CN113499307A - 一种贮库型微针制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种贮库型微针制剂及其制备方法，所述贮库型微针制剂结构上包括针体、药物贮库、基底层和定位层，所述基底层位于针体底部，所述药物贮库位于针体内部，所述定位层位于基底层上方，并将针体的尾部包埋在内，用于经皮给药。本申请专利技术方案实现了增大载药量的效果；本申请结构上药物贮库与外部针体为两个独立部分，使得存在于药物贮库中的药物可以以固体、半固体、甚至液体的形式存在，而不必为保持针体的机械强度而增加基质材料的比例，载药量比现有技术大为提升；能适用于通常认为不适宜于外用的药物，类似有效剂量高、分子量大、强亲水性等药物；针体机械强度高。

Description

一种贮库型微针制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及经皮给药制剂的制备及应用，更具体地，是一种贮库型微针及其制备方法。
背景技术
与其它常规给药途径相比，经皮给药具有避免肝脏首过效应，安全性好，患者用药顺应性好等特点，具有超越口服和注射等一般给药剂型的独特优势。但由于人体皮肤角质层的屏障作用，只有在药物分子量和亲脂性等满足较严苛的条件下，才可能通过经皮途径给药，这也极大限制了大部分药物的经皮应用。而在众多克服角质层阻滞作用的方法中，微针技术显示了潜在的优势，如直接刺破角质层的屏障作用，极大提高了药物的透皮效率，且无明显毒副作用，不刺激皮下神经的无痛给药；更重要的是，微针技术在较大程度上克服了现有外用制剂中受药物理化性质的影响，如大分子量药物，强亲水性或亲脂性药物等，使现有治疗药物均具经皮给药的可能。
对于经皮外用制剂而言，皮肤的屏障作用，特别表皮的角质层，是阻止药物经皮吸收的最主要吸收障碍，因此，常规的外用制剂通常只适合于分子量小(500Da以下)、适宜亲脂性(logP2～3)等理化性质适宜的药物，且因透皮吸收量低，还要求药效作用强的药物，以保证在较低透过量的基础上发挥药理作用。而微针技术最核心的技术优势是无痛刺穿角质层，直接克服角质层的屏障作用，保证了药物经皮吸收速率，同时因为微针的体积较小，可在较短时间内恢复皮肤屏障功能，安全性较高。
目前，广泛研究或应用的经皮微针通常指长度在100～1000μm范围内的针体，以避免及皮下组织神经，最大限度降低对皮肤的损伤，用于制作微针的材料主要分为三类，即金属、硅、高分子聚合物。由于金属、硅等制作的实心或空心微针在刺入皮肤中有断裂的可能，对人体皮肤容易造成伤害，而随着近年来高分子材料的迅猛发展，目前微针的制备主要采用高分子聚合物，如透明质酸钠、PLA、壳聚糖、聚维酮等，以制备安全性更高的可溶性微针、包衣微针或中空微针等。但是，由高分子聚合物制备微针的最大缺点就是载药量小，以文献报告常用的高度为600μm和直径为300μm的圆锥体微针为例，每个微针的体积仅约为0.014μl左右，按每平方厘米表面含有200个微控阵列来计算，所平方厘米能容纳的体积约为2.8μl，再考虑到为保持微针刺入皮肤的机械强度需要，药物所占比例通常较低，因此，目前微针技术也主要应用于疫苗、高活性药物等有效剂量要求非常低的药物。与此同时，这些微针模具的针孔通常非常细小，在高分子材料溶液浇筑过程中通常需要严格或反复进行离心或真空等，才能保证浇筑液完全充满模具微孔中，制作工艺也较繁琐周期长。尽管现有研究能通过将药物以结晶形式或扩大微针贴剂面积等来提高药物载药量，但该类微针仍采用传统微针模具进行制备，并均未从根本上显著提高载药量。
中国专利CN106422045A公开了一种柔曲性缓释微针贴片及制备方法，在其微针的制备中采用将药物在水中溶解度小于100μg/ml的药物以晶体形态与基质材料制备微针，通过使药物在基质材料中析出结晶形式，提高药物载药量，但该方式并未显著增高药物的载药量，且主要针对溶解度低的药物，并未根本解决微针载药量的问题。
中国专利CN 106806354B公开了一种聚丙烯酸酯柔曲性溶胀微针贴片，其针体采用聚丙烯酸酯类材料使其在刺入皮肤后只溶胀不溶解，从而利用形成和微孔道达到缓释和控释作用，但是该类微针也采用针体高度在2毫米以下，载药量的提高也主要通过增大微针贴片的用药面积来实现，与常规的微针相比并未明显提高；同时，当基底层也载入药物后，存在药物因基质材质固化而不能有效释放等问题。
因此，如何有效利用微针技术直接突破皮肤角质层屏障作用的优势，又尽可能克服现有微针技术存在的载药量低、制备繁锁复杂等缺陷，将极大推动一般认为不具理想经皮渗透性药物的外用给药，发挥外用制剂的用药优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种贮库型微针制剂及其制备方法，即在保留现有微针技术的优势前提下，通过增加药物贮库来解决常规微针存在的载药量低的问题，同时通过增大针体的设计，避免采用真空或离心等方式也可保证灌注液对阴模的充分浇筑，更加容易实现产业化。本发明所采用的技术方案如下所述：
作为本发明的第一个方面，在于提供一种贮库型微针制剂，其结构包括针体、药物贮库、基底层和定位层，所述基底层位于针体底部，所述药物贮库位于针体内部，所述定位层位于基底层上方，并将针体的尾部包埋在内，该制剂为经皮给药制剂。
本发明所述贮库型微针制剂的针体在有效刺入皮肤后吸收体液只溶胀不溶解，从而形成微孔道，维持药物的递送；本发明所述贮库型微针制剂的药物贮库由温敏性材料、红外响应或其它响应型材料制备而成；本发明所述贮库型微针制剂的基底层为一种与药物贮库材料和药物具有良好相容性的背衬材料；本发明所述贮库型微针制剂的定位层为一种将针体尾部进行包埋而控制针尖暴露长度的功能层，使暴露针尖与常规微针相当。
具体的，所述贮库型微针制剂定位层高度为针体高度的1/2-19/20。
所述药物贮库高度为针体高度的19/20-99/100。
所述药物贮库包含药物成分。
所述药物成分选自中药复方类、中药单体类、天然化合物类、或生物大分子化合物，如疫苗等；或所述药物成分选自水溶性化合物单体或强亲脂性化合物单体；或所述药物成分选自中药提取液。
优选的，所述药物成分选自水溶性化合物单体盐酸青藤碱、中药提取液积雪草、或强亲脂性化合物单体蛇床子素。
优选的，所述药物含量以贴片面积计，含量范围在为0.045-10.68mg/cm2。
优选的，所述贮库型微针制剂的针体，材料选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、壳聚糖、聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙二醇二丙烯酸酯、甲基乙烯基醚、N-异丙基丙烯酰胺、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、丝素蛋白、透明质酸钠的一种或几种；优选丝素蛋白与壳聚糖的混合物、或乙基纤维素与壳聚糖的混合物、或聚乳糖与壳聚糖的混合物；所述针体的高度在1mm以上，针体的高度是指针尖到基底层的高度，针体密度为每平方厘米含有4～400个针体，针尖的直径在50μm以下；优选针体的高度在2～10mm。
优选的，所述贮库型微针制剂的药物贮库，材料选自N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸树脂、两亲性聚膦腈、透明质酸钠、壳聚糖、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇二丙烯酸酯、硫酸软骨素的一种或几种；优选透明质酸钠、透明质酸钠与乙基纤维素的混合物、N-异丙基丙烯酰胺与透明质酸钠的混合物、N-异丙基丙烯酰胺与聚维酮K30的混合物、N-异丙基丙烯酰胺与羟丙纤维素的混合物、或透明质酸钠与硫酸软骨素的混合物。
优选的，所述贮库型微针制剂的基底层，材料选自透明质酸钠或壳聚糖，为透明质酸钠或壳聚糖干燥形成的膜片。
优选的，所述贮库型微针制剂的定位层，其材料可选择聚乙二醇二丙烯酸酯、透明质酸钠、壳聚糖、乙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、丙烯酸树脂、聚乳酸、聚乙烯醇的一种或几种，优选聚乙二醇二丙烯酸酯；其包埋后针体暴露针尖高度在1500μm以下，优选暴露针尖高度为500～1000μm。
优选的，所述贮库型微针制剂的针体，材料选自丝素蛋白与壳聚糖的1:2混合物、或乙基纤维素与壳聚糖的1:7混合物、或聚乳糖与壳聚糖的1:3混合物；所述贮库型微针制剂的药物贮库，材料选自N-异丙基丙烯酰胺与透明质酸钠的1:1～3混合物、或N-异丙基丙烯酰胺与聚维酮K30的1～8:1混合物、或N-异丙基丙烯酰胺与羟丙纤维素的4.5～1:1混合物。
作为本发明的第二个方面，在于提供所述贮库型微针制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)模具的制备：以10:1质量比称取聚二甲基硅氧烷(PDMS)和固化剂，均匀混合并去除气泡后，注入装有针体排列的金属阳模中，干燥固化，干燥温度为50-100℃，优选80℃，干燥时间1h-4h，优选2h，，脱模，得到含有针孔阵列的PDMS阴模；
(2)针体的制备：制备针体材料溶液，将针体材料溶液浇注至步骤(1)制备的含有针孔阵列的PDMS阴模中制备针体，干燥温度为40-80℃，优选50℃，脱模，得到含有空腔的针体；
(3)制备药物贮库溶液，将药物贮库溶液浇注至步骤(2)制得的脱模后的针体空腔中，干燥温度为40-80℃，优选50℃固化，而后覆盖基底层材料，常压固化，干燥温度为40-80℃，优选50℃，得到含药物贮库的针体；
(4)将步骤(3)制得的含药物贮库的针体陈列在定位容器中，配制定位层溶液，将定位层溶液浇注至含药物贮库的针体上，紫外固化，由定位容器中剥离固化后的微针透皮贴片，即得。
优选的，步骤(1)中所述模具的制备包括如下步骤：取预聚合的聚二甲基硅氧烷(PDMS)和固化剂混合物浇注于圆锥形不锈钢阳模模具表面，在温度为80℃下放置120分钟，得到表面具有与所述的阳模模具上针体的形状和数量相适配的所需数量针孔的模具；
优选的，步骤(2)中针体的制备包括如下步骤：将针体溶液浇注至步骤(1)制得的表面有针孔的阴模中，离心后，多余溶液用玻璃板刮去，放入真空干燥箱中于50℃常压干燥8小时。
优选的，步骤(3)中，称取药物贮库材料和药物成分，加入水中，搅拌均匀，制备含有药物贮库材料和药物成分的载药溶液，超声脱气后倒入步骤(2)制备的针体阵列空腔中，干燥固化；而后覆盖由壳聚糖干燥形成的膜片，作为基底层，干燥固化；
优选的，步骤(4)中，定位层溶液为聚乙二醇二丙烯酸酯与紫外光引发剂的混合溶液。
优选的，步骤(4)中，将步骤(3)制备的针体阵列置于定位容器中，量取聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，分子量为600)，并加入0.1％(v/v)紫外光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，搅拌均匀后超声5分钟，然后缓缓加入定位容器中，至PEGDA开始溢出定位槽，放入紫外灯下固化2min，取出。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本申请专利技术方案实现了增大载药量的效果；本申请结构上药物贮库与外部针体为两个独立部分，使得存在于药物贮库中的药物可以以固体、半固体、甚至液体的形式存在，而不必为保持针体的机械强度而增加基质材料的比例，载药量比现有技术大为提升；
(2)在本申请提供的各实例中，所设计微针的载药量可达10mg，而常规微针的针体体积在10μl以下，其理论的载药量在微克级水平，与常规微针理论最优的载药量相比，本申请技术的载药量大幅提升；
(3)常规的外用制剂虽然可直接突破角质层的皮肤屏障作用，但是由于针体总体积小，低载药量是其天然缺陷，这也使得微针技术的优势没有得到充分的利用，也满足不了一般药物经皮给药途经需求。而本发明在保留微针直接突破角质层的核心功能基础上，通过增大针体并设计药物贮库，有效克服了传统微针技术的低载药率的缺陷，因此，能适用于通常认为不适宜于外用的药物，类似有效剂量高、分子量大、强亲水性等药物；
(4)常规微针大部分将药物与针体基质材料混合，使微针在刺入角质层后再释放，由于需要尽可能提高载药量，使得针体基质材料的比例不能太高，这在一定程度上会影响微针的机械强度，导致微针不能有效刺入角质层。而本发明的微针利用针体的增大，主要将药物以贮库形式单独存在，而外部的针体材料主要保持较强的机械强度和药物的传递功能，受载药量的限制较低，因此，可以提供机械强度较高的微针；
(5)本发明在提高载药量的同时，也正是考虑到药物释放等因素，而非单纯通过将药物以固化形式进行包埋定位，若药物贮库始终处于固态，药物也难以有效转运，也发挥不了药物贮库功能。本发明的药物贮库采用热胀型温敏性材料制备，采用的温敏性材料在30-40℃条件呈流化状态，在30℃以下或40℃以上则呈固态，这有利于本申请结构微针的制备；同时，由于人体体表温度在32℃左右，这使得微针在刺入皮肤后，药物贮库层内的药物能在正常体表温度条件下能流化起来，保证药物能有效转运。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明提供的贮库型微针制剂结构示意图；
图2为本发明提供的贮库型微针制剂产品实物图；
图3为实施例1～实施例3所得贮库微针制剂的体外透皮试验释放特征曲线。
其中，1-针体，2-药物贮库，3-基底层，4-定位层。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
一种贮库型微针制剂，如图1和图2所示，其结构包括针体1、药物贮库2、基底层3和定位层4，所述基底层3位于针体1底部，所述药物贮库2位于针体1内部，所述定位层4位于基底层3上方，并将针体1的尾部包埋在内，该制剂为经皮给药制剂。
在本发明技术方案中，药物贮库为包含药物的部分，针体为包含针尖以及包裹药物贮库外围的带有空腔壳体。
实施例1：盐酸青藤碱微针透皮制剂
(1)模具的制备：取预聚合的聚二甲基硅氧烷(PDMS)10g和硬化剂(SYLGARD 184，Silicone elastomer，Dowcorning)1g的混合物覆盖于圆锥形不锈钢阳模模具(针体高度为5mm，底座面积为20mm×20mm，针体的最大载面的锥角为28度)上，在温度为80℃下放置120分钟左右，得到表面具有与所述的阳模模具上针体的形状和数量相适配的所需数量针孔的阴模模具；
(2)取丝素蛋白和壳聚糖各适量，加入到含有2％醋酸水溶液中溶解，制备丝素蛋白与壳聚糖各含2％(w/v)和4％(w/v)的混合溶液作为针体溶液，搅拌均匀，超声10min，将上述混合溶液均匀浇注至步骤(1)得到的表面有针孔的阴模中，离心后，多余溶液用玻璃板刮去，放入真空干燥箱中于50℃常压干燥8小时后取出，脱膜，即得含有空腔的针体阵列；
(3)称取N-异丙基丙烯酰胺、盐酸青藤碱和透明质酸钠各适量，加入纯化水，搅拌均匀，制备各含有5％(w/v)N-异丙基丙烯酰胺和15％(w/v)透明质酸钠的载药溶液，盐酸青藤碱含药量为80mg/mL，超声脱气后倒入步骤(2)制备的针体阵列空腔中，于50℃常压干燥固化；然后覆盖由壳聚糖干燥形成的膜片作为基底层4，于50℃常压干燥固化；
(4)将步骤(3)制备的针体阵列置定位容器中，量取聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，分子量为600)，并加入0.1％(v/v)紫外光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，搅拌均匀后超声1分钟，然后缓缓加入定位容器中，至PEGDA开始溢出定位槽，放入紫外灯下固化2min，取出。
实施例2：中药积雪草提取物微针透皮制剂
(1)采用实施例1的PDMS阴模；
(2)取乙基纤维素和壳聚糖各适量，加入到含有2％醋酸水溶液中，制备乙基纤维素与壳聚糖各含0.5％(w/v)和3.5％(w/v)的混合溶液作为针体溶液，搅拌均匀，超声10min，将上述混合溶液均匀浇注至步骤(1)得到的表面有针孔的阴模中，离心后，多余溶液用玻璃板刮去，放入真空干燥箱中于40℃-常压干燥8小时后取出，脱膜，即得含有空腔的针体阵列；
(3)称取N-异丙基丙烯酰胺和聚维酮K30适量，加入积雪草水提取液，搅拌均匀，制备含有4％N-异丙基丙烯酰胺与0.5％聚维酮K30的积雪草水提取液溶液，含指标成分积雪草酸约0.2mg/mL，超声脱气后倒入步骤(2)制备的针体阵列空腔中，于40℃常压干燥固化；然后覆盖由壳聚糖干燥形成的膜片作为基底层，于40℃常压干燥固化；
(4)将步骤(3)制备的针体阵列置定位容器中，量取聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，分子量为600)，并加入0.1％(v/v)紫外光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，搅拌均匀后超声1分钟，然后缓缓加入定位容器中，至PEGDA开始溢出定位槽，放入紫外灯下固化2min，取出。
实施例3：蛇床子素微针透皮制剂
(1)采用实施例1的PDMS阴模；
(2)取聚乳酸和壳聚糖各适量，加入到含有2％醋酸水溶液中，制备聚乳酸与壳聚糖各含1.5％(w/v)和4.5％(w/v)的混合溶液作为针体溶液，搅拌均匀，超声10min，将上述混合溶液均匀覆盖至步骤(1)得到的表面有针孔的阴模中，离心后，多余溶液用玻璃板刮去，放入真空干燥箱中于80℃常压干燥8小时后取出，脱膜，即得含有空腔的针体阵列；
(3)称取N-异丙基丙烯酰胺、羟丙纤维素和蛇床子素各适量，加入丙二醇：水(80:20，v/v)混合液，搅拌均匀，制备各含有4.5％N-异丙基丙烯酰胺和1.0％羟丙纤维素的含药溶液，药物含量为10mg/mL，超声脱气后倒入步骤(2)制备的针体阵列空腔中，于80℃常压干燥固化；然后覆盖由透明质酸钠干燥形成的膜片作为基底层，于80℃常压干燥固化；
(4)将步骤(3)制备的针体阵列置定位容器中，量取聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，分子量为600)，并加入0.1％(v/v)紫外光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，搅拌均匀后超声1分钟，然后缓缓加入定位容器中，至PEGDA开始溢出定位槽，放入紫外灯下固化2min，取出。
实施例4：
对实施例1～3所得不同贮库型微针制剂的含量及制剂学表征进行考察，结果见下表。
考察参数包括针体硬度、暴露针尖长度、能否刺入皮肤、以及药物含量测定。
硬度：利用质构仪测试微针阵列的抗压能力。操作方法为：用双面胶将微针(MN)固定到质构仪样品基座上，保持针尖向上，设定参数开始测量，探头向微针下压，仪器施加的力和位移会被记录在计算机上，直到MN被破坏。
暴露针尖长度：采用扫面电镜法与显微镜相结合的方法测量。
能否刺入皮肤：采用离体大鼠皮肤穿刺后亚甲基蓝溶液染色的方法检测MN的皮肤插入能力，微针以同样方法受力32N/阵列穿刺健康无损伤大鼠离体皮肤，停留在皮肤内3min，取出微针，立即用亚甲基蓝溶液染色，1min后用去离子水洗去亚甲基蓝溶液，微针穿刺过的皮肤被染成蓝色，完整皮肤表面的蓝色则被洗去。
考察项目 药物含量/cm<sup>2</sup> 硬度(N) 暴露针尖长度(μm) 能否刺入皮肤
实施例1 10.68±1.51mg 7.56 553 能
实施例2 45.36±2.72<sup>*</sup>μg 8.21 560 能
实施例3 1.34±0.96mg 6.99 556 能
注：*为积雪草指标成分积雪草酸的含量。
实施例5：贮库与针体材料的选择和对比试验
贮库材料的选择和对比试验：
步骤(1)、(2)和(4)与实施例1相同，不同之处在于步骤(3)方法为：分别精密称取一定量的贮库层基质和盐酸青藤碱，贮库层基质材料选自如下成分：透明质酸钠(HA)、聚维酮K30(PVPK30)、聚乙二醇2000(PEG 2000)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙烯醇(PVA)、硫酸软骨素(CS)、透明质酸钠:乙基纤维素(HA:EC)(1:1)、透明质酸钠:N-异丙基丙烯酰胺(HA:NIPAM)、丝素蛋白(SF)、壳聚糖(CTS)、透明质酸钠:聚维酮(HA:PVP)(1:1)、透明质酸钠:聚乙烯醇(HA:PVA)(1:1)、聚乙烯醇:聚维酮(PVA:PVP)(1:1)、透明质酸钠:硫酸软骨素(HA:CS)(1:1)于烧杯中，加入一定量的蒸馏水，搅拌均匀，制成基质浓度为15％的溶液，盐酸青藤碱含药量为80mg/mL，超声脱气后倒入步骤(2)制备的针体阵列空腔中，于50℃常压干燥固化；然后覆盖由壳聚糖干燥形成的膜片作为基底层，于50℃常压干燥固化。
考察不同贮库层材料溶液状态、膜分离难易程度、阵列形态、针型和针体硬度，结果汇总如下：
Figure BDA0003013874180000101
可见，采用透明质酸钠(HA)、透明质酸:乙基纤维素(HA:EC)、透明质酸钠:N-异丙基丙烯酰胺(HA:NIPAM)作为贮库材料，溶液均质、易于药物均匀分散其中，膜分离较为容易、阵列完整、针型优良、硬度较大、避免折断，性能更佳。
针体材料选择和对比试验：
步骤(1)和(4)与实施例1相同，不同之处在于步骤(2)和步骤(3)方法为：
(2)取N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、丙烯酸树脂(ACP)、两亲性聚膦腈(PEG-PCL)、透明质酸钠(HA)、蚕丝蛋白(含壳聚糖CTS)、丝素粉(含丝素蛋白SF)、壳聚糖(CTS)、聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，搅拌均匀，超声10min，将上述混合溶液均匀浇注至步骤(1)得到的表面有针孔的阴模中，离心后，多余溶液用玻璃板刮去，放入真空干燥箱中于50℃常压干燥8小时后取出，脱膜，即得含有空腔的针体阵列；
(3)分别精密称取一定量的HA于烧杯中，加入一定量的蒸馏水，基质材料溶液浓度为15％，搅拌均匀，盐酸青藤碱含药量为80mg/mL，超声脱气后倒入步骤(2)制备的针体阵列空腔中，于50℃常压干燥固化；然后覆盖由壳聚糖干燥形成的膜片，于50℃常压干燥固化。
考察不同针体材料下溶液状态、阵列形态、针体硬度和(室温常压)3min高度减少百分比结果汇总如下：
实施例 针体材料 溶液状态 阵列 硬度 3min高度减少百分比
5-15 NIPAM 均匀，稀 不完整 小 100％
5-16 ACP 均匀，较稀 不完整 小 100％
5-17 PEG-PCL 均匀，稀 不完整 小 100％
5-18 HA 均匀，粘稠 完整 大 100％
5-19 CTS 均匀，较稀 完整 大 0％
5-20 SF 均匀，较稀 完整 小 100％
5-21 PVP 均匀，较稀 不完整 小 100％
5-22 HPMC 均匀，较粘 完整 小 100％
5-23 HPC 均匀，较粘 完整 小 100％
5-24 PEGDA 均匀，较粘 完整 大 0％
以硬度和3min中微针高度减少百分比评价其效果，可见，采用壳聚糖(CTS)和聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)材质的针体不会在微针施用后3min高度不会减少，适用于作为本发明提供的微针制剂的外部针体结构。
关于定位层材质的选择，材料可选择聚乙二醇二丙烯酸酯、透明质酸钠、壳聚糖、乙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、丙烯酸树脂、聚乳酸、聚乙烯醇的一种或几种混合物，作为定位层材料，希望固化速度更快为佳，研究发现，聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，分子量为600)，加入0.1％(v/v)紫外光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，搅拌均匀后超声1分钟，然后缓缓加入定位容器中，至PEGDA开始溢出定位槽，放入紫外灯下2min即可固化。因此，优选聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)作为定位层，并添加0.1％(v/v)紫外光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮。
实施例6：微针制剂的体外透皮试验
对实施例1～实施例3所得三种不同药物成分的贮库型微针制剂进行体外透皮试验测定。体外透皮试验条件：FranZ扩散池法(扩散池有效扩散面积6.6cm2，扩散池容积20mL)；离体SD大鼠腹部皮肤；接收液介质0.01mol/L磷酸盐缓冲盐(pH7.2)；温度37±0.3℃；接收池搅拌子300rpm。
体外透皮试验中药物的累积透过量可按下式计算：
Figure BDA0003013874180000121
其中，Q(μg/cm2)为单位面积累积透过量，V为扩散池的体积(20mL)，Vi为每次取样体积，Cn和Ci分别为第n次和第i次取样时接收液中药物浓度，A为扩散面积(6.6cm2)。以累积透过量对时间作图。
体外透皮试验结果如图3所示。由图可知，实施例1.2.3中盐酸青藤碱、积雪草、蛇床子素在体外透皮试验条件24小时累计释放量分别为73.89±0.69％、83.47±1.11％、59.59±0.59％，释放较好，同时，从透皮速率来看，呈一级线性释放特征。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种贮库型微针制剂，其特征在于，结构包括针体、药物贮库、基底层和定位层，所述基底层位于针体底部，所述药物贮库位于针体内部，所述定位层位于基底层上方，并将针体的尾部包埋在内。
2.根据权利要求1所述的一种贮库型微针制剂，其特征在于，所述微针针体高度为2-10mm；所述贮库型微针制剂定位层高度为针体高度的1/2-19/20。
3.根据权利要求1所述的一种贮库型微针制剂，其特征在于，所述药物贮库包含药物成分；所述药物成分选自中药复方类、中药单体类、天然化合物类或生物大分子化合物；或水溶性化合物单体或强亲脂性化合物单体；或中药提取液。
4.根据权利要求3所述的一种贮库型微针制剂，其特征在于，所述药物成分选自盐酸青藤碱、积雪草或蛇床子素。
5.根据权利要求4所述的一种贮库型微针制剂，其特征在于，所述药物含量以贴片面积计，含量范围在0.045-10.68mg/cm2。
6.根据权利要求1所述的一种贮库型微针制剂，其特征在于，所述贮库型微针制剂的针体，材料选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、壳聚糖、聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙二醇二丙烯酸酯、甲基乙烯基醚、N-异丙基丙烯酰胺、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、丝素蛋白、透明质酸钠的一种或几种的混合物；
所述贮库型微针制剂的药物贮库，材料选自N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸树脂、两亲性聚膦腈、透明质酸钠、蚕丝蛋白、丝素粉、壳聚糖、聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇二丙烯酸酯和硫酸软骨素的一种或几种的混合物；
所述贮库型微针制剂的定位层，其材料选自聚乙二醇二丙烯酸酯、透明质酸钠、壳聚糖、乙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、丙烯酸树脂、聚乳酸、聚乙烯醇的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求6所述的一种贮库型微针制剂，其特征在于，所述贮库型微针制剂的针体，材料选自丝素蛋白与壳聚糖的混合物、或乙基纤维素与壳聚糖的混合物、或聚乳糖与壳聚糖的混合物；所述针体的高度在1mm以上，针体密度为每平方厘米含有4～400个针体，针尖的直径在50μm以下；针体的高度在2～10mm；
所述贮库型微针制剂的药物贮库，材料选自N-异丙基丙烯酰胺与透明质酸钠的混合物、或N-异丙基丙烯酰胺与聚维酮K30的混合物、或N-异丙基丙烯酰胺与羟丙纤维素的混合物；
所述贮库型微针制剂的基底层，材料选自透明质酸钠或壳聚糖；
所述贮库型微针制剂的定位层，其材料为聚乙二醇二丙烯酸酯；其包埋后针体暴露针尖高度在1500μm以下，优选暴露针尖高度为500～1000μm。
8.根据权利要求7所述的一种贮库型微针制剂，其特征在于，所述贮库型微针制剂的针体，材料选自丝素蛋白与壳聚糖的1:2混合物、或乙基纤维素与壳聚糖的1:7混合物、或聚乳糖与壳聚糖的1:3混合物；
所述贮库型微针制剂的药物贮库，材料选自N-异丙基丙烯酰胺与透明质酸钠的1:(1～3)混合物、或N-异丙基丙烯酰胺与聚维酮K30的(1～8):1混合物、或N-异丙基丙烯酰胺与羟丙纤维素的(4.5～1):1混合物。
9.一种贮库型微针制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)模具的制备：称取聚二甲基硅氧烷和固化剂适量，均匀混合并去除气泡后，注入装有针体排列的金属阳模中，干燥固化，脱模，得到含有针孔阵列的PDMS阴模；
(2)针体的制备：制备针体材料溶液，将针体材料溶液浇注至步骤(1)制备的含有针孔阵列的PDMS阴模中制备针体，干燥，脱模，得到含有空腔的针体；
(3)制备药物贮库溶液，将药物贮库溶液浇注至步骤(2)制得的脱模后的针体空腔中，干燥固化，而后覆盖基底层材料，再固化，得到含药物贮库的针体；
(4)将步骤(3)制得的含药物贮库的针体陈列在定位容器中，配制定位层溶液，将定位层溶液浇注至含药物贮库的针体上，固化，由定位容器中剥离固化后的微针透皮贴片，即得。
10.根据权利要求9所述的贮库型微针制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述模具的制备包括如下步骤：取预聚合的聚二甲基硅氧烷(PDMS)和固化剂混合物覆盖于圆锥形不锈钢阳模模具表面，在温度为80℃下放置30分钟，得到表面具有与所述的阳模模具上针体的形状和数量相适配的所需数量针孔的模具；
步骤(2)中针体的制备包括如下步骤：将针体溶液均匀覆盖至步骤(1)制得的表面有针孔的阴模中，离心后多余溶液用玻璃板刮去，放入真空干燥箱中于50℃常压下干燥8小时；脱模，得到含有空腔的针体；
步骤(3)中，称取药物贮库材料和药物成分，加入水中，搅拌均匀，制备含有药物贮库材料和药物成分的载药溶液，超声脱气后倒入步骤(2)制备的针体阵列空腔中，干燥固化；而后覆盖由壳聚糖干燥形成的膜片作为基底层，干燥固化；
步骤(4)中，将步骤(3)制备的针体阵列置于定位容器中，量取聚乙二醇二丙烯酸酯，并加入0.1％(v/v)紫外光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，搅拌均匀后超声5分钟，然后缓缓加入定位容器中，至PEGDA开始溢出定位槽，放入紫外灯下固化2min，取出。
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