KR20170109585A - 세포 재생 및 세포 성장의 증가를 위한 혈소판 농축물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 50% 이하의 온전한 혈소판, 및 선택적으로 200pg/ml 이상의 RANTES를 포함하는 분해된 혈소판 농축물, 및 특히 모발 손실의 예방 또는 치료 및/또는 발모 촉진에 사용하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 분해된 혈소판 농축물 및 체지방 세포를 포함하는 조성물, 및 복원 및 미용 및 치료 수술 및 통증 경감 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 50% 이하의 온전한 (intact) 혈소판, 및 선택적으로 200pg/ml 이상의 RANTES를 포함하는 분해된 (decomposed) 혈소판 농축물, 및 특히 모발의 손실을 예방 또는 치료 및/또는 발모를 촉진하는데 사용하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 상기 분해된 혈소판 농축물 및 체지방 세포를 포함하는 조성물, 및 복원 및 미용 및 치료 수술 및 통증 경감 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
전혈은 액상 성분인 혈장에 부유하는 적혈구, 백혈구, 및 혈소판과 같은 다양한 세포 성분으로 구성된다. 전혈은 그의 구성 성분(세포 또는 액상)으로 분리될 수 있고, 분리된 성분은 특정 성분을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
혈소판 (platelet or thrombocyte)은 상처 치료 및 신생 조직의 생성에 중요한 역할을 하는 혈액 세포이다. 혈소판은 혈전의 형성을 촉진하고 혈관 파열 위치에서 물리적 방어막의 역할을 함으로써, 감염을 방지하고 추가적인 혈액 손실을 막는다. 나아가, 혈소판 및 그 안의 단백질과 펩티드는 혈관신생 (새로운 혈관의 형성)을 촉진하고 콜라겐 형성, 세포 분열 및 세포 성장을 증가시킬 수 있다.
강화된(enriched) 혈소판 농축물, 즉, 일반 혈액보다 1μl 당 더 많은 혈소판을 포함하는 혈청은 상처 치료 및 신생 조직의 형성에 있어 유리한 것으로 알려져 있다. 혈소판 풍부 혈장 (PRP)을 수술 부위에서 사용할 경우 경조직 및 연조직 재생 및 복원을 빠르게 향상시킨다.
PRP는 상처 치료 및 신생 조직의 형성을 촉진하는 능력 때문에 여러 의료 분야에서 관심을 끌고 있다. 모발 복원 분야에서, PRP 치료가 촉망받는 발모 촉진 치료법임을 입증하는 증거들이 있다.
PRP가 모발 복원에 대한 과학적 연구의 초기 단계에 있음에도 불구하고, 최신 기술에 따르면, PRP는 현재 DHT 억제제 및 미녹시딜과 같은 현재의 치료법을 대체하려는 것이 아니라, 이들이 실패하거나 충분하지 않은 것으로 나타났을 때 이를 완성시킨다.
PRP 내 혈소판 또는 혈소판 농축물은 다수의 성장 인자 (예: PDGF, TGF-β 등)를 포함하는 과립을 가지며, 이들은 혈관신생 (상처 치료), 골생성 (골 성장) 및 연골 복원의 촉진을 돕는다. PRP/혈소판 농축물은 트롬빈과 결합할 때, 부가적으로 출혈을 조절 (지혈)하는데 사용될 수 있고, 약물 및/또는 생물학적 제제를 전달하는 담체로 사용될 수 있다. 나아가, 트롬빈 첨가 또는 부재 하에서 PRP/혈소판 농축물과 결합시킴으로써, 골분과 같은 임의의 유기 물질의 특성을 더 잘 조절할 수 있다. 또한 이러한 조합은 유기 물질의 배치를 더욱 안정하게 한다. PRP/혈소판 농축물 및 트롬빈의 특성 일부 (예: 지혈 및 상처 봉합)는, 피브린 글루가 기준선 수준을 넘는 그의 피브리노겐 농도로 인하여 높은 접착 특성을 갖는다는 것을 제외하고는 피브린 글루의 특성과 유사하다.
PRP는 유방 재건, 유방 증대, 다양한 지방 흡입 수술, 피부-재생술 및 모발 재생 등과 같은 다양한 미용 수술, 재건 수술, 및 재생 수술에 사용될 수 있다는 가능성으로 인해, 성형 수술 및 피부과에서도 관심을 얻고 있다.
모발 손실 또는 대머리는 기술적으로는 탈모로 알려져 있는데, 머리 또는 몸에서 털이 손실되는 것을 말한다. 대머리는 일반적 모발 손실 또는 안드로겐성 탈모 (남성형 대머리)라고도 한다. 대머리의 일부 유형은 자가면역 질환인 원형 탈모로 인하여 나타날 수 있다. 원형 탈모의 극단적인 유형으로는 머리의 모든 모발이 손실되는 전두 탈모와, 모발과 체모가 모두 손실되는 전신성 탈모가 있다.
대머리 및 소모증은 진균 감염 (두부 백선), 강박적인 잡아당김 (발모벽)과 같은 정신적 외상에 의한 손상, 방사선 또는 화학 요법에 의한 것, 철 등 영양 결핍으로 인한 것, 및 원형 탈모와 전신 홍반성 루프스를 포함한 자가면역 증상으로 인한 것 등 많은 원인이 있다.
유전적이고 안드로겐-의존적으로 두피 모발이 분명한 형태로 점차 얇아지는 것은 남성에게 보다 영향을 미치고 여성에게는 드물게 영향을 미치는 흔한 피부과 질환으로, 사회적, 심리학적 웰빙에 매우 부정적인 영향을 미친다. 이는 20세부터 흔히 시작되며 50세의 남성의 거의 50%에 영향을 미친다. 그의 발병 원인은 주로 안드로겐-의존성이며, 테스토스테론 대사체인 디하이드로-테스토스테론을 통해 조절되고, 모낭-관련 안드로겐 수용체의 발현 및 유전 인자들 또한 그 원인임이 시사되고 있다.
PRP는 특히 미용 및 재건 수술에 있어, 지방 충전술을 개선시키기 위한 지방의 유용한 부가물로도 사용될 수 있음이 드러나고 있다. 자가 유래 지방 이식은 연조직이 복원 및 증대될 수 있도록 하여 수술에서 점점 더 사용되고 있다. 자가 유래 지방 조직은 그의 생체 적합성, 다용도성, 자연스러운 외관, 비-면역성, 낮은 가격, 및 바로 얻을 수 있다는 점 때문에, 연조직 증대를 위한 이상적인 필러로 여겨졌다. 지방 조직 이식의 주요 한계는 결과를 예측하기 어렵다는 것이다. 수술을 개선시키기 위한 하나의 방법으로는 지방 이식편 (fat graft)과 PRP를 이식 전에 혼합시키는 것이 있으나, 이 경우 꽤 많은 양의 PRP가 필요하다. 특히, 최신의 수술법은, 최상의 수술 결과를 얻기 위해서는 적어도 20%의 PRP를 이식하려는 지방에 혼합할 것을 권장하고 있다. 이는 만약 100 ml 이상의 지방이 이식될 경우, PRP를 넉넉히 얻기 위하여 반복적으로 헌혈할 필요가 있는 환자에게 큰 불편을 야기하는 것이다.
Murillo et al. (J. Plastic. Resconstructive & Aesthetic Surgery, 2010, 63, e818-e822) 는 토끼에서의 지방 이식편의 생존률을 증가시키 위해 혈소판 풍부 혈장 (platelet-rich plasma)을 사용하는 것을 기술하고 있다. 여기서는 혈소판 풍부 혈장 내 이상적인 혈소판의 농도가 적어도 1 미오 혈소판/μl일 것을 권장하고 있다.
Cervelli V. et al. (Biomed Res Int. 2013, 2013, 43491, 10.1155/2013/434191)는 지방에 심지어 40%의 PRP가 첨가될 것을 권장하고 있다.
가장 일반적으로, 혈소판은 공여자로부터 얻은 전혈을 원심분리 챔버에 연속적 또는 간헐적으로 유도하여 수집하는데, 여기서 상기 전혈은 각 성분의 밀도차에 의하여 혈소판을 포함한 각 구성 성분으로 분리된다. 혈소판의 분리에 있어, 때때로 혈소판성분채집술 (Plateletpheresis, Thrombozytapheresis)이 참고되며, 혈소판은 흔히 농축되어 일부 잔류 혈장으로 빽빽한 혈소판 층을 형성한다.
Fekete N. et al. (Cytotherapy, 2012, 14, 540-554)은 골수 중간엽 간질 세포의 확장을 위한 전혈-유래 혼합 혈소판 농축물로부터 나온 혈소판 용해물에 대해 보고하였다. 나아가, 높은 혈소판 함량이 성공적인 적용에 필수적임을 개시하였다.
보관 및 환자로의 투입을 위하여, 혈소판 농축물은 혈장과 같은 액상 매질에 재현탁되어야 하며, 혈소판 용해를 방지하기 위해 혈소판이 동결되어서는 안된다는 것이 항상 지적된다.
WO2014027362A1 및 WO2014027363A1은 모발 손실 치료를 위해 사용될 수 있는, 세포 찌꺼기가 없는 인간 혈소판 유래 성장 인자 농축물을 개시하고 있다.
Murphy B.M. et al. (Biomaterials, 2012, 33, 5308-5316)은 줄기 세포 증식을 위한 혈소판-풍부 혈장의 사용에 대하여 보고하였다.
따라서, 현재 사용되는 혈소판 풍부 혈장 또는 혈소판 농축물의 단점을 극복할 수 있는, 미용 및 재건 치료, 특히 모발 손실의 치료 및 성형 수술에 사용될 수 있는 최적화된 혈소판 농축물에 대한 지속적인 요구가 있다. 나아가, 실제 접근법이 상당한 부피의 혈액의 손실을 야기함에 따라, 충분한 양의 최적의 농축물 및 혈소판 풍부 혈장을 제공하는 것에 대한 추가적인 요구가 있다.
본 발명의 목적은 신규한 혈소판 농축물 및 그의 신규한 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 출원의 요지에 의해 해결된다.
본 발명의 하나의 태양에 따르면, 본 발명자들은 50% 이하의 온전한 혈소판 및 바람직하게는 200 pg/ml 이상의 RANTES를 포함하는, 자가 유래 또는 동종 이계 기원의 혈소판 농축물인 신규한 분해된 혈소판 농축물을 제공한다.
구체적으로, 상기 혈소판 농축물는 여과되지 않은 농축물로, 세포 찌꺼기의 제거를 위한 여과 및/또는 소독 여과가 제조 과정에서 이루어지지 않았다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 상기 혈소판 농축물은 등장성의 매질 또는 전해질 등장 용액이 없는 것이다.
상기 혈소판 농축물은 바람직하게는 트롬빈 또는 다른 혈소판 활성제가 없는 것이다.
구체적인 태양에 따르면, 상기 분해된 혈소판 농축물은 혈소판 분획의 동결 해동에 의해 얻어지며, 여기서 혈소판의 50% 이상이 파괴되어, 구체적으로 40% 이하, 특히 30% 이하, 특히 20% 이하, 특히 10% 이하의 온전한 혈소판, 특히 1% 이하의 온전한 혈소판을 포함하는 혈소판 농축물을 얻는다.
구체적인 태양에서, 상기 혈소판 농축물은 온전한 혈소판 세포가 없는 것이다.
본 발명에 따르면, 혈소판 농축물의 원료는 바람직하게는 성분채집 분획, 특히 혈소판성분채집 또는 혈소판분리반출 분획, 또는 합성 기원으로부터 얻은 분획을 포함하는 혈소판이다.
다른 원료로서, 합성 또는 반-합성 혈소판 또는 혈소판 대체 농축물이 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 구체적으로, 밤(balm), 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 폼(foam), 페이스트, 젤, 크림, 로션, 파우더 또는 살브(salve)로 제형화된 혈소판 농축물을 제공한다.
하나의 태양에 따르면, 본 발명은 의약의 제조를 위한, 구체적으로 세포 성장, 세포 재생 또는 조직 재생 촉진에 사용하기 위한 본 발명의 혈소판 농축물을 제공한다.
본 발명자들은 동결되어 해동되거나, 온전한 혈소판 세포의 수를 감소시키기 위해 다르게 처리된 혈소판 농축물이, 구체적으로 미용 및 재건 수술에서, 모발 손실의 치료 및 이식된 지방의 생존률 증가 및 수술 개선을 위해 사용될 수 있음을 보였다.
미용 및 재건 수술에서의 PRP의 유용한 효과는 완전 기능적 혈소판에 의한 것이 아니라, 이들이 포함하고 있는 성장 인자 또는 다른 단백질 또는 펩티드에 의한 것일 수 있기 때문에, 이들은 본 접근법이 성공적으로 이루어졌음을 보여준다.
본 발명에 따르면, 분해된, 특히 모발 손실의 예방 또는 치료 및/또는 발모 촉진에 사용하기 위한, 50% 이하의 온전한 혈소판을 포함하며 여과되지 않은 혈소판 농축물이 제공된다.
본 발명의 하나의 태양에 따르면, 상기 모발 손실은 반흔성 또는 비반흔성 모발 손실, 탈모, 안드로겐성 탈모, 원형 탈모일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 상기 혈소판 농축물은 모발의 가늘어짐을 예방 또는 치료 및/또는 모구 세포 및/또는 두피의 재생에 사용될 수 있다.
또 다른 태양에 따르면, 상기 혈소판 농축물은 국소적으로, 피내 또는 피하, 구체적으로 바늘 또는 미세바늘을 통해 투여된다.
다른 태양에서, 상기 혈소판 농축물은 반복적으로 투여된다.
본 발명은 놀랍게도, 본 발명의 혈소판 농축물이 미용 또는 재건 목적의 지방 충전술 분야에 사용될 수 있음을 보여준다.
따라서 본 발명은 또한, 체지방 세포와 혼합된 50% 이하의 온전한 혈소판을 포함하는 분해된 혈소판 농축물을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 농축물 및 지방세포는 동일한 기원, 즉 동일한 공여자의 것이다. 구체적으로, 상기 조성물은 자가 유래 기원의 것이다.
구체적인 태양에 따르면, 상기 지방 세포는 지질 흡입물 (lipoaspirate)로부터 유래한 것이다.
상기 지방 세포와 혈소판 농축물의 최적의 부피비는 당업자에 의해 결정될 수 있고, 상기 부피비는 바람직하게는 10:1 내지 2:1, 구체적으로 적어도 5:1 내지 3:1 이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물을 포함하는 강화된 지방 이식편 (enriched fat graft)이 또한 제공된다.
다른 태양에 따르면, 본 발명의 조성물 및/또는 상기 강화된 지방 이식편은 미용 또는 재건 수술에 사용되는 것이다.
본 발명은 또한,
- 혈소판 함유 분획을 선택적으로는 항응고제 존재하에서, 동결보호제 및/또는 등장성 매질 없이 약 -10℃, 구체적으로 약 -15℃, 구체적으로 약 -20℃, 구체적으로 약 -25℃, 구체적으로 약 -30℃, 구체적으로 약 -35℃, 더욱 구체적으로 -40℃에서 동결하는 단계;
- 선택적으로는 상기 동결된 혈소판 농축물을 약 7시간 내지 1년 이상 동안 보관하는 단계;
- 상기 분획을 실온에서 해동시키고
- 선택적으로는, 적어도 50%, 구체적으로 적어도 80%, 더욱 구체적으로는 적어도 90%의 혈소판이 파괴될 때까지 상기 동결 해동 절차를 반복하는 단계를 포함하는,
상기한 분해된 혈소판 농축물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 미용 및/또는 재건 유방 수술 방법을 제공하는데, 여기서 본 발명의 조성물 또는 상기 강화된 지방 이식편은 유방 부피의 증대 또는 지방세포가 투여되는 다른 재건 수술에서의 적용, 예를 들어 얼굴 또는 환자 신체의 다른 부위에서 체적 재건 또는 미용 수정을 위해 필요한 환자에게 투여된다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 본 발명의 조성물 또는 강화된 지방 이식편은 반복적으로 투여된다.
본 발명은 또한 보관 장치에 본 발명의 조성물을 50 내지 300 ml 충전시키고 이를 적절한 조건 하에서 보관시키는, 일정한 배합의 일관된(consistent) 강화 지방 이식편을 제공하는 방법을 제공한다.
50% 이하의 온전한 혈소판 및 바람직하게는 200 pg/ml 이상의 RANTES를 포함하는 분해된 혈소판 농축물이 본 발명에 의해 제공된다.
여기에서 포함되는 "혈소판 농축물"이라는 용어는 임의의 혈소판 또는 전구 농축물 또는 혈소판 또는 전구 분획을 의미하며, 여기서 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 바람직하게는 95% 이상의 혈소판은 화학 또는 비화학적 방법에 의하여 파괴되거나 용해된다.
구체적인 태양에 따르면, 상기 분해된 혈소판 농축물은 온전한 혈소판이 없으며, 특히 혈소판 용해물 및 그 각각의 세포 폴리펩티드 및 단백질을 포함한다.
따라서, 본 발명의 혈소판 농축물은 50% 이하, 특히 40% 이하, 특히 30% 이하, 특히 20% 이하, 특히 10% 이하의 온전한 혈소판, 특히 1% 이하의 온전한 혈소판을 포함한다.
본 발명에 따른 "온전한 혈소판이 없다"라는 용어는, 적어도 99%, 구체적으로 99.5%, 구체적으로 99.9% 이상의 혈소판이 파괴된 것을 의미한다. 따라서 온전한 혈소판이 없다는 용어는, 1% 미만, 구체적으로 0.5% 미만, 구체적으로 0.1% 미만, 구체적으로 0.01% 미만의 온전한 혈소판을 포함하는 것으로 정의된다.
다른 태양에서, 상기 혈소판 농축물은 적어도 200 pg/ml RANTES (CCL5)를 포함한다.
다른 태양에 따르면, 상기 혈소판 농축물은 증가된 양의 다른 성장 인자, 예를 들어 EGF, VEGF, PDGF, 형질전환 성장 인자 (transforming growth factor) β1을 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 혈소판 농축물은 PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-AA, 상피 성장 인자 (EGF), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), Rantes (CCL5), 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β), 과립구 집락-촉진 인자 (GCSF), 과립구 대식세포 집락-촉진 인자 (GMCSF), 인터페론 감마 (IFN-γ), 종양 괴사 인자 알파 (TFN α), 인터루킨 1알파 (IL-1α), 인터루킨 1 베타 (IL-1β), 인터루킨 2 (IL-2), 인터루킨 6 (IL-6), 인터루킨 7 (IL-7), 인터루킨 8 (IL-8), 인터루킨 19 (IL-10), 대식세포 염증 단백질 1 알파 (MIP-1α), 대식세포 염증 단백질 1 베타 (MIP-1β), CD40L (cluster of differentiation 40), 혈관 세포 부착 분자 1 (VCAM-1), 세포간 부착 분자 1 (ICAM1, CD54), 케모카인 리간드, 예를 들어 CXC 리간드, C-C 리간드의 군에서 선택되는 적어도 하나의 성장 인자를 추가로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 PDGF-AB/BB를 200,000 내지 600,000 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 PDGF-AA를 150,000 내지 250,000 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 EGF를 1000 내지 1300 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 VEGF를 100 내지 250 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 bFGF를 100 내지 500 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 Rantes를 2x10log6 내지 3.10log6 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 TGF-β를 50,000 내지150,000 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 IFN 감마를 10 내지 20 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 GCSF를 50 내지 100 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 GMCSF를 15 내지 55 pg/ml, 구체적으로 18 내지 50 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 TFN 알파를 5 내지 12 pg/ml, 구체적으로 6 내지 10 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 IL-1α를 30 내지 50 pg/ml, 구체적으로 35 내지 47 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 IL-1β를 0.5 내지 6 pg/ml, 구체적으로 1 내지 5 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 IL-6을 1 내지 5 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 IL-7을 15 내지 50 pg/ml, 구체적으로 30 내지 47 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 IL-8을 70 내지 90 pg/ml, 구체적으로 74 내지 86 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 IL-10을 0.5 내지 6 pg/ml, 구체적으로 1 내지 5 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 MIP-1α를 250 내지 400 pg/ml, 구체적으로 290 내지 360 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 MIP-1β를 30 내지 60 pg/ml, 구체적으로 43 내지 51 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 CD40L를 21,000 내지 40,000 pg/ml, 구체적으로 21,350 내지 38,100 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 VCAM-1을 600,000 내지 3,000,000 pg/ml, 구체적으로 690,000 내지 2,897,000 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 ICAM-1을 40,000 내지 250,000 pg/ml, 구체적으로 43,000 내지 231,000 pg/ml의 양으로 포함한다.
구체적인 태양에 따르면, 본 발명의 혈소판 농축물은 CXC 리간드를 4,000 내지 20,000 pg/ml, 구체적으로 4,600 내지 17,600 pg/ml의 양으로 포함한다.
"자가 유래 기원"이라는 용어는, 농축물이 1 이상의 공여(들)를 기준으로 단일 공여자로부터 단리된 혈소판 분획으로부터 유래한 것임을 의미한다. 바람직하게, 상기 혈소판 농축물은 단일 회수 절차 또는 몇 개의 회수 절차에서 획득되고, 단일 또는 반복적인 투여를 위해 보관된다. 자가 유래라는 부분에서, 공여자와 환자는 동일한 사람이다.
바람직한 태양에 따르면, 상기 혈소판 농축물은 자가 유래 기원의 것이다.
"동종 이계 기원"이라는 용어는 상기 농축물이 건강한 공여자로부터 단리된 또는 공여자의 풀로부터 유래된 혈소판 분획으로부터 유래됨을 의미한다. 상기 농축물은 공여자가 아닌 사람/환자에게 처리된다. 바람직하게, 상기 혈소판 농축물은 단일 공여자로부터 단일 회수 절차 동안 획득된다.
"합성 기원"이라는 용어는 상기 농축물이 예를 들어 합성 혈소판 대체물으로부터 기원된 것과 같이, 합성하여 제조된 것을 의미한다.
본 발명의 분해된 혈소판 농축물의 원료 물질로 유용한 상기 혈소판 풍부 분획은, 이에 제한되는 것은 아니나, 전혈, 혈소판 풍부 혈장 또는 그 외의 농축된 혈액일 수 있다.
본 발명에 따른 분해된 혈소판 농축물은 구체적으로, μl 당 적어도 150,000 초과, 구체적으로 200,000 초과, 구체적으로 500,000 초과, 바람직하게는 1.106/μl 초과의 완전 혈액 혈소판을 본래 포함하는 임의의 혈소판 풍부 분획으로부터 나오거나 그로부터 유래한다.
구체적인 태양에서, 상기 혈소판 풍부 분획은 성분채집 분획, 특히 혈소판성분채집 또는 혈소판분리반출 분획, 또는 혈장성분채집 분획으로부터 얻어진다.
원료 물질로 사용되는 혈소판 풍부 분획의 바이러스 불활성화는 혈장 또는 전혈 바이러스 불활성화로 알려진 임의의 방법으로 수행할 수 있는데, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸렌 블루(MB)를 첨가한 용매-계면활성제(SD) 처리, UV 처리, 비타민 B2를 첨가한 솔라렌 (예: 솔라렌 S-59) 처리, 및 광역 스펙트럼 UV 광, 협대역폭 UV-C 광 (Schlenke P, 2014, Transfus. Med. Hemother., 41, 309-325)에 의해 수행할 수 있다.
본 발명에 따르면, 당업자에게 알려진 화학 또는 비-화학 방법을 이용하여 혈소판 용해를 수행할 수 있다. 혈소판/세포 용해를 위한 비-화학적 처리로는 바람직하게는, 이에 제한되는 것은 아니나 동결-해동, 초음파처리, 동결건조, 프렌치 프레스 사용, 열 처리, 저삼투압 충격 또는 질소 캐비테이션 방법이 포함될 수 있다.
상기 혈소판 원료의 동결-해동이 바람직하다.
바람직한 방법에 따르면, 분획을 포함하는 혈소판은 적어도 -10℃, 구체적으로 적어도 -25℃, 구체적으로 적어도 -30℃, 구체적으로 적어도 -35℃에서, 바람직하게는 어떤 동결보호제도 없이, 세포 용해에 필요한 충분한 시간 동안, 구체적으로 적어도 15분, 구체적으로 적어도 20분, 구체적으로 적어도 30분, 구체적으로 적어도 45분, 구체적으로 1시간, 구체적으로 적어도 1.5시간, 구체적으로 적어도 2시간 동안 동결된다. 구체적으로, 상기 동결 온도는 -120℃보다, 구체적으로 -85℃보다, 구체적으로 -80℃보다 높고, 구체적으로 -80℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -35℃, -30℃ 이하이다.
동결 후 해동은 실온에서, 구체적으로 25℃에서, 더욱 구체적으로 약 27.5℃에서, 구체적으로 약 30℃에서, 구체적으로 약 35℃에서, 구체적으로 약 37.5℃에서 이루어진다.
구체적인 태양에 따르면, 상기 혈소판 분획은 반복적으로 동결-해동 주기에 따라 처리되며, 구체적으로 상기 주기는 혈소판의 용해가 원하는 정도로 이루어질 때까지 2번, 3번, 4번, 5번, 또는 그 이상 반복될 수 있다.
구체적으로 상기 혈소판 농축물은 어떤 혈소판 활성제, 예를 들어 트롬빈, CaCl2 및 트레할로오스와 같은 다른 첨가제도 포함하지 않는다.
구체적으로, 본 발명의 혈소판 농축물은 추가적인 여과를 진행하지 않는다.
구체적으로, 상기 혈소판 농축물은 등장성 버퍼 또는 전해질 등장 매질이 없는 것이다.
더욱 구체적으로, 상기 혈소판 농축물은 NaCl, 소듐 글루코네이트, 소듐아세테이트 트리히드레이트, KCl, 마그네슘 클로라이드, 인간 혈청 알부민이 없는 것이다.
상기 본 발명에 따른 혈소판 농축물은 각 요구에 해당되는 임의의 구조 또는 일관성을 가지는 것일 수 있다. 구체적으로, 이러한 농축물은 개인의 표면 또는 상처에 젤, 크림, 또는 페이스트와 같은 층 형태로 도포되거나, 예를 들어 흡인과 같이 액상 형태로 직접 적용될 수 있다.
또는, 이는 밤, 현탁액, 에멀젼, 연고, 폼, 페이스트, 또는 로션으로 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 의약의 제조에 사용하기 위한 혈소판 농축물을 제공한다.
본 발명의 혈소판 농축물은 발모, 모발 강화, 세포 성장, 세포 재생 또는 조직 재생의 촉진에 사용될 수 있고, 지방 충전술을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 분해된 혈소판 농축물의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
- 혈소판 함유 분획을 선택적으로는 항응고제 존재하에서 동결하는 단계;
- 선택적으로 상기 동결된 혈소판 농축물을 저장하는 단계;
- 상기 분획을 해동하는 단계.
본 발명의 분해된 혈소판 농축물의 다른 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
- 선택적으로는 적어도 30분 동안 항응고제의 존재하에서, 약 -25℃에서 분획을 포함하는 혈소판을 동결하는 단계;
- 선택적으로 약 7시간/일/년 동안 상기 동결된 혈소판 농축물을 저장하는 단계;
- 상기 분획을 실온에서 약 30분 동안 해동하는 단계.
선택적으로, 상기 혈소판 농축물은 각 혈소판 용해물 복합체를 농축하는 것으로 알려진 방법으로 처리될 수 있다. 상기 방법은 예를 들어 여과 또는 원심분리일 수 있다.
상기 혈소판 농축물의 제조는 멸균 조건 하에서 이루어질 수 있다.
추가적인 정제를 위하여, 상기 혈소판 농축물은 바이러스 불활성화에 의해 처리될 수 있다.
합성 또는 자가 유래 혈소판 농축물을 사용하는 경우, 바이러스 제거 방법은 필수적이지 않다.
상기 혈소판 농축물은 또한 수 일, 수 주, 수 개월, 또는 수 년 동안 동결 조건에 보관될 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 본 발명의 50% 이하의 온전한 혈소판을 포함하는 자가 유래 기원의 분해된, 혈소판 농축물을 이용한, 신규한 모발 손실의 예방 또는 치료 및/또는 발모 촉진 방법이다.
상기 분해된 혈소판 농축물은 1회 또는 반복 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 분해된 혈소판 농축물은 예를 들어 1달, 2달, 3달, 4달마다, 또는 임의의 다른 원하는 간격으로 두피에 투여될 수 있다. 또는, 상기 분해된 혈소판 농축물은 성공적으로 자가 유래 모발 이식 생존률을 확보하기 위하여 수술 전 또는 수술 중에 도포될 수 있다.
본 발명의 농축물은 또한 얇은 모발의 자연적인 자극을 위해 사용될 수 있다.
상기 분해된 자가 유래 혈소판 농축물은, 모낭의 다른 구조뿐만 아니라 진피 유두에 위치한 줄기세포를 자극하여 모발의 성장을 유발할 수 있는 혈소판 용해물을 포함한다. 이러한 용해물은 치유를 촉진하고, 조직 치유 및 재생, 신체 부상에 대한 반응, 새로운 세포 성장 유도의 속도와 정도를 높인다. 자가 유래 분해된 혈소판 농축물을 모발 복원에 사용하는 주된 목적은, 불활성화된 또는 새롭게 이식된 모낭을 활성 성장기로 자극시키는 것이다.
모낭은 매우 복잡한 생물학적 구조를 가지며 모발 성장 절차는 특정 성장 주기에 의해 조절된다. 성숙한 모낭은 성장기를 시작으로, 활성 모발 줄기 생성, 모발퇴행기 (세포사멸에 따른 퇴행), 모낭 퇴행을 수반하는 휴식기인 휴지기에 이르기까지 연속적인 변화를 겪는다. 성장기부터 휴지기의 과정을 결정하는, 카스파아제 캐스케이드 경로에 의한 세포사멸의 역할이 잘 알려져 있다. 많은 성장 인자들은 모낭의 평생의 주기 변화에 있어서, 상이한 단계들을 끄고 키는 생물학적 스위치의 기능을 하며, 활성기를 조절하고 세포사멸을 촉진하여 모발퇴행기와 휴지기를 유도하는 핵심적인 역할을 한다. 모낭의 발달에 관여하는 주요 성장 인자에는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 상피 성장 인자 (EGF), 인슐린 1-유사 성장 인자, 및 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 가 있다. 혈소판 용해물은 많은 양의 혈소판-유래 성장 인자 (PDGFAA, PDGF BB, 및 PDGF AB), 변환 성장 인자 베타 (TGFβ1 및 β2)를 포함한다.
본 발명의 분해된 혈소판 농축물의 사용은 진피 유두 세포의 증식을 증가시키고 키나아제 및 Akt 신호에 의해 조절되는 세포외 신호를 촉진할 수 있다. 분해된 혈소판 농축물의 유용한 효과는, 혈액 손실의 증가를 막아 매 치료를 위해 반복되는 헌혈이 요구되지 않음에도 불구하고 모낭의 기능을 개선시키고 발모를 촉진하는 다양한 혈소판-유래 성장인자에 기인한 것일 수 있다. 본 발명의 혈소판 농축물의 다른 유용한 효과는, 구체적으로 여과, 또는 동결 및 해동을 제외한 다른 처리에 의해 제거되지 않은 혈소판 풍부 분획으로부터 유래된 성분이 균형있게 존재하였기 때문에 나타난 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 분해된 혈소판 농축물은 다양한 형태의 모발 손실, 유전적인 또는 비유전적인 모발 손실, 예를 들어 반흔성 또는 비반흔성 모발 손실, 탈모, 안드로겐성 탈모, 원형 탈모, 소모증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
이는 또한 모발 가늘어짐의 예방 또는 치료 및/또는 모구 세포 및/또는 두피의 재생에도 사용될 수 있다.
상기 혈소판 농축물은 국소적으로, 피내 또는 피하 또는 바늘, 예를 들어 미세바늘을 통해 투여될 수 있다. 이는 나파쥬(nappage) 기법, 예를 들어 무균 조건에서 1cm 간격의 직선의 패턴으로 복수개로 작게 주입하는 기법을 통해 투여될 수 있다.
다른 방법에 따르면, 상기 두피는 자가 유래 모발 이식에 이어 상처 치료 과정을 활성화시키기 위해 자극된다. 국소 마취는 분해된 혈소판 농축물이 주입될 두피의 일부분에 이루어질 수 있다. 본 발명의 혈소판 농축물의 주입에 더하여, 미세 바늘 롤러 장치가 사용될 수 있다. 상기 롤러는 표피에 구멍을 뚫어 미세 상처를 생성시킴으로써 콜라겐 형성을 자극하는 약 200개의 매우 미세한 바늘을 사용한다. 상기 주입에 더하여, 이후 본 발명의 혈소판 농축물을 미세바늘이 지나간 부분에 추가적으로 투여한다. 이에 따른 '미세-채널 효과' 또한 혈소판 농축물이 해당 부분으로 침투되는 것을 도와 효과를 증가시킨다.
한번에 투여되는 상기 분해된 혈소판 농축물의 부피는 구역의 표면에 따라 상이하나, 구체적으로 5 ml 미만 내지 15 ml 이상일 수 있다.
미용 및 재건 유방 수술, 신체의 다른 재건 및 미용 수술에서 확립된 방법에 따르면, 상기 분해된 혈소판 농축물은 투여 직전에 지방 세포와 혼합된다. 상기 분해된 혈소판 농축물은 지방 충전술을 개선시키기 위한, 지방에 대한 유용한 부 원료인 것으로 나타났다.
상기 방법을 이용하면, 환자는 반복되는 혈액 또는 혈장 공여를 할 필요가 없으며, 동결 조건에서 보관되어 해동되고 수술 수요에 따라 부작용 없이 반복적으로 투여될 수 있는 분해된 자가 유래 혈소판 농축물이 일정한 질 및 충분한 양으로 제공된다.
혈소판 풍부 농축물의 농도는 일반 혈장에 대하여 약 1:5 이고, 지방과 분해된 혈소판 농축물의 부피비는 1:3 내지 1:5, 구체적으로 각 필요에 따라 1:10 이하이다.
PRP를 실제 제조하기 위하여, 다양한 의료 공급회사로부터 수많은 키트가 나온다. 그들은 모두, 환자에게서 혈액을 채취하여 원심분리 후 얻어진 혈장-실린더의 하층 (농축된 적혈구 및 대부분 흔한 - 각 의사의 규칙에 따르면 - 것은 연층이고 이들은 폐기됨)이 지방을 강화하는데 사용한다는 점을 특징으로 한다. 시판되는 키트들을 이용하면 10 ml의 혈액으로부터 얻을 수 있는 PRP의 양이 1 내지 3ml인 것을 볼 때, 효과적인 PRP 농축은 소량의 지방 이식을 위해서만 이루어져야 한다. 따라서 PRP 농축은 여전히, 1) 소량의 지방이 시술을 받는 위치에서 원하는 정도의 부피 증대에 충분하고, 2) 소량의 PRP가 이러한 소량의 지방을 실제 권고되는 농도 및 부피비로 강화하는데 충분한, 얼굴에 대한 미용 시술에 제한된다.
그러나 미용 유방 증대를 위해서는, 500 ml의 자가유래 지방에 대해서 100 ml의 PRP이 필요하기 때문에, 유방 한쪽 당 200 내지 350 ml의 지방이 필요하므로 PRP 농축이 사실상 불가능하다. 상용 키트에 100 ml의 PRP를 제조하기 위해서는, 500 내지 1000 ml의 혈액이 필요하며, 이러한 부피 감소는 수술을 받는 환자가 감내할 수 없다.
본 발명자들은 놀랍게도 하나의 적혈구도 낭비할 필요 없이 일정한 품질로, 유익한 효과 및 내성을 갖는 큰 부피의 혈소판 농축물을 임의의 원하는 농도로 제조하는 방법, 및 1회분으로 제공될 수 있는 조성물을 제조하는 방법을 찾았다.
따라서, 본 발명의 다른 태양은 구체적으로 50% 이하의 온전한 혈소판을 동일한 개체로부터 단리된 체내 지방 세포와 함께 포함하는 자가 유래 기원의, 분해된 혈소판 농축물을 포함하는 신규한 조성물이다.
지방 세포 또는 체지방은 대부분 지방세포로 이루어진 소성 결합 조직이다. 지방세포에 더하여, 지방 조직은 전지방세포, 섬유아세포, 혈관 내피 세포 및 다양한 면역 세포 (예: 지방 조직 대식세포 (ATMs))를 포함하는 세포의 기질 혈관 분획 (stromal vascular fraction, SVF)을 포함한다. 지방 조직은 전지방세포로부터 유래된다. 지방 조직은 신체의 충격을 완화하고 보호하기도 하지만, 그의 주요 역할은 에너지를 지질의 형태로 저장하는 것이다. 지방 조직의 2가지 타입으로는 백색 지방 조직 (white adipose tissue, WAT)과 갈색 지방 조직 (brown adipose tissue, BAT)이 있다.
구체적으로, 본 발명에 사용된 자가 유래 체지방 세포는 지방흡입 수술을 통해 얻은 지질 흡입물에서 나온 것이다. 지질 흡입물은 풍부한 줄기 세포 원료이며; 지방 줄기 세포는 지방 흡입에 따른 흡입물로부터 많은 양이 회수될 수 있다.
상기 지방 세포와 혈소판 농축물의 중량비는, 바람직하게는 10:1 내지 2:1, 구체적으로 8:1 내지 2.5:1, 더욱 구체적으로 6:1 내지 3:1, 더욱 구체적으로 5:1 내지 3:1이다.
상기 지방 세포와 분해된 혈소판 농축물의 조합은 강화된 지방 이식편의 제공을 위해서도 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 강화된 지방 이식편이라는 용어는, 본 발명의 혈소판 농축물과 지방 세포의 혼합물, 선택적으로는 수용액에 세척된, 구체적으로는 체지방 세포를 포함한다. 지방 세포와 혈소판 농축물의 비율은 10:1 내지 2:1, 구체적으로 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1이다.
환자로부터 단리된 체지방 세포는, 임의의 버퍼 또는 수용액, 예를 들어 식염수 용액으로, 구체적으로 혈액 세포를 제거하기 위해 세척될 수 있다.
본 발명의 조성물은 재건 및 미용 수술, 특히 복원을 위해 많은 양의 지방 세포를 필요로 하는 수술, 특히 유방 수술에 사용할 경우, 또는 반복 시에 고통스럽고 시간이 소요되는 헌혈이 요구되지 않는 큰 이점이 있음을 성공적으로 보여주었다.
따라서, 본 발명은, 본 발명의 조성물 또는 상기 조성물을 포함하는 강화된 지방 이식편을 유방 부피 증대를 필요로 하는 환자에게 투여하는, 큰 이점이 있는 재건 및 미용 유방 수술 방법을 제공하며, 또한 반복적인 적용이 요구될 때 큰 이점이 있는 임의의 종류의 지방 충전술을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 조성물은 또한 통증 경감을 위해 사용될 수 있는데, 여기서 상기 조성물은 조직이 수술에 의해 제거된 부위 또는 흉터에 투여된다.
상기 투여는 1회 투여, 또는 반복 투여일 수 있다.
상기 조성물은 백(bag), 주사기 또는 다른 임의의 적절한 보관 장치에 충전되어 반복적인 사용을 위해, 구체적으로는 동일한 또는 유사한 함량의 조성물을 제공하기 위하여 보관될 수 있다.
구체적으로, 보관 장치에 상기 조성물을 50 내지 300 ml 또는 그 이상 충전시키는, 일정한 배합의 일정한 강화된 지방 이식편을 제공하는 방법이 포함된다.
본 발명은 추가로 다음의 항들을 포함한다:
1. 50% 이하의 온전한 혈소판 및 200 pg/ml 이상의 RANTES 를 포함하는, 분해된 혈소판 농축물.
2. 1항의 혈소판 농축물로, 상기 농축물은 자가, 동종 이계 또는 합성 기원인, 혈소판 농축물.
3. 1항 또는 2항의 혈소판 농축물로, 상기 분해된 혈소판 농축물은 혈소판 분획의 동결 해동에 의하여 얻어지는, 혈소판 농축물.
4. 1항 내지 3항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 상기 혈소판 분획물은 성분채집 분획, 특히 혈소판성분채집 분획로부터으로부터 얻어지는, 혈소판 농축물.
5. 1항 내지 4항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 상기 혈소판 농축물은 40% 이하, 특히 30% 이하, 특히 20% 이하, 특히 10% 이하, 특히 1% 이하의 온전한 혈소판을 포함하는, 혈소판 농축물.
6. 1항 내지 5항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 상기 혈소판 농축물은 온전한 혈소판을 포함하지 않는, 혈소판 농축물.
7. 1항 내지 6항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 상기 혈소판 농축물은 밤, 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 폼, 페이스트, 젤, 크림, 로션, 파우더 또는 살브로 제형화된, 혈소판 농축물.
8. 1항 내지 7항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 의약의 제조를 위한, 혈소판 농축물.
9. 1항 내지 8항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 세포 성장, 세포 재생 또는 조직 재생 촉진에 사용하기 위한, 혈소판 농축물.
10. 모발 손실의 예방 또는 치료 및/또는 발모 촉진에 사용하기 위한, 50% 이하의 온전한 혈소판을 포함하는, 분해된 혈소판 농축물.
11. 1항 내지 10항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 상기 모발 손실은 반흔성 또는 비반흔성 모발 손실, 탈모, 안드로겐성 탈모, 및 원형 탈모로 이루어지는 군에서 선택되는, 혈소판 농축물.
12. 1항 내지 11항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 모발 가늘어짐의 예방 또는 치료 및/또는 모구 세포 및/또는 두피의 재생에 사용하기 위한, 혈소판 농축물.
13. 1항 내지 12항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 상기 혈소판 농축물은 반복적으로 투여되는, 혈소판 농축물.
14. 10항 내지 13항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물로, 상기 혈소판 농축물은 국소적으로, 피내로 또는 피하로 또는 바늘을 통하여 투여되는, 혈소판 농축물.
15. 1항 내지 7항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물 및 체지방 세포를 포함하는, 조성물.
16. 15항의 조성물로, 상기 체지방 세포는 지질 흡입물로부터 유래된, 조성물.
17. 15항 또는 16항의 조성물로, 상기 체지방 세포 및 혈소판 농축물의 중량비는 10:1 내지 4:1, 구체적으로 5:1 내지 3:1인, 조성물.
18. 15항 내지 17항 중 어느 한 항의 조성물로, 상기 체지방 세포 및 혈소판 농축물은 동일한 공여자에서 유래된, 조성물.
19.
15항 내지 18항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 강화된 지방 이식편.
20.
신체의 미용 및 재건 수술, 구체적으로 유방 수술에 사용하기 위한, 15항 내지 19항 중 어느 한 항의 혈소판 농축물 또는 조성물 또는 강화된 지방 이식편.
21. - 선택적으로 항응고제 존재하에서, 분획을 포함하는 혈소판을 동결하는 단계;
- 선택적으로 상기 동결된 혈소판 농축물을 저장하는 단계;
- 상기 분획을 해동하는 단계를 포함하는,
1항 내지 6항 중 어느 한 항의 분해된 혈소판 농축물의 제조 방법.
22. 신체의 임의의 부분에 임의의 원하는 양의 부피를 증가시키기 위하여 15항 내지 18항 중 어느 한 항의 조성물 또는 19항의 강화된 지방 이식편을 필요한 환자에게 투여하는, 지방 충전 수술 방법.
23. 유방 부피를 증가시키기 위하여 15항 내지 18항 중 어느 한 항의 조성물 또는 19항의 강화된 지방 이식편을 필요한 환자에게 투여하는, 유방 수술 방법.
24. 22항 또는 23항의 방법으로, 상기 조성물 또는 강화된 지방 이식편은 반복적으로 투여되는, 방법.
25. 22항 또는 23항의 방법으로, 상기 조성물은 자가 유래 조성물인, 방법.
26. 보관 장치에 19항의 조성물을 50 내지 300 ml 충전시키는, 일정한 배합의 일정한 강화된 지방 이식편을 제공하는 방법.
여기서 기술되는 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 이에 제한되는 것으로 생각되어서는 안된다. 본 발명의 다른 실시예들은 본 발명에 따라 기술되었다. 본 발명의 목적과 범위를 벗어나지 않도록 여기에 기술 및 예시된 기술들에 대하여 많은 수정과 변경이 이루어질 수 있다. 따라서 실시예들은 단지 예시하기 위한 것일 뿐, 결코 본 발명의 범위를 제한해서는 안된다.
실시예
실시예
1: 분해된 혈소판 조성물을 생성하기 위한 혈소판 분획의 동결 및 해동
세포 용해 및 세포 외막 파쇄를 위하여, 혈소판을 동결 및 해동시켰다. 혈소판 분획을 동결하기 위하여, 용액을 동결보호제 첨가 없이 -25℃ 미만의 온도에 노출시킨 후 적어도 2시간 동안 -25℃ 미만의 온도를 유지시켰다. 해동은 실온에서 이루어졌다. 동결-해동 주기는 적어도 2번 반복하였고, 세포 용해는 시판되는 세포 계수기에 의한 규칙적인 혈액 계수 결과에 따라 조절하였다. 최소 80% 초과의 혈소판이 용해되어야 하며, 그렇지 않은 경우 최종 QC 파라미터가 혈소판 용해 80% 초과로 나타날 때까지 동결/해동 주기를 반복하였다. 최종 무-혈소판 상등액을 사용 전까지 -25℃ 미만의 온도에서 보관하였다.
실시예
2: 분해된 혈소판 조성물의 유방 수술에서의 용도
유방암 수술 (유방 부분 제거/소괴절제술)을 받는 여성 환자 및 자가 유래 지방 이식 (지방 충전)으로 유방 재건이 예정되어 있는 여성 환자를 예비 연구에 등록시켰다. 수술에 앞서, 모든 환자를 혈액형 혈청학 및 수혈 의학 부서에 보내 자가 유래 PRP 공여에 적합한지 검사하였다 (바이러스 양, 팔꿈치 정맥의 직경). 적합한 것으로 나타날 경우, 병원 허가가 이루어졌고, 상기 환자들은 혈액형 혈청학 및 수혈 의학 부서로 보내져 세포-분리기 (Amicus™ from Fresenius Inc.)에 연결시켰다. 45분 동안, 말초 혈액에 대하여 1:7의 혈소판 농축물과 함께 100 ml의 PRP를 분리하였고, 상기 분획을 10, 10 ml씩 나누어 동결시키고 상기와 같은 절차로 보관시켰다. 수술 당일, 외과의는 지방의 필수 부피를 추산하였고, 혈액형 혈청학 및 수혈 의학 부서는 추산된 환자의 이식 지방 부피의 1/5 양의 동결된 농축물을 해동시키도록 하였다. 공여자의 부위에는 반습 기법에 의해 링거-락테이트 및 1mg의 아드레날린/500 ml를 침투시켰다. 새틀러 캐뉼라 (3mm 직경, 16개 구멍의 직경은 1.5mm) 및 0.5 bar 미만의 진공을 이용하여 수작업으로 지방을 제거하였다. 다음으로, 획득한 지질 흡입물을 혈액 세포 대부분이 제거될 때까지 반복하여 식염수 용액으로 세척하였다. 마지막으로, 해동된 농축물을 실온에 옮긴 후 공기압 이송을 통하여 수술실로 이동시켜 세척된 지방에 1:5의 비율로 첨가한 후 즉시 지방 충전술을 마쳤다.
결과
PRP 풍부 지방 충전술은 정맥 접근성이 좋은 모든 환자에게 시행할 수 있다. 이식되는 지방의 양은 90 ml 내지 320 ml로 다양하며, 첨가되는 PRP의 부피는 각각 그 1/5이다. 수술 후 합병증이 나타나지 않는데, 즉, 감염 및 덩어리 형성 등이 없다. 모든 환자를 수술 전날, 그로부터 10일, 1달, 그리고 3달 후에도 이와 같이 검사하였다.
실시예
3: "자가 유래 혈소판 (전구)
농축물
(PC)"의 제조
바이러스성 및 세균성 감염이 없는지 환자를 검사하고, 세포 분리기 (Fresenius의 Amycus 모델) 에 약 45분간 연결시켰다.
250 ml의 혈소판 농축물 (PC)을 얻고 이를 표준 비닐 봉지를 이용하여 10 ml (모발 복원에 사용되는 경우) 또는 40 ml (자가 유래 지방 이식에 사용되는 경우)의 소분획으로 나누었다.
절차 1
봉지를 -80℃에서 동결시키고 3주 동안 보관하였다. 작은 샘플을 해동시켜 검사한 후 인도하였다. 모든 수술 전에, 하나의 봉지를 수술 팀에게 넘겨주었고 이는 실온에서 해동한 후 바로 사용하였다.
절차 2
봉지를 -80℃에서 20분 동안 충격 동결시키고, 해동시킨 후 다시 충격 동결하였다. 작은 샘플을 해동시켜 검사한 후 인도하였다. 모든 수술 전에, 하나의 봉지를 수술 팀에게 넘겨주었고 이는 실온에서 해동한 후 바로 사용하였다.
실시예
4: 탈모 치료
두피의 준비
절차 1
두피를 70% 알코올로 세척하고, 2% 리도카인과 1:100,000 에피네프린 (3 내지 5 ml)의 국소 마취액을 전두골 및 두정엽에 주사하였다.
절차 2
환자로 하여금 모발을 소독 샴푸로 2시간 전에 세척하도록 하였다. 환자에게 미다졸람/프로포폴을 투여하였다.
치료
해동된 혈소판 농축물 (PC)을 피내 주사하였다; 0.1 내지 0.2 ml / 26 게이지의 바늘로 주사함. 주사 간격: 치료하고자 하는 면적에 따라 1 내지 1.5 cm, 50 내지 200번의 주사를 투여하였다.
환자는 4주마다 총 3 내지 5회의 치료를 받았다.
치료 6개월 후 환자에서 유의한 개선이 나타났다.
실시예
5: 자가 유래 지방 이식 - 유방 재건
40 ml의 혈소판 농축물 (PC)을, 지방 흡입에 의해 얻은 자가 유래 지방과 1:4 (v/v)로 혼합하였다.
반습 기법에 의해 용액 (1000 ml 링거 락테이트 + 1mg 아드레날린)으로 공여자의 부위를 소독한 후 전신 마취 하, 지방을 회수하였다. 10분 후, 10 ml 루어-락(Luer-Lock) 주사기 및 직경 2mm, 18개 구멍의 직경 1mm의 캐뉼라를 이용하여 수작업으로 지방 흡입을 수행하였다.
지질 흡입물을 14초 동안 1000 내지 1200 g 세기로 원심분리하고, 지방 실린더를 60 ml의 큰 루어 락 주사기로 이동시켰다. 50 ml까지 찼을 때, 10 ml의 PC를 첨가하고, 부드럽고 연속적으로 혼합하였다. 지방/PC 현탁액을 작은 5ml 루어 락 주사기로 옮기고, 선내 투여되지 않도록 하면서, 이를 흉근 아래, 흉근 위, 피하 위치에서 유방으로 이식시켰다.
환자의 상태에 따라, 이전의 치료가 성공적이라고 평가된 후 2달 마다 상기 절차를 일반적으로 3 내지 4회 반복한다.
마지막 치료 3개월 후 환자에서 유의한 개선이 나타났다.
문헌
Lee, S.-H. et al. Therapeutic efficacy of autologous platelet-rich plasma and polydeoxyribonucleotide on female pattern hair loss. Wound Repair Regen. 23, 30-36 (2015).
Schiavone, G., Raskovic, D., Greco, J. & Abeni, D. Platelet-Rich Plasma for Androgenetic Alopecia: A Pilot Study. Dermatol . Surg . 40, 1010-1019 (2014).
Cervelli, V. et al. The Effect of Autologous Activated Platelet Rich Plasma (AA-PRP) Injection on Pattern Hair Loss: Clinical and Histomorphometric Evaluation. Biomed Res. Int . 760709 (2014). doi:10.1155/2014/760709Sclafani, A. P. Platelet-Rich Fibrin Matrix (PRFM) for Androgenetic Alopecia. Facial Plast . Surg . 30, 219-224 (2014).
Takikawa, M. et al. Enhanced Effect of Platelet-Rich Plasma Containing a New Carrier on Hair Growth. Dermatol . Surg . 37, 1721-1729 (2011).
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Claims (24)
- 모발의 가늘어짐 또는 모발의 손실을 예방 또는 치료 및/또는 발모를 촉진하는데 사용하기 위한, 50% 이하의 온전한 혈소판을 포함하는 분해된 혈소판 농축물.
- 제1항에 있어서, 상기 모발 손실은 반흔성 또는 비반흔성 모발 손실, 탈모, 안드로겐성 탈모, 및 원형 탈모로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 혈소판 농축물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 모구 세포 및/또는 두피의 재생에 사용하기 위한, 혈소판 농축물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판 농축물은 국소적으로, 피내로 또는 피하로 또는 바늘을 통하여 투여되는 것인, 혈소판 농축물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분해된 혈소판 농축물은 혈소판 분획의 동결 해동에 의하여 얻어지는 것인, 혈소판 농축물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판 분획물은 성분채집 분획, 특히 혈소판성분채집 분획으로부터 얻어지는 것인, 혈소판 농축물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판 농축물은 40% 이하, 특히 30% 이하, 특히 20% 이하, 특히 10% 이하, 특히 1% 이하의 온전한 혈소판을 포함하고, 특히 상기 혈소판 농축물은 온전한 혈소판을 포함하지 않는 것인, 혈소판 농축물.
- 50% 이하의 온전한 혈소판 및 200 pg/ml 이상의 RANTES를 포함하는, 분해된 혈소판 농축물.
- 제8항에 있어서, 의약의 제조를 위한, 혈소판 농축물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 세포 성장, 세포 재생 또는 조직 재생 촉진에 사용하기 위한, 혈소판 농축물.
- 제8항의 분해된 혈소판 농축물 및 체지방 세포를 포함하는, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 체지방 세포는 지질 흡입물로부터 유래된 것인, 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 체지방 세포 및 혈소판 농축물은 동일한 공여자에서 유래된 것인, 조성물.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체지방 세포 및 혈소판 농축물의 부피비는 10:1 내지 4:1, 특히 5:1 내지 3:1인, 조성물.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 강화된 지방 이식편.
- 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 부피 증대, 특히 유방 부피 증대에 사용하기 위한, 혈소판 농축물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 자가, 동종 이계 또는 합성 기원인, 혈소판 농축물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판 농축물은 밤, 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 폼, 페이스트, 젤, 크림, 로션, 파우더 또는 살브로 제형화된 것인, 혈소판 농축물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판 농축물은 반복적으로 투여되는 것인, 혈소판 농축물.
- - 혈소판 함유 분획을 선택적으로 항응고제 존재하 및 동결보호제 부재하에서 동결하는 단계;
- 선택적으로 상기 동결된 혈소판 농축물을 저장하는 단계;
- 상기 분획을 실온에서 해동하는 단계를 포함하는,
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항의 분해된 혈소판 농축물의 제조 방법. - 신체의 임의의 부분에 임의의 원하는 양의 부피를 증가시키기 위하여 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는, 지방 충전 수술 방법.
- 유방 부피를 증가시키기 위하여 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는, 유방 수술 방법.
- 제20항 내지 제22항에 있어서, 상기 조성물은 자가 유래 조성물인, 방법.
- 보관 장치에 제15항의 조성물 50 내지 300 ml 충전시키는, 일정한 배합의 일관된 강화 지방 이식편을 제공하는 방법.
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