CN105902483A - 一种温敏经皮给药材料的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种温敏经皮给药材料的制备方法，其采用具有温敏性的壳聚糖衍生物为骨架材料，该材料在生理温度下具有良好的温敏特性，可以形成良好强度的凝胶，而低温下具有良好的流动性，可以与多数药物相混，用于经皮给药系统。使用该材料进行药物缓释研究，发现该材料在凝胶状态下能够控制药物的释放速率，有望作为经皮给药系统聚合物骨架型经皮给药系统中的聚合物材料，用于临床应用。

Description

一种温敏经皮给药材料的制备方法

技术领域

本发明涉及了一类温敏性智能生物材料的应用，可以作为经皮给药系统的载药基质，进行经皮缓释给药，属于药用高分子材料领域。

背景技术

经皮给药是药物通过皮肤吸收的一种给药方式，药物应用与皮肤上后，穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入人体循环的过程称经皮吸收或头皮吸收。经皮给药制剂包括软膏、硬膏、贴片，还可以是涂剂和气雾剂等。

经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TTS）或称经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）一般是指经皮给药的新制剂，即皮肤贴片，而广义的经皮给药系统可以包括以上这些给药制剂。

1981年第一种经皮给药系统-东莨菪碱经皮给药系统上市，现在已有硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等经皮给药系统商品，经皮给药研究和经皮给药系统开发的迅速发展是由于经皮给药由于其特殊的给药方式，具有独特的优点。如：

1、经皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，减少用药的个体差异。

2、一次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔。

3、可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应。

4、使用方便，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人。

经皮给药系统可分为两大类，即膜控释型（图1）与骨架扩散型（图2）。膜控释型经皮给药系统是药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其它控释材料包裹成贮库，有控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速度。骨架扩散型经皮给药系统是药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。

膜控释型经皮给药采用的控释膜主要由聚乙烯微孔膜构成；而骨架扩散型经皮给药系统常用的骨架材料为各类高分子材料构成，常用亲水性聚合物材料，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺等。

理想的经皮给药的骨架材料应具有以下特征：

1、形成骨架的高分子材料不应与药物作用；

2、骨架对药物的扩散阻力不能太大，使药物有适当的释放速率，这与高分子的分子量、功能团、玻璃化转变温度等性质有关；

3、骨架稳定，能稳定地吸留药物；

4、对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤上；

5、高温高湿条件下，保持结构与形态的完整；

6、高分子材料及其分解产物必须是无毒或与人体有相容性。

但是现在常用的高分子骨架材料或多或少存在一些不足，如聚乙烯醇（PVA）高浓度溶液在冷却后可形成凝胶，这种凝胶机械强度差，浸泡在水中膨胀，在温水中溶解。因此相关研究人员在选择合适的高分子材料用于经皮给药的骨架材料进行了较多研究工作。

壳聚糖[Chitosan,(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖]是高分子聚糖，它通过甲壳素部分脱乙酰化作用而获得，是生物界中大量存在的唯一一种碱性多糖。生物界中甲壳素的年生物合成量估计有数十吨之多，远远超过其他氨基多糖，是一种取之不尽、用之不竭的再生资源。上世纪中后期，国际上十分重视这一资源的开发和利用，其应用已经涉及到纺织、印染、医疗及水处理等许多部门和领域。但由于壳聚糖分子中-O-H┈O-型及-N-H┈O-型的氢键作用，分子间的有序结构使结晶致密稳定，虽然可以溶于某些酸性溶液，但不能溶于一般的有机溶剂和水，当PH值＞6.5时，壳聚糖就会从溶液中析出，再加上醋酸的引入极大地影响到其生物安全性，这在很大程度上限制了它的推广应用。因此，在壳聚糖分子内引入功能性基团增加其溶解性和功能性，以拓宽其应用范围。因其分子中含有6－OH和－NH2等可塑性基团，于是就提供了化学修饰改性的基础。现在有很多的修饰方法得到水溶性壳聚糖，如羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、烷基化壳聚糖，经过改性的壳聚糖衍生物的水溶性得到了极大的提高，拓展了壳聚糖的应用范围。改性后的壳聚糖可被制成水凝胶、海绵等诸多剂型被广泛地应用在组织工程支架材料中。

智能型水凝胶是一类对外界刺激能产生敏感响应的水凝胶，外界刺激可以是温度、PH值、溶剂、盐浓度、光、化学物质等，根据对外界刺激的响应情况，

智能水凝胶分为温度响应性水凝胶、PH响应性水凝胶等。由于智能型水凝胶的独特响应性，在化学转换器、记忆元件开关、传感器、人造肌肉、化学存储器、分子分离体系、组织工程、药物载体等方面具有很好的应用前景，因而对这一类物质的研究引起越来越多科学家的注意，但由于传统水凝胶存在一些缺点，如机械性能比较差，响应速度比较慢等，因而大大限制了水凝胶的应用。

研究发现，壳聚糖通过羟丁基化改性后，得到了具有良好水溶性的凝胶，在低温下具有良好的流动性，在生理温度下，则可以凝固形成强度较好的凝胶，利用该特性，可将缓释药物与该温敏材料按一定比例混合后，配制成缓释药液，涂布在皮肤上，在体温作用下形成具有一定强度的凝胶，进行经皮给药治疗。

发明内容

本发明目的是以具有温敏性的壳聚糖衍生物凝胶为基质，利用该凝胶在37℃下可形成良好强度的凝胶特性，作为药物经皮给药制剂的骨架材料。

发明具体内容如下：

第一步 取脱乙酰度不小于70%的壳聚糖原料，经碱性溶液活化后，与有机试剂反应制备得到具有温敏性的壳聚糖衍生物凝胶，其衍生化取代度不低于1。

第二步 根据载药的溶解性质不同，分别采用以下两种方法进行制备。

将浓度为0.5~2%（w/v）壳聚糖衍生物凝胶在低温环境下冷却，得到具有良好流动性的液体，然后称取一定量的水溶性药物，溶解到凝胶中，混合均匀，得载药浓度为1~50mg/ml。

将浓度为0.5~2%（w/v）壳聚糖衍生物凝胶在低温环境下冷却，得到具有良好流动性的液体，然后称取一定量的脂溶性药物，加入到凝胶中，混合均匀，得载药浓度为1~50mg/ml。

第三步 取混合均匀的含有药物的水凝胶，涂布在皮肤表面，待其在体温作用下，固化形成凝胶，进行药物缓释释放。

本发明采用的温敏性凝胶与传统的骨架材料相比具有以下优点：

1、在生理温度下可形成较好强度凝胶；

2、不与药物作用；

3、骨架稳定，能稳定地吸留药物；

4、对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤上；

5、高温高湿条件下，保持结构与形态的完整；

6、无毒或与人体有相容性。

该材料有望成为透皮给药系统的骨架材料，用于药物缓释制剂用于临床使用。

附图说明

图1 膜控释型经皮给药系统示意图；

图2 骨架扩散型经皮给药系统示意图；

图3 改良的Franz扩散池示意图；

图4是实施例2得到的体外释放曲线图，其中，横轴代表时间，纵轴代表药物累计通透量(mg/cm2)。

图5是实施例3得到的体外释放曲线图，其中，横轴代表时间，纵轴代表药物累计通透量 (μg/cm2)，系列1为温敏性壳聚糖衍生物凝胶载药释放曲线，系列2为水溶液载药释放曲线。

图6是实施例4得到的体外释放曲线图，其中，横轴代表时间，纵轴代表药物累计通透量 (mg/cm2)，系列1为对乙酰氨基酚释放曲线，系列2为对乙酰氨基酚加丙三醇释放曲线。

图7是实施例5得到的体外释放曲线图，其中，横轴代表时间，纵轴代表药物累计通透量 (μg/cm2)，系列1为温敏性壳聚糖凝胶载药释放曲线，系列2为对照品释放曲线。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。

实施例一

取脱乙酰度为80%的壳聚糖10g，用50%碱性溶液活化，滤去碱液后加入环氧试剂进行反应，得到壳聚糖衍生物粗品，粗品经纯化后，得到壳聚糖衍生物纯品。

取壳聚糖衍生物纯品，溶解于0.9%的生理盐水中，配制浓度为1.0%的水凝胶，低温静置使其完全溶解，待用。

实施例二

取浓度为1.0%的壳聚糖衍生物凝胶10ml，加入水溶性药物盐酸可乐定200mg，待完全溶解后，低温静置。

在改良的Franz扩散池（截面积为2.4cm2）中放入截留分子量为3000的纤维滤膜，如图3装配好后，取1ml冷却的载药壳聚糖衍生物水凝胶置于滤膜上方，然后32℃水浴加热，使凝胶完全固化后，从取样口中加入预热的生理盐水，液面与滤膜下方应无气泡，然后放入带磁力搅拌的水浴锅中，进行扩散试验，分别在不同时间点，取样检测盐酸可乐定含量，6小时后盐酸可乐定的累积渗透量是5.70mg/cm2（见图4），相关系数r=0.9624。

实施例三

取浓度为1.0%的壳聚糖衍生物凝胶10ml，加入水溶性药物地尔硫卓30mg，待完全溶解后，低温静置。

在改良的Franz扩散池中放入经处理的新鲜的新西兰兔腹部皮肤，如图3装配好后，取1ml冷却的载药壳聚糖衍生物水凝胶置于皮肤上方，然后32℃水浴加热，使凝胶完全固化后，从取样口中加入预热的生理盐水，液面与皮肤下方应无气泡，然后放入带磁力搅拌的水浴锅中，进行扩散试验，分别在不同时间点，取样检测地尔硫卓含量，6小时后地尔硫卓的累积渗透量是284.8μg/cm2（见图5，系列1），相关系数r=0.9976。

同样将水溶性药物地尔硫卓30mg溶于10ml生理盐水中，待完全溶解后，重复以上操作，6小时后地尔硫卓的累积渗透量是428.7μg/cm2（见图5，系列2），相关系数r=0.9840。

实施例四

取浓度为1.0%的壳聚糖衍生物凝胶10ml，加入药物对乙酰氨基酚100mg，待混合均匀后，低温静置。

在改良的Franz扩散池中放入截留分子量为3000的纤维滤膜，如图3装配好后，取1ml冷却的载药壳聚糖衍生物水凝胶置于滤膜上方，然后32℃水浴加热，使凝胶完全固化后，从取样口中加入预热的生理盐水，液面与滤膜下方应无气泡，然后放入带磁力搅拌的水浴锅中，进行扩散试验，分别在不同时间点，取样检测对乙酰氨基酚含量，4小时后对乙酰氨基酚的累积渗透量是1.97mg/cm2（见图6，系列1），相关系数r=0.9740。

同样，取浓度为1.0%的壳聚糖衍生物凝胶10ml，加入药物对乙酰氨基酚100mg和100mg丙三醇，待混合均匀后，重复以上操作，4小时后对乙酰氨基酚的累积渗透量是2.26mg/cm2（见图6，系列2），相关系数r=0.9853。

实施例五

取浓度为1.0%的壳聚糖衍生物凝胶10ml，加入药物硝酸异山梨醇10mg，待混合均匀后，低温静置。

在改良的Franz扩散池中放入经处理的新鲜的新西兰兔腹部皮肤，如图3装配好后，取1ml冷却的载药壳聚糖衍生物水凝胶置于皮肤上方，然后32℃水浴加热，使凝胶完全固化后，从取样口中加入预热的生理盐水，液面与皮肤下方应无气泡，然后放入带磁力搅拌的水浴锅中，进行扩散试验，分别在不同时间点，取样检测硝酸异山梨醇含量，8小时后硝酸异山梨醇的累积渗透量是357.5μg/cm2（见图7，系列1），相关系数r=0.9446。

同样取商业上可得到的日本Yamanouchi Pharm公司销售的Frandol@ Tape 贴片，规格为40cm2/片，每片含硝酸异山梨醇40mg，经剪裁后，贴在皮肤表面，作为对照同样进行缓释扩散试验，分别在不同时间点，取样检测硝酸异山梨醇含量，8小时后硝酸异山梨醇的累积渗透量是433μg/cm2（见图7，系列2），相关系数r=0.9404。

Claims (5)

1.一种温敏经皮给药系统的建立方法，其特征在于：使用脱乙酰度不小于70%的壳聚糖为原料，经化学修饰后得到具有温敏性的壳聚糖衍生物，采用该衍生物水凝胶作为经皮给药系统的骨架材料，与水溶性或脂溶性药物混合后，用于经皮给药缓释。

2.权利要求1所述的温敏性壳聚糖衍生物是指羟丁基壳聚糖，羟丁基的取代都不小于1。

3.权利要求1所述的经皮给药系统包括：局部麻醉、消炎镇痛、平喘、缓解疼痛、激素补充、戒烟、心血管疾病、帕金森病、阿尔茨海默症、精神系统疾病等。

4.权利要求1所述的经皮给药系统的药物有：可乐定、芬太尼、地尔硫卓、尼古丁、雌二醇、醋酸炔诺酮、睾酮、硝酸甘油、硝酸异山梨醇、利多卡因、对乙酰氨基酚、东莨菪碱、氯压定、妥洛特罗、酮洛芬等。

5.权利要求1所述的经皮给药系统的药物浓度为0.1~10%（m/v%）。