CN106039552A - 一种气泡式微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于给药设备技术领域,涉及一种气泡式微针及其制备方法。所述气泡式微针包括微针基底和分布其上的载药微针针体,以及与微针基底粘合的贴片;所述的载药微针针体为圆锥形或类圆锥形,高度范围是100‑1000μm,底径范围是50‑1000μm,其内部含有气泡结构;药物集中在载药微针针体的尖端或上部。与现有技术相比,本发明优势在于:特殊的气泡式结构使得药物能够集中到针体上端不向下扩散,提高载药效率;气泡结构使得针体下端的实际横向厚度减小,如此缩短皮下溶解时间,方便予以不同对象的给药;制备气泡式微针的原材料来源广泛,用量少,节约原材料;制备得到的气泡微针结构均一,体积可控;制备方法简单易行,容易操作,可实现产业化。
Description
技术领域
本发明属于给药设备技术领域,具体来说,涉及一种气泡式微针及其制备方法。
背景技术
透皮给药是一种消除注射引起疼痛的给药方式。将微针技术用于透皮给药,可以克服普通经皮给药的一些问题,比如受到皮肤角质层及表皮的阻碍,很难实现高效、精确给药。关于微针技术应用于药物或疫苗的经皮注射的研究早在上世纪90年代就已经开始。微针应用于给药的基本原理是,具有微米级尺寸的微针可以可以刺穿角质层,但是不触及到真皮层的血管和神经,如此,在不引起疼痛和出血的情况下,微针在皮肤上产生了微通道,药物可以凭借微通道克服皮肤表皮的屏障作用到达皮下释放扩散。微针用于透皮给药优势,一方面在于在不引起疼痛的情况下刺透皮肤角质层和表皮,提高药物渗透率;另一方面在于微针作为药物载体具有微量、精确以及缓释的优势。微针技术可用于多种药物或疫苗给药,小分子药物如利多卡因、肝素等,大分子药物如胰岛素、DNA等,疫苗如流感疫苗、卡介苗等。
当前的微针产品按照给药特点分类,有以下几种类型:用于皮肤预处理的固体微针,可以用于增加皮肤的通透性;表面涂覆药物的涂层微针,在微针刺入表皮之后针体表面的药物释放到皮下;可让液态药物通过的空心微针,药物通过针体的空心通道进入皮下;针体内封装药物的可溶性微针,微针刺入表皮后可以溶解到皮下,药物随之释放。制备微针的材料有多种,如硅材料、金属材料、小分子有机材料以及高分子材料。高分子材料用于微针的制备有诸多优势,比如原料来源广泛,制备方法相对简单,适合于产业化生产等,此外,以生物可降解高分子材料制备的微针产品可降低对人体的危害。以水溶性高分子材料制备的可溶性微针,因为其良好的载药能力和生物可降解等特性,在给药领域受到很多研究者的关注。可溶性微针用于载药,目前存在的问题也有很多,比如:普通微针的尺寸在100微米-1000微米之间,每个微针体积在5nL-50nL之间,如何增大载药能力、提高载药效率是存在的问题之一;此外,微针刺入皮下后一般要经过1-3min的 溶解时间,药物要在这段时间内一同溶解并释放,因此如何减少皮下溶解时间和提高给药效率也是目前存在的一个问题。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提供了一种针尖载药、皮下溶解时间短、给药效率高的气泡式微针及其制备方法。
本发明所述的一种气泡式微针,所述气泡式微针包括微针基底和分布其上的载药微针针体,以及与微针基底粘合的贴片;所述的载药微针针体为圆锥形或类圆锥形,高度范围是100-1000μm,底径范围是50-1000μm,其内部含有气泡结构;药物集中在载药微针针体的尖端或上部。
本发明所述的一种气泡式微针,所述气泡结构为上端小、下端大的半椭球状,位于载药微针针体底部,高度范围是10-800μm,底径范围是10-800μm,横向宽度小于载药微针针体宽度,纵向高度不超过载药微针针体高度的90%,体积小于载药微针针体的90%。
本发明所述的一种气泡式微针,所述微针基底和载药微针针体的制备材料为水溶性高分子材料。所述水溶性高分子材料为聚羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)、水凝胶、壳聚糖、硫酸软骨素、蚕丝蛋白、糊精、透明质酸、透明质酸钠或明胶中的一种或几种。
所述微针基底和载药微针针体的制备材料还含有稳定剂。所述稳定剂为蔗糖、红菇酮萜、海藻糖或壳聚糖中的一种或几种。
本发明所述的一种气泡式微针,所述药物为蛋白质、多肽、抗原、抗体、激素、免疫原、疫苗、抗生素、基因工程药物、化学药物或中药的一种或几种。
本发明所述的一种气泡式微针,所述的贴片的材质为纸、塑料或者无纺布,贴片所用的粘合剂为医用无毒粘合剂。
本发明所述的一种气泡式微针的制备方法,所述制备方法具体步骤为:配制浓度为1-60wt%的水溶性高分子材料水溶液,或者水溶性高分子材料与稳定剂的混合液作为微针制作液,所述的混合液中水溶性高分子材料的浓度为1-60wt%,稳定剂的用量不超过水溶性高分子材料的质量;配制药物溶液;在真空条件下,取药物溶液涂在微针模板上,0.5-30min后,回收多余的药物溶液,继续在真空 环境干燥0.5-60min;然后在微针模板表面涂覆一层厚度为50μm-500μm的微针制作液,真空填充,1-3000min后载药微针针体以及气泡结构、微针基底成型,冷冻干燥50-600min后使用单面有粘合剂的贴片粘附到微针基底上,微针脱模,制得气泡式微针。
本发明所述的气泡式微针,是利用微针模板溶液浇铸的方法制得,其中微针模板是以聚二甲基硅氧烷膜为原材料,使用激光雕刻技术制得。在制备过程中,微针中的气泡结构的大小可控。控制气泡大小的方法是:在制备过程中使用不同浓度(或粘度)的微针制作液,即对于同样的制备参数下,浓度(或粘度)较大的微针制作液可以制得相对较大的气泡结构,浓度(或粘度)较小的微针制作液可以制得相对较小的气泡结构。针对不同的制备原材料,不同的微针模板以及不同的制备过程参数,气泡结构的大小与微针制作液的关系规律稍有不同,要通过实验具体分析。
与现有技术相比,本发明所述的气泡式微针及其可控性制备方法的优势在于:特殊的气泡式结构使得药物能够集中到针体上端不向下扩散,提高载药效率;气泡结构使得针体下端的实际横向厚度减小,如此缩短皮下溶解时间,方便予以不同对象的给药;制备气泡式微针的原材料来源广泛,用量少,节约原材料;制备得到的气泡微针结构均一,体积可控;制备气泡式微针的方法简单易行,容易操作,可实现产业化。以上关于气泡式微针及其可控性制备方法的优势对于未来的微针给药技术的发展具有很大的意义。
附图说明
图1为气泡式微针示意图;图2为气泡式微针和普通微针的对比照片;图3为微针模板示意图;图4为气泡式微针制备流程图;图5为不同气泡大小的气泡式微针照片以及相应的普通微针照片;图6普通微针和气泡式微针皮肤试验照片;图7普通微针和气泡式微针力学测试图;图8普通微针和气泡式微针的给药效率对比图;
附图标记:1-载负药物、2-载药微针针体、3-气泡结构、4-微针基底、5-贴片、6-PDMS微针模板、7-模板微孔结构、8-模板截面。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的气泡式微针及其制备方法做进一步说明,但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
制备PVA气泡式微针和普通PVA微针。
制备微针的材料为聚乙烯醇(PVA),所用的模型药物为磺酰罗丹明B。具体步骤如下:首先,配制质量百分比为20wt%的PVA水溶液作为微针制作液;配制质量浓度为1mg/mL的磺酰罗丹明B作为模型药物溶液;
载药过程的步骤为:在真空条件下,取模型药物溶液涂在微针模板上,5min后,回收多余的药物溶液,继续在真空环境干燥10min;
制备普通PVA微针的步骤为:载药过程完成后,在微针模板表面涂覆一层厚度为2000-3000μm的微针制作液,真空填充,时间45min;微针针体(无气泡)成型后,冷冻干燥300min;使用单面粘有医用双面胶的无纺布粘附到微针针体上,微针脱模,制得普通PVA微针(图2中A)。
制备PVA气泡式结构微针的步骤为:载药过程完成后,在微针模板表面涂覆一层厚度为80μm的微针制作液,真空填充,时间45min;微针基底、微针针体及其气泡结构成型后,冷冻干燥300min;使用单面粘有医用双面胶的无纺布粘附到微针基底上,微针脱模,制得PVA气泡式微针(图2中B)。
上述制得的PVA气泡式微针包括微针基底和分布其上的载药微针针体,以及与微针基底粘合的贴片;所述的载药微针针体为圆锥形,高度500μm,底径300μm,其内部含有气泡结构;药物集中在载药微针针体的尖端或上部。气泡结构为上端小下端大的半椭球状,位于微针针体底部,高度是200μm,底径是275μm,横向宽度小于微针针体宽度,纵向高度是微针针体高度的40%,体积是微针针体的48%。
在光学显微镜下观察两种微针的不同。普通微针与气泡式微针外观轮廓基本相同,即高度,底径相同。不同之处有两点,一是普通微针的针体实心的,而气泡式微针的针体底部有一个高度为200μm的气泡结构;而是在于微针尖端药物的聚集程度,普通微针的模型药物部分集中在尖端,但是针体中部和下端也有药物的扩散,也就是说药物聚集效果不良好,而气泡式微针中药物大部分都集中在微针尖端,微针中端和下端并没有药物扩散情况的发生,也就是说药物聚集效果良好。原因在于气泡的存在阻隔了药物向针体即针体底端的扩散。
实施例2
制备具有不同体积气泡结构的气泡式微针。
制备微针所用的制作液为质量百分比为10-30wt%的PVA水溶液,并测量每组PVA溶液的黏度,所用的模型药物为磺酰罗丹明B。具体步骤如下:
配制浓度为10wt%,15wt%,20wt%,25wt%,30wt%的PVA水溶液作为微针制作液;配制质量浓度为1mg/mL的磺酰罗丹明B作为模型药物溶液;微针制备基本流程与实施例1相似,在涂覆微针制作液薄层时选用不同浓度的PVA溶液,其他条件均相同。最后微针脱模得到具有不同体积气泡结构的气泡式微针。同样的,以不同浓度的PVA溶液制备相应的普通微针。
上述制得的PVA气泡式微针包括微针基底和分布其上的载药微针针体,以及与微针基底粘合的贴片;微针针体为圆锥形,高度是500μm,底径是300μm,其内部含有气泡结构(如图5所示);药物集中在微针针体的尖端或上部。气泡结构为上端小下端大的半椭球状,位于微针针体底部,高度是80-400μm,底径是250-295μm,横向宽度小于微针针体宽度,纵向高度是微针针体高度的16-80%,体积是微针针体的10-70%。
在显微镜下观察具有不同体积气泡的的气泡式微针,并测量气泡的大小,探究PVA浓度与气泡体积的关系(图5)。并且观察以不同浓度PVA溶液制备的气泡微针和普通微针针体中药物的分布情况(图5)。
观察发现,用浓度分别为10wt%,15wt%,20wt%,25wt%,30wt%的PVA水溶液作为微针制作液制备的到的PVA气泡式微针,其微针的高度分别为400μm、300μm、200μm、125μm、80μm。由此表明,随着微针制作液浓度的升高,微针中气泡的体积逐渐变小,利用微针制作的浓度控制气泡体积大小的方法被证明是可行的。同时还可以观察到,对于10wt%,15wt%,20wt%浓度的PVA对应的普通微针和气泡微针,前者的模型药物扩散到了针体中部甚至是底部,而后者由于气泡的存在使得药物主要聚集在微针尖端或上部,如此证明气泡微针有利于药物聚集在微针尖端。
实施例3
制备载负乙肝疫苗的透明质酸钠(HA)气泡式微针:
制备微针的材料为透明质酸钠,所用的药物为乙肝疫苗,所用的稳定剂为蔗糖。具体制备步骤如下:
首先,配制含有15wt%HA,10wt%蔗糖的微针制作液;配制质量浓度为2mg/mL的乙肝疫苗溶液;
制备载负乙肝疫苗的HA气泡式结构微针的步骤为:在真空条件下,取疫苗溶液涂在含有10×10微针阵列的模板上,5min后,回收多余的疫苗溶液,继续在真空环境干燥10min;在微针模板表面涂覆一层厚度为100μm的微针制作液,真空填充,时间30min;微针针体及其气泡结构成型后,冷冻干燥300min;使用单面粘有医用双面胶的塑料粘附到微针基底上,微针脱模,制得载负乙肝疫苗的HA气泡式微针贴片。微针整体呈圆锥形,高度600μm,底径300μm;针体下半部分有气泡结构,高度300μm左右,占微针体积的50%左右;载负的药物集中在微针尖端或上半部分。
效果验证
1、动物皮肤试验
使用实施例1.制备的普通PVA微针和实施例2.制备的具有不同气泡体积的PVA气泡式微针和进行动物皮肤试验。六种微针编号如下:
预先准备未脱毛的平整的新鲜猪皮,取述实施例1.和实施例2.制备的载负荧光模型药物sulforhodamine B的普通微针和气泡式微针的贴片,将微针针尖对准猪皮表层垂直刺入,用手按压可溶性微针贴片的背面,按压的时间为30s,然后取下作用后的微针贴片。
对于六种微针进行皮肤试验的结果如下:
(1)在光学显微镜观察作用后的猪皮。在光学显微镜下可观察到,作用后的猪皮表面上,紫红色的针孔为可溶性微针贴片的可溶性微针针体顶端载负的紫红色模型药物sulforhodamineB所留,表明可用性微针贴片的可溶性微针针体可有效地刺穿猪皮表层,在皮下溶解并且将可溶性微针顶端载负的模型药物 sulforhodamine B释放到猪皮肤之中。
其中,1号微针(即普通微针)作用后的皮肤表面有清晰的25个红色针孔;2号微针(即气泡高度为400μm的气泡式微针)作用后的皮肤表面的红色真空数量不满总数的60%,并且部分针孔不够清晰;3~6号微针(即气泡高度分别为300μm、200μm、125μm、80μm的气泡式微针)作用后的皮肤表面有清晰的25个红色针孔(图6)。上述表明,除了2号微针即气泡高度为400μm的气泡式微针,其他5种微针刺穿皮肤效果都非常理想。
在光学显微镜下观察实验前后微针的形态变化。
3、微针力学性能测试
实验使用OEM公司生产的Mark-10ESM301L型力学测试仪测量微针的力学性能。
针对上述实施例1、实施例2中制备的普通微针和气泡式微针进行编号如下:
将每组编号的微针进行力学测试实验。具体为,取每组微针的单个微针的贴片粘贴到力学测试仪器的传感器下端,针尖向下,传感器下方是一个金属平台。传感器连同微针以0.5mm/min的速率竖直向下运动,直至微针接触到金属平台微针完全弯曲或者断裂为止。通过计算机记录分析数据,处理之后得到微针的受力-位移曲线如图7所示。
从图7的曲线中可以看到,1号微针(即普通微针)的力学性能曲线斜率最大,6号微针的斜率与1号相差无几,3号、4号、5号微针斜率相对较低,2号斜率最低。通过曲线能够看出,除了2号微针,即质量浓度为10%的PVA溶液制备得到的气泡式微针,其他3、4、5、6号气泡式微针与普通微针的力学性能曲线相近。如此表明使用15wt%,20wt%,25wt%,30wt%质量浓度的PVA溶液制备得到的四种气泡式微针具有与普通实心微针相近的力学性能。
4、微针给药效率测试
微针刺入皮肤,微针载负的药物就会在皮下释放,成功传输到皮下的药物量与微针载药总量之比即为微针给药效率。
实验中,我们借助酶标仪测定了实施例2中不同气泡微针与普通微针,即使用10wt%,15wt%,20wt%,25wt%,30wt%浓度的PVA溶液制备得到气泡微针和普通微针的给药效率。具体测定方法是首先测定完整载药微针的载药量,然后测得刺穿皮肤、给药结束之后的微针上的药物残余量,用差值法得到微针的给药效率。普通微针和气泡式微针的给药效率对比如图8所示。
可以看到的是以10wt%,15wt%,20wt%浓度的PVA溶液制备的气泡式微针的给药效率明显大于相应的普通微针。对于25wt%,30wt%浓度制得的两种微针给药效率相差不大。这表明,当使用浓度较低的PVA溶液制备载药可溶性微针时,气泡式的结构能够有效提高药物的给药效率。
5、载负乙肝疫苗的透明质酸(HA)气泡式微针免疫效果测试
取实施例3中制得的载负乙肝疫苗的HA气泡式微针贴片。
取以10只体重约20g的年龄在6周左右的雌性Bal b/c小鼠为实验对象,其中5只作为HA气泡式微针接种疫苗试验组,另外5只不接种疫苗作为对照组。将本实施例中得到的疫苗微针贴片按压在小鼠后背部,按压时使微针垂直刺入猪皮肤,2分钟后取下微针贴片,使微针顶端的疫苗完全释放到猪皮肤中,完成经皮给药。两周后重复一次上述给药。并在第二次给药后一周从小鼠眼眶取血并获得血清,通过ELISA方法测定血清中针对乙肝疫苗的特异性IgG1抗体的滴度。实验结果是,通过上述制备的载负乙肝疫苗的气泡式微针贴片接种,小鼠血清中的特异性IgG1抗体的平均滴度为3.6log2,对照组特异性IgG1抗体的平均滴度为0log2。说明通过本发明所述的气泡式可溶性微针贴片用于小鼠的乙肝疫苗的给药成功,免疫效果显著。
Claims (10)
1.一种气泡式微针,其特征在于,所述气泡式微针包括微针基底和分布其上的载药微针针体,以及与微针基底粘合的贴片;所述的载药微针针体为圆锥形或类圆锥形,高度范围是100-1000μm,底径范围是50-1000μm,其内部含有气泡结构;药物集中在载药微针针体的尖端或上部。
2.根据权利要求1所述的一种气泡式微针,其特征在于,所述气泡结构为上端小、下端大的半椭球状,位于载药微针针体底部,高度范围是10-800μm,底径范围是10-800μm,横向宽度小于载药微针针体宽度,纵向高度不超过载药微针针体高度的90%,体积小于载药微针针体的90%。
3.根据权利要求1所述的一种气泡式微针,其特征在于,所述微针基底和载药微针针体的制备材料为水溶性高分子材料。
4.根据权利要求3所述的一种气泡式微针,其特征在于,所述水溶性高分子材料为聚羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、水凝胶、壳聚糖、硫酸软骨素、蚕丝蛋白、糊精、透明质酸、透明质酸钠或动物明胶中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的一种气泡式微针,其特征在于,所述微针基底和载药微针针体的制备材料还含有稳定剂。
6.根据权利要求5所述的一种气泡式微针,其特征在于,所述稳定剂为蔗糖、红菇酮萜、海藻糖或壳聚糖中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种气泡式微针,其特征在于,所述药物为蛋白质、多肽、抗原、抗体、激素、免疫原、疫苗、抗生素、基因工程药物、化学药物或中药的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种气泡式微针,其特征在于,所述的贴片的材质为纸、塑料或者无纺布,贴片所用的粘合剂为医用无毒粘合剂。
9.根据权利要求1所述的一种气泡式微针的制备方法,其特征在于,所述制备方法具体步骤为:配制浓度为1-60wt%的水溶性高分子材料水溶液,或者水溶性高分子材料与稳定剂的混合液作为微针制作液,所述的混合液中水溶性高分子材料的浓度为1-60wt%,稳定剂的用量不超过水溶性高分子材料的质量;配制药物溶液;在真空条件下,取药物溶液涂在微针模板上,0.5-30min后,回收多余的药物溶液,继续在真空环境干燥0.5-60min;然后在微针模板表面涂覆一层厚度为50μm-500μm的微针制作液,真空填充,1-3000min后载药微针针体以及气泡结构、微针基底成型,冷冻干燥50-600min后使用单面有粘合剂的贴片粘附到微针基底上,微针脱模,制得气泡式微针。
10.根据权利要求9所述的一种气泡式微针的制备方法,其特征在于,所述微针模板以聚二甲基硅氧烷膜为原材料,使用激光雕刻技术制得。
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Application publication date: 20161026 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |