CN104844814A - 一种微针模板及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于给药设备技术领域，具体来说，涉及到一种微针模板及其制备方法。所述微针模板由聚二甲基硅氧烷膜制成，该聚二甲基硅氧烷膜表面设有微孔阵列；所述聚二甲基硅氧烷膜由聚二甲基硅氧烷预聚物与固化剂混合制备得到。与现有技术相比，本发明所述微针模板的微孔均一性良好，模板坚韧耐用，可用于熔体或溶液浇铸法制备多种类型的微针产品，制备出的微针被证明可以用于经皮给药或皮肤预处理。而且其制备方法仅采用激光光束直接在聚二甲基硅氧烷表面打孔，制备材料单一，方法简单易行，制备效率高且易实现生产自动化；此外，可以根据生产需要，通过调节激光能量参数控制微孔形状和尺寸，设计不同结构参数的微针模板。

Description

一种微针模板及其制备方法

技术领域

本发明属于给药设备技术领域，具体来说，涉及到一种微针模板及其制备方法。

背景技术

透皮给药是一种消除注射引起疼痛的新型给药方式，但透皮给药受到皮肤角质层及表皮的阻碍，很难实现高效、精确给药。微针透皮给药解决了这个问题。微针用于透皮给药优势，一方面在于在不引起疼痛的情况下刺透皮肤角质层和表皮，提高给药效率；另一方面在于微针作为药物载体具有微量、精确以及缓释的优势。微针的制作方法有很多，包括化学刻蚀法、光刻法、激光切割法、模具(或模板)铸造法等。其中，微针模具(或模板)在微针的制备中担当了一个重要角色，利用熔体或溶液浇铸法制备微针阵列是聚合物微针常用的制备方法。

目前的微针模具主要包括硅片模具、聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具以及以石膏、紫砂等无机材料或复合材料为坯料制作的微针模具。其中硅片微针模具是用微电子系统处理法以及化学刻蚀法加工制备，前者操作过程复杂，后者很难制备尖部锐利的微针；石膏、紫砂等材料制备微针模具需要借助于致孔工具进行扎孔，很难保证针孔均一性以及尖部的锐度；另外，硬质材料制得的微针模板不适于制备可溶性载药微针。聚二甲基硅氧烷微针模具目前的制备方法是，首先使用化学刻蚀法、光刻法、激光切割法等，以硅材料或金属材料制备固体微针，然后利用成型的微针模具制备聚二甲基硅氧烷反转模具，该技术的劣势在于，必须要先有成型的固体微针模具配合才能制备，影响针孔尖部的锐度且制备效率低。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种坚韧耐用、均一性好且易实现自动化生产的微针模板及其制备方法。

本发明所述的一种微针模板为在一侧表面垂直布置微孔阵列的聚二甲基硅氧烷膜；所述的微孔呈倒立圆锥体或类圆锥体，尖部垂直向膜内侧；微针制备过程中针体在微孔内成型。

所述微孔阵列是采用激光光束在聚二甲基硅氧烷膜表面刻蚀打孔得到。

所述聚二甲基硅氧烷膜厚度为500μm-5000μm，面积4cm²-10000cm²；所述微孔的孔深为200μm-3000μm，孔口直径为100μm-1500μm。

所述的微针模板的制备方法为：1)将聚二甲基硅氧烷预聚物与固化剂按照质量比5:1-20:1混合，搅拌均匀，抽真空去除气泡，于60-70℃条件下固化5h-10h，得到厚度均一、表面平整的聚二甲基硅氧烷膜，作为模板坯膜；2)将模板坯膜剪裁成所需的形状和大小，测量其厚度，于室温下密封保存，待用；3)设计点阵阵列导入激光雕刻机，按照聚二甲基硅氧烷膜厚度以及所需微针的结构参数，调整好激光雕刻机的能量参数，将剪裁后的聚二甲基硅氧烷膜在激光雕刻机上进行刻蚀打孔，得微针模板；4)将制得的微针模板在15℃-25℃下封装保存。

所述步骤3)中，能量参数包括功率、速度、分辨率及Z轴大小。

所述功率在0.1％-100％范围内调节，速度在0.1％-100％范围内调节，分辨率在1-1000内调节，Z轴大小根据聚二甲基硅氧烷膜厚度进行调节。

上述制备得到的微针模板应用于溶液浇铸法或熔体浇铸法制备微针产品。

所述微针产品为高分子可溶性微针或固体微针。

所述高分子可溶性微针的制备原料为聚乙烯醇、聚羧甲基纤维素、硫酸软骨素、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、蚕丝蛋白、糊精、透明质酸或明胶中一种或几种；所述固体微针的制备原料为聚乳酸。

操作时，功率参数越大，打出的微孔孔口直径越大，并且孔深增加；速度参数越大，打出的微孔在孔深上增加明显，趋于细长型；Z轴的调节与膜厚度相适宜，最优状态下打出的微孔孔口形状为圆，即微孔的形状更接近与圆锥形。通过对以上能量参数的调节，可设计制备具有不同微孔数量、不同形状、不同尺寸微孔的模板，可根据不同的微针用途的需要进行设计。

与现有技术相比，本发明所述微针模板的微孔均一性良好，模板坚韧耐用，可用于熔体或溶液浇铸法制备多种类型的微针产品，制备出的微针被证明可以用于经皮给药或皮肤预处理。而且其制备方法仅采用激光光束直接在聚二甲基硅氧烷表面打孔，制备材料单一，无其他添加剂，所得材料柔韧可弯曲，方法简单易行，产品脱模容易，制备效率高且易实现生产自动化；此外，可以根据生产需要，通过调节激光能量参数控制微孔形状和尺寸，设计不同结构参数的微针模板。

附图说明

图1：微针模板示意图；

图2：微针模板制备流程图；

图3：实施例5中PLA固体微针制备流程图；

图4：实施例5中PLA固体微针光学显微镜照片；

图5：用实施例6中微针处理过后的猪皮光学显微镜照片；

图6：用实施例6中微针处理过后的猪皮荧光显微镜照片；

1-聚二甲基硅氧烷微针模板膜、2-模板上的圆锥体或类圆锥体的微孔、3-模板截面。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明所述的微针模板及其制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

高度600μm，底径300μm，间距0.5mm，10×10阵列的微针模板的制备。步骤如下：1)聚二甲基硅氧烷膜的制备：称量150g聚二甲基硅氧烷和15g氨乙基哌嗪固化剂混合，搅拌均匀后在真空条件下去除气泡，转移到底面光滑平整、尺寸为40cm×20cm的容器中，水平放置，于60℃下固化6h，得到厚度1.5mm，面积40cm×20cm的聚二甲基硅氧烷膜作为模板坯膜，封装待用；2)激光雕刻：将上述模板坯膜剪裁宽度2cm，长度25cm的条状膜，放入激光雕刻机；开启激光雕刻机，导入一列数量为12的红色点阵，点阵距离150mm，每个点阵点数量10×10，点间距0.5mm，将红色能量参数设置为功率75％，速度60％，分辨率500，z轴3.0mm，在上述的条状膜上进行打孔；3)模板保存：将上述打孔完成后的模板在15℃-25℃下封装保存，并标记微针尺寸参数。以上述微针模板的结构参数为：针体高度600±10μm，底径280±5μm，微针间距500μm，阵列微针数量10×10。

实施例2

高度400μm，底径200μm，微针间距0.5mm，20×20阵列的微针模板的制备。步骤如下：1)聚二甲基硅氧烷膜的制备：称量150g聚二甲基硅氧烷和15g氨乙基哌嗪固化剂(该固化剂加入了占总质量1％的二氢松柏基醇γ-O-α-L-鼠李糖苷后，与未加相比，其弹性得到改善并且使用寿命延长了35％)混合，搅拌均匀后在真空条件下去除气泡，转移到底面光滑平整、尺寸为40cm×20cm的容器中，水平放置，于60℃下固化6h，得到厚度1.5mm，面积40cm×20cm的聚二甲基硅氧烷膜作为模板坯膜，封装待用；2)将上述聚二甲基硅氧烷膜剪裁宽度2cm，长度25cm的条状膜，放入激光雕刻机；开启激光雕刻机，导入一列数量为8的红色点阵，点阵距离150mm，每个点阵点数量20×20，点间距0.5mm，将红色能量参数设置为功率60％，速度70％，分辨率500，z轴2.8mm，在上述条状膜上进行打孔；3)将上述打孔完成后的模板在15℃-25℃下封装保存，并标记微针尺寸参数。以上述微针模板的结构参数为：针体高度400±10μm，底径200±5μm，微针间距500μm，阵列微针数量20×20。

实施例3

高度1000μm，底径280μm，微针间距0.8mm，5×5阵列的微针模板的制备。

步骤如下：1)聚二甲基硅氧烷膜的制备：称量150g聚二甲基硅氧烷和15g二氨基二苯基砜固化剂混合，搅拌均匀后在真空条件下去除气泡，转移到底面光滑平整、尺寸为40cm×20cm的容器中，水平放置，于60℃下固化6h，得到厚度1.5mm，面积40cm×20cm的聚二甲基硅氧烷膜作为模板坯膜，封装待用；2)将上述聚二甲基硅氧烷膜剪裁宽度2cm，长度25cm的条状膜，放入激光雕刻机；开启激光雕刻机，导入一列数量为12的红色点阵，点阵距离150mm，每个点阵点数量20×20，点间距0.8mm，将红色能量参数设置为功率85％，速度30％，分辨率500，Z轴2.8mm，在上述条状膜上进行打孔；3)将上述打孔完成后的模板在15℃-25℃下封装保存，并标记微针尺寸参数。以上述微针模板的结构参数为：针体高度1000±10μm，底径280±5μm，微针间距800μm，阵列微针数量5×5。

效果验证

1、制备高分子可溶性微针及动物皮肤试验

使用实施例1的微针模板，采用溶液浇铸法制备高分子可溶性微针，步骤如下：1)配制模型药物溶液：取50mg磺酰罗丹明(sulforhodamine B，紫红色，在荧光照射下显亮红色)配制1mg/ml的模型药物溶液；2)微针制作液：取平均分子量为6000的聚乙烯醇(PVA)颗粒，配制PVA质量分数为45％的高浓度溶液作为微针制作液；3)高分子可溶性微针的制备：将上述模型药物溶液涂在实施例1的微针模板上，抽真空15min后，回收多余的药物溶液，待药物沉积到微针顶端；将步骤2中的微针制作液溶液覆盖到上述载有药物的微针模板上，回收多余的微针制作液，再次抽真空1h后，冷冻干燥5h脱水，在温度为15-25℃，湿度10％-30％RH下的密闭空间中进行封装。上述方法制得的10×10微针阵列，每个微针顶端载负有模型药物磺酰罗丹明，微针数量10×10/片，微针针体高度为600μm，微针间距是0.5mm。

预先准备未脱毛的平整的新鲜猪皮，取述制得的载负荧光模型药物磺酰罗丹明的聚乙烯醇可溶性微针贴片，将微针针尖对准猪皮表层垂直刺入，用手按压可溶性微针贴片的背面，按压的时间为2min，然后取下作用后的可溶性微针贴片，可在光学显微镜和荧光显微镜下观察作用后的猪皮。

在光学显微镜下可观察到，作用后的猪皮表面有100个清晰地紫红色的针孔，其他部分皮肤表面完好，红色针孔为可溶性微针贴片的可溶性微针针体顶端载负的紫红色模型药物磺酰罗丹明所留，表明可用性微针贴片的可溶性微针针体可有效地刺穿猪皮表层，在皮下溶解并且将可溶性微针顶端载负的模型药物磺酰罗丹明释放到猪皮肤之中。同样的，在荧光显微镜下可观察到，作用后的猪皮表面有100个清晰地发出红色荧光的针孔，其他部分显示黑色，说明红色荧光的针孔为可溶性微针贴片的可溶性微针针体顶端载负的紫红色模型药物磺酰罗丹明所留，表明可用性微针贴片的可溶性微针针体可有效地刺穿猪皮表层，在皮下溶解并且将可溶性微针顶端载负的模型药物磺酰罗丹明释放到猪皮肤之中。

2、制备聚乳酸固体微针

使用实施例3的模板，采用熔体浇铸法制备聚乳酸固体微针，步骤如下：1)取实施例3的微针模板平放，再取分子量为5000的聚乳酸(PLA)大颗粒均匀的摆放在模板的每个微孔阵列上；2)将上述PLA颗粒与微针模板一同放置在198摄氏度下进行加热，加热时间30min；3)加热完毕后，将熔融的PLA颗粒与微针模板一同取出，使用硬质平板压实熔体及模板，待冷却到室温后微针脱模，在温度为15-25℃下的密闭空间中进行封装保存。上述方法制得的5×5的PLA固体微针阵列，每个微针的高度为1000μm，微针间距800μm。

与现有技术相比，本发明所述微针模板的微孔均一性良好，模板坚韧耐用，可用于熔体或溶液浇铸法制备多种类型的微针产品，制备出的微针被证明可以用于经皮给药或皮肤预处理。而且其制备方法仅采用激光光束直接在聚二甲基硅氧烷表面打孔，制备材料单一，方法简单易行，制备效率高且易实现生产自动化；此外，可以根据生产需要，通过调节激光能量参数控制微孔形状和尺寸，设计不同结构参数的微针模板。

Claims (9)

1.一种微针模板，其特征在于，所述微针模板为在一侧表面垂直布置微孔阵列的聚二甲基硅氧烷膜；所述的微孔呈倒立圆锥体或类圆锥体，尖部垂直向膜内侧；微针制备过程中针体在微孔内成型。

2.根据权利要求1所述的一种微针模板，其特征在于，所述微孔阵列是采用激光光束在聚二甲基硅氧烷膜表面刻蚀打孔得到。

3.根据权利要求1所述的一种微针模板，其特征在于，所述聚二甲基硅氧烷膜厚度为500μm-5000μm，面积4cm²-10000cm²；所述微孔的孔深为200μm-3000μm，孔口直径为100μm-1500μm。

4.根据权利要求1所述的微针模板的制备方法，其特征在于，所述方法具体步骤为：1)将聚二甲基硅氧烷预聚物与固化剂按照质量比5:1-20:1混合，搅拌均匀，抽真空去除气泡，于60-70℃条件下固化5h-10h，得到厚度均一、表面平整的聚二甲基硅氧烷膜，作为模板坯膜；2)将模板坯膜剪裁成所需的形状和大小，测量其厚度，于室温下密封保存，待用；3)设计点阵阵列导入激光雕刻机，按照聚二甲基硅氧烷膜厚度以及所需微针的结构参数，调整好激光雕刻机的能量参数，将剪裁后的聚二甲基硅氧烷膜在激光雕刻机上进行刻蚀打孔，得微针模板；4)将制得的微针模板在15℃-25℃下封装保存。

5.根据权利要求4所述的一种微针模板的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，能量参数包括功率、速度、分辨率及Z轴大小。

6.根据权利要求5所述的一种微针模板的制备方法，其特征在于，所述功率在0.1％-100％范围内调节，速度在0.1％-100％范围内调节，分辨率在1-1000内调节，Z轴大小根据聚二甲基硅氧烷膜厚度进行调节。

7.根据权利要求4所述的方法制备得到的微针模板应用于溶液浇铸法或熔体浇铸法制备微针产品。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述微针产品为高分子可溶性微针或固体微针。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述高分子可溶性微针的制备原料为聚乙烯醇、聚羧甲基纤维素、硫酸软骨素、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、蚕丝蛋白、糊精、透明质酸或明胶中一种或几种；所述固体微针的制备原料为聚乳酸。