CN103800998A - 一种丝素蛋白凝胶微针系统及其制备方法 - Google Patents

一种丝素蛋白凝胶微针系统及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种丝素蛋白凝胶微针系统及其制备方法。将质量浓度为3～15%的丝素蛋白溶液经超声波震荡处理后，浇铸在激光打孔得到的聚二甲基硅氧烷膜针孔模具阵列上，将模具置于真空干燥箱内抽真空，使溶液进入孔内，保持真空度将此模具干燥至恒重，获得丝素蛋白凝胶微针系统。该微针系统为不溶性凝胶微针，具有一定的强力能够刺入皮肤，在皮肤内接触到体液后发生溶胀，释放出其中的药物。该凝胶微针系统生物相容性较好，制备简单，条件温和，能够生物降解，可用于美容、药物透皮吸收装置等方面。

Description

一种丝素蛋白凝胶微针系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医疗用微针系统，特别是一种具有不可溶的丝素蛋白固化物构成的微针系统及其制备方法。
背景技术
    随着微加工技术的发展，十几年前可刺透表皮但不伤及真皮和神经的微针技术问世，为透皮给药带来了新的思路。尺寸在微米级的微针点阵以可逆微创的方式刺穿渗透性极差的皮肤表层（角质层），造成生物大分子得以通过的机械通道，却不产生痛感和皮肤创伤。然而，看起来简单的微针透皮贴给药仍然面临着一系列技术瓶颈。目前，用于透皮给药的微针须采用微加工技术制备，价格昂贵、工艺复杂，不适合工业化生产，而且这些以金属和硅材料制备的微针在皮肤上保留较长的时间可能会导致皮肤刺激，微针断裂残留的碎块残留在皮肤内，则可能造成无机颗粒的积淀。为了改善上述问题，以金属、聚合物、多糖为材料的实心微针相继问世，但存在着给药方式烦琐（针刺后涂抹药物）、与蛋白不兼容（脂溶性聚合物）、给药量有限（只能在针头上载药）等问题。而理想的微针点阵透皮贴膜应具备对皮肤和蛋白均生物兼容、保持持续的扩散通道、允许较大剂量给药、可根据需要控释等性能，且制备简便。
近几年，丝素蛋白已被认为是合适的生物医学材料，具有良好的生物相容性、生物降解性能，适合制作生物医学材料。丝素蛋白具有水溶性，酶类或者药物都可以在温和的条件下被其包裹，生物活性的物种在干态丝素膜中可以保持一定时间并且可以被释放。正是由于上述原因，丝素蛋白适合于用作微针材料，且丝素与其他生物聚合物相比，具有更好的机械性能，能提供微针所必需的机械强度。
在本发明作出之前，中国发明专利（CN10258032A）公开了一种丝素蛋白微针系统及丝素纳米颗粒的制备方法，采用可溶的丝素蛋白固化物包裹载药丝素纳米颗粒，然后制成微针，该微针刺入皮肤后，外层的丝素蛋白固化物迅速溶解，释放出载药的纳米颗粒，达到药物释放的目的。但是这种丝素微针系统采用可溶性丝素蛋白，外层丝素蛋白遇到体液会很快溶解，造成药物的快速释放，不利于缓释。溶液可能受到压力挤出，对于药物的缓释也不利。中国发明专利（CN103260693A）公开了另一种基于丝素蛋白微针及其制备方法，采用水蒸气退火、暴露于甲醇溶液中等方法对载药并成形后的丝素微针进行后处理，达到控制丝素蛋白β折叠结构的含量，从而使微针不溶于水，进一步控制药物释放的速率。但是，这些不溶化处理过程可能会使药物的活性有所损失。
发明内容
本发明所要解决的问题是针对现有技术在丝素微针不溶化处理中存在的不足，提供一种制备方法简单，条件温和的不溶化丝素蛋白凝胶微针系统及其制备方法。 
实现本发明目的的技术方案是提供一种丝素蛋白凝胶微针系统的制备方法，包括如下步骤：
1、以聚二甲基硅氧烷膜为模板，采用二氧化碳激光在模板上进行打孔, 激光的聚焦孔径为10～300μm，得到针孔模具阵列；
2、将质量浓度为3～15%的丝素蛋白溶液在温度为20～50℃的超声波条件下进行震荡处理，至溶液为乳白色；
3、将步骤2得到的乳白色丝素蛋白溶液浇铸在针孔模具阵列的聚二甲基硅氧烷膜上，把模具置于真空干燥箱内,在真空度为0.02～0.04Mpa的条件下保持20～60小时，干燥至恒重，取出模具，脱模后得到丝素蛋白凝胶微针系统。
本发明的优选方案是：聚二甲基硅氧烷膜的厚度为1～2毫米；步骤1中，二氧化碳激光的功率为5～27W，频率为3000～9000 Hz，打孔时间为5～90毫秒；步骤2中，超声波震荡处理的功率为 5～50 W，处理次数为1～10 次，间隔时间为 5～10 秒，每次的处理时间为10～30 秒。
本发明技术方案还包括一种按上述制备方法得到的丝素蛋白凝胶微针系统。
 本发明的原理是：采用激光打孔的方式获得针孔模具阵列，简单方便，可以通过激光的聚焦调节模具的孔径，长短，获得微针模具，避免了采用阴阳倒模，光催化聚合反应的复杂步骤。其中，聚二甲基硅氧烷（PDMS）膜材的选择尤其关键，其他高分子在激光下发热溶化，造成孔径难以控制，而PDMS在激光下发生烧蚀，反应形成耐高温的二氧化硅，不会溶化影响孔径。同时，本发明采用超声震荡处理丝素蛋白溶液，促使丝素蛋白溶液预结晶，这种预结晶的丝素蛋白溶液在进入模具后，会在数分钟内凝胶，形成丝素蛋白凝胶微针，此凝胶微针在真空烘箱中缓慢干燥形成干凝胶，具有极高的强度，容易刺入皮肤。在皮肤内因周围体液的关系发生溶胀形成水凝胶但是不会溶解。而药物的释放模式可以通过调节凝胶成分的组成、凝胶内部交联密度的大小来调节微细通道，控制药物的释放速度。水凝胶不溶于体液，从而能够留在皮肤上保证微针基底层药物的持续释放。
与现有技术相比，本发明的优势在于:
1、本发明模具制备的方法简便，利用现有的PDMS膜，控制激光条件，制备不同孔径和深度的模具，从而得到不同长度和宽度要求的微针。
2、采用超声波震荡处理丝素溶液，不需添加任何交联剂，且不影响丝素蛋白的生物相容，成形后的微针强力及硬度可以保持。
3、处理过程条件温和，不影响所载药物的性能。
附图说明
图1～3分别对应按本发明实施例1～3制备方法得到的丝素蛋白凝胶微针系统的显微镜照片图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明技术方案作进一步描述。
实施例1
（1）模具的制作：选择厚度在2mm左右的PDMS膜，设定激光条件为：功率30瓦的二氧化碳激光器，聚焦孔径100μm，二氧化碳激光功率5W，频率3000，打点时间为5ms，打出15*15方阵，每孔相隔500μm，该激光打孔条件所制作的模具，形成的微针长为450μm，底座直径为250μm左右。
（2）丝素溶液的制备：取80g家蚕生丝放入5000ml浓度为 0.06%的碳酸钠溶液中，于98～100℃下煮三次，三次均用去离子水，每次处理30 min，脱去生丝中的丝胶，洗净，拉松后放于60℃的烘箱中烘干，即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在65℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中，浴比为3：20，溶解时间约1h，待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3天，用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液，所得丝素溶液置于通风处，用电扇吹18小时，即得质量分数8%丝素溶液，放于4℃冰箱备用。取10ml上述丝素溶液，经由超声波处理至溶液为乳白色，处理功率为 5瓦，处理时间为30 秒, 处理次数为 10 次，每次间隔为 10 秒。
（3）丝素微针的制备：取超声震荡后的丝素溶液150μl 铺在打好孔的PDMS膜上，再将溶液与膜一起置于真空干燥箱内抽真空5分钟，待液体进入孔后，设定真空干燥箱的温度为25℃，保持真空度0.03Mpa，20小时后将成形的丝素微针阵列取出，其微针的形貌参见附图1。
实施例2
（1）模具的制作：选择厚度在1.5mm左右的PDMS膜，设定激光条件为：30瓦二氧化碳激光器，聚焦孔径200μm，功率15W，频率6000，打点时间为10ms，打出10*10孔方阵阵列，每孔相隔500μm，该激光打孔条件所制作的模具，形成的微长为700μm，底座直径为250μm左右。
（2）丝素溶液的制备：取80g家蚕生丝放入5000ml浓度为 0.05%的碳酸钠溶液中，于98～100℃下煮三次，三次均用去离子水，每次处理30 min，脱去生丝中的丝胶，洗净，拉松后放于60℃的烘箱中烘干，即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在65℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中，浴比为3：20，溶解时间约1h，待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3天，用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液，所得丝素溶液置于通风处，用电扇吹24小时，即得质量分数10%丝素溶液，放于4℃冰箱备用。取10ml上述丝素溶液，经由超声波处理至溶液为乳白色，处理功率为 25瓦，处理时间为20 秒, 处理次数为 5 次，每次间隔为 10 秒，获得不溶化预处理的丝素蛋白溶液。
（3）丝素微针的制备：取超声震荡后的丝素蛋白溶液200μl铺在打好孔的PDMS膜上，再将溶液与膜一起置于真空干燥箱内抽真空5分钟，待液体进入孔后，设定真空干燥箱的温度为25℃，保持真空度0.03Mpa，40小时后将成形的丝素微针阵列取出，微针的形貌参见附图2。
实施例3
（1）模具的制作：选择厚度在2mm左右的PDMS膜，设定激光条件为：二氧化碳激光器，聚焦孔径300μm，功率27W，频率9000，打点时间为20ms，打出15*15孔方阵，每孔相隔600μm，该激光打孔条件所制作的模具，形成的微针为1000μm，底座直径为250μm左右。
（2）丝素溶液的制备：丝素溶液的制备：取80g家蚕生丝放入5000ml浓度为 0.06%的碳酸钠溶液中，于98～100℃下煮三次，三次均用去离子水，每次处理30 min，脱去生丝中的丝胶，洗净，拉松后放于60℃的烘箱中烘干，即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在65℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中，浴比为3：20，溶解时间约1h，待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3天，用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液，所得丝素溶液置于通风处，用电扇吹20小时，即得质量分数9%丝素溶液，放于4℃冰箱备用。取10ml上述丝素溶液，经由超声波处理，处理功率为 50瓦，处理时间为10 秒, 处理次数为 1 次，每次间隔为 5 秒，获得不溶化处理的乳白色丝素蛋白溶液。
（3）丝素微针的制备：取超声震荡后的丝素蛋白溶液300μl铺在打好孔的PDMS膜上，再将溶液与膜一起置于真空干燥箱内抽真空5分钟，待液体进入孔后，设定真空干燥箱的温度为25℃，保持真空度0.03Mpa，60小时后将成形的丝素微针阵列取出，微针的形貌参见附图3。
从图1～3中可以看出，丝素蛋白形成了不同的微针系列。微针长度分布在450～1000μm，微针的平均直径约为 250μm 。

Claims (5)

1.一种丝素蛋白凝胶微针系统的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）以聚二甲基硅氧烷膜为模板，采用二氧化碳激光在模板上进行打孔, 激光的聚焦孔径为10～300μm，得到针孔模具阵列；
（2）将质量浓度为3～15%的丝素蛋白溶液在温度为20～50℃的超声波条件下进行震荡处理，至溶液为乳白色；
（3）将步骤（2）得到的丝素蛋白溶液浇铸在针孔模具阵列的聚二甲基硅氧烷膜上，把模具置于真空干燥箱内,在真空度为0.02～0.04Mpa的条件下保持20～60小时，干燥至恒重，取出模具，脱模后得到丝素蛋白凝胶微针系统。
2.根据权利要求1所述的一种丝素蛋白微针凝胶系统的制备方法, 其特征在于: 聚二甲基硅氧烷膜的厚度为1～2毫米。
3.根据权利要求1所述的一种丝素蛋白凝胶微针系统的制备方法，其特征在于: 步骤（1）中，二氧化碳激光的功率为5～27W，频率为3000～9000 Hz，打孔时间为5～90毫秒。
4.根据权利要求1所述的一种丝素蛋白凝胶微针系统的制备方法，其特征在于: 步骤（2）中，超声波震荡处理的功率为 5～50 W，处理次数为1～10 次，间隔时间为 5～10 秒，每次的处理时间为10～30 秒。
5.一种按权利要求1制备方法得到的丝素蛋白凝胶微针系统。
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