CN109010258A - 一种褪黑素微针贴剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种褪黑素微针贴剂的制备方法，其包括如下步骤：将含有褪黑素的聚合物材料水溶液浇注于带有微孔矩阵的模具上，并使所述聚合物材料水溶液填充于模具上的微孔内，在模具贴附预制的背衬层后，使背衬层帖附于微孔内形成的褪黑素微针的背面，然后进行冷冻、解冻后，揭膜、干燥，得到所述褪黑素微针贴剂。

Description

一种褪黑素微针贴剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种褪黑素微针贴剂的制备方法，属于透皮给药系统技术领域。
背景技术
褪黑素具有改善睡眠、延缓衰老、抗氧化损伤、抗肿瘤、治疗帕金森病等作用，应用前景广泛。自褪黑素1953年被发现，众多科学研究者不断探索并证实其广泛的生理功能及作用机制。褪黑素最常见的给药方式为口服，但肝脏首过效应较强，生物利用度低，为了避免首过效应，制备了褪黑素微针，能够实现褪黑素的经皮给药，期望提高其生物利用度；同时，微针适用于无法口服给药的老年人。
微针是指长度小于1mm的小针点阵，能够透过经皮给药的主要屏障——角质层，且不触及真皮，故不会产生痛觉，也不会造成皮肤损伤。可溶性微针、水凝胶微针、响应性微针的研究众多，但可溶性微针会造成微针材料在皮肤内的沉积，不适于频繁给药；响应性微针需要大量的氧化酶，生物利用度低；化学交联水凝胶微针为避免化学交联使药物失活，故将药物载于背衬层，导致生物利用度低。采用物理交联的方法，条件温和，药物可直接载于聚合物溶液中形成微针，故生物利用度显著提高。用于制备微针的材料包括金属、单晶硅、聚合物、陶瓷等，其中聚合物多糖选自醇、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、透明质酸、壳聚糖、聚乙二醇等。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种褪黑素微针贴剂的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种褪黑素微针贴剂的制备方法，其包括如下步骤：
将含有褪黑素的聚合物材料水溶液浇注于带有微孔矩阵的模具上，并使所述聚合物材料水溶液填充于模具上的微孔内，在模具贴附预制的背衬层后，使背衬层帖附于微孔内形成的褪黑素微针的背面，然后进行冷冻、解冻后，揭膜、干燥，得到所述褪黑素微针贴剂。
作为优选方案，所述聚合物材料选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、透明质酸、壳聚糖、聚乙二醇中的至少一种。
作为优选方案，所述聚合物材料与褪黑素的质量比为(3～8):1。
作为优选方案，所述模具由疏水聚合物材料制得。
作为优选方案，所述浇注的操作在真空条件下进行。
作为优选方案，所述背衬层是通过将聚合物溶液趁热浇注于水平板上，流延成膜后经冷冻-解冻固化得到。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明采用的聚合物材料PVA在药剂学领域应用广泛，具有很好的皮肤兼容性。PVA水溶液冷冻-解冻循环后即可固化成凝胶，循环次数越多，凝胶的交联度越高；
填充微孔利用压力差的原理，采用抽真空方法，将模具置于真空槽上，形成微针的聚合物溶液被吸入微针孔；
模具材料为带有微孔阵列的疏水聚合物模具，具有透气不透水的微孔结构，由于透气性，抽真空时才能使聚合物溶液填充微孔，其次，模具材料要具有疏水性，避免分离微针和模具时，微针粘连在模具上，损坏针形；
本发明中为了将微针与模具更好地分离，背衬层采用与针尖相同的聚合物溶液制备而成，以聚乙烯醇为支撑微针点阵的背衬膜构成材料，使背衬层与微针针尖紧密结合，从而揭膜时背衬膜和针尖能够一致地与模具脱离，且过程中不会出现断针问题。
微针强度
干燥后的微针具有较强的硬度，强度足以穿过皮肤角质层，在接触并吸收体液后，微针材料会发生溶胀而不溶解，从而形成药物的扩散通道，实现褪黑素释放。
本发明中，对褪黑素微针的载药量进行了测定，微针片载药量差异在允许范围内。
本发明对于褪黑素微针体外释放情况进行了考察，选用四个不同PVA含量的褪黑素微针进行体外释放评估。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明的褪黑素微针制备流程图；
图2为本发明的褪黑素微针的模具图片；
图3为本发明的褪黑素微针的揭膜图片；
图4为本发明的褪黑素微针干燥后的显微镜照片；
图5为本发明中不同PVA含量的褪黑素微针的累积释药曲线；
图6为本发明的褪黑素微针的载药量均一性测试曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
以PVA、羧甲基纤维素钠和葡聚糖为材料的褪黑素微针的制备
分别制备PVA溶液和羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液；
将褪黑素、PVA溶液、羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液混匀后，浇注到带有微孔阵列的聚四氟乙烯模具上，对模具的背面进行抽真空，可以使药液完全填充到微孔中，然后在模具的正面铺上一层采用聚合物溶液制备而成的背衬层，将载有药液的模具及背衬层一同进行两次冷冻-解冻循环操作，将微针连带背衬层与模具相分离，最后对微针进行干燥，得到褪黑素微针贴剂。
实施例2
以PVA、羧甲基纤维素钠和葡聚糖为材料的褪黑素微针的制备
分别制备PVA溶液和羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液；
将褪黑素、PVA溶液、羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液混匀，其中PVA固体含量占比5％。将混匀后的药液浇注到带有微孔阵列的聚四氟乙烯模具上，对模具的背面进行抽真空，可以使药液完全填充到微孔中，然后在模具的正面铺上一层采用聚合物溶液制备而成的背衬层，将载有药液的模具及背衬层一同进行两次冷冻-解冻，将微针连带背衬层与模具相分离，揭膜困难，药液均残留在模具中。
实施例3
以PVA、羧甲基纤维素钠和葡聚糖为材料的褪黑素微针的制备
分别制备PVA溶液和羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液；
将褪黑素、PVA溶液、羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液混匀，其中PVA固体含量占比11％。将混匀后的药液浇注后，浇注到带有微孔阵列的聚四氟乙烯模具上，对模具的背面进行抽真空，可以使药液完全填充到微孔中，然后在模具的正面铺上一层采用聚合物溶液制备而成的背衬层，将载有药液的模具及背衬层一同进行多次冷冻-解冻，将微针连带背衬层与模具相分离，可以实现揭膜，最后对微针进行干燥，得到褪黑素微针贴剂。
实施例4
以PVA、羧甲基纤维素钠和葡聚糖为材料的褪黑素微针的制备
分别制备PVA溶液和羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液；
将褪黑素、PVA溶液、羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液混匀，其中PVA固体含量占比20％。将混匀后的药液浇注到带有微孔阵列的聚四氟乙烯模具上，对模具的背面进行抽真空，可以使药液完全填充到微孔中，然后在模具的正面铺上一层采用聚合物溶液制备而成的背衬层，将载有药液的模具及背衬层一同进行多次冷冻-解冻，将微针连带背衬层与模具相分离，最后对微针进行干燥，得到褪黑素微针贴剂，但药动学实验表明微针无药物释放。
实施例5
以PVA、羧甲基纤维素钠和葡聚糖为材料的褪黑素微针的制备
分别制备PVA溶液和羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液；
将褪黑素、PVA溶液、羧甲基纤维素钠与葡聚糖的混合溶液混匀，其中PVA固体含量分别占比11.3％、11.5％、11.7％。将混匀后的药液浇注到带有微孔阵列的聚四氟乙烯模具上，对模具的背面进行抽真空，可以使药液完全填充到微孔中，然后在模具的正面铺上一层采用聚合物溶液制备而成的背衬层，将载有药液的模具及背衬层一同进行多次冷冻-解冻，将微针连带背衬层与模具相分离，最后对微针进行干燥，得到褪黑素微针贴剂，针形与PVA含量为11.0％相比更好，通过药动学实验分别考察释放药物能力，实验结果如图5。
不同的循环次数，可以调节PVA的交联程度。冷冻解冻结束后，将微针连带背衬层与模具相分离，最后对微针进行干燥。揭膜后的微针在放大镜下针形如图3。
药液中PVA含量不同，与模具分离时的揭膜难度不同，当PVA含量高时，揭膜容易，针形完整；PVA含量低时，揭膜困难，且得到的微针会出现倒针的现象。
完美针形的实现，需要满足PVA含量要求，同时，随着PVA含量的提高，微针的交联密度更大，从而影响药物的释放。因此需要进行一系列的处方优化，既实现针形符合要求，又要保证其具有较好的释放结果，故分别对PVA含量为5～20％的范围进行了考察，综合考虑，PVA最佳含量为11.3％，得到的针形如图4，微针针长900um，释放效果较好，24h累积释放率可以达到50％以上。
实施例6
褪黑素微针的释放动力学
为了考察褪黑素的释放，将上述制备的微针置于Franz扩散池装置中，释放液为pH＝7.4的PBS，37℃下100rpm转速搅拌，微针顶部使用塑料薄膜覆盖，定时取样，HPLC法测定释放出来的褪黑素浓度。经计算，得到了不同PVA含量的褪黑素累积释放率曲线，结果显示，在一定范围内，PVA含量越低，累积释放率越高，具体结果见图5。
由于褪黑素作为保健品，其分析方法在药典中无记载，故对其分析方法进行了考察，确定分析条件为：
色谱柱：ZORBAX SB-C18不锈钢柱
流动相体积比：50mmol/LNa2HPO4/H3PO4，缓冲液(pH＝4.5):无水甲醇＝60:40；
流速：1mL/min；进样量：10uL；检测波长：223nm；柱温：25℃；
对褪黑素进行全波长扫描。得到其最大吸收波长为223nm。
实施例7
褪黑素微针的载药量均一性考察
褪黑素微针是将褪黑素载于聚合物溶液中，为了验证褪黑素在溶液中分散的均匀度，我们对微针的载药量均一性进行考察。将褪黑素微针浸泡于对褪黑素具有较好溶解效果的甲醇-水体系，使微针内的褪黑素通过微针的溶胀形成药物通道释放并溶解到溶剂中，再进行HPLC测定其含量，载药量误差均在允许范围内，具体结果见图6。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (6)

1.一种褪黑素微针贴剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将含有褪黑素的聚合物材料水溶液浇注于带有微孔矩阵的模具上，并使所述聚合物材料水溶液填充于模具上的微孔内，在模具贴附预制的背衬层后，使背衬层帖附于微孔内形成的褪黑素微针的背面，然后进行冷冻、解冻后，揭膜、干燥，得到所述褪黑素微针贴剂。
2.如权利要求1所述的褪黑素微针贴剂的制备方法，其特征在于，所述聚合物材料选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、透明质酸、壳聚糖、聚乙二醇中的至少一种。
3.如权利要求1所述的褪黑素微针贴剂的制备方法，其特征在于，所述聚合物材料与褪黑素的质量比为(3～8):1。
4.如权利要求1所述的褪黑素微针贴剂的制备方法，其特征在于，所述模具由疏水聚合物材料制得。
5.如权利要求1所述的褪黑素微针贴剂的制备方法，其特征在于，所述浇注的操作在真空条件下进行。
6.如权利要求1所述的褪黑素微针贴剂的制备方法，其特征在于，所述背衬层是通过将聚合物溶液趁热浇注于水平板上，流延成膜后经冷冻-解冻固化得到。
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