CN104888284A - 溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统及其制备方法，该制备方法为将溶胀改性丝素蛋白溶液浇铸于PDMS模具内经抽真空及干燥成型空心针体外壳，然后将粉末状或溶液状的药物填充于上述空心针体外壳内的带空腔丝素蛋白微针阵列内，再次经抽真空和干燥成型药物部分，最后浇铸一层改性丝素蛋白溶液并干燥成型包覆涂层，揭下后得到溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统，其以内部空腔包囊药物，载药率高，对皮肤致敏性与刺激性低，利于微针药物缓释与控释；且制备方法采用温和加工条件下的丝素蛋白水溶液浇铸与干燥成型，加工成本低，利于大规模生产；通过将药物直接包囊于溶胀空心微针内部空腔的方法，在微针基材溶胀控释药物并保持其生物活性的前提下，极大地简化的空心微针透皮给药系统结构，实用性更好。

Description

溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医疗用微针给药系统，尤其涉及一种溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统及其制备方法。
背景技术
随着微加工技术的发展，一种可刺透表皮但不伤及真皮和神经的微针技术早在十几年前问世，为透皮给药带来了新的思路。尺寸在微米级的微针点阵以可逆微创的方式刺穿渗透性极差的皮肤表层(角质层)，造成生物大分子得以通过的机械通道，却不产生痛感和皮肤创伤。然而目前的微针给药技术仍然存在诸多技术上的瓶颈，主要包括成型技术复杂、制造成本过高，微针材质的毒性、生物相容性差、易断裂并残留于皮肤内造成过敏反应，以及无法较为精确的控制微针释药规律等。
现有的微针主要有金属、玻璃、硅、聚合物等材质的实体微针、涂层微针、可溶微针以及空芯微针，但往往成型技术复杂、制造成本过高，微针材质的毒性大、生物相容性差、易断裂并残留于皮肤内造成过敏反应，以及难以精确控制微针释药规律。
实体微针促渗技术是通过涂抹或贴附透皮贴剂于微针刺入皮肤并移走后形成的微孔道处，以增加透皮吸收率及速率；涂层微针技术是通过将包埋药物涂抹于微针表面并刺入皮肤，进而将药物释放至渗透性良好的真皮层；可溶性微针给药技术是借助聚合物包囊药物并形成微针，微针刺入皮肤接触体液后溶解将药物释放；空心微针促渗技术是以不溶性介质形成的具空心管道微针刺入皮肤而形成稳定的药物透皮通道，往往与储药库结合使用。
传统金属、玻璃、硅质等实体微针虽具备较好的刺入以改变皮肤通透性能力，但是一般将药物涂抹于微针表面，载药量小，控释性差，难以达到治疗效果。传统金属、玻璃、二氧化硅、硅质及聚合物空心微针可通过外加储药库的方法改善了实体微针在载药率低、药物控释性差的缺陷，但却需要复杂的电镀、光刻蚀、湿法刻蚀、微通道浇铸技术以及插入模具制备及使用等复杂工艺，成本较高，不适合大批量的生产。
现有技术中，中国发明专利(CN10258032A)公开了一种丝素蛋白微针系统及丝素纳米颗粒的制备方法，采用可溶的丝素蛋白固化物包裹载药丝素纳米颗粒，然后制成微针，此微针刺入皮肤后，外层的丝素蛋白固化物迅速溶解，释放出载药的纳米颗粒，达到药物释放的目的。但是这种丝素微针系统为可溶性实体微针，基材为可溶性丝素蛋白，外层丝素蛋白遇到体液会很快溶解，造成药物的快速释放，不利于缓释。溶液可能受到压力挤出，对于药物的缓释也不利。微针溶解后，表皮微孔消失，不利于药物的持久、稳定性释放。中国发明专利(CN103260693A)公开了另一种基于丝素蛋白微针及其制备方法，采用水蒸气退火、暴露于甲醇溶液中等方法对载药并成形后的丝素微针进行后处理，达到控制丝素蛋白β折叠结构的含量，从而使微针不溶于水，进一步控制药物释放的速率。但是这些不溶化处理过程可能会使药物的活性有所损失。β折叠的丝素蛋白结构稳定，不易发生吸水溶胀行为，分子间隙过小，从而药物释放缓慢，释药率低，难以达到具治疗效果的血药浓度。中国发明专利(201410061578.8)公开的丝素蛋白微针及其制备中，采用超生震荡处理丝素蛋白形成具预结晶结构的溶液，形成凝胶型微针。该微针丝素分子结构致密，含大量的Silk II型结晶，吸水性、溶胀性小，不利于药物的快速、持久、稳定性释放。至今为止，并没有丝素蛋白空心微针的相关报道。中国发明专利(CN102526870A)公开了一种基于表面微细加工工艺的异平面空心微针及其制备方法，采用湿法刻蚀工艺、UV-LIGA工艺和浇铸工艺，工艺复杂，技术要求高，实际使用过程中需连带相应的释放配套件，如储药库、压力装置等。
发明内容
针对现有玻璃、二氧化硅、硅质以及金属等实体微针生物相容性差、载药率低、药物控释性弱及其空心微针制备技术工艺复杂、技术难度大、设备要求高、成品结构复杂、实用操作困难等缺陷，并针对现有可溶性、不溶性聚合物微针药物控释性方面的不足，本发明的目的在于提供一种制作工艺简短、加工条件温和、成品结构简单、实用操作方便、药物控释性优并适合大规模化生产的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统及其制备方法。
本发明的技术方案是：
一种溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统的制备方法，包括下述步骤：
(1)丝素蛋白溶液的改性：将溶胀剂以去离子水溶解并稀释至0.07～0.2g/ml后，与浓度为0.01～0.2g/ml的丝素蛋白溶液按溶胀剂质量/丝素蛋白质量为0.1～1∶10共混，得到改性丝素蛋白溶液；
(2)将体积质量浓度为0.01～0.2g/ml的改性丝素蛋白溶液按每15×15阵列用量55～100μL浇铸于聚二甲基硅氧烷模具内，并在大于0.09MPa的真空度条件下真空脱除气泡后，于25℃且65％相对湿度的恒温恒湿条件下干燥24h，形成空心针体外壳；
(3)将粉末状或溶液状的药物浇铸于步骤(2)中尚未脱模的空心针体外壳内，并采用与(2)中真空度一致的条件抽真空后，于25℃且65％相对湿度的恒温恒湿条件下干燥4h，形成药物部分；
(4)将改性丝素蛋白溶液按照与步骤(2)中所用改性丝素蛋白溶液同浓度同用量浇铸于步骤(3)中所形成的药物部分表面，并在25℃且65％相对湿度的恒温恒湿条件下干燥4h，形成包覆涂层；
(5)将成型后空心针体外壳、药物部分和包覆涂层一起从聚二甲基硅氧烷模具上揭下，得到溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统。
步骤(1)中所述溶胀剂为L-丝氨酸、氨基葡萄糖、乙二醇、乙酰胺、二甲基甲酰胺和缩二脲中的一种。
本发明还公开了一种根据上述制备方法制备所得的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统。
其进一步的技术方案是：
所述的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统，由空心针体外壳、药物部分和包覆涂层组成，所述空心针体外壳和包覆涂层共同封闭形成中空的腔体，所述药物部分包囊于该腔体中。
所述空心针体外壳由基底和均匀植列于该基底一侧表面的壳形针体组成，所述壳形针体内部中空形成针状空腔，所述包覆涂层与空心针体外壳的基底之间形成基底空腔，该针状空腔和基底空腔共同构成腔体。
所述空心针体外壳的厚度为10～50μm。
所述空心针体外壳和包覆涂层均由干态下固化硬度高但接触体液后能溶胀成疏松多孔水凝胶的改性丝素蛋白溶液浇铸而成。
所述药物部分以粉末状或溶液状包覆于腔体中。
所述空心针体长度为200～700μm。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明所述方法制备所得的微针相比传统玻璃、二氧化硅、硅质以及金属等实体微针，其以内部空腔包囊药物以及丝素基材溶胀改性的方式，载药率高，对皮肤致敏性与刺激性低，利于微针药物缓释与控释；相比玻璃、二氧化硅、硅质、金属以及聚合物等空心微针，本发明采用温和加工条件下的丝蛋白水溶液浇铸与干燥成型，避免了光化学刻蚀、电镀、微孔道浇铸等复杂的工艺流程及其所需设备的使用，加工成本低，更利于大规模生产；相比传统空心微针往往需另带储药库、压力控制装置等缺陷，本发明通过将模型药物直接包囊于溶胀空心微针内部空腔的方法，在微针基材溶胀控释模型药物并保持其生物活性的前提下，极大地简化的空心微针透皮给药系统结构，实用性更好。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统的结构示意图；
图2为光学显微镜下空心丝素蛋白微针的壳体微孔；
图3为扫描电镜下空心丝素蛋白微针的壳体微孔；
图4为扫描电镜下空心丝素蛋白微针壳体部分图；
图5为扫描电镜下空心丝素蛋白微针壳体内部空腔结构图。
具体实施方式
下面结合附图1至附图5和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
具体实施例一
(1)丝素蛋白溶液的制备：取80g家蚕生丝放入4000ml浓度为0.06％的碳酸钠溶液中，于98～100℃下煮三次，三次均用去离子水，每次处理30min，脱去生丝中的丝胶，洗净，拉松后放于60℃的烘箱中烘干，即得纯丝素纤维。将烘干所得的纯丝素纤维在60℃下溶解于9.3mol/L的溴化锂溶液中，浴比为3∶20，溶解时间约1h，待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d，用脱脂棉过滤得到纯丝素蛋白溶液，室温下将其浓缩，放于4℃冰箱备用。
(2)丝素蛋白溶液的改性：将小分子溶胀剂氨基葡萄糖盐酸盐以纯水稀释至0.2g/mL，与(1)中纯丝素蛋白溶液按质量比(M溶胀剂/M丝素)＝1/10共混。
(3)将体积质量浓度为0.05g/mL的溶胀改性后桑蚕丝丝素蛋白溶液按每15*15阵列55μL浇铸于PDMS(聚二甲基硅氧烷)模具，在大于0.09MPa的真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿(温度：25℃，相对湿度：65％)干燥24h，所得微针针体外壳厚度为15μm左右；
(4)将一定剂量的粉末状或溶液状的感冒用药布洛芬，浇铸于步骤(3)中尚未脱模的空心微针阵列表面，并再次于相同条件下抽真空、恒温恒湿干燥；
(5)再将浓度为9％的桑蚕丝丝素蛋白溶液按55μL每15*15阵列浇铸于步骤(4)所得微针阵列表面，相同条件下恒温恒湿干燥4h后从模具揭下的即为所需的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统。
具体实施例二
(1)丝素蛋白溶液的制备：取80g家蚕生丝放入4000ml浓度为0.06％的碳酸钠溶液中，于98～100℃下煮三次，三次均用去离子水，每次处理30min，脱去生丝中的丝胶，洗净，拉松后放于60℃的烘箱中烘干，即得纯丝素纤维。将烘干所得的纯丝素纤维在60℃下溶解于9.3mol/L的溴化锂溶液中，浴比为3∶20，溶解时间约1h，待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d，用脱脂棉过滤得到纯丝素蛋白溶液，室温下将其浓缩，放于4℃冰箱备用。
(2)丝素蛋白溶液的改性：将小分子溶胀剂二甲基甲酰胺以纯水稀释至0.1g/mL，与(1)中纯丝素溶液按质量比(M溶胀剂/M丝素)＝0.5/10共混。
(3)将体积质量浓度为0.1g/mL的溶胀改性后桑蚕丝丝素蛋白溶液按每15*15阵列55μL浇铸于PDMS模具，在大于0.09MPa的真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿(温度：25℃，相对湿度：65％)干燥24h，所得微针针体外壳厚度为30μm左右；
(4)将一定剂量的粉末状或溶液状的降血糖药物胰岛素，浇铸于步骤(3)中尚未脱模的空心微针阵列表面，并再次于相同条件下抽真空、恒温恒湿干燥；
(5)再将浓度为9％的桑蚕丝丝素蛋白溶液按55μL每15*15阵列浇铸于步骤(4)所得微针阵列表面，相同条件下恒温恒湿干燥4h后从模具揭下的即为所需的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统。
具体实施例三
(1)丝素蛋白溶液的制备：取80g家蚕生丝放入4000ml浓度为0.06％的碳酸钠溶液中，于98～100℃下煮三次，三次均用去离子水，每次处理30min，脱去生丝中的丝胶，洗净，拉松后放于60℃的烘箱中烘干，即得纯丝素纤维。将烘干所得的纯丝素纤维在60℃下溶解于9.3mol/L的溴化锂溶液中，浴比为3∶20，溶解时间约1h，待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d，用脱脂棉过滤得到纯丝素蛋白溶液，室温下将其浓缩，放于4℃冰箱备用。
(2)丝素蛋白溶液的改性：将小分子溶胀剂缩二脲以纯水稀释至0.07g/mL，与(1)中纯丝素蛋白溶液按质量比(M溶胀剂/M丝素)＝1/10共混。
(3)将体积质量浓度为0.2g/mL的溶胀改性后桑蚕丝丝素蛋白溶液按每15*15阵列100μL浇铸于PDMS模具，在大于0.09MPa的真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿(温度：25℃，相对湿度：65％)干燥24h，所得微针针体外壳厚度为30μm左右；
(4)将一定剂量的粉末状或溶液状的肉毒素，浇铸于步骤(3)中尚未脱模的空心微针阵列表面，并再次于相同条件下抽真空、恒温恒湿干燥；
(5)再将浓度为10％的桑蚕丝丝素蛋白溶液按70μL每15*15阵列浇铸于步骤(4)所得微针阵列表面，相同条件下恒温恒湿干燥4h后从模具揭下的即为所需的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统。
由上述制备方法制备所得的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统，由空心针体外壳1、药物部分2和包覆涂层3组成，所述空心针体外壳1和包覆涂层3共同封闭形成中空的腔体，所述药物部分包囊于该腔体中。
所述空心针体外壳1由基底和均匀植列于该基底一侧表面的壳形针体组成，所述壳形针体内部中空形成针状空腔，所述包覆涂层3与空心针体外壳1的基底之间形成基底空腔，该针状空腔和基底空腔共同构成腔体，空心针体外壳1的厚度为10～50μm，可在保证空心针体外壳强度的前提下降低空心针体外壳的厚度，以增加载药量。所述空心针体外壳和包覆涂层均由干态下固化硬度高但接触体液后能溶胀成疏松多孔的水凝胶的改性丝素蛋白溶液浇铸而成，以保证在干态下具备足够的强度来刺入皮肤，同时接触体液后迅速溶胀成水凝胶壳体，由于药物部分以粉末状或溶液状包覆于腔体中，该水凝胶壳体疏松多孔的结构能利于药物部分可控的释放至渗透性良好的皮肤真皮层内。
本发明所述方法制备所得的微针相比传统玻璃、二氧化硅、硅质以及金属等实体微针，其以内部空腔包囊药物以及丝素基材溶胀改性的方式，载药率高，对皮肤致敏性与刺激性低，利于微针药物缓释与控释；相比玻璃、二氧化硅、硅质、金属以及聚合物等空心微针，本发明采用温和加工条件下的丝蛋白水溶液浇铸与干燥成型，避免了光化学刻蚀、电镀、微孔道浇铸等复杂的工艺流程及其所需设备的使用，加工成本低，更利于大规模生产；相比传统空心微针往往需另带储药库、压力控制装置等缺陷，本发明通过将模型药物直接包囊于溶胀空心微针内部空腔的方法，在微针基材溶胀控释模型药物并保持其生物活性的前提下，极大地简化的空心微针透皮给药系统结构，实用性更好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)丝素蛋白溶液的改性：将溶胀剂以去离子水溶解并稀释至0.07～0.2g/ml后，与浓度为0.01～0.2g/ml的丝素蛋白溶液按溶胀剂质量/丝素蛋白质量为0.1～1∶10共混，得到改性丝素蛋白溶液；
(2)将体积质量浓度为0.01～0.2g/ml的改性丝素蛋白溶液按每15×15阵列用量55～100μL浇铸于聚二甲基硅氧烷模具内，并在大于0.09MPa的真空度条件下真空脱除气泡后，于25℃且65％相对湿度的恒温恒湿条件下干燥24h，形成空心针体外壳；
(3)将粉末状或溶液状的药物浇铸于步骤(2)中尚未脱模的空心针体外壳内，并采用与(2)中真空度一致的条件抽真空后，于25℃且65％相对湿度的恒温恒湿条件下干燥4h，形成药物部分；
(4)将改性丝素蛋白溶液按照与步骤(2)中所用改性丝素蛋白溶液同浓度同用量浇铸于步骤(3)中所形成的药物部分表面，并在25℃且65％相对湿度的恒温恒湿条件下干燥4h，形成包覆涂层；
(5)将成型后空心针体外壳、药物部分和包覆涂层一起从聚二甲基硅氧烷模具上揭下，得到溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统。
2.根据权利要求1所述溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述溶胀剂为L-丝氨酸、氨基葡萄糖、乙二醇、乙酰胺、二甲基甲酰胺和缩二脲中的一种。
3.一种根据权利要求1至2中任一权利要求所述制备方法制备所得的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统。
4.根据权利要求3所述的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统，其特征在于：由空心针体外壳、药物部分和包覆涂层组成，所述空心针体外壳和包覆涂层共同封闭形成中空的腔体，所述药物部分包囊于该腔体中。
5.根据权利要求4所述的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统，其特征在于：所述空心针体外壳由基底和均匀植列于该基底一侧表面的壳形针体组成，所述壳形针体内部中空形成针状空腔，所述包覆涂层与空心针体外壳的基底之间形成基底空腔，该针状空腔和基底空腔共同构成腔体。
6.根据权利要求4所述的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统，其特征在于：所述空心针体外壳的厚度为10～50μm。
7.根据权利要求4所述的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统，其特征在于：所述空心针体外壳和包覆涂层均由干态下固化硬度高但接触体液后能溶胀成疏松多孔水凝胶的改性丝素蛋白溶液浇铸而成。
8.根据权利要求4所述的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统，其特征在于：所述药物部分以粉末状或溶液状包覆于腔体中。
9.根据权利要求4所述的溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统，其特征在于：所述空心针体长度为200～700μm。
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