法。
以下参照附图详细说明本发明的优选实施例。
首先，如下定义本发明的术语。
碱性成纤维细胞生长因子，即“bFGF”是daewoong制药的的曲弗明 (TRAFERMINTM)生物制品，作为用于治疗各种皮肤疾病与创伤广泛地在市场上销售。
根据本发明的bFGF可以是在用于预防及治疗脱发的天然或改性或前体蛋白；一种或多种天然或改性氨基酸；缺失或插入的蛋白；将天然的 bFGF在(65℃，1×SSC，0.1％SDS或0.1×SSC，0.1％SDS)的条件下能做成混合(hybridize)的cDNA蛋白质；与天然的bFGF，cDNA具有75％同源性优选地具备95％以上的同源性的蛋白质中一个。并且，分别的蛋白基因(cDNA或cDNA质粒)被编码的核酸，所述蛋白基因是单个质粒或与表达载体组合的脂质体质粒的复合物形态。
“血浆”作为将血液离心分离时占最上部分的液体成分，从需要预防及治疗脱发的患者身体中采取(红血细胞与白血细胞及血小板在蛋白盐水内)。由所述92％的水与7～8％的血浆蛋白质组成的血浆占整体血液体积的 55％。所述血浆包括主要蛋白质成分的纤维蛋白原与含有白蛋白与抗体的免疫球蛋白。
所述血浆具备多种功能，并保持适当的血压与体积，从而供给与血液凝固与免疫相关的重要蛋白质，而且在交换钠、钾等重要矿物时作为媒介作用，并保持身体的适当pH。所述血浆从血液中的血球等成分中分离液体部分。
富血小板血浆，即“PRP”是从患者采取的血液中进行离心分离时占血液的中间部分，意味着血小板浓缩的血浆，在国内广泛地应用为自血疗法。所述PRP包含与促进骨骼与组织的治疗的多种生长因子不同的细胞因子。
“凝胶型等血浆”是为了在患部注射溶液时，为了做成具备更佳的保持力的凝胶，所述血浆在最佳的时间内及最佳的温度下在无菌的聚丙烯容器中浸没的产物。在第三步骤中形成所述凝胶型血浆。
“bFGF溶液”是将市场上购买的冻干的bFGF溶解在盐水、苯扎氯铵等类似溶剂中而获得。所述bFGF的溶液是通过述第四步骤制备。
“PRP及bFGF溶液”是混合PRP与bFGF溶液的，通过所述第5a 步骤制备。
“麻醉”是通过注射或吸入药物的方法投放到身体上，意味着局部麻醉、神经切断术、全身麻醉等，切断感觉来执行手术。
“临床试验”指本申请人进行治疗后，确认组合物的发毛效果。
“皮内”是指皮肤的真皮组织内，“皮下”是指在皮肤的脂肪组织上投放组合物(优选地进行注射)。
本发明的“毛发”的意思是不限定在头皮的毛发，意味着睫毛、眉毛、胡须、耳、鼻、乳房、阴毛等指身体的头皮、头发、脸、身体等的所有毛。
“头发生长”会诱发新毛发周期的增长，延长生长期，增加头发的生长率及浓密毛发。
“脱发”和“头发稀疏”是意味着正常的头发密度减少、毛发生长期缩短、毛间厚度减少、毛发数量减少，这会导致老化、遗传原因或其他原因，男女老少中都会出现。
“毛发生长促进”或“治疗”期间示于至少处理区域，头发长度，的一部分可通过的结果，如在头发的厚度变化中的至少一个来确定的头发。
与所述脱发及所述头发稀疏相关的“预防”是指提前减少所述脱发现象及所述毛发稀疏现象。
“治疗程序”意味着第一步骤至第九步骤的连续，在以下“方法与程序”记载了采血与血液分离、制备含有bFGF的特定溶剂的制造及使用、麻醉与微细针治疗法、患部的皮内及皮下注射过程。
“适当有效量”是根据所述组合物的合理的有益有害的比提供毛发成长促进效果的充分的量。在适当的医疗判断范围内的活性成分的量与比是根据患部的状态、症状程度、发病原因、治疗期间、含有的特定的活性成分、浓度、注射装置、病人的一般的健康程度、对喷射的多种效果的患者的免疫性、给患者服用的其他药物、对患者的特定信息及主治医生的专门知识等因素而变化。
另外，本发明的用于预防及治疗脱发的组合物，在用于预防及治疗脱发的组合物使用bFGF的方法；预防及治疗脱发时使用bFGF；在人与哺乳动物的皮内或皮下注入bFGF的方法的用于预防及治疗脱发的方法；与 PRP及/或血浆等其他物质混合后做成bFGF混合物的方法等。
根据本发明的实施例，1)bFGF(碱性成纤维细胞生长因子，称为“bFGF”)，2)的bFGF与PRP(富含血小板的血浆，以下称为“PRP”)， 3)bFGF与PRP及血浆的混合物中一个组合物注射到皮内或皮下，使得能获得促进毛发成长的效果。
血浆或与血浆及PRP选择性地混合的bFGF利用微针治疗法 (micro-needletherapy system,MTS)注入到皮内或皮下，使得能有效地刺激患部的皮肤再生。所述微细针治疗法是在皮肤上划痕适当的伤口来促进患部的恢复的治疗法，使用微针反复地贯通患部的表皮来划出伤口，从而可以促进胶原蛋白与弹性单元。在所述1)至3)的组合物不仅促进患部的治疗与皮肤再生，还能包括用于治疗及再生的成纤维细胞，从而使患部的皮肤变厚。
PRP与bFGF在实验中显示提供血管形成的活性功能，可以使用于治疗伤口。本申请人已确认比混合PRP与bFGF更加具有形成健康的血管的效果。
所述微针治疗法是表皮根据微针反复地贯通时，在患部划出微细的伤口，注入血浆与PRP混合物时形成新血管，使得向患部供给更多的血液，从而有助于治疗伤口。
用于促进毛发成长的根据本发明的组合物1)bFGF，2)bFGF与血浆的混合物，3)bFGF与PRP混合物，4)只要是包含bFGF与血浆及PRP 的混合物不限定于任何特定物质，通过多种注入单元注入到皮内或皮下。
根据本发明的组合物能正常化毛发生长周期，为了增加缩短的成长期，促进从休止期转换成成长期的同时，强化头发，使得头发变厚。
血浆，PRP及bFGF的有效的剂量并不被限定，但为了治疗通常在皮肤表面的每1cm2注射0.1μg至1mg。在本实施例，在皮肤表面的每1cm2注射1μg～100μg，0.1μg～50μg或10μg～100μg的bFGF。
在血浆的皮肤表面每1cm2使用0.05ml至40ml。在本实施例，在皮肤表面的每1cm2使用0.05ml～20ml，0.05ml～15ml或10ml～30ml。
PRP疗法是从患者采取血液或者可以使用市售的产品。PRP具有相比天然发生的血小板非常多的血小板。在本发明的实施例中使用的PRP包含比正常血液的血小板至少2倍至12倍的血小板。PRP在皮肤表面每1cm2可以使用0.01ml～15ml，0.01ml～10ml或5ml～20ml。
在本发明的实施例中使用的组合物包含(a)促进头发成长的有效量的bFGF，(b-1)富血小板血浆(PRP)，(b-2)血浆，(b-3)PRP与血浆的混合物。本发明的组合物内的PRP与血浆的量是根据分别的体积0.1～ 10倍或0.2至20倍，bFGF溶液1ml是50至200μg，优选地包含100μg 的bFGF。
在本发明的实施例，所述组合物选择性地包含有效量的(a)bFGF， (b-1)富血小板血浆(PRP)，(b-2)血浆或(b-3)PRP与血浆的混合物。
所述组合物可以连续地注入或作为混合物来使用。例如，注入到患者的头皮之前混合所述组合物。
注射频率没有特别限制，可以通过一次注射得到充分的效果。为了保持出色的效果在规定期间，例如，在三个月期间可以一个月一次注入。注入周期根据患者的头发状态与患者所需的治疗结果来调整。
所述bFGF可以利用局部治疗法或局部喷洒法。例如，市场上销售的曲弗明(TRAFERMINTM)，为了获得类似的结果可以使用bFGF商品。bFGF 稀释在溶剂上或喷洒后，与悬浮剂或乳化剂混合后使用，详细的说明在以下描述。
所述PRP与血浆可以从需要治疗的患者获得。例如，在从患者中采取适当的量的全血后进行用于分离血浆与PRP的离心分离。离心分离根据公知的技术内容执行。如此获得的全血与分离的血液(PRP与血浆等)安全地存储。全血提取量根据患者的健康状态与患部的状态决定。可以采取全血的人不会限定于需要治疗的患者。全血在提前一天或提前几天采取，并存储在适当的环境。以下详细说明血浆可以用凝胶状态利用。
用于促进头发生长的治疗程序的实施例在本发明中构成九个步骤。
将所述bFGF作为基本组合物将包含所述PRP与所述血浆的混合物的组合物注入于皮内或皮下。省略一个或以上的步骤，或按照不同的顺序来进行。
第一步骤：从患者采集适当量的血液
按照现有的方法从患者采取全血。血液采取量是根据患者的全体的健康状态与脱发进行状态而异。采取的血液是全部利用于患者的治疗上，因此，不采取大量的血液。
第二步骤：分离血液
从第一步骤中提取的血液借助离心分离器进行PRP(富含血小板的血浆)，RBC(红细胞)的离心分离。离心分离法是使用比重差从PPP (platelet-poor plasma，几乎没有血小板的血浆)及PBC分离PRP。目前制造PRP的方法有从美国食品药物管理局(FDA)获得批准的两种。这两种方法都包括用于从PPP与RBC分离PRP标本而设计的离心分离的两个步骤(TruPRP，Harvest)之前的收集患者的全血的步骤。采取的全血是借助抗凝血剂(例如，葡萄糖-柠檬酸)来存储。
正常人的血小板数是每1μL约20万，在治疗用的PRP浓缩有约四倍左右的血小板。然而，由于进行浓缩的装置与技术有多种，因此，制造 PRP时具有广泛的可变性。市售的大部分的试剂是不会使用肝素或EDTA (乙二胺四乙酸)等抗凝剂而是使用抗凝固葡萄糖溶液A(“ACD-A”)。此外，凝固和血小板的凝聚是具有很大的不同点，凝血抑制剂不会阻止血小板凝聚，但不考虑血小板凝聚抑制剂。(参照：整形外科-全球开放： 2014年6月，第2卷，第6期，第E162DOI：10.1097/ GOX.0000000000000109)
第三步骤：将装入血浆的灭菌的聚丙烯容器放在特定温度及特定时间后制造凝胶状血浆
为了制造成凝胶状血浆，装入在灭菌容器的血浆在最佳的时间(0-10 分钟)及最佳温度(0℃～100℃)下放在沸水中。从所述步骤中获得的所述凝胶状血浆与以下第四步骤中形成的bFGF溶液混合。混合的溶液重新与PRP和bFGF的混合物(在第五(b)步骤形成)的局部混合。
将凝胶状(或半固体形式)溶液注入到患部时进一步提高保持力。但，也可以使用没有在特定时间及特定的温度下被浸泡处理的血浆混合物与 bFGF。bFGF与血浆的量与比例是可以根据脱发进展而变化，所述溶液可以使头皮变厚。
第四步骤：制备bFGF溶液
为了产生100μg/ml bFGF溶液，将市售的冻干的bFGF500μg溶解在氯化钠溶液5ml里。bFGF立即被溶解在制备的bFGF溶液中，所述bFGF 溶液可以用为注射用，为了在当天或两周内使用，在低于10℃下冷藏保管。
第五步骤：制备以下两种化合物
(a)为了制备PRP与bFGF的混合溶液混合以下物质：
(1)第二步骤的PRP(0.5ml～20ml)与，
(2)第四步骤的bFGF溶液(0.1μg～10mg)
(b)血浆，为了制备bFGF、PRP混合溶液混合以下物质：
(1)第二步骤的血浆(1ml～40ml)
(2)第四步骤的bFGF溶液(0.1μg～10mg)
(3)第五(a)步骤的PRP、bFGF的混合溶液
为了将离心分离的PRP与bFGF制造成可注射的溶液混合适当有效量来促进头发生长。所述分别的原料的实际上的量根据患者的整体健康与脱发进行状态而定。
bFGF，PRP及血浆约以1：0.5至2.0：1.5的体积比来混合，但在本发明的优选实施例以1：1.09：2.36(bFGF：PRP血浆)的体积比来混合。所述混合物的混合与投放没有特定的顺序。bFGF与PRP及/或血浆一起注入时组合物被混合后注射。
在本发明的实施例，可以注入RPR与bFGF混合物，bFGF与血浆混合物或bFGF，PRP及血浆混合物。单独地注入时分别的混合物的没有限制。对一个患者进行多次的治疗时，分别的治疗是可以包括相同或不同的混合物，对于这些治疗的结果是根据进行治疗的医生而决定。例如，PRP 与bFGF混合物，血浆和bFGF及PRP混合物分别在第一次与第二次治疗中注射。根据另一实施例，不同组合物(例如，凝胶状血浆、PRP，bFGF 溶液混合物与PRP，bFGF溶液混合物)顺次折射到单一治疗中。
第六步骤：对患者的麻醉过程
根据患者的状态与偏好，有多种麻醉法有局部麻醉、神经切断术、全身麻醉等。
第七步骤：对患部进行微针治疗法
灭菌的微针治疗法(MTS)是促进治疗部位的皮肤再生。所述MTS 以适当的比率对皮肤划痕微细的伤口，使得促进患部的恢复、促进组合物的吸收、触发炎症恢复过程。即，用微针反复地贯通患部的表皮来划痕微细的伤口，并促进再生胶原蛋白与弹性蛋白。
第八步骤：向患部注射组合物
根据适当的顺序向患部注射所述组合物。
(a)凝胶状血浆、PRP、bFGF混合溶液【第五(a)步骤】
(b)PRP，bFGF混合溶液【第五(b)步骤】
所述两种注射通过多种注射单元顺次地注射到患部的皮内或皮下，适当有效量每患部1cm2注射0.1μg～50μg或1μg～100μg的bFGF，一天不能超过1000μg。所述适当有效量根据脱发进行状态与患者的整体健康状态而不同。
所述第八步骤是的注射时间是20至180分钟，因此，是比较方便的治疗方法，患者可以第二天马上回到日常生活当中，也可以进行沐浴。
第九步骤：重复第一步骤至第八步骤
所述第一步骤至第八步骤至少一个月反复地进行一次，反复进行期间是至少三个月，优选地更长时间(例如，大约一年)。注射频率可以调整，也可以进行复杂的过程。
根据本发明的组合物适用于斑秃、静止期脱发、生长期脱发、疤痕性秃发、秃头、头皮变薄等各种脱发症状；结节性列毛症、成长期脱落综合症、拔毛癖及牵引性脱发症等毛间异常症；头发癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎等传染性头发疾病；雄激素脱发等遗传性疾病；化学疗法、放射疗法、激素失衡(例如：甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症等甲状腺相关疾病、妊娠、分娩、中断避孕药及生理周期的变化)的脱发症；抗凝血剂、痛风药、精神抑郁药、高血压药、根据特定心脏药的副作用引发的多种脱发，并并不限定与所述内容。并且，所述组合物不仅是用于治疗脱发还能用于因环境因素(吹发)与化学产品(染色、漂白药品等)的脱发，并且也能有效地治疗因糖尿病、狼疮、营养不良、手术、疾病、发烧等因素受到的与身体及肉体上的压力相关的脱发。
根据本发明的组合物以规定间隔(例如，2-6周或3-5周)多次注射到患部上。即，所述组合物至少一个月至少一次或重复地注射(不超过一周一次以上)，重复注射时间是至少三个月，优选地，较长的期间(例如，一年左右)。注射频率可以被调整，也可以执行复杂的过程。
所述组合物可以包括药学上可接受的载体。根据本发明的bFGF按照通常的方法适当地形成为剂型。所述bFGF是粉末，也可以是颗粒等固体形状，为了获得预防及治疗脱发的最佳的效果，优选地，溶液、乳液、悬浮液等可注射的液状。为了制造所述液状剂，在溶剂混合bFGF或混合所述悬浮液或混合所述乳液与bFGF。将所述bFGF制造成剂型时，可以配制药学上可接受的载体，即，例如，溶剂、助悬剂、乳化剂、增溶剂、赋形剂、粘合剂、张力剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、润肤剂、抗氧化剂、着色剂等配方。
所述溶剂是蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液、乙醇、丙二醇、丙三醇 (甘油)、聚乙二醇、聚乙二醇等亲水性溶剂与橄榄油、花生油、芝麻油、山茶油、低芥酸菜子油、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯、脂肪酸酯和液体石蜡等亲水性溶剂。
悬浮剂包含硬脂三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、lauryl aminopropionate、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、阿拉伯胶、膨润土等。
所述乳化剂包含阿拉伯胶、明胶、卵磷脂、胆固醇、蛋黄、膨润土、硅酸镁铝、鲸蜡醇、甘油单等硬脂酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸。
所述增溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等。
所述赋形剂包含乳糖、白糖、D-山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、D-甘露糖醇、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、血清白蛋白等。
所述粘合剂包含预糊化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、海藻糖、、支链淀粉、羟丙基它包括纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。
所述张力剂包含氯化钠、氯化钾、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、甘油、尿素等，并且所述缓冲剂包含柠檬酸钠、丙三醇等，所述防腐剂包含对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸。
所述稳定剂包含聚乙二醇、硫酸葡聚糖钠、氨基酸、血清白蛋白，所述润肤剂包括葡萄糖、葡糖酸、盐酸普鲁卡因等，所述抗氧化剂包含亚硫酸盐、抗坏血酸、维生素D等。此外，着色剂包含焦油色素、焦糖、铁丹、氧化钛、Ellis&Everard公司的FD&C blue No.2及FD&C red No.40 的FD&C染料。
用于促进及治疗脱发的所述组合物除了所述bFGF还具备预防及治疗头发的效果或包含所期待的物质。所述用于预防及治疗脱发的物质是由成纤维细胞生长因子-10、酸性成纤维细胞生长因子、血管表皮生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、表皮生长因子构成的组合中的一个或多个。所述物质注射到皮内或皮下后与所述组合物一起使用。
为了预防及治疗脱发，将所述组合物注射到患部或患部周边的皮内或皮下的方法是并不被限定。
实施例
图2a是示出对于男性脱发的Hamilton-Norwood Classification的概念图，图2b是示出女性脱发的路德维希分类的概念图。
实施例1(方法和程序)
患者信息
性别：男
年龄：49岁
治疗前的头发状况：Hamilton-Norwood第四步骤(图2a)
方法和程序
1.从患者身上采取包含有8ml抗凝血剂的血液60ml。
2.为了获得12ml血浆、6ml的PRP(Platelet Rich Plasma，可包含有血浆)、红血细胞(RBC)利用HARVESTTMSmartPReP2采取的所述血液分离十四分钟。
3.将装入所述血浆的灭菌的聚丙烯容器在100℃的水浸泡五分钟后形成凝胶状的血浆12ml。
4.将bFGF冻干产品((TRAFERMINTM：KAKEN PHARMACEUTICAL CO，LTD.)溶解在500μg的注射用盐水5ml后制备bFGF溶液100μg/ml。
5.准备组合物(a)和(b)。
(a)从凝胶状血浆12ml及所述bFGF溶液2ml及以下(b)步骤获得的溶液2ml(溶液总量是16ml)。
(b)PRP6ml及所述bFGF溶液3ml(溶液总量是9ml；制备所述(a) 溶液时需要2ml，因此，剩余7ml)。
6.进行麻醉过程。尤其，切断两侧眼神经、滑车上神经、枕大神经。
7.向患部进行微针治疗法(MTS)。
8.在用所述MTS治疗的部位顺次注射(a)凝胶状血浆及PRP与bFGF的混合溶液与(b)PRP与bFGF的混合溶液。
9.患者总共接受三次治疗，将28天作为一次周期来反复接受治疗过程。
第二实施例(临床实验及结果)
将最少受脱发影响的侧头部作为基准为了与患部对比用Digital ScopeBEAUTOPIA IS5000测量头发密度。
(案例1)
性别：男
年龄：52岁
治疗前的头发状况：Hamilton-Norwood第三步骤(头顶脱发)(图 2b)
毛发密度：5％→43％(在三个月的期间治疗三次后再经四个月)
治疗阶段
第一步骤–从患者采取40ml血液
第二步骤–利用离心分离器将所述血液分离为PRP4mL与血浆8ml
第三步骤–将从所述第二步骤中获得的所述血浆装入灭菌的容器里后在100℃的水中浸渍五分钟后形成8ml的凝胶状血浆。
第四步骤–将bFGF冻干产品500μg溶解在5ml的盐水里后制备100 μg/ml的bFGF溶液
第五步骤–准备组合物(a)与(b)
(a)在凝胶状血浆(8ml)及bFGF溶液(1ml)及(b)步骤中准备的溶液(1.5ml)
(b)PRP(4ml)与bFGF的混合溶液(2ml)
第六步骤–对患者的头部进行麻醉过程
第七步骤–对患部进行微针治疗法(MTS)
第八步骤–向借助微针治疗的部位顺次注射(a)凝胶状血浆及PRP 与bFGF的混合溶液与(b)PRP及bFGF溶液
第九步骤–将从所述第一步骤至第九步骤的治疗在四个月内重复两次以上
图3a是示出第一实施例的第一次治疗前的患部状态的示例图，图3b 是示出在第一实施例经过第一次治疗后经过四个月的患部的状态的示例图。
第一实施例的患者是Hamilton-Norwood第三步骤的雄激素性脱发症。患者的脱发始于几年前。在四个月的期间用一月个一次的周期进行重复的治疗后，患者的头发密度从5％增加至43％。当进行第一次治疗后经过一个月后检查患处时，可以得知长出新的头发。经过四个月后明显地长出头发，并且头发密度也持续地增加。
(案例2)
性别：男
年龄：45岁
治疗前的头发状况：Hamilton-Norwood第四步骤(图2a)
头发密度：5％->49％(进行第一次治疗后经过56天后)
处理步骤：
第一步骤–从患者采取60ml的血液
第二步骤–利用离心分离器将所述血液分离为PRP6mL与血浆 12ml
第三步骤–将从所述第二步骤中获得的所述血浆装入灭菌的容器里后在100℃的水中浸渍五分钟后形成12ml的凝胶状血浆。
第四步骤–将bFGF冻干产品500μg溶解在5ml的盐水里后制备100 μg/ml的bFGF溶液
第五步骤–准备组合物(a)与(b)
(a)在凝胶状血浆(12ml)及bFGF溶液(2ml)及(b)步骤中准备的溶液(2ml)
(b)PRP(6ml)与bFGF的溶液(3ml)
第六步骤–对患者的头部进行麻醉过程
第七步骤–对患部进行微针治疗法(MTS)
第八步骤–向借助微针治疗的部位顺次注射(a)凝胶状血浆及PRP 与bFGF的混合溶液与(b)PRP及bFGF混合溶液
第九步骤–重复从所述第一步骤至所述第八步骤的治疗
图4a是示出第二实施例的第一次治疗前的患部的状态的示例图，图 4b示出第二实施例的经过第一次治疗后经过56天的患部的状态的示例图。
(案例3)
性别：女性
年龄：44岁
治疗前的头发状况：接受过放射治疗后的两侧头部的脱发
头发密度：3％->43％(进行第一次治疗后经过56天后)
处理步骤：
第一步骤–从患者采取20ml的血液
第二步骤–利用离心分离器将所述血液分离为PRP2mL与血浆4ml
第三步骤–将从所述第二步骤中获得的所述血浆装入灭菌的容器里后在100℃的水中浸渍五分钟后形成4ml的凝胶状血浆。
第四步骤–将bFGF冻干产品500μg溶解在5ml的盐水里后制备100 μg/ml的bFGF溶液
第五步骤–准备组合物(a)与(b)
(a)在凝胶状血浆(4ml)及bFGF溶液(0.5ml)及(b)步骤的溶液(0.5ml)
(b)PRP(2ml)与bFGF的溶液(2ml)
第六步骤–对患者的头部进行麻醉过程
第七步骤–对患部进行微针治疗法(MTS)
第八步骤–向借助微针治疗的部位顺次注射(a)凝胶状血浆及PRP 与bFGF的混合溶液与(b)PRP及bFGF溶液
第九步骤–重复从所述第一步骤至所述第八步骤的治疗
图5a及图5b是示出第三实施例的治疗前的左侧头部与右侧头部的状态的示例图，图5a及图5b示出第三实施例的经过第一次治疗后经过56 天的患部的示例图。
所述案例3的患者是五年前由于左颞叶肿瘤接受过放射治疗的女性。左侧头部的脱发程度比右侧头部更加严重。在以四周间隔接受两次治疗后经过56天后患部的头发密度是从3％(图5a和5b)增加到43％(图5c 和5d)。
(案例4)
性别：男性
年龄：67岁
治疗前的头发状况：Hamilton-Norwood第四步骤(图2a)的M字形脱发
头发密度：6％->49％(四周一次进行三次治疗后经过三个月后)
处理步骤：
第一步骤–从患者采取60ml的血液
第二步骤–利用离心分离器将所述血液分离为PRP6mL与血浆 12ml
第三步骤–将从所述第二步骤中获得的所述血浆装入灭菌的容器里后在100℃的水中浸渍五分钟后形成12ml的凝胶状血浆。
第四步骤–将bFGF冻干产品500μg溶解在5ml的盐水里后制备100 μg/ml的bFGF溶液
第五步骤–准备组合物(a)与(b)
(a)在凝胶状血浆(12ml)及bFGF溶液(2ml)及(b)步骤的溶液(2ml)
(b)PRP(6ml)与bFGF的溶液(3ml)
第六步骤–对患者的头部进行麻醉过程
第七步骤–对患部进行微针治疗法(MTS)
第八步骤–向借助微针治疗的部位顺次注射(a)凝胶状血浆及PRP 与bFGF的混合溶液与(b)PRP及bFGF溶液
第九步骤–将从所述第一步骤至所述第八步骤的治疗隔着四周的间隔重复两次
图6a是示出第四实施例的第一次治疗前的患部的状态的示例图，图 6b是示出第四实施例的第一次治疗后经过56天后的患部的状态的示例图。
案例4的患者是Hamilton-Norwood第四步骤脱发症的男性，脱发始于25年前。每四周一次治疗三个月后，患部的头发密度是从6％(图6a) 增加至49％(图6b)。进行第一次治疗后经过一个月后患者的发毛现象与发根明显变厚。
(案例5)
性别：女性
年龄：37岁
治疗前的头发状况：路德维希分类第一步骤至第三步骤的斑秃症
头发密度：0％->59％(进行第一次治疗后经过56天后)
处理步骤：
第一步骤–从患者采取20ml的血液
第二步骤–利用离心分离器将所述血液分离为PRP2mL与血浆4ml
第三步骤–将从所述第二步骤中获得的所述血浆装入灭菌的容器里后在100℃的水中浸渍五分钟后形成4ml的凝胶状血浆。
第四步骤–将bFGF冻干产品500μg溶解在5ml的盐水里后制备100 μg/ml的bFGF溶液
第五步骤–准备组合物(a)与(b)
(a)在凝胶状血浆(4ml)及bFGF溶液(0.5ml)及(b)步骤的溶液(0.5ml)
(b)PRP(2ml)与bFGF的溶液(2ml)
第六步骤–对患者的头部进行麻醉过程
第七步骤–对患部进行微针治疗法(MTS)
第八步骤–向借助微针治疗的部位顺次注射(a)凝胶状血浆及PRP 与bFGF的混合溶液与(b)PRP及bFGF溶液
第九步骤–重复从所述第一步骤至所述第八步骤的治疗后经过四周后重复一次
图7a是示出第五实施例的第一次治疗前患部的状态的示例图，图7b 是示出第一次治疗后经过56天后的患部的状态的示例图。
案例5的患者是路德维希分类第一步骤至第三步骤的斑秃症的女性，脱发大约始于一年前。隔着四周的间隔进行两次治疗后，第一次治疗后经过56天后患部的头发密度是从治疗前的0％(图7a)增加到59％(图7b)。
表1：示出患者的治疗前后的变化的曲线图
图8a是示出第一实施例至第五实施例的头发密度变化的曲线图，图 8b是示出第一实施例至第五实施例的头发密度变化的平均的曲线图。
如图8b所示，治疗前的所述患者的平均密度是不到5％，但经过一次至三次的治疗后增加到超过45％。
根据本发明的组合物能刺激头发生长，预防脱发。
如上述实施例，实施例包括多种过程与功能，但技术人员容易地理解为在本实施例中描述的过程可以被包括或彼此在其他实施例中的程序相结合。此外，向技术人员提供所述实施例的说明，实施例可以进行多种变形，所述的描述及具体例适用于其他实施例。
如上所述，在所述的说明及附图中说明了根据本发明的促进头发生长的碱性成纤维细胞生长因子组合物的结构及作用，但举例说明而已本发明的思想并不被所述说明及附图而限定，在本发明的技术范围内可以进行多种变形及修改。
产业上的利用可能性
本发明的组合物及制造方法基于可大规模生产的环境下治疗患者，因此具有产业上的利用可能性。

Claims (35)

1.一种用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，向患者的患部的皮内或皮下注入包含碱性成纤维细胞生长因子的活性成分的组合物。
2.根据权利要求1所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述碱性成纤维细胞生长因子是在患部的每1cm2注入1μg至100μg。
3.根据权利要求1所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述组合物由碱性成纤维细胞生长因子与富血小板血浆混合物、碱性成纤维细胞生长因子与血浆混合物及碱性成纤维细胞生长因子与富血小板血浆及血浆混合物构成。
4.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述富血小板血浆与所述血浆从患者的血液中提取。
5.根据权利要求1所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述组合物隔着两周至六周的间隔注入两次或两次以上。
6.根据权利要求1所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述患者是18岁以上的成年人。
7.根据权利要求1所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述患部是头皮、面部、胡须、头部、阴部、胡子、身体、眉毛及眼睑部位中选择的一个以上。
8.根据权利要求1所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法(micro-needletherapy system,MTS)，其特征在于，所述患部是用微针治疗法治疗。
9.根据权利要求8所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述微针治疗法是注入所述组合物之前进行。
10.根据权利要求1所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述患者具备雄激素性脱发、斑秃、全身性脱毛症、退行性脱毛症、拔毛癖、休止期脱发、生长期脱发、疤痕性脱发、疤痕性脱发、头皮变薄、毛干性疾病、感染性疾病、遗传及化学疗法、荷尔蒙失调、真菌感染、药物摄入的脱发症状中一种。
11.根据权利要求1所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述脱发与糖尿病、狼疮、营养不良、身体压力中一个以上的疾病有关。
12.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述血浆的量是患部的每1cm2用10.1至40ml。
13.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述富血小板血浆的量是患部的每1cm2用0.05至20ml。
14.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述血浆是凝胶状。
15.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述组合物进一步包含医学上可允许的载体。
16.根据权利要求4所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述组合物注入到患部的皮内或皮下。
17.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述组合物隔着两周至六周的间隔注入两次或两次以上。
18.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述患者是18岁以上的成年人。
19.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述患部是头皮、面部、胡须、头部、阴部、胡子、身体、眉毛及眼睑部位中选择的一个以上。
20.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法(micro-needletherapy system,MTS)，其特征在于，所述患部是用微针治疗法治疗。
21.根据权利要求20所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述微针治疗法是注入所述组合物之前进行。
22.根据权利要求3所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述患者具备雄激素性脱发、斑秃、全身性脱毛症、退行性脱毛症、拔毛癖、休止期脱发、生长期脱发、疤痕性脱发、疤痕性脱发、头皮变薄、毛干性疾病、感染性疾病、遗传及化学疗法、荷尔蒙失调、真菌感染、药物摄入的脱发症状中一种。
23.根据权利要求13所述的用于促进头发生长及预防脱发的方法，其特征在于，所述脱发与糖尿病、狼疮、营养不良、身体压力中一个以上的疾病有关。
24.一种用于促进头发生长及预防脱发的组合物，其特征在于，包含
(a)用于促进头发生长的有效量的碱性成纤维细胞生长因子；以及
(b-1)PRP(富血小板血浆)；
(b-2)血浆或
(b-3)富血小板血浆与血浆混合物。
25.根据权利要求24所述的用于促进头发生长及预防脱发的组合物，其特征在于，所述富血小板血浆的量是碱性成纤维细胞生长因子溶液1ml体积的倍，血浆量是碱性成纤维细胞生长因子溶液1ml体积的 倍，所述碱性成纤维细胞生长因子溶液1ml是包含100μg的碱性成纤维细胞生长因子。
26.一种用于促进头发生长及预防脱发的组合物，其特征在于，在碱性成纤维细胞生长因子与富血小板血浆混合物、碱性成纤维细胞生长因子与血浆混合物及碱性成纤维细胞生长因子与富血小板血浆及血浆混合物中至少一个。
27.根据权利要求26所述的用于促进头发生长及预防脱发的组合物，其特征在于，所述血浆是凝胶状。
28.根据权利要求26所述的用于促进头发生长及预防脱发的组合物，其特征在于，所述碱性成纤维细胞生长因子与富血小板血浆及血浆的混合物是以1：0.5至2.0：1.5至3.0(bFGF：富血小板血浆：血浆)的体积比混合。
29.根据权利要求26所述的用于促进头发生长及预防脱发的组合物，其特征在于，所述碱性成纤维细胞生长因子与富血小板血浆混合物是用0.5ml至20ml的富血小板血浆与0.1μg至10mg的所述碱性成纤维细胞生长因子溶液混合，所述碱性成纤维细胞生长因子与富血小板血浆及血浆混合物是用1ml至40ml的所述血浆与0.1μg至10mg的所述碱性成纤维细胞生长因子溶液及所述组合的碱性成纤维细胞生长因子与富血小板血浆混合物混合。
30.根据权利要求29所述的用于促进头发生长及预防脱发的组合物，其特征在于，所述碱性成纤维细胞生长因子溶液是每1ml包含50至200μg的碱性成纤维细胞生长因子。
31.一种用于促进头发生长及预防脱发的组合物的制造方法，其特征在于，将血液离心分离后获得血浆及富血小板血浆(Platelet rich plasma)的离心分离步骤；将冻干的碱性成纤维细胞生长因子(碱性成纤维细胞生长因子)溶解在盐水中制备碱性成纤维细胞生长因子溶液的碱性成纤维细胞生长因子溶液制备步骤；混合所述富血小板血浆与所述碱性成纤维细胞生长因子溶液的富血小板血浆及碱性成纤维细胞生长因子混合物制备步骤；混合所述血浆与所述碱性成纤维细胞生长因子溶液及所述富血小板血浆及碱性成纤维细胞生长因子混合物的血浆与碱性成纤维细胞生长因子及富血小板血浆组合物制备步骤。
32.根据权利要求31所述的用于促进头发生长及预防脱发的组合物的制造方法，其特征在于，在所述离心分离步骤与所述碱性成纤维细胞生长因子溶液制备步骤之间进一步包括将装有所述血浆的灭菌的容器浸渍在沸水中三至十分钟后制备凝胶状血浆的凝胶状血浆制备步骤。
33.根据权利要求31所述的用于促进头发生长及预防脱发的组合物的制造方法，其特征在于，所述富血小板血浆及碱性成纤维细胞生长因子混合物制备步骤是混合0.5ml至20ml的富血小板血浆与0.1μg至10mg的所述碱性成纤维细胞生长因子溶液的步骤。
34.根据权利要求31所述的用于促进头发生长及预防脱发的组合物的制造方法，其特征在于，所述血浆与碱性成纤维细胞生长因子及富血小板血浆组合物制备步骤是混合1ml至40ml的所述血浆与0.1μg至10mg的所述碱性成纤维细胞生长因子溶液及所述组合的碱性成纤维细胞生长因子与富血小板血浆混合物的步骤。
35.根据权利要求31所述的用于促进头发生长及预防脱发的组合物的制造方法，其特征在于，所述碱性成纤维细胞生长因子溶液是将冻干的碱性成纤维细胞生长因子溶解在盐水后制备的100μg/ml溶液。
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