CN101370487B - 含有疏水性非甾体抗炎药的经皮制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有疏水性药物的经皮制剂。作为持续高药物渗透的方法，其使用独特的亲水性聚合物系统，其中在无水环境下药物可以高浓度被包含，随着水分从皮肤中进入贴剂中，疏水性药物的溶解度减小，这样即使随着药物渗透入皮肤中的药物含量减少，药物也以饱和浓度保持。在将所述经皮制剂施用于皮肤中，因为亲水性聚合物从皮肤吸收水分，因此可以持续地渗透高量的药物，在使用中保持足够的粘附力并将皮肤副作用降至最小。亲水性聚合物系统可通过疏水性粘合剂层发挥其作用，所述疏水性粘合剂层能够防止快速从皮肤吸收的水分蒸发至贴剂外部。

Description

含有疏水性非甾体抗炎药的经皮制剂
技术领域
本发明涉及一种经皮制剂，其可以使高浓度的疏水性药物连续渗透入皮肤。更具体而言，本发明涉及一种经皮渗透贴剂，其包含非甾体抗炎药，特别是酮洛芬、双氯酚酸、氟比洛芬和联苯乙酸之一。具体而言，本发明涉及一种贴剂类型的关节炎治疗剂。 
背景技术
目前，对于关节炎的治疗，已经开发并上市了多种含有非甾体抗炎药例如酮洛芬、双氯酚酸、氟比洛芬、联苯乙酸和吡罗昔康等的经皮制剂。为满足市场需求对经皮制剂进行了广泛研究。主要的研究领域包括为更迅速和有效的治疗的渗透增强的研究、减小贴剂类型产品引起的皮肤问题的研究、使用后剥离贴剂时不引起疼痛的粘性物质的研究等。 
用于关节炎治疗的含有非甾体抗炎药的典型经皮制剂可直接将药物递送至发炎区域。经皮制剂直接将药物递送至损伤处以便在滑液中维持浓度，药物以口服给药水平的1/5～1/2作用于滑液。因此，经皮制剂的作用与口服给药相似，血液中药物浓度比口服制剂低约100倍，因此它们不引起诸如胃肠道病症等副作用。由于含有非甾体抗炎药的经皮制剂具有这些优点，因此使用非常广泛。但是，仍认为它们的效果不如口服制剂。因此，若可通过改进药物渗透而将损伤处例如滑液中的药物浓度提高至与口服制剂一样高的水平，则可能获得与口服制剂一样的治疗效果而不引起非甾体抗炎药的副作用例如胃肠道病症，预期这对关节炎治疗更有效。 
在粘合剂包含药物类型的经皮制剂领域，作为增加药物渗透的技术，使用渗透增强剂增加药物的扩散和分布效果是一项广泛使用的技术，其中药物以饱和浓度包含在系统中，以增强药物的化学活性，或者使皮肤水合以减弱皮肤对于药物的屏障功能，从而使药物易于扩散。 
例如，韩国专利10-0213465公开了一种用于获得高药物渗透性的多层贴 剂。该贴剂使用弹性背衬，包含用于将背衬与药物层粘附在一起的粘合剂层，药物层含有加入聚乙烯吡咯烷酮或乙烯-乙酸乙烯酯的高浓度的药物，而粘合剂层用于提供粘附力并控制药物释放，从而获得高的药物渗透性和皮肤粘附性。但是，由于这种帖剂具有多层结构，因此制备其并不容易。此外，由于粘合剂层单独提供以产生粘附性，因此药物渗透缓慢，从而仅具有有限的效果。 
韩国专利10-0188180公开了一种用于增加药物渗透入皮肤能力的技术，其使用包含具有不同吸水能力的丙烯酸粘合剂的多层结构，并且从皮肤释放的水分可以改变各丙烯酸粘合剂层的药物溶解度。 
根据所提出的一种技术，由具有不同吸水能力的丙烯酸粘合树脂组成的多层粘合剂层中适于含有药物，且具有低吸水能力的丙烯酸粘合剂层位于最下面一层。因此，尽管随着最初的药物渗透入皮肤中，药物的含量降低，但是水分进入上层并降低上面丙烯酸粘合剂层中的药物溶解度，这样通过药物浓度梯度使药物提供给最低层。因此，药物被连续地递送至皮肤。 
根据以上专利中提出的另一种技术，具有高吸水能力的丙烯酸粘合剂层位于最下层，开始高浓度的药物渗透入皮肤，随时间药物渗透下降，使得药物持续渗透入皮肤。根据第一种技术，由于使用对药物具有相似溶解度的丙烯酸粘合剂层，因此丙烯酸粘合剂层之间的药物浓度差异小，因此期望的效果差。此外，在长时间储存中，粘合剂层之间的药物浓度差异降低，因此不能获得期望的效果。根据第二种技术，当具有高吸水能力的丙烯酸粘合剂层位于最下层时，上层中包含的疏水性药物不能顺利地进入下层，因此不能获得高的药物高渗透性。 
此外，美国专利6,676,962公开了一种经皮制剂，其包含具有羧基的非甾体抗炎药作为活性物质，由于背衬具有单向或双向弹性，背衬对活性剂无活性，使用丙烯酸粘合剂基质。特别地，根据提出的技术，为使用方便，采用弹性纺织物、编织物、无纺布或弹性泡沫(PE、PVC、EVA)作为背衬，使得其方便地用于关节部位，使用泡沫时可能获得较高的药物渗透性。 
根据美国专利5,702,720，使用亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，使从皮肤中渗出的水分易于释放至贴剂外部，使贴剂的物理性质不被破坏。特别地，对于贴剂的性质而言，使用亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮使得减小剥 离贴剂时造成的疼痛，而加强防止粘合剂保留的内聚力。 
尚未审查的韩国专利公开2002-035451公开了一种含有双氯酚酸二乙铵的经皮贴剂，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮用于吸收从皮肤中排出的水分例如汗液，从而使贴剂在附着期间不易剥离，在剥离贴剂时防止粘合剂保留。 
除了上述现有技术之外，本领域中还公开了多种技术。但是，仍然需要一种在短时间内实现药物高渗透性并保持药物高渗透性以使治疗效果最大化，由于最优粘附性性质以增加患者的顺应性且容易制造的贴剂。提供本发明以满足这些要求。 
发明内容
技术问题 
如上所述，本发明的一个实施方案的目的是以快速有效的方法经皮肤递送疏水性药物。通常，药物经皮肤渗透达到预定水平或更高水平的峰值，然后由于药物的流失而逐渐下降。为解决该问题，本发明的一个实施方案的目的是提供一种经皮贴剂，所述贴剂能够使高量的药物连续渗透入皮肤直至含有药物的贴剂从皮肤上剥离为止。 
本发明的一个实施方案的另一目的是提供一种经皮制剂，所述制剂包含具有粘合剂的药物层。 
本发明的一个实施方案的另一目的是提供一种经皮制剂，所述制剂具有最小化的皮肤副作用。 
本发明的一个实施方案的另一目的是保持经皮贴剂的粘附作用最优化，直至经皮贴剂从皮肤剥离为止。 
此外，本发明的一个实施方案的目的是将非甾体抗炎药物以高浓度直接递送至损伤处，从而迅速有效地治疗关节炎。 
技术解决方案 
为达到以上目的，本发明提供一种用于疏水性药物的层状结构经皮制剂，其包含： 
背衬层(1)，位于所述层状结构的最高部位且具有弹性； 
疏水性粘合剂层(2)，位于背衬层下面且含有疏水性粘合剂以防止从皮肤吸收的水分流失和药物反向转移； 
药物粘合剂层(3)，位于疏水性粘合剂层下面且含有疏水性药物、用于使经皮制剂粘附于皮肤的丙烯酸粘合剂和用于促进水分从皮肤吸收的亲水性聚合物树脂；和 
释放层(4)，位于药物粘合剂层下面，保护药物粘合剂层直至所述经皮制剂被使用且当经皮制剂被使用时释放。 
优点 
使用本发明的经皮制剂时，可以提供一种经皮制剂，其能够使高浓度的疏水性药物连续地被经皮吸收直至该贴剂从皮肤上剥离为止。本发明的经皮制剂能够将皮肤副作用降至最小，并改善粘附性。 
附图简述 
以下的具体实施方式结合附图将使本发明的上述目的和其它目的、特征和优点更清楚，附图中： 
图1是显示根据本发明的一个实施方案的经皮制剂的多层结构的示意图。 
具体实施方式
本文以下将参考附图描述本发明的优选实施方案。在以下对本发明的描述中，如果对于本文引入的已知功能和结构的详细描述可能使本发明的主题更不清楚时，则将省去该描述。 
图1显示根据本发明的一个实施方案的经皮制剂的多层结构。各层的详细描述如下： 
[本发明的经皮贴剂的结构] 
1)背衬层(1)：其应具有用于施用至可伸展的关节区域的弹性； 
2)疏水性粘合剂层(2)：其是具有亲脂性性质的粘合剂层，防止皮肤中渗出的水分挥发，以将水分保持在药物层中，从而将药物的化学活性保持最大化； 
3)药物粘合剂层(3)：其含有用于产生粘性的丙烯酸粘合剂、药物、在无水条件下药物具有高溶解度的亲水性聚合物材料例如聚乙烯吡咯烷酮，以使得包含高浓度的药物、物理性质调节剂(赋形剂等)等； 
4)释放层(4)：提供其用于保护药物粘合剂层3直至使用经皮贴剂。 
1.背衬层(1)： 
所述含有非甾体抗炎药的经皮制剂用于治疗肌肉骨骼相关疾病例如风湿病、关节炎等。特别地，由于所述制剂主要用于可活动的关节区域，所以使用具有足够弹性的背衬。具有弹性的背衬包括但不限于聚酯系、聚乙烯系、尿烷和棉花原料的纺织物或无纺布。 
本发明的经皮制剂包含由纺织物或无纺布制成的背衬层1，其具有单向弹性或双向弹性。纺织物由聚酯系树脂、尿烷系树脂或棉花构成，而无纺布由聚酯系树脂或尿烷系树脂构成。由聚酯系、聚尿烷系或棉花原料制成的纺织物或无纺布具有弹性。但是，由于其不具有阻塞作用，难以获得防止药物反相吸收的作用和热绝缘作用。本发明的经皮制剂在背衬层1下面包含疏水性粘合剂层2。该疏水性粘合剂层2提供阻塞作用，可解决上述问题。 
2.疏水性粘合剂层(2) 
如上所述，本发明的经皮制剂中，疏水性粘合剂层2起到补充弹性背衬层1不具有阻塞作用的缺点。为提供阻塞作用，疏水性粘合剂层2优选包含聚异丁烯系、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯系或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯系粘合剂。由于具有阻塞作用，因此可以防止药物反相转移至背衬层1中。 
作为更重要的功能，疏水性粘合剂层2防止从皮肤吸收至药物粘合剂层3中的水分渗出到外部，从而将药物粘合剂层3中的药物化学活性保持最大化。在施用于皮肤之前，药物粘合剂层3包含高浓度的药物。从施用于皮肤，随着皮肤中渗出的水分进入药物粘合剂层3中，疏水性药物的溶解度缓慢减小，这样，药物在药物粘合剂层3中持续以饱和浓度存在，从而保持药物渗透入皮肤最高。同时，如果进入皮肤的水分通过药物粘合剂层3被排出到外部，则不能获得上述效果。因此，为防止其，将疏水性粘合剂层2置于药物粘合剂层3之上，从而防止水分排出到外部。优选疏水性粘合剂层2包含对于药物溶解性非常低(低于3％)的粘合剂以防止药物的反相扩散。换言之，只有当疏水性粘合剂层2防止了水分渗出时，才能获得药物粘合剂层3的上 述功能。 
由于疏水性粘合剂层2还具有保持附着部分温热的功能，因此其改善血液循环和药物吸收。由于聚异丁烯(PIB)系粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)系粘合剂等可以适应关节区域运动而不扰乱背衬层1的运动，因此其优选作为构成疏水性粘合剂层2的粘合剂。 
可用于疏水性粘合剂层2的粘合剂具有由选自聚异丁烯例如可从Exxon-Mobile公司获得的Vistanex MML 100(Mv 1200000)和MML 120(Mv1,600000)和可从BASF公司获得的Oppanol B10SFN(Mv 40000)、B12SNF(Mv 55000)，B13SFN(Mv 65000)和B15SFN(Mv 85000)，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物例如Kraton D1107、D1112和D1113(Shell Chemicals)和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物例如Kraton D1101和D1102之一组成的基本结构，还可以额外包含液相组分例如聚合物树脂、液体石蜡等以补充粘合剂。疏水性粘合剂层2的涂层厚度优选为40～100μm。当疏水性粘合剂层2的涂层厚度低于40μm时，抑制水分排出的作用弱，而当其厚度高于100μm时，皮肤的使用感觉差。 
3)药物粘合剂层(3) 
在用于将药物经皮肤递送的经皮制剂中，要渗透的药物的量可通过以下方程1表达。 
<方程1> 
dQ dT = KC M DA L
其中dQ/dT：经皮肤渗透的药物量， 
K：药物分布系数， 
D：药物扩散系数， 
CM：贴剂中药物浓度， 
A：贴剂面积，和 
L：皮肤厚度。 
方程1中的分布系数K可表达为皮肤中饱和浓度(CSS)与贴剂中药物饱和浓度的比例，即方程2。 
<方程2> 
K = C SS C SM
将方程2代入方程1，得到以下的方程3。 
<方程3> 
dQ dt = DAC SS L C M C SM
皮肤渗透增强剂减弱皮肤的屏障功能以使药物更易于扩散，或增加药物在皮肤中的溶解度以将更多的药物分布于皮肤，从而增加药物渗透性。此外，可使贴剂中药物浓度与饱和浓度匹配，即，使CM接近CSM，从而使药物渗透最大化。但是，如方程3中可以推出的那样，虽然药物在贴剂起始状态下处于饱和状态，但是当贴剂附着于皮肤上药物开始渗透时，贴剂中的药物浓度逐渐下降，这样药物渗透随时间而下降。 
因此，在贴剂附着中，为使含有非甾体抗炎药的贴剂中药物向皮肤中的渗透量(从贴剂中释放的药物量)保持最高水平，本发明的发明人尝试将贴剂中的药物浓度在整个使用期间都保持在饱和浓度。 
根据本发明的经皮制剂，向基本组成材料例如粘合剂、药物吸收促进剂、药物等中加入能够包含大量药物例如酮洛芬、双氯酚酸、氟比洛芬和联苯乙酸的亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，以在向皮肤施时将贴剂中的药物保持饱和浓度，使得药物成为饱和浓度。 
制备上述贴剂以用于体外药物渗透和人皮肤，并检查药物渗透。结果，药物渗透达到峰值之后，其维持24小时或以上。这由以下机理引起：在无水状态下贴剂中可包含大量药物，而当贴剂附着于皮肤时水分可迅速从皮肤引入，从而由于亲水性聚合物使环境变为亲水性环境。因此，疏水性药物的溶解度持续缓慢下降，这样在附着期间药物能够持续以高浓度渗透入皮肤，从而长时间保持药物向皮肤中的渗透。 
如上所述，在典型的经皮制剂中，药物渗透在初期是高的，但是随时间药物渗透入皮肤，使得药物浓度降低，因此渗透入皮肤的药物逐渐降低。为改进这一问题，根据本发明，在向皮肤施用期间，药物在药物粘合剂层3中保持饱和浓度，使药物的化学活性最大化。换言之，在药物粘合剂层3中 无水的状态下，非甾体抗炎药例如酮洛芬大量溶解，以便使药物较多地被包含。但是，当贴剂附着时，水被吸收进入药物层，疏水性药物的溶解度逐渐下降。即使药物粘合剂层3中的药物浓度随着药物渗透入皮肤而持续下降，但还是有可能将药物的化学活性保持在最高水平，保持在与贴剂使用前相同的状态。这种机理可通过亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)来实现。换言之，亲水性聚合物特定量的被包含作为独特的溶出剂，其根据药物层中水含量来改变药物的溶解度。聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇完全可以作为溶出剂用于本发明的目的，通过独立的方式控制被吸收水分的蒸发。所述独立的方式是由疏水性粘合剂构成的疏水性粘合剂层2。 
同时，为了使药物粘合剂层3含有高浓度的药物例如非甾体抗炎药，还可以加入大量的油或表面活性剂，从而实现本发明的目的。但是，在该情况下，虽然贴剂中可包含大量的药物，但是由于药物粘合剂层3中加入油或表面活性剂，使得药物粘合剂层与药物之间的亲和力高，这样对于药物渗透入皮肤有负性影响。此外，使用油或表面活性剂时，与使用聚合物材料的情况相比粘性降低。此外，完成施用后，剥离贴剂时，粘合剂可能保留在皮肤上。 
在贴剂与皮肤之间存在从皮肤中排出的水分的情况下，则向皮肤施用贴剂时贴剂可能剥离，或可能引起皮肤刺激。但是，根据本发明，皮肤中排出的水分被吸收到药物粘合剂层中，因而可以解决该问题。 
本发明中使用的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)，这些聚合物可以单独或混合使用。 
含有的聚乙烯吡咯烷酮的量优选为药物总量的2～15重量％。当聚乙烯吡咯烷酮的量低于药物总量的2重量％时，促进从皮肤中吸收水分的作用不充分，药物不能以高浓度(20％或以上)包含于丙烯酸粘合剂中。当量高于15重量％时，与药物的亲和力过大，使得从贴剂中渗透入皮肤的药物降低。聚乙烯吡咯烷酮的分子量优选为1000～50000，更优选2000～30000。当分子量低于1000时，贴剂生产后随着时间加长，在丙烯酸粘合剂中出现相分离，使得粘性降低，药物渗透可能下降。当分子量高于50000时，与丙烯酸粘合剂的相容性出现问题，使得难以形成均一的粘合剂层。优选的聚乙烯吡咯烷酮的实例是低分子量(2000～50000)的聚合物例如可从BASF公司获得的Kollidon 12PF(Mw 2000～3000)、17PF(Mw 7000～11000)、25(Mw28000～34000)和30(Mw 44000～54000)
含有的聚乙二醇的量优选为药物总量的10～20重量％。当聚乙二醇的量低于药物总量的10重量％时，促进从皮肤中吸收水分的作用不够。当量高于20重量％时，渗透入皮肤的药物降低。聚乙二醇的分子量优选为400～8000，更优选400～4000。当分子量低于400时，贴剂生产后随着时间加长，出现相分离，使得粘性降低，药物渗透可能下降。当分子量高于8000时，与丙烯酸粘合剂的相容性出现问题，使得难以形成均一的粘合剂层。优选的聚乙二醇的实例包括可从Dow Chemical公司获得的PEG400(Mw 380～420)、PEG600(Mw 570～630)、PEG1000(Mw 950～1050)和PEG4000(Mw3600～4400)。 
此外，亲水性聚合物的含量优选为药物层总组分的10重量％或低于10重量％。当亲水性聚合物树脂含量高于10重量％时，粘合剂的内聚力显著降低，使得当使用时粘合剂保留在皮肤上或者难以获得足够的粘附力。 
药物粘合剂层3中包含的丙烯酸粘合剂在经皮制剂中作为用于包含药物的含药层。此外，它还起到使贴剂附着于皮肤使药物能够渗透入皮肤。本发明使用的丙烯酸粘合剂包括但不限于DuroTak 87-2074、2852、2196、2278和2510(National Starch & Chemicals)和Gelva 737和788(Solutia Co.Ltd.)，其可以以单独或混合形式使用。药物粘合剂层3中的丙烯酸粘合剂的含量优选为药物粘合剂层总组成的40～80重量％，更优选50～70重量％。当丙烯酸粘合剂的含量低于40重量％时，对皮肤的粘附力不够。当含量高于80重量％时，药物的量相对降低，药物渗透也降低。 
渗透增强剂是具有10-18个碳原子的长链脂肪酸及其衍生物，包括例如月桂醇、油醇、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、辛酸单月桂酸酯(caprylic monolaurate)、肉豆蔻酸异丙酯和乙二醇单乙基醚(transcutol)。渗透增强剂可以以单独或混合形式使用。该渗透增强剂的含量可为总药物粘合剂层的3-20重量％ 
优选含有的药物粘合剂层的疏水性药物的量为总药物粘合剂层的1～20重量％，更优选3～10重量％。疏水性药物的量也可为总药物粘合剂层的1～40 重量％。药物量低于1重量％时，药物效力不足。量高于20重量％时，粘合剂层的内聚力大大下降，使得其使用后剥离贴剂时粘合剂保留在皮肤上。 
4)释放层(4) 
释放层4是位于药物粘合剂层3下面的层，并保护药物粘合剂层3直至经皮制剂被使用。施用于皮肤时，该层释放。优选将硅或聚四氟乙烯涂层于聚酯膜或纸上。 
实施方案 
本文以下将更具体地描述本发明的实施方案。但是应该注意这些实施方案不限制权利要求书中限定的本发明的范围。 
比较例1 
将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 8.0g(National Starch & Chemicals)(所使用的丙烯酸粘合剂是溶液相，其中30～40％的固体溶于溶剂例如乙酸乙酯中，粘合剂的重量基于固体计，本文以下将省略)、酮洛芬1.5g和丙二醇单月桂酸酯0.5g置于烧杯中，搅拌1小时以制备含有药物的均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。干燥后，用背衬1(弹性聚酯纺织物)覆盖涂层在膜4上的药物粘合剂层3，然后用滚筒滚压，得到贴剂(20×40cm2)。 
比较例2 
关于含有药物的粘合剂层，将DuroTak 87-2074 6g、DuroTak 87-2051 1g(National Starch & Chemicals)、酮洛芬2.5g和甘油单月桂酸酯0.5g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。干燥后，用背衬1(弹性聚酯无纺布)覆盖涂层在膜4上的药物粘合剂层3，然后用滚筒滚压，得到贴剂(20×40cm2)。 
比较例3 
关于含有疏水性粘合剂的疏水性粘合剂层2，将低分子量聚异丁烯Oppanol B12SNF(Mv 55000)5g、高分子量聚异丁烯Vistanex MML100(Mv1200000)2g、氢化石油树脂Sukroez Su-120(Kolon)3g和己烷30ml置于烧杯中，搅拌制备均相溶液。将该溶液涂层于聚酯膜上，使干燥后厚度为50μm，然后在60℃下干燥10分钟。干燥后，用弹性背衬1(弹性聚酯纺织物)覆盖，然后用滚筒滚压。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak87-2074 6g、DuroTak 87-2051 1g、酮洛芬2.5g和甘油单月桂酸酯0.5g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
比较例4 
关于含有药物的药物粘合剂层3，将粘合剂层DuroTak 87-2074 6g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和kollidon 17PF 1g(BASF，Mw 9000)置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。用背衬1(弹性聚酯纺织物)覆盖制备好的药物粘合剂层3，得到贴剂(20×40cm2)。 
比较例5 
关于疏水性粘合剂层2，将低分子量聚异丁烯Oppanol B12SNF(Mv55000)5g、高分子量聚异丁烯Vistanex MML100(Mv 1200000)、氢化石油树脂Regalite R 1100 3g(Eastman公司)和己烷30ml置于烧杯中，搅拌制备均相溶液。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在60℃下干燥10分钟。干燥后，用弹性背衬覆盖制备好的疏水性粘合剂层2，然后用滚筒滚压。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-20746g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 90F 1g(BASF，Mw 1000000～1500000)置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然 后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜1上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
比较例6 
关于疏水性粘合剂层2，将低分子量聚异丁烯Oppanol B12SNF(Mv55000)5g、高分子量聚异丁烯Vistanex MML100(Mv 1200000)2g、氢化石油树脂Regalite R 1100 3g(Eastman公司)和己烷30ml置于烧杯中，搅拌制备均相溶液。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜上，使干燥后厚度为30μm，然后在60℃下干燥10分钟。干燥后，用弹性背衬覆盖制备好的疏水性粘合剂层2，然后用滚筒滚压。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2852 6g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 1g(BASF，Mw 7000～11000)置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案1 
关于疏水性粘合剂层2，将低分子量聚异丁烯Oppanol B12SNF(Mv55000)5g、高分子量聚异丁烯Vistanex MML100、氢化石油树脂Regalite R1100 3g(Eastman公司)和己烷30ml置于烧杯中，搅拌制备均相溶液。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在60℃下干燥10分钟。干燥后，用弹性背衬1覆盖制备好的疏水性粘合剂层2，然后用滚筒滚压。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak87-20745.7g、DuroTak 87-20511g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.3g(BASF，Mw 7000～11000)置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案2 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 6.4g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.6g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案3 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.9g、DuroTak 87-20511g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.1g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案4 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2，厚度为40μm。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2852 6.7g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 30(BASF，Mw 44000～54000)0.3g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案5 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的 药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 3.7g、DuroTak 87-28523g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 12PF 0.3g(BASF，Mw2000～3000)置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案6 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.3g、DuroTak 87-20511g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g、Kollidon 17PF 0.3g和聚乙二醇6000.4g(Dow Chemical，Mn 560～640)置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案7 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.0g、DuroTak 87-20511g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g、Kollidon 17PF 0.3g和聚乙二醇6000.7g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案8 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.7g、DuroTak 87-20511g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和聚乙二醇6000.3g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处 理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案9 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.3g、DuroTak 87-20511g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和聚乙二醇6000.7g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案10 
关于疏水性粘合剂层2，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物KratonD1107 5g(Shell Chemicals)、氢化石油树脂Regalite R 1100 3g(Eastman公司)、液体石蜡3g和己烷30ml置于烧杯中，搅拌制备均相溶液。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜上，使干燥后厚度为50μm，然后在60℃下干燥10分钟。干燥后，用弹性背衬1(弹性聚酯纺织物)覆盖制备好的疏水性粘合剂层，然后用滚筒滚压。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.7g、Gelva 788 1g(Solutia Co.，Ltd.)、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.3g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案11 
关于疏水性粘合剂层2，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物KratonD1101 5g(Shell Chemicals)、氢化石油树脂Regalite R 1100 3g (Eastman公司)、液体石蜡3g和己烷30ml置于烧杯中，搅拌制备均相溶液。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜上，使干燥后厚度为50μm，然后在60℃下干燥10分钟。干燥后，用弹性背衬(尿烷)覆盖制备好的疏水性粘合剂层，然后用滚筒滚压。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.7g、DuroTak 87-2051 1g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.3g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案12 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.3g、DuroTak 87-28523g、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g、Kollidon 17PF 0.1g和PEG 600 0.4g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案13 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂Gelva 737 6.7g(Solutia，Co.，Ltd.)、酮洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.3g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案14 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的 药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 7.1g、酮洛芬2.2g和丙二醇单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.2g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案15 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 6.8g、酮洛芬2.2g和丙二醇单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.5g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案16 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 6.8g、酮洛芬2.2g和丙二醇单月桂酸酯0.5g、Kollidon 17PF 0.2g和PEG 600 0.3g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为40μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案17 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 6.3g、酮洛芬2.8g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.4g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使 干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案18 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 6.0g、酮洛芬2.8g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.7g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案19 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.8g、酮洛芬2.8g、甘油单月桂酸酯0.5g、Kollidon 17PF 0.4g和聚乙二醇600 0.5g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案20 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.7g、DuroTak 87-20511g、双氯酚酸2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g、Kollidon 17PF 0.3g和聚乙二醇6000.3g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案21 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.7g、DuroTak 87-20511g、氟比洛芬2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.3g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
实施方案22 
根据与实施方案1相同的方法制备疏水性粘合剂层2。关于含有药物的药物粘合剂层3，将丙烯酸粘合剂DuroTak 87-2074 5.7g、DuroTak 87-20511g、联苯乙酸2.5g、甘油单月桂酸酯0.5g和Kollidon 17PF 0.3g置于烧杯中，搅拌1小时以制备均相溶液，然后除去溶液中的气泡。将该溶液涂层于用硅处理过的聚酯膜4上，使干燥后厚度为50μm，然后在80℃下干燥20分钟。将膜从预先制备的疏水性粘合剂层2上分离，然后置于干燥的药物粘合剂层3上，得到贴剂(20×40cm2)。 
本发明的发明人进行了以下测试以评价本发明的经皮制剂的效果。 
测试1 
对经皮制剂的评价：皮肤渗透测试 
为评价比较例和实施方案中制备的贴剂中的药物渗透性，本发明的发明人将无毛小鼠(雌性，6周龄)的腹部皮肤切为1.5×1.5cm2，置于Franz型扩散池中，将比较例和实施方案中制备的贴剂置于皮肤上并用夹子固定，使贴剂不动。将磷酸盐缓冲液(pH 7.4)加至接受容器部分，将扩散池温度保持在37℃。将接受容器的缓冲液在恒速300rpm下搅拌，经过预定时间后取出全部接受器中的溶液，并再用缓冲液填满。用高效液相色谱法分析取出的溶液。酮洛芬、双氯酚酸、氟比洛芬和联苯乙酸的各分析条件如下。 
[酮洛芬] 
柱：YMC-Pack ODS-AM(1506.0mm，I.D.5μm)(YMC Co.，Ltd.) 
流动相：70∶30(V/V)＝甲醇∶0.1％乙酸水溶液 
流速：1ml/min. 
检测：UV波长254nm 
[双氯酚酸] 
柱：YMC-Pack ODS-AM(1506.0mm，I.D.5μm) 
流动相：53∶47(V/V)＝乙腈∶0.02M乙酸钠盐缓冲溶液(pH 5.8) 
流速：1ml/min. 
检测：UV波长280nm 
[氟比洛芬] 
柱：YMC-Pack ODS-AM(1506.0mm，I.D.5μm) 
流动相：40∶40∶20(V/V/V)＝乙腈∶甲醇∶0.5％乙酸水溶液 
流速：1ml/min. 
检测：UV波长254nm 
[联苯乙酸] 
柱：YMC-Pack ODS-AM(1506.0mm，I.D.5μm) 
流动相：38∶62(V/V)＝乙腈∶20mM磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4) 
流速：1ml/min. 
检测：UV波长254nm 
测试结果见表1。表1显示药物的体外渗透性(无毛小鼠皮肤，n＝6)。 
表1 
    6小时  渗透量  (μg/cm2)   24小时  渗透量  (μg/cm2)   备注
 比较例1   64±11   186±16   -
 比较例2   88±9.0   243±27   形成药物晶体
  比较例3   95±13   279±28   形成药物晶体
  比较例4   114±21   307±49   -
  比较例5   127±14   359±26   PVP小颗粒分布于粘   合剂层中
  比较例6   151±15   442±37   -
  实施方案1   227±25   842±38   -
  实施方案2   188±21   564±36   -
  实施方案3   215±18   810±33   -
  实施方案4   228±21   827±51   -
  实施方案5   219±24   787±29   -
  实施方案6   248±29   959±34   -
  实施方案7   189±17   698±43   -
  实施方案8   224±33   792±28   -
  实施方案9   216±19   552±19   -
  实施方案10   209±26   796±42   -
  实施方案11   216±22   804±29   -
  实施方案12   233±31   924±35   -
  实施方案13   213±25   807±41   -
  实施方案14   217±16   729±49   -
  实施方案15   165±13   529±29   -
  实施方案16   246±19   926±31   -
  实施方案17   242±38   891±44   -
  实施方案18   201±32   612±47   -
  实施方案19   271±45   1021±56   -
  实施方案20   219±14   843±38   双氯酚酸
  实施方案21   208±26   798±44   氟比洛芬
  实施方案22   217±29   766±31   联苯乙酸
如表1所示，根据药物渗透性的结果，随着各制剂中药物含量的增加，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的含量也应该相应地增加以增强药物渗透(实施 方案6、16和19)。当聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇的含量超过适当量时，药物渗透反而下降(实施方案2、7、9、15和18)。 
同时，当疏水性粘合剂层2的厚度低于40μm(比较例6)时，即使药物含量与聚合物树脂含量的比例在适当的范围内，药物渗透也是低的。 
测试2 
评价药物体内渗透性和水含量的方法 
为评价根据比较例1-6和实施方案1、2、6、7和14-19制备的贴剂的药物体内渗透性，将各圆形贴剂切成直径为3.5cm，附着于成年人上臂12小时和24小时，然后剥离。此后，将贴剂中剩余的药物含量与起始含量进行比较，从而定量通过皮肤渗透的药物含量。结果见表2。各药物的分析条件与测试1相同。 
为测量水含量，即附着后吸收入贴剂中的水量，将一张贴剂附着于背部24小时，测量附着前和附着24小时后贴剂的重量以根据以下的方程4计算附着24小时之后的水含量。 
Figure S2006800438429D00221
W0hr：附着前贴剂的重量 
W24hr：附着24小时后贴剂的重量 
结果见表2。表2显示附着24小时后体内药物渗透和水含量 
表2 
    12小时  渗透量  (μg/8.042cm2)   24小时  渗透量  (μg/8.042cm2)   附着24小时后  水含量  (％)
 比较例1   478±27   712±45   0.4±0.2
 比较例2   524±19   887±33   0.4±0.3
 比较例3   485±23   793±41   0.9±0.1
 比较例4   519±21   876±37   3.6±0.7
 比较例5   792±24   1112±31   4.2±0.4
 
  比较例6   712±27   1008±39   2.1±0.3
  实施方案1   892±38   1778±48   3.1±0.4
  实施方案2   721±32   1416±42   3.8±0.2
  实施方案6   994±31   1832±34   4.1±0.4
  实施方案7   721±42   1526±45   4.7±0.3
  实施方案14   865±41   1757±61   2.9±0.5
  实施方案15   698±38   1521±58   3.1±0.4
  实施方案16   978±45   1984±51   4.3±0.5
  实施方案17   996±52   2012±46   3.0±0.3
  实施方案18   711±38   1418±21   3.6±0.4
  实施方案19   961±54   2098±68   4.9±0.6
如表2所示，其中药物与亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇为最优化组合比例的贴剂在体内药物渗透性测试中表现出最高的药物渗透性(实施方案1、6、14、16、17和19)。相反，在实施方案2、7、15和18中，聚乙烯吡咯烷酮超过适当量的制剂中药物渗透性没有大的增加。也就是说，假设药物与亲水性聚合物之间的亲和力强，则即使从皮肤吸收水分使环境变为亲水性环境，药物的化学活性也没有大的增加。 
测试3 
皮肤刺激测试 
为检查实施方案1、6、14、17和19等中制备的贴剂对皮肤的刺激性，将制备的贴剂切成2×2cm2大小，然后附着于10名成年男性的前臂上。24小时后，除去贴剂。然后1小时后，根据以下的确定标准确定附着区域的主要刺激指数，按照方程5计算皮肤的反应程度。 
确定标准 
表3 
  确定水平   刺激水平
  0   无刺激
  1   最小刺激
  2   弱刺激(红斑)
  3   严重刺激(红斑，水肿)
  4   极度刺激(红斑，水肿)
方程5 
反应程度(％)＝{(确定水平之和×确定人数目)/(受试人数目×4)}×100 
作为方程5的转化结果，实施方案1、6、14、17和19中制备的贴剂的皮肤反应程度分别为0.8、0.7、0.6、0.9和0.8％。换言之，贴剂几乎没有引起皮肤刺激。因此，将贴剂施用于皮肤时，预期皮肤副作用非常小。 
测试4 
粘附测试 
为评价实施方案1、2、6、7和14-19中制备的含有非甾体抗炎药的贴剂的粘附力，将贴剂切成长20cm、面积为2.5cm2，从而制备样品。然后，将贴剂沿其纵向附着于不锈钢板上，用滚筒(500g)反复滚压两次使贴剂粘附。放置30分钟后，使用粘附力测试仪(Texture analyzer型号XT2i，Stable MicroSystem)测量粘附力，在20℃、相对湿度65％的条件下，以180度、300mm/分钟的速度释放贴剂。结果见表4(n＝3)。 
表4 
    粘附力(g/25mm)
 比较例1   412±27
 比较例2   417±21
 比较例3   508±18
 比较例4   418±16
 
  比较例5   347±26
  比较例6   398±14
  实施方案1   627±17
  实施方案2   562±22
  实施方案6   678±19
  实施方案7   517±23
  实施方案14   713±18
  实施方案15   658±25
  实施方案16   742±42
  实施方案17   706±31
  实施方案18   516±15
  实施方案19   487±27
如表4所示，实施方案的贴剂的粘附力优于比较例的贴剂。也就是说，药物层中各组分以适当组合比例组成提供粘附力，使得原料间不发生相分离，从而表现为优异的粘附力。 
尽管参考某些优选实施方案对本发明进行展示和描述，但本领域的技术人员会理解，在不偏离所附的权利要求书中定义的本发明的精神和范围的前提下，可进行形式和细节的各种变化。 
工业应用 
如上所述，使用本发明的经皮制剂，可以提供能够使高浓度疏水性药物连续渗透入皮肤直至贴剂从皮肤上剥离的经皮制剂。本发明的经皮制剂可使皮肤副作用降至最低并改进粘附力。 

Claims (12)

1.一种用于疏水性药物的层状结构经皮制剂，其包含：
背衬层(1)，位于所述层状结构的最高部分且具有弹性；
疏水性粘合剂层(2)，位于背衬层下面；和
药物粘合剂层(3)，位于疏水性粘合剂层下面；
其中所述疏水性粘合剂层(2)含有疏水性粘合剂以防止从皮肤吸收的水分流失和包含在所述药物粘合剂层(3)中的药物反向转移至背衬层(1)；
所述疏水性粘合剂层中的疏水性粘合剂选自以下组中：聚异丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯粘合剂和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯粘合剂；
所述药物粘合剂层(3)含有疏水性药物、用于使经皮制剂粘附于皮肤的丙烯酸粘合剂和用于促进水分从皮肤吸收的亲水性聚合物树脂；
所述药物粘合剂层含有的疏水性药物的量为总药物粘合剂层的10～40重量％；
所述药物粘合剂层的亲水性聚合物树脂是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或它们的混合物；以及
所述药物粘合剂层含有的亲水性聚合物树脂的量为总药物粘合剂层的10重量％或低于10重量％。
2.根据权利要求1的经皮制剂，其进一步包含释放层(4)，位于药物粘合剂层下面，保护药物粘合剂层直至经皮制剂被使用且当经皮制剂被使用时释放。
3.根据权利要求1或2的经皮制剂，其中所述疏水性粘合剂层的厚度为40-100μm。
4.根据权利要求1或2的经皮制剂，其中所述疏水性药物是非甾体抗炎药。
5.根据权利要求4的经皮制剂，其中所述疏水性药物是选自酮洛芬、双氯酚酸、氟比洛芬和联苯乙酸中的一个或多个。
6.根据权利要求1的经皮制剂，其中含有的聚乙烯吡咯烷酮的量为药物总量的2～15重量％。
7.根据权利要求1的经皮制剂，其中含有的聚乙二醇的量为药物总量的10～20重量％。
8.根据权利要求1的经皮制剂，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量为1000～50000。
9.根据权利要求1的经皮制剂，其中聚乙二醇的分子量为400～8000。
10.根据权利要求1或2的经皮制剂，其中所述药物粘合剂层含有的丙烯酸粘合剂的量为总药物粘合剂层的40-80重量％。
11.根据权利要求1或2的经皮制剂，其中所述药物粘合剂层进一步包含用于增强药物渗透的渗透增强剂，且
其中所述渗透增强剂是以单独或混合形式使用的具有10-18个碳原子的长链脂肪酸及其衍生物，所述衍生物是脂肪酸衍生物或乙二醇单乙基醚，
所述脂肪酸衍生物选自月桂醇、油醇、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、辛酸单月桂酸酯和肉豆蔻酸异丙酯，且
含有的渗透增强剂的量为总药物粘合剂层的3-20重量％。
12.根据权利要求1或2的经皮制剂，其中所述背衬层由具有单向或双向弹性的纺织物或无纺布构成，且其中所述纺织物由聚酯系树脂、尿烷系树脂或棉花构成，而所述无纺布由聚酯系树脂或尿烷系树脂构成。
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