CN108404286A - 梯度多孔微针阵列和可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法及药贴 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种梯度多孔微针阵列和可降解梯度多孔微针阵列药贴及其制备方法，用于储药和降解扩散给药。梯度多孔微针阵列采用高分子聚合物热压成形制造，具有梯度孔隙结构，减少了药物在微针底部或基底的储存，进一步提高了药物利用率；可降解梯度多孔微针阵列药贴，包括梯度多孔微针阵列及其表面包覆的可降解层。可降解层在与组织液接触后可快速溶解，储存于梯度多孔微针阵列内部的药物得以扩散释放，实现高效可控透皮给药。

Description

梯度多孔微针阵列和可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方 法及药贴
技术领域
本发明涉及生物医学工程技术领域，更具体地，涉及一种梯度多孔微针阵列和可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法及药贴。
背景技术
透皮给药是指药物透过皮肤经由毛细血管吸收进入人体血液循环，不仅可以避免药物在消化系统中的代谢问题及“首过效应”，提高药物利用率，还能够通过控制药物释放速率，实现平稳给药，降低药物的毒副作用，减少患者的用药次数，以及减轻患者痛苦。
在透皮给药过程中，由于皮肤角质层的阻碍，药物的渗透效率低下、速率缓慢。因此，如何使药物(尤其是大分子药物)有效释放到皮下，成为研究的重点。目前用到的促进药物渗透(以下简称“促渗”)的方法包括化学促渗剂法、离子导入法、超声导入法、电致孔法、微针致孔法，以及利用激光、高压气体、磁场等促渗的方法。
其中，微针致孔法是指利用高度小于1毫米的针头穿刺皮肤，形成微小通道，进行药物传输的方法，它兼具注射给药和透皮给药的双重优势，能够有效改善皮肤通透性，提高药物的透皮速率和利用率。另外，由于针尖细小、高度低，微针仅能够穿过角质层而不会到达真皮层，刺入皮肤后对皮肤结构造成的破坏较小，且不会使患者产生痛感。
根据微针结构的不同，可分为实心微针、中空微针、多孔微针等。实心微针因其材料、给药形式的限制，可能存在载药量有限、操作复杂等问题；中空微针则可以进行连续给药，但其制造工艺复杂、难度大，且对材料选择要求高；多孔微针在其针体和基底随机分布有孔隙，具备储存药物的功能，同时可以利用通孔实现液体药物的连续释放。多孔微针为透皮给药提出了新思路，既简化微针给药步骤，又提高药物传输总量，因此可以认为是一种理想的透皮给药方式。然而，多孔微针因其本身结构复杂，对制备工艺及装置要求较高，且现有的以硅、金属、陶瓷、聚合物等为材料制备的多孔微针普遍存在易断裂的缺点。如何利用微针的多孔特性进行大量或连续稳定给药，又能够保证其足够的力学性能，是开发多孔微针透皮给药系统，提高临床使用效果的关键问题之一。
发明内容
本发明的主要目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种工艺简单的基于热压成形制造的梯度多孔微针阵列和可降解梯度多孔微针阵列药贴及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的核心技术方案为：
本发明的一种梯度多孔微针阵列的制备方法，包括：将上加热块和下加热块加热至高分子聚合物的玻璃化转变温度附近，所述上加热块加热后的温度大于所述下加热块加热后的温度，且所述上加热块加热后的温度与所述下加热块加热后的温度维持恒定；
铺有所述高分子聚合物的梯度多孔微针阵列模具放置在所述上加热块和所述下加热块之间；
加压作用于所述上加热块，通过加压作用将所述上加热块、所述梯度多孔微针阵列模具、所述下加热块紧密贴合在一起；
所述高分子聚合物在所述梯度多孔微针阵列模具内热压成形后，停止加热，所述上加热块和所述下加热块冷却至所述高分子聚合物的玻璃化转变温度以下，脱模得到具有梯度孔隙结构的梯度多孔微针阵列。
按照上述制备方法所制备的梯度多孔微针阵列，主要创新点在于利用上加热块和下加热块所形成的温度梯度控制高分子聚合物间结合强度及针体孔隙率大小，具体为：利用非晶态高分子聚合物的玻璃化转变性质，将其加热至玻璃化转变温度区间内，并持续施以外界压力，使高分子聚合物软化并发生明显形变，最终在梯度多孔微针阵列模具内热压成形；利用上加热块、下加热块的温度差，在梯度多孔微针阵列模具内部形成垂直方向的温度梯度，梯度多孔微针阵列的靠近较低温端的微针针尖处，高分子聚合物的流动性较弱、颗粒间结合强度较低，孔隙率较大；相反，靠近较高温端的微针底部或基底处，高分子聚合物的流动性较强、颗粒间结合强度较高，孔隙率较小，从而形成具有梯度孔隙结构的梯度多孔微针阵列；在储药过程中，微针针尖因存在大量多孔结构而能够储存更多的药物，微针底部或基底虽存在一定的孔隙结构，但储药空间有限；另外，在施药时，微针并不能完全刺入皮肤，只有靠近针尖位置的药物能够抵达皮肤的相对深处，进行有效的透皮给药，具有梯度孔隙结构的梯度多孔微针阵列减少了药物在微针底部或基底的储存，进一步提高了药物利用率；同时微针底部的致密结构及其柔性基底，能够确保微针在穿刺皮肤过程中，具有足够的力学性能，并与皮肤贴合良好。
因此，本发明所述的梯度多孔微针阵列的制备方法通过控制热压过程中温度梯度的形成，巧妙地实现微针针体多孔结构的梯度分布，使得药物在储存或释放时都呈现出明显的梯度，有利于提高药物的透皮渗透率和药物利用率，提高针体力学强度。
作为本发明所述梯度多孔微针阵列的制备方法的优选实施方式，所述上加热块加热后的温度和所述下加热块加热后的温度之间温度差为15～25℃。
作为本发明所述梯度多孔微针阵列的制备方法的优选实施方式，所述高分子聚合物平铺在所述梯度多孔微针阵列模具上，所述高分子聚合物为粉末状，平铺的厚度为1.0～1.5mm；所述梯度多孔微针阵列模具包含多个微孔洞阵列，孔洞的底面直径为0.2～1.0mm，深度为0.3～1.5mm，相邻孔洞的间距为0.5～2.0mm。
所述梯度多孔微针阵列的制备材料应选用生物相容性较好的材料。梯度多孔微针阵列刺入皮肤后，应不引起过敏反应、局部组织反应、全身毒性反应，不引起致癌、致畸、致突变反应。因此，所述梯度多孔微针阵列的制备方法中高分子聚合物优选但不限于聚乳酸(PLA)或聚羟基乙酸(PGA)以及聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)。
作为本发明所述梯度多孔微针阵列的制备方法的优选实施方式，所述梯度多孔微针阵列模具应选择耐磨性良好、硬度高、导热性能良好的金属材料。因为本发明中所述梯度多孔微针阵列模具不仅作为压塑模子，需承受较大压力，更是上加热块、下加热块之间传导热的介质，并由上至下地在梯度多孔微针阵列模具的孔腔内形成温度梯度。更优选的，所述梯度多孔微针阵列模具可以为铝合金或铜合金以及不锈钢。
本发明还提供一种采用上述梯度多孔微针阵列的制备方法所制备的梯度多孔微针阵列，所述梯度多孔微针阵列具有梯度孔隙结构。
本发明还提供一种可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法，包括：将具有梯度孔隙结构的梯度多孔微针阵列蘸取药物，常温常压干燥；将可降解材料包覆在所述梯度多孔微针阵列的表面，形成可降解层。
作为一种可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法的优选实施方式，包覆在所述梯度多孔微针阵列表面的所述可降解材料为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)或透明质酸(HA)。
作为一种可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法的优选实施方式，将可降解材料包覆在所述梯度多孔微针阵列的表面的方法可以为喷涂法或浸润法或者模具法。
本发明还提供一种采用上述可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法所制备的可降解梯度多孔微针阵列药贴，包括具有梯度孔隙结构的梯度多孔微针阵列及在所述梯度多孔微针阵列的表面包覆的可降解层。
在发明中，制作得到的梯度多孔阵列的孔隙率自基底至针尖逐渐增大，药物在多孔阵列呈梯度储存，梯度多孔微针阵列药贴的可降解层在与组织液接触后快速溶解，集中储存于多孔针尖的药物得以连续释放。该梯度多孔微针阵列和药贴不仅具备足够的力学穿刺性能，更能够有效改善皮肤通透性，提高药物透皮渗透量和给药效率。
附图说明
图1为本发明实施例中一种梯度多孔微针阵列的制备方法中制备装置示意图；
图2为本发明实施例中一种梯度多孔微针阵列的制备方法中梯度多孔微针阵列模具的结构示意图；
图3为图2所述梯度多孔微针阵列模具的剖视图；
图4为本发明实施例中一种可降解梯度多孔微针阵列药贴的结构示意图。
各标号具体为：1、上加热块；2、高分子聚合物粉末；3、梯度多孔微针阵列模具；4、下加热块；5、梯度多孔微针阵列模具内部微孔阵列；6、可降解层；7、梯度多孔微针阵列
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
如图1所示，本实施例所述梯度多孔微针阵列制备所用的装置包括：上加热块1、高分子聚合物粉末2、梯度多孔微针阵列模具3、下加热块4，其中，梯度多孔微针阵列模具3及其剖面结构如图2和图3所示。所述高分子聚合物选用聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA75:25,Mw：6～11W)。所述上加热块1加热后的温度保持65℃，下加热4块加热后的温度保持50℃。所述梯度多孔微针阵列模具3材料选用铝合金，尺寸为40mm×30mm×2mm，梯度多孔微针阵列模具3内部微孔阵列5呈12×12分布，每个微孔为圆锥形，微孔的底面直径为0.5mm，深度为0.8mm，相邻微孔间距为0.65mm。
梯度多孔微针阵列的制备方法，包括以下步骤：
S1.首先将上加热块1、下加热块4分别接入直流稳定电源，并维持上加热块1温度为65℃，下加热块4温度为50℃；
S2.然后将PLGA粉末平铺在梯度多孔微针阵列模具3上，PLGA粉末平铺面积大于微孔阵列5面积，且厚度约为1.0mm；
S3.接着将S2中铺有PLGA粉末的梯度多孔微针阵列模具3放置在上加热块1、下加热块4之间；
S4.利用螺旋压杆压紧上加热块1，并在上加热块1上方持续施加较高压力，并每隔5min顺时针旋转螺旋压杆10～15°使螺旋压杆向下移动，确保上加热块1、PLGA粉末、梯度多孔微针阵列模具3、下加热块4之间紧密接触，形成梯度多孔微针阵列模具3内垂直方向的均匀温度梯度；
S5.重复S4，共计6次，然后执行S6；
S6.关闭直流稳定电源开关，停止加热，等待上加热块1和下加热块4温度降至40℃左右，取下梯度多孔微针阵列模具3，此时梯度多孔微针阵列模具内部形成PLGA梯度多孔微针阵列；
S7.趁热脱模，得到PLGA梯度多孔微针阵列，所述PLGA梯度多孔微针阵列具有梯度孔隙结构。
需要说明的是，步骤S1和步骤S2之间没有必然的先后顺序，也可以先执行步骤S2，再执行步骤S1。
PLGA粉末的玻璃化转变温度为40～60℃，因此S1～S5过程中应始终保持上加热块温度为65℃，下加热块温度为50℃，均在玻璃化转变温度附近，使得PLGA在此期间受热软化，进入可塑态。由于上加热块、下加热块存在明显的温度差，铝合金梯度多孔微针阵列模具内部形成均匀的梯度热场。利用螺旋压杆对装置整体持续加以高压，PLGA填充进入梯度多孔微针阵列模具孔腔，颗粒间紧密结合，构成微针状。此时，靠近下加热块的微针针尖部分，聚合物分子间结合力较弱，针尖孔隙率较大；靠近上加热块的微针基底部分，聚合物分子间结合力较强，针尖孔隙率较小，从而形成具有梯度孔隙结构的PLGA梯度多孔微针阵列。
如图4所示可降解梯度多孔微针阵列药贴，该药贴的制备方法中所述的包覆于梯度多孔微针阵列7表面的可降解材料选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，采用静电喷涂的方法将可降解材料包覆在所述梯度多孔微针阵列的表面，形成可降解层6。具体包括以下步骤：
S8.利用S7中得到的PLGA梯度多孔微针阵列7蘸取5IU的胰岛素溶液，并常温常压干燥；
S9.将3％(w/v)的PVP/乙醇溶液装载于容积为1.0mL的注射器中，注射器配以0.5mm口径的不锈钢喷嘴；
S10.调整不锈钢喷嘴与接地电极的距离为15cm，并在两者间加以14kV的高电压；
S11.设置注射器推注速度为1.0mL/h，对S8中的载有胰岛素的PLGA梯度多孔微针阵列7施以静电喷涂10min，形成可降解层6，干燥即得可降解梯度多孔微针阵列药贴。所述可降解梯度多孔微针阵列药贴包括具有梯度孔隙结构的梯度多孔微针阵列7及在所述梯度多孔微针阵列的表面包覆的可降解层6。
根据本实施例的方法制备得到的可降解梯度多孔微针阵列药贴，其中梯度多孔微针阵列的针体从针尖至基底，形成梯度孔隙结构，针尖孔隙率大，基底孔隙率小，且多孔相互连通。胰岛素能够在梯度多孔微针阵列内储存，且主要储存于针尖多孔处，分布均匀。可降解层对梯度多孔微针阵列及胰岛素进行包裹，在刺入皮肤后可降解层快速溶解，集中于梯度多孔微针阵列针尖处的胰岛素得以释放。此外，该微针具有一定柔性，在刺入皮肤后能与皮肤贴合良好。
实施例2
本实施例中梯度多孔微针阵列和可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法与实施例1类似，所不同之处在于，本实施例中选用梯度多孔微针阵列模具内微孔阵列呈9×9分布，每个微孔的底面直径为0.7mm，深度为1.0mm，相邻微孔间距为0.8mm。
实施例3
本实施例中梯度多孔微针阵列和可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法与实施例1类似，所不同之处在于，本实施例中选用聚乳酸(PLA，Mw：6～10W)为高分子聚合物材料其玻璃化转变温度为60-65℃。本实施例中上加热块温度保持为60℃，下加热块温度保持为75℃。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种梯度多孔微针阵列的制备方法，其特征在于，
将上加热块和下加热块加热至高分子聚合物的玻璃化转变温度附近，所述上加热块加热后的温度大于所述下加热块加热后的温度，且所述上加热块加热后的温度与所述下加热块加热后的温度维持恒定；
铺有所述高分子聚合物的梯度多孔微针阵列模具放置在所述上加热块和所述下加热块之间；
加压作用于所述上加热块，通过加压作用将所述上加热块、所述梯度多孔微针阵列模具、所述下加热块紧密贴合在一起；
所述高分子聚合物在所述梯度多孔微针阵列模具内热压成形后，停止加热，所述上加热块和所述下加热块冷却至所述高分子聚合物的玻璃化转变温度以下，脱模得到具有梯度孔隙结构的梯度多孔微针阵列。
2.根据权利要求1所述的梯度多孔微针阵列的制备方法，其特征在于，所述上加热块加热后的温度和所述下加热块加热后的温度之间温度差为15～25℃。
3.根据权利要求2所述的梯度多孔微针阵列的制备方法，其特征在于，所述高分子聚合物平铺在所述梯度多孔微针阵列模具上，所述高分子聚合物为粉末状，平铺的厚度为1.0～1.5mm；所述梯度多孔微针阵列模具包含多个微孔洞阵列，孔洞的底面直径为0.2～1.0mm，深度为0.3～1.5mm，相邻孔洞的间距为0.5～2.0mm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的梯度多孔微针阵列的制备方法，其特征在于，所述高分子聚合物为聚乳酸或者聚羟基乙酸或者聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物。
5.根据权利要求4所述的梯度多孔微针阵列的制备方法，其特征在于，所述梯度多孔微针阵列模具的材料为铝合金或铜合金或不锈钢。
6.一种梯度多孔微针阵列，其特征在于，所述梯度多孔微针阵列具有梯度孔隙结构。
7.一种可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法，其特征在于，
将具有梯度孔隙结构的梯度多孔微针阵列蘸取药物，常温常压干燥；
将可降解材料包覆在所述梯度多孔微针阵列的表面，形成可降解层。
8.根据权利要求7所述的一种可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法，其特征在于，包覆在所述梯度多孔微针阵列表面的所述可降解材料为聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯醇或透明质酸。
9.根据权利要求8所述的一种可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法，其特征在于，将可降解材料包覆在所述梯度多孔微针阵列的表面的方法为喷涂法或浸润法或者模具法。
10.一种可降解梯度多孔微针阵列药贴，其特征在于，包括具有梯度孔隙结构的梯度多孔微针阵列及在所述梯度多孔微针阵列的表面包覆的可降解层。
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