CN108451897A - 一种盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了盐酸普萘洛尔‑聚乙烯醇多孔水凝胶制剂及其制备方法和应用,其中,盐酸普萘洛尔‑聚乙烯醇多孔水凝胶包含:1~10%的盐酸普萘洛尔;3~10%的凝胶基质;3~20%的致孔剂。该凝胶具有良好的透皮性和透气性,局部给药后能很快在皮肤达到较高的药物滞留量,形成药物贮库。对于治疗婴幼儿血管瘤具有显著疗效,避免口服普萘洛尔的首过效应和睡眠障碍、心率减慢等不良反应,提高了患儿使用的方便性和顺应性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶制剂及其制备方法和用途。
背景技术
婴幼儿血管瘤是婴幼儿早期常见的良性肿瘤,发病率约为1.1~2.6%,显著特征是血管内皮细胞增殖,临床上表现为毛细血管扩张的红色斑片、丘疹、肥厚斑块以及肿块(结节)。其自然病程是1岁以后自行消退,但少数患者的血管瘤生长迅速、溃烂出血或引起功能障碍,甚至威胁生命,故目前主张在血管瘤早期给予积极治疗。
2008年Leaute-Labreze等在《新英格兰医学》首次报道盐酸普萘洛尔能够抑制血管瘤增生,引起世界各国的儿科、整形外科、皮肤科和口腔颌面外科医师的关注和效仿,随着临床实践病案的增加,口服盐酸普萘洛尔在血管瘤治疗中的确切疗效得到证实和认可,现已成为治疗婴幼儿血管瘤的首选治疗方案。
其治疗机理为:(1)在治疗早期抑制NO的生成,通过收缩周围血管减小血管瘤组织体积,使其体积变小、颜色变淡。该反应过程较为迅速且明显。(2)在治疗中晚期,盐酸普萘洛尔拮抗β受体,导致Raf/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路活化下降,使bFGF和VEGF表达较少,达到抑制血管生成并促使血管瘤进一步消退。(3)在治疗晚期,通过Caspase级联反应,诱导血管内皮细胞的凋亡,最终促使血管瘤消退。
口服盐酸普萘洛尔在血管瘤治疗的较长用药周期内有睡眠障碍、畏寒、腹泻、胃肠道功能紊乱等不良反应,且黄种人对盐酸普萘洛尔更加敏感。有研究报道,治疗血管瘤的关键是局部药物浓度的高低,外用盐酸普萘洛尔也能抑制血管瘤的增生。
水凝胶是一种亲水但不溶于水的高分子聚合物。它们在水中可迅速溶胀至平衡体积而仍保持其形状和三维空间网络结构,并在一定的条件下脱水退溶胀,是一种集吸水、保水、缓释于一体的功能高分子制剂。具有质地细腻、稠度适宜、易于涂布等优点。盐酸普萘洛尔为亲水性药物,适合制备成外用水凝胶剂。不仅有效提高局部药物浓度,还能够避免口服带来的首关效应和不良反应。
水凝胶基质一般为水溶性高分子材料。按来源通常分为三大类:(1)天然高分子材料。以天然动植物为原料提取而得,如淀粉、海藻酸盐、阿拉伯胶、西黄耆胶、琼脂和明胶等;(2)半合成高分子材料。主要有改性淀粉和改性纤维素,如羧甲基纤维素、壳聚糖等;(3)合成高分子材料。有卡波姆、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇等。水凝胶基质具有生物黏附性和生物相容性,能黏附在皮肤或黏膜上,易清洗,无油腻感,能吸收组织渗出液,不妨碍皮肤正常生理功能。
在水凝胶中引入孔状结构,可以通过孔对流作用使水迅速进入凝胶内部,并且大大增加了凝胶内部的比表面积,使得更多的亲水基团可以迅速地与水分子接触,进一步提高了凝胶的吸水速率。溶剂在孔状结构中的吸收或释放是由对流产生,比在非孔凝胶中的扩散速度快。因此,具有孔状结构的水凝胶不仅可以提高药物响应速率,还可以延长药物释放的时间。研究认为,循环冷冻解冻法制PVA多孔水凝胶的原理是:PVA溶液中分子链无规则分布和运动,相互接触的时间很短,无法产生相互作用而紧密结合。在冷冻过程中,PVA分子链在某一时刻被突然“冻结”,停止运动,彼此接触的分子链以范德华力和氢键相互作用,产生紧密结合。这些紧密结合的“区域”解体需要吸收较大的能量,因此在解冻过程中,这些交联点不再分开,结构得以保持;再次冷冻时,形成更多紧密结合的“区域”。在反复多次的冷冻-解冻过程中,越来越多的PVA分子链以“点-点”的方式结合,逐渐形成网状孔洞结构。所以反复冷冻解冻比一次冷冻解冻所制的凝胶具有更好的三维网状结构。
循环冷冻-解冻法作为一种物理交联法,影响这种凝胶成型的因素主要有:溶液组成和浓度、冷冻条件、解冻条件等。PVA是亲水性聚合物,由于醇解离度的不同,氢键形成的能力必将受到较大的影响,间同结构的PVA分子一般形成分子间氢键,而全同结构的则多形成分子内氢键。研究表明,循环冷冻-解冻法制PVA水凝胶所用的PVA醇解度最好在99%以上,否则大量-OCH2CH3基团的存在将影响分子间的缔合,进而影响交联点的形成。理论上PVA的浓度越高所得的凝胶强度也会越大,热稳定性也越好,但是,当PVA浓度大于20%时,溶液粘度太大,分子量较大时影响交联点的形成就更明显。因此常用的PVA溶液浓度为7%~15%,PVA分子量一般是80000~100000左右。
冷冻解冻的条件对凝胶的结构和性能的影响也很大。研究认为PVA的物理性能和力学性能随冷冻温度的不同而明显变化,-20℃反复冻融制备的PVA水凝胶具有较好的物理性能和力学性能,含水量和结晶度较高。一般来说,解冻越慢,凝胶成孔性越好。缓慢解冻能确保样品有足够的时间停留在-5~-1℃这一温度区间。在此区间内,未冻结的数量已经足够PVA分子的运动,从而形成大分子间的缠结。
本发明的水凝胶制剂中,氮酮的促透机制可能与扰乱角质层的有序结构、影响细胞膜的流动性有关,丙二醇可能是通过提高药物在角质层中的溶解性来促进药物的经皮吸收,两者起到协同促进药物渗透的作用。
盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶涂布于婴幼儿血管瘤上,经皮渗透性和皮肤滞留量高,在局部形成药物贮库,缓慢释放药物;多孔结构提高了凝胶的吸水性和透气性,在凝胶成膜的同时为患处提供一个低氧、微酸的环境,传输氧到患处,加速上皮细胞的生长,有效防止微生物滋长。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。基于背景技术的认识,本发明的目的是将盐酸普萘洛尔制成一种可经皮吸收的治疗婴幼儿血管瘤的凝胶。本发明的治疗婴幼儿血管瘤用盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶是一种无色透明或乳白色的半流动凝胶状外用制剂,具有均匀细腻,黏性适宜,易于涂展,透气性好、皮肤滞留量高、对皮肤无刺激等特点。
为实现上述目的,本发明的技术方案是:
一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶,由以下质量百分含量的组分组成:
盐酸普萘洛尔 1%~10%
凝胶基质 3~10%
致孔剂 3~20%
渗透促进剂 3%~13%
保湿剂 10%
无水乙酸 2%~4%
乙醇 20%
水 余量。
优选的,盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶由以下质量百分含量的组分组成:
盐酸普萘洛尔 3%~5%
凝胶基质 3~5%
致孔剂 3~15%
渗透促进剂 3%~13%
保湿剂 10%
无水乙酸 2%~4%
乙醇 20%
水 余量。
所述的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶为多孔结构,具有良好的吸水性和透气性。
上述凝胶基质为黄原胶、海藻酸、壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、泊洛沙姆中的至少一种,优选的,所述凝胶基质为壳聚糖。
上述致孔剂为聚乙烯醇(PVA),醇解度98~99%,分子量80000~100000。
上述渗透促进剂优选水溶性氮酮、丙二醇和油酸中的至少一种。更优选为水溶性氮酮和丙二醇。
上述保湿剂优选甘油、丙二醇、丁二醇和透明质酸中的至少一种。更优选为甘油。
上述成分中乙醇和水起到溶剂作用,无水乙酸起到调节pH的作用。
一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶,其制备方法包括以下步骤:
(1)将部分无水乙酸配制成质量百分比浓度为2%的乙酸溶液,然后将凝胶基质用质量百分比浓度为2%的乙酸溶液溶解、致孔剂用水溶解,接着将得到的含凝胶基质的溶液和含致孔剂的溶液混合均匀;
(2)将步骤(1)得到的混合溶液采用循环冷冻-解冻法3次,冷冻温度-20℃,解冻温度20℃;
(3)将步骤(2)循环冻融后的凝胶置于乙醇中溶胀2h;
(4)将盐酸普萘洛尔、渗透促进剂、保湿剂溶于步骤(3)得到的溶液中,45℃搅拌1h,用无水乙酸调节pH值为5~7;
(5)室温放置,待凝胶充分溶胀,得到盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶。
所用致孔方法为循环冷冻-解冻法。
应用:盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶在制备治疗婴幼儿血管瘤药物中的应用,所述婴幼儿血管瘤为浅表血管瘤、深部血管瘤和混合血管瘤中的至少一种。能够提高局部组织药物浓度,适用于长期给药。
下面对本发明作进一步的解释和说明:
本发明的第一方面,是提供一种盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶,多孔结构可提高凝胶的透气性,具有控制释放速度、患者顺应性好的优势。本发明还提供了盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶制备方法和应用。
本发明的第二方面,是提出上述盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶的制备方法,包括以下各步骤:
(1)将部分无水乙酸配制成质量百分比浓度为2%的乙酸溶液,然后将凝胶基质用质量百分比浓度为2%的乙酸溶液溶解、致孔剂用水溶解,接着将得到的含凝胶基质的溶液和含致孔剂的溶液混合均匀;
(2)将步骤(1)得到的混合溶液采用循环冷冻-解冻法3次,冷冻温度-20℃,解冻温度20℃;
(3)将步骤(2)循环冻融后的凝胶置于乙醇中溶胀2h;
(4)将盐酸普萘洛尔、渗透促进剂、保湿剂溶于步骤(3)得到的溶液中,45℃搅拌1h,用无水乙酸调节pH值为5~7;
(5)室温放置,待凝胶充分溶胀,得到盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶。
其中所述的凝胶基质为黄原胶、海藻酸、壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、泊洛沙姆中的至少一种,占总重量的3%~10%;所述致孔剂为聚乙烯醇,占总重量3~20%;所述渗透促进剂为丙二醇、氮酮和甘油中的至少一种,占总重量3%~13%;所述保湿剂为甘油、丙二醇、丁二醇、透明质酸中的至少一种,占总重量10%。
本发明的第三方面,是提出上述盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶在婴幼儿血管瘤药物治疗中的应用。
有益效果:与现有技术相比,本发明所制备的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶治疗婴幼儿血管瘤效果显著,给药方便,避免了肝脏首过效应;具有多孔结构,可调控药物的释放时间,起到缓释作用;提高了凝胶成膜后的透气性,避免皮肤的过度水合和湿疹,提高婴幼儿使用顺应性。
附图说明
图1是实施例1、实施例5、实施例6制得的不同PVA与壳聚糖比例凝胶的扫描电子显微镜图;
图2是实施例1和实施例7中盐酸普萘洛尔1~8h的大鼠皮肤累积渗透量结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释和说明,但本发明的保护范围不局限于此。
实施例1
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔30g,壳聚糖40g,PVA-124 120g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 340g。
实施例2
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔50g,壳聚糖40g,PVA-124 120g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 320g。
实施例3
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔80g,壳聚糖40g,PVA-124 120g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 290g。
实施例4
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔100g,壳聚糖40g,PVA-124 120g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 270g。
实施例5
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔30g,壳聚糖40g,PVA-124 80g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 380g。
实施例6
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔30g,壳聚糖40g,PVA-124 40g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 420g。
实施例7
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔30g,羟丙基甲基纤维素40g,PVA-124120g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 340g。
实施例8
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔30g,海藻酸40g,PVA-124 120g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 340g。
实施例9
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔30g,黄原胶40g,PVA-124 120g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 340g。
实施例10
按以下处方制备凝胶(按1000g计):盐酸普萘洛尔30g,壳聚糖40g,PVA-124 120g,水溶性氮酮30g,丙二醇100g,甘油100g,无水乙酸40g,无水乙醇 200g,纯化水 340g。
制备方法:
(1)将部分无水乙酸配制成质量百分比浓度为2%的乙酸溶液,然后将凝胶基质用质量百分比浓度为2%的乙酸溶液溶解、致孔剂用水溶解,接着将得到的含凝胶基质的溶液和含致孔剂的溶液混合均匀;
(2)将步骤(1)得到的混合溶液采用循环冷冻-解冻法3次,冷冻温度-20℃,解冻温度20℃;
(3)将步骤(2)循环冻融后的凝胶置于乙醇中溶胀2h;
(4)将盐酸普萘洛尔、渗透促进剂、保湿剂溶于步骤(3)得到的溶液中,45℃搅拌1h,用无水乙酸调节pH值为5~7;
(5)室温放置,待凝胶充分溶胀,得到盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶。
上述实施例表明按照本发明所使用的组成和含量制备的凝胶性状稳定,尤其在药物浓度高的情况下仍然能够得到物理化学性质稳定的凝胶体系,适合作为有效的药物制剂,并且具有多孔结构,有利于药物的透过和皮肤的透气。
为了进一步说明本发明的有效性,本发明制备了对照实施例。
对照例1
按以下处方制备乳膏(按1000g计):盐酸普萘洛尔30g,单硬脂酸甘油酯70g,硬脂酸100g,白凡士林100g,液体石蜡100g,甘油100g,丙二醇100g、十二烷基硫酸钠20g,纯化水380g。
对照例2
按以下处方制备乳膏(按1000g计):盐酸普萘洛尔50g,单硬脂酸甘油酯70g,硬脂酸100g,白凡士林100g,液体石蜡100g,甘油100g,丙二醇100g,十二烷基硫酸钠20g,纯化水360g。
对照例3
按以下处方制备乳膏(按1000g计):盐酸普萘洛尔80g,单硬脂酸甘油酯70g,硬脂酸100g,白凡士林100g,液体石蜡100g,甘油100g,丙二醇100g,十二烷基硫酸钠20g,纯化水330g。
对照例4
按以下处方制备乳膏(按1000g计):盐酸普萘洛尔100g,单硬脂酸甘油酯70g,硬脂酸100g,白凡士林100g,液体石蜡100g,甘油100g,丙二醇100g,十二烷基硫酸钠20g,纯化水310g。
实施例11
将处理好的180~220g雄性SD大鼠腹部皮肤,固定于立式扩散池两池之间,有角质层一面向上,有效扩散面积为3.14cm2,接收池容积约为7.8ml,磁力搅拌速度600rpm。供体池中加入1.0g 凝胶样品,接收池中加满0.9%氯化钠注射液,排除气泡,作为接受介质。开启搅拌,并恒温至(32±1)℃。于1,2,3,4,5,6,7,8h从接收池中取样2ml,0.45μm微孔滤膜过滤,同时补加等量0.9%氯化钠注射液,取出的接受液经HPLC分析,计算8小时累积渗透量(实验中每一处方样本数为6个,取其平均值)。
累积渗透量计算公式:
上式中Qn为n小时内单位面积经皮累积渗透量;Cn 为第n 个取样点测得的药物浓度;Ci 为第(n-1)个取样点测得的药物浓度;V 0 为接收池体积;V i 为每次取样体积;A为渗透面积(cm2)。
药物透过皮肤量百分率计算公式:(药物累积渗透量/初始供给池中药物量)×100%
比较实施例1~4和对照例1~4制备的凝胶制剂的透皮效果。
表1 比较实施例1~4和对照例1~4制备的凝胶制剂透皮实验结果(n=6)
实验结果表明:1、本发明提供的样品具有良好的透皮效果。在8h透皮评价中实施例1~4的药物10%以上都透过了皮肤。2、与含药量相同乳膏相比,本发明制备的样品有更好的透皮效果。3、随着含药量增加,8h累积渗透量增加,但药量透过百分率逐渐减少,其原因可能和药物过载有关。文献报道的外用盐酸普萘洛尔含量基本在5%以内,且考虑婴幼儿用药,优选主药含量为3~5% 。
实施例12
将透皮1、4、8 h后的皮肤用生理盐水冲洗干净,用滤纸吸干。剪碎后置于烧杯中,加10ml甲醇浸泡3h,超声粉碎30min,将甲醇滤过倒入圆底烧杯中。再加入5ml甲醇洗涤皮肤滤渣,将滤液加入圆底烧杯中旋转蒸发除去甲醇,加入5ml生理盐水超声5min使药物完全溶解,取1ml置离心管中10000r/min离心10 min,取上清液经HPLC测定,计算皮肤滞留量。
比较不同PVA与壳聚糖比例的凝胶制剂1h、4h、8h皮肤滞留量。
表2 实施例1、实施例5、实施例6制备的样品皮肤滞留量实验结果
实施例13 比较不同PVA与壳聚糖比例实施例样品。
表3 不同PVA与壳聚糖比例实施例样品的外观和形貌表征
实施例14
长期稳定性试验
将实施例1~4制备的外用凝胶制剂灌装于15ml铝管中并密封,在25℃±2℃的稳定性考察箱中放置12个月后,检查样品的外观、性状,测定药物含量、平均粒径、pH值。
表4 实施例1~4制备的外用凝胶制剂12个月稳定性参数与0个月样品的比较。
试验结果表明:本发明的实施例1~4样品放置12个月稳定性好,可以满足临床用药稳定性的要求。
实施例15
药效学试验
试验动物分为5组,每组6只(n=6),包括对照组(血管瘤组,不给予任何药物,A组)、实施例1制备的样品给药组(含盐酸普萘洛尔3%,B组),实施例2制备的样品给药组(含盐酸普萘洛尔5%, C组),实施例3制备的样品给药组(含盐酸普萘洛尔8%,D组),实施例4制备的样品给药组(含盐酸普萘洛尔10% ,E组)。
裸鼠血管瘤模型的建立
将培养的处于对数期的人血管瘤内皮细胞,PBS洗涤2次,胰酶消化后浓集制成细胞悬浮液,使其密度为1×107个/ml。于4℃条件下,同基质胶3:2混合成500μl皮下注射于裸鼠(3~4周龄,15.3±1.5g体重)的右下肢腋下。注射后第3、5天分别追加注射一次细胞悬浮液,定期记录、观察瘤体的生长情况。
盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶外涂
待瘤体正常生长后,于实验组小鼠瘤体外部均匀涂抹实施例样品凝胶,厚度约1mm,涂抹后停留5分钟待凝胶晾干再将裸鼠放回笼内。涂抹次数为3次/d,对照组不进行任何处理。
检测指标
于注射后第45天分别用游标卡尺测量瘤体最大直径a和最小直径b,根据公式V=π/6×a×b2计算体积
表5 对照组与实验组体积测量结果比较
注:*表示与对照组相比体积有明显差别(p<0.05)
试验结果表明:1、本发明实例1~4制备的样品都能有效地抑制血管瘤的生长。2、本发明提供的盐酸普萘洛尔含量高的样品抑制血管瘤效果更好,为临床治疗皮下不同深度的婴幼儿血管瘤患者提供更多的选择。
实施例16
临床药学及安全性观察
收集病例共51例,其中男性22例,女性29例,年龄28d~12个月,血管瘤大小为(5mm×5mm)~(78mm×18mm),浅表型血管瘤28例,深部型血管瘤6例,混合型血管瘤17例。将实例1样品凝胶均匀外涂于瘤体表面,3次/d。最初2d的治疗住院进行,期间检测患儿一般生命体征、指导患儿家属用药,并观察患儿的药物耐受性。连续用药3个月,第1、2、3个月定期门诊复查。治疗前及每次复诊时将瘤体部位拍照,监测患者心电图、血压、血常规。
参照血管瘤分级标准对治疗效果进行评价。(1)Ⅰ级(差):瘤体缩小小于25%;(2)Ⅱ级(中):瘤体缩小26%~50%;(3)Ⅲ级(好):瘤体缩小51%~75%;(4)Ⅳ级(优):瘤体缩小大于75%。
表6 外涂盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶治疗效果
表7 外涂盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶不良反应观察
结果:1、患者外用盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶后,瘤体张力均减小,颜色变淡,由鲜红变成淡紫色,体积缩小,瘤体表面温度下降,7d即可见效,10~15d内变化显著。治疗期间仅发现2个患者出现轻微皮疹,未观察到口服盐酸普萘洛尔常见的不良反应:如心率减慢、腹泻、睡眠改变、血糖降低等。
表8 临床观察实施例1 治疗效果
本领域的技术人员应该了解,本发明不受上述具体实施例的限制,上述具体实施例和说明说的描述只是为了进一步说明本发明的原理及其效果,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护的范围由权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶,其特征在于,由以下质量百分含量的组分组成:
盐酸普萘洛尔 1%~10%
凝胶基质 3~10%
致孔剂 3~20%
渗透促进剂 3%~13%
保湿剂 10%
无水乙酸 2%~4%
乙醇 20%
余量为水;
所述致孔剂为聚乙烯醇,醇解度98~99%,分子量80000~100000。
2.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶,其特征在于,由以下质量百分含量的组分组成:
盐酸普萘洛尔 3%~5%
凝胶基质 3~5%
致孔剂 3~15%
渗透促进剂 3%~13%
保湿剂 10%
无水乙酸 2%~4%
乙醇 20%
余量为水;
所述致孔剂为聚乙烯醇,醇解度98~99%,分子量80000~100000。
3.根据权利要求2所述的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶,其特征在于,所述凝胶基质为黄原胶、海藻酸、壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、泊洛沙姆中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶,其特征在于,所述渗透促进剂为丙二醇、氮酮和油酸中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶,其特征在于,所述保湿剂为甘油、丙二醇、丁二醇、透明质酸中的至少一种。
6.一种制备如权利要求1~5任一项所述的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将部分无水乙酸配制成质量百分比浓度为2%的乙酸溶液,然后将凝胶基质用质量百分比浓度为2%的乙酸溶液溶解、致孔剂用水溶解,接着将得到的含凝胶基质的溶液和含致孔剂的溶液混合均匀;
(2)将步骤(1)得到的混合溶液采用循环冷冻-解冻法3次,冷冻温度-20℃,解冻温度20℃;
(3)将步骤(2)循环冻融后的凝胶置于乙醇中溶胀2h;
(4)将盐酸普萘洛尔、渗透促进剂、保湿剂溶于步骤(3)得到的溶液中,45℃搅拌1h,用无水乙酸调节pH值为5~7;
(5)室温放置,待凝胶充分溶胀,得到盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶。
7.如权利要求1或2所述的盐酸普萘洛尔-聚乙烯醇多孔水凝胶在制备治疗婴幼儿血管瘤药物中的应用。
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