PT95002B

PT95002B - Metodo e dispositivo para administracao transdermica de dexmedetomidina

Info

Publication number: PT95002B
Application number: PT95002A
Authority: PT
Inventors: Kenneth J Colley; Donald R Wilson; Risto Lammintausta; Harry Jalonen; Gary W Cleary
Original assignee: Orion Corp; Cygnus Therapeutic Systems
Priority date: 1989-08-18
Filing date: 1990-08-14
Publication date: 1997-10-31
Also published as: LV10685B; FI100857B; LT3753B; EP0413487A1; DD297066A5; LV10685A; NO920521L; ZA906539B; PT95002A; US5124157A; WO1991002505A1; UA26988C2; CN1035922C; DE69019628D1; IE902993A1; ATE122899T1; ES2072397T3; JP3043064B2; AU639015B2; AU6183490A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do invento presente invento diz respeito genericamente à administração de dexmedetomidina para fins sedativos, hipotensivos, analgésicos e/ou ansioliticos e, mais particularmente, refere-se a um método e dispositivo para administrar o fármaco através da pele.

Antecedentes do invento

A medetomidina, ou 4(5)-[a-metil-2,3-dimetil-benzil] imidazol, possuindo a estrutura:

é um fármaco relativamente novo, conhecido como sendo um potente e selectivo agonista dos receptores a-2. Foi identificado como sendo útil como agente antihipertensivo (EPP número 72.615), como sedativo veterinário (EPP número 187.471), e como ansiolitico (Patente norte-americana número 4.783,477). A medetomidina, tal ΐ

como pode ser inferido da sua estrutura (I), compreende uma mistura de isómeros ópticos; a preparação, separação e purificação dos isómeros dextrorrotatório e levorrotatório foi descrita (veja-se EPP número 300.652). Também foi estabelecido que o isómero dextrorrotatório, dexmedetomidina, é o isómero aetivo, enquanto que o isómero L é muito menos potente.

Em adição às técnicas acima citadas, as seguintes referências dizem respeito à quimica e farmacologia da medetomidina, dos seus sais, e dos seus componentes isoméricos:

A. Karjalainen, Acta Chem.Scand. (1988) 42:537-545; E. MacDonald
et al., Eur.J.Pharmacol.	(1988) 158:119-	•127; E. MacDonald et	al.,
Ann.Clin.Res.	(1988)	20:298-310;	R. Virtanen et	al.,
Eur.J.Pharmacol	(1988)	150:9-14;	R.G. Vickery et	al.,
Anaesth.Analg.	(1988)	67:611-615;	D. Stenberg et	al.,
J. Vet.Pharmacol	.Ther. (1987) 10:319-323	1; e M. Scheinin et	al.,

Br.J.Clin.Pharmacol. (1987) 24:433-451.

O presente invento diz respeito, especificamente, à administração de dexmedetomidina através da pele. Foram desenvolvidos e utilizados muitos sistemas para libertar fármacos transdermicamente; a libertação de fármacos através da pele provou possuir muitas vantagens. Em primeiro lugar, um tal meio de administração constitui uma forma de administração de fármacos confortável, conveniente e nâo-invasiva. São evitadas as variações da taxa de absorção e do metabolismo, encontradas no tratamento oral, e outros inconvenientes inerentes, e.g., irritação gastrointestinal e semelhantes, são também eliminados. A libertação transdérmica de fármacos também torna possivel um elevado grau de controlo sobre as concentrações no sangue de

qualquer fármaco particular. Patentes representativas que descrevem dispositivos de libertação transdérmica de fármacos, incluem as patentes norte-americanas com os números 3.598.122, 3.598.123, 3.731.683, 3.797.494, 3.854.480, 3.923.939, 3.926.188, 3.964.482, e 4.717.568.

Nenhuma das técnicas acima citadas, nem nenhuma outra que os requerentes conheçam, descreve um dispositivo de libertação transdérmica para administrar dexmedetomidina. A técnica anterior também não avança dados quanto à permeabilidade pela pele, ou quanto a taxas terapêuticas de administração, respeitantes à dexmedetomidina. Assim, tanto quanto os requerentes saibam, a administração transdérmica de dexmedetomidina é desconhecida e não completamente sugerida pela técnica.

Descrição do invento

Assim, é um objectivo principal deste invento proporcionar um método e um dispositivo para administrar dexmedetomidina transdermicamente.

Outro objectivo do invento é proporcionar um método para sedação de um paciente, em que o dito método compreende administrar dexmedetomidina ao paciente, através de uma área pré-determinada de pele intacta, durante um intervalo de tempo, e a uma taxa de administração suficientes para produzir sedação.

E ainda outro objectivo do invento proporcionar um método para administrar dexmedetomidina transdermicamente, em que o dito método envolve a co-administraçâo de um activador de permeaçâo pela pele.

E ainda outro objectivo do invento proporcionar um sistema transdérmico para administrar dexmedetomidina, em que o dito sistema compreende um laminado composto por uma camada de suporte, uma camada adesiva superior, opcional, de fixação, uma camada adesiva inferior, de contacto, a qual contém inicialmente o fármaco, e uma camada estrutural intermédia, altamente porosa, entre as duas camadas adesivas.

Outros e adicionais objectivos do invento serão apresentados na descrição que se segue e, em parte, tornar-se-ão aparentes para os especialistas após exame do que se segue, ou poderão ser aprendidos pela prática do invento.

Num aspecto, o invento é um método para sedação de um paciente administrando dexmedetomidina transdermicamente, i.e., administrando o fármaco ao paciente através de uma área prédeterminada de pele intacta, sendo o método baseado na descoberta que a dexmedetomidina pode realmente ser administrada através da pele, para atingir os desejados efeitos sistémicos. Numa forma preferencial de realização, um activador de permeação pela pele é co-administrado com o fármaco, de modo a aumentar a permeabilidade da pele a este e atingir uma libertação mais rápida. Como a taxa de depuração da dexmedetomidina do organismo é bastante elevada, é preferível que a administração seja continua ao longo do periodo durante o qual é desejada a sedação.

Deve notar-se que, enquanto que o presente invento está dirigido para o efeito da dexmedetomidina como sedativo, o termo sedação, tal como aqui usado, pretende incorporar todos os usos potenciais do fármaco que provêm da sua aetividade como agonista de receptores a-2, e.g., o seu uso como agente hipotensivo, como ansiolitico, como analgésico, e outros.

Num outro aspecto do invento, é proporcionado um sistema terapêutico para administrar dexmedetomidina transdermicamente, sob a forma de um penso para a pele. 0 penso para a pele é um composto laminado contendo uma camada superior de suporte e duas camadas adesivas distintas, sendo a inferior, camada adesiva de contacto, formulada inicialmente de modo a conter o fármaco. E também preferido que o composto laminado contenha uma camada intermédia, altamente porosa, entre as duas camadas adesivas, e.g., de um material não tecido, ou semelhante. Esta camada intermédia é completamente permeável, através dos seus poros, ao fármaco e a quaisquer veiculos ou solubilizadores contidos no interior do dispositivo, e funciona primariamente como uma camada de reforço estrutural, mas não como uma camada controladora de taxa.

Breve descrição das figuras

A Figura 1 representa uma secção transversal de um dispositivo do invento, imediatamente após a laminagem das camadas componentes.

A Figura 2 representa uma secção transversal do dispositivo mostrado na Figura 1, após as camadas terem tido tempo para se interpenetrarem.

A Figura 3 ilustra graficamente os resultados da experiência descrita no Exemplo 2.

Modos de realização do invento

Este invento é assim um resultado directo da descoberta dos requerentes de que a dexmedetomidina pode ser administrada através da pele para atingir os efeitos sistémicos desejados do fármaco, sem quaisquer dos efeitos laterais ou complicações que surgem frequentemente com administração oral, ou outros tipos de administração sistémica. 0 método do invento envolve a administração transdérmica de dexmedetomidina com o propósito de sedação de um paciente, i.e., para uso como um sedativo corrente, ou para uso como um antihipertensivo, analgésico, ansiolitico, ou semelhante. Estas várias indicações, tal como acima referido, derivam todas do facto da dexmedetomidina actuar de modo a produzir estimulação a-adrenégica.

método envolve a administração de dexmedetomidina a uma área pré-determinada de pele Intacta, durante um intervalo de tempo e a uma taxa de administração suficientes para produzir sedação. Como a taxa de depuração da dexmedetomidina do organismo é relativamente elevada, é preferível que a administração do fármaco seja continua ao longo do periodo durante o qual é desejada a sedação. De modo a atingir niveis sanguíneos eficazes do fármaco, para sedação ligeira, a taxa de administração preferida está no intervalo de cerca de 0,10 a cerca de 200 gg/h, mais preferencialmente no intervalo de cerca de 15 a cerca de 75 gg/h, através de uma área de pele de cerca de 2,0 a cerca de 90 cm², mais preferencialmente de cerca de 10 a cerca de 30 cm². A quantidade de fármaco libertada para a pele pode ser controlada por diversos factores, incluindo o tamanho do penso para a pele, o grau de carregamento inicial de fármaco, o uso de um activador de permeação pela pele, o uso de diferentes materiais para o dispositivo de libertação de fármaco, e semelhantes.

Em alguns casos, pode ser desejável induzir rapidamente uma concentração plasmática elevada de dexmedetomidina. Isto pode ser efectuado empregando um segundo dispositivo transdérmico, rapidamente esgotável, em adição ao dispositivo de libertação de ordem zero do invento. Este dispositivo suplementar liberta uma elevada quantidade inicial de dexmedetomidina para estabelecer uma concentração eficaz no paciente, e decai depois exponencialmente para zero, durante um periodo de 0,5 a 2 horas. Assim, o efeito liquido é uma concentração inicial elevada, que decai gradualmente para uma administração em estado estacionário, proporcionada pelo dispositivo de libertação da ordem zero do invento. 0 dispositivo suplementar é preferencialmente aplicado a pele altamente permeável, tal como a da testa. Tal sistema é particularmente útil para anestesia cirúrgica, caso em que o dispositivo suplementar, em combinação com o dispositivo da ordem zero, proporciona suficiente dexmedetomidina para anestesiar o paciente, seguindo-se um periodo pós-operatório, com sedação inferior, proporcionada unicamente pelo dispositivo de ordem zero.

A forma quimica preferencial da dexmedetomidina para administração transdérmica é a de base livre, dado que a pele é algo mais permeável à forma de base do fármaco, do que aos seus sais. Os sais de adição ácida do fármaco podem, contudo, ser administrados transdermicamente, se desejado, desde que seja empregue um veiculo solubilizante, bem como, dê preferência, um

activador de permeação pela pele. Tais sais de adição ácida podem ser formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos tais como ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, e semelhantes, e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, e semelhantes.

J

Embora não seja essencial para a administração transdérmica do fármaco, é preferível que um activador de permeação pela pele seja co-administrado com o fármaco, quer este seja administrado na forma de base, quer na forma de sal. Podem ser usados diversos dos muitos activadores de permeação pela pele conhecidos pelos especialistas. Exemplos de activadores adequados incluem dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N,Ndimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido (ΟχθΜβΟ), monolaurato de polietilenoglicol (PEGML), monolaurato de glicerol, etanol,

X eucaliptol, lecitina, as l-n-dodecilciclazacicloheptano-2-onas (disponíveis sob a marca comercial Azone de Nelson Research & Development Co., Irvine, Califórnia), e monolaurato de propilenoglicol (PGML).

Activadores de permeação na pele, especialmente preferidos para uso em conjunção com a administração transdérmica de dexmedetomidina, são ésteres dados pela fórmula [CH3(CH2)_mCOO]_nR, em que m é um inteiro no intervalo de 8 a 16, n é 1 ou 2, e R é um residuo de alquilo inferior (C1-C3) que é ou i

nâo-substituido, ou substituido com um ou dois grupos hidroxilo. Na forma de realização aqui preferida, o componente éster é um laurato de alquilo inferior (C1-C3) (i.e., m é 10 e n é 1) e, num caso particularmente preferido, é o PGML. Será apreciado pelos especialistas que o material comercialmente disponível, vendido como PGML, é tipicamente uma mistura do próprio monolaurato de propilenoglicol, dilaurato de propileniglicol, e propilenoglicol, ou laurato de metilo, ou ambos. Assim, os termos PGML ou monolaurato de propilenoglicol, como aqui são usados, pretendem descrever tanto o composto puro como a mistura que é tipicamente obtida por via comercial. Uma quantidade eficaz de um activador de permeaçâo pela pele, como aqui é utilizada, significa uma quantidade que proporcionará o aumento desejado na permeabilidade da pele e, correspondentemente, as desejadas profundidade de penetração, taxa de administração, e quantidade de fármaco libertado.

De maneira geral, os transportadores ou veiculos estarão tipicamente presentes na formulação de dexmedetomidina juntamente com um activador de permeaçâo pela pele. Uma vez que a base de dexmedetomidina é um sólido, é necessário usar algum tipo de solubilizador para administrar transdermicamente o fármaco. Este propósito pode ser atingido por um activador de permeaçâo pela pele seleccionado; alternativamente, podem estar presentes um ou mais solubilizadores em conjunção com um activador de permeaçâo pela pele. Podem estar igualmente presentes outros transportadores ou veiculos: estes termos incluem materiais transportadores que são, geralmente, adequados à administração transdérmica de fármacos, não-tóxicos, e que não interagem de forma prejudicial com outros componentes da composição. Exemplos de transportadores e veiculos adequados para uso incluem a água, óleo mineral, silicone, açúcares liquidos, ceras, geleia de petróleo, e outros óleos e materiais poliméricos.

sistema terapêutico para administração transdérmica de dexmedetomidina, de acordo com o método deste invento, é um composto laminado tal como mostrado nas Figuras 1 e 2. 0 dispositivo (1) compreende; (a) uma camada de suporte (10) que funciona como a superfície superior do dispositivo; (b) uma camada adesiva de fixação, opcional, (11), adjacente à camada de suporte; e (c) uma camada adesiva de contacto (12), que define a superfície basal do dispositivo e que contacta com a pele, e a ela adere, durante a utilização do dispositivo. O composto contém igualmente, de preferência, (d) uma camada intermédia porosa, opcional (13), entre as camadas adesivas de fixação e de contacto (quando é incluida uma camada de fixação), tipicamente constituida por um material adsorvente, não tecido. Após a laminaçâo, o adesivo de fixação e o adesivo de contacto são impregnados na camada intermédia para formar uma camada composta (14), a qual possui uma porção superior (15) que compreende a camada intermédia e o adesivo de fixação, e uma porção inferior (16) que compreende a camada intermédia e o adesivo de contacto. Quando embalado, antes da administração, o dispositivo conterá igualmente, de preferência, uma pelicula de protecção (17), laminada com a superfície exposta da camada de contacto.

A camada de suporte funciona como o elemento estrutural primário do dispositivo, e proporciona a este muito da sua flexibilidade, revestimento adequado, e, quando necessário,

oclusividade. A camada de suporte pode igualmente servir como uma cobertura protectora, para evitar a perda de fármaco e/ou veiculo pela transmissão através da superfície superior do dispositivo. A camada de suporte pode ser usada para conceder um certo grau de oclusividade ao dispositivo, de tal modo que a área de pele coberta, durante a aplicação, fique hidratada. A camada de suporte é, de preferência, constituida por uma folha ou película de um material preferencialmente elastomérico, flexível, substancialmente impermeável à dexmedetomidina. A espessura da camada é, de preferência, da ordem de 12,7 μι» a cerca de 76,2 |im (0,0005 a cerca de 0,003), e pode, opcionalmente, ser pigmentada, metalizada, ou provida com um acabamento de cor mate adequado para escrita. A camada é constituida, de preferência, por um material que permita ao dispositivo seguir os contornos da pele, e ser usado confortavelmente em certas áreas da pele normalmente sujeitas a esforços mecânicos, como articulações ou outros pontos de flexão, havendo poucas ou nenhumas probabilidades de que o dispositivo se solte da pele, devido a diferenças de flexibilidade, ou elasticidade, entre a pele e o dispositivo. Exemplos de polímeros elastoméricos úteis para a

camada de suporte incluem os polímeros de blocos	poliéter-amida
como os polímeros	PEBAX,	polímeros	de	blocos	polietileno-
metacrilato de	metilo	(EMA) como	os	po1imeros NUKRELL,

poliuretanos como os polímeros PELLATHANE ou ESTANE, elastómeros de silicone, polímeros de blocos poliéster compostos por segmentos hard e soft (e.g., polímeros HYTREL), poliisobutileno derivado da borracha, estireno, e copolímeros estireno-butadieno e estireno-isopreno. Polímeros flexíveis

incluem polietileno, polipropileno, poliésteres (e.g., tereftalato de poliéster, PET) e semelhantes, os quais podem ser proporcionados sob a forma de películas ou laminados. A escolha do polimero a usar para a camada de suporte dependerá do material incorporado no dispositivo, incluindo o veiculo, solubilizador, activador de permeaçâo, etc. 0 material flexivel de suporte presentemente preferido é uma película de poliéster de 25,4 gm (1 mil) de espessura, com acabamento de cor mate, adequado para escrita, fornecido pela DuPont (Mylar) e pela ICI Américas Inc. (Melinex). Outro material presentemente preferido é um poliéster metalizado laminado com polietileno, disponível, através da 3M, como #1109. Um material de suporte preferido em alternativa é um poliéster transparente (3M #139).

A camada de fixação, opcional, adere à camada de suporte e à camada de contacto. A camada de fixação é particularmente preferida em formas de realização do dispositivo que empregam activadores da permeaçâo, uma vez que o activador tenderá, de outra forma, a promover a separação das camadas adesivas de contacto e de suporte, 0 adesivo de fixação terá de ser compatível com a dexmedetomidina e com o veiculo empregue. Prefere-se que a dexmedetomidina possua uma baixa solubilidade na camada de fixação e, especialmente, que não sofra partição significativa no interior da camada de fixação, a partir da camada de contacto. Assim, a escolha do adesivo a usar para a camada de fixação dependerá, em parte, da composição da camada de contacto e dos materiais de suporte seleccionados e, por outro lado, dos coeficientes de partição relativos entre as camadas de contacto e de fixação. Adesivos adequados para a camada de

fixação incluem polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, copolímeros plasticizados etileno-acetato de vinilo, polímeros de blocos poliéter-amida com baixo peso molecular (e.g., PEBAX), borrachas adesivas como o poliisobuteno, copolímeros poliestireno-isopreno, copolímeros poliestirenobutadieno, e suas misturas. Os adesivos de fixação preferidos são os poliisobutilenos, acrilatos, e silicones, particularmente os poliisobutilenos. A camada de fixação terá geralmente uma espessura de cerca de 10 a cerca de 75 pm, de preferência de cerca de 50 pm (cerca de 2 mil). Esta camada será, usualmente, mais fina do que a camada adesiva de contacto; isto ajuda a minimizar a quantidade de fármaco que sofre partição no interior da camada de fixação.

O adesivo de contacto é um adesivo sensivel à pressão, adequado a um longo tempo de contacto com a pele. Este adesivo terá, igualmente, de ser fisica e quimicamente compatível com a dexmedetomidina e com os transportadores e veiculos empregues. Adicionalmente, o fármaco terá de ser um pouco solúvel no adesivo, de forma a que o fármaco não sofra partição para a camada de fixação (para fora da pele), mas sim para a pele. O material deverá também possuir uma elevada difusibilidade para a dexmedetomidina. A camada de contacto terá, geralmente, uma espessura de entre cerca de 10 a cerca de 100 gm, de preferência cerca de 75 pm. Adesivos adequados incluem polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, copolímeros plasticizados de etileno-acetato de vinilo, polímeros de blocos poliéter-amida com baixo peso molecular (e.g., PEBAX), borrachas adesivas como o poliisobuteno, copolímeros poliestireno-isopreno, copolímeros poliestireno-butadieno, e suas misturas. Os adesivos de contacto presentemente preferidos são os acrilatos, silicones, e poliuretanos.

A camada intermédia é uma camada adsorvente, fina e flexivel, que serve para imobilizar tanto a camada de fixação como a camada de contacto, evitando o enrolamento, a destruição do laminado, e o deslizamento a frio do dispositivo montado. E, pois, preferível, mas nao absolutamente necessário, incluir uma camada intermédia. A camada intermédia é incluida apenas nos dispositivos que contenham igualmente uma camada de fixação. Durante o fabrico do dispositivo, o adesivo de fixação e o adesivo de contacto migram para a camada intermédia, ai se encontrando. A camada intermédia deve ser completamente permeável a todos os componentes do dispositivo e, assim, não funciona como uma membrana controladora de taxa. A camada é, de preferência, fabricada a partir de um material não tecido, como o poliéster, polietileno, polipropileno, poliamidas, rayon, ou algodão, especialmente poliéster 100% não tecido. Alternativamente, podem ser empregues materiais tecidos, mas estes são menos preferidos. A camada intermédia tem, geralmente, uma espessura de cerca de 25,4 pm a cerca de 254 pm (0,001 a cerca de 0,010).

A película de protecção é um elemento descartável que serve apenas para proteger o dispositivo antes da aplicação. Tipicamente, a pelicula de protecção é formada de um material impermeável ao fármaco, veiculo, e adesivos, sendo facilmente retirada do adesivo de contacto. As peliculas de protecção são, tipicamente, tratadas com silicone ou fluoro-carbonetos. 0 poliéster revestido a silicone é o material presentemente

I preferido.

De modo geral, os dispositivos, no âmbito deste invento, são fabricados usando métodos padronizados na técnica, através da moldagem de películas por evaporação do solvente, laminagem de películas finas, corte por molde. Uma forma de realização preferida do presente invento é preparada como se segue:

E preparada uma solução de dois multi-polimeros de acetato de vinilo-acrilato de vinilo em acetato de etilo, tolueno (ou, alternativamente, isopropanol), e etanol, através da pesagem de cada solução de polímero/solvente para um recipiente adequado, agitando, até que a solução se torne lisa e homogénea, para formar a solução da camada de contacto. Se desejado, pode substituir-se adesivo de acrilato baseado em emulsão aquosa, pela solução baseada no solvente. E adicionada a quantidade desejada de dexmedetomidina, misturando-se bem. Opcionalmente, é adicionado neste ponto um activador de permeação (por exemplo, PGML). Seguidamente, é preparada uma solução de polímeros de poliisobutileno e de polibuteno em hexano, através da pesagem dos polímeros e do hexano para um recipiente adequado, misturando-se até que a solução se torne lisa e homogénea, para formar a solução de moldagem da camada de fixação. A solução do adesivo de suporte é, então, aplicada à superfície preparada para remoção de uma película de protecção, usando técnicas de revestimento como, por exemplo, as de moldagem por extrusão, revestimento controlado por lâmina deslizante, ou por lâmina sobre rolo. 0 solvente hexano é removido por passagem do revestimento através de uma estufa. Seguidamente, a camada de suporte é laminada com o adesivo de fixação seco, sob a pressão uniforme de um rolo. A pelicula de protecção é, então, retirada, e, no seu lugar, é laminada uma pelicula de fibras não tecidas, sob a pressão uniforme de um rolo. 0 laminado resultante é disposto em forma de rolo.

A solução de fármaco/adesivo de contacto é, então, aplicada sobre a pelicula de protecção, e os solventes são removidos por passagem da camada através de uma estufa. A camada de contacto seca é então laminada com a superfície de fibra do laminado de suporte/fixação/fibra, sob a pressão uniforme de um rolo, permitindo-se que os adesivos de fixação e de contacto fluam para a camada intermédia de fibra. Finalmente, o laminado sofre corte por moldagem, obtendo-se dispositivos individuais que são inspeccionados e termicamente selados na forma de bolsas.

Exemplos

Os exemplos abaixo apresentados são fornecidos como um guia mais detalhado para o técnico de aptidão comum, e não pretendem ser concebidos como limitativos do invento.

Exemplo 1 (Fabrico)

Foi preparado um dispositivo exemplificativo deste invento, como se segue:

A camada adesiva de contacto foi preparada pela combinação de multi-polimeros de acetato de vinilo-acrilato (18,84% de Gelva 737, e 75,36% de Gelva 788) com monolaurato de

propilenoglicol	(PGML,	4,96%,	obtido de Gattefosse)	e
dexmedetomidina	(0,84%,	na forma	de base livre, obtida	de
Farmos), e pela	mistura	num moinho	de aço inoxidável durante	24

horas, até se tornar lisa e homogénea.

A solução resultante foi moldada sobre uma película de protecção, com 76,2 gm, de poliéster siliconado (PolySlikC^, HP Smith). A solução de moldagem foi depositada precisamente a 127 gm (10 mils) (espessura de pré-secagem), usando uma lâmina deslizante Gardner, de revestimento manual. Os solventes foram, então, removidos por secagem da película moldada numa estufa, a 65°C, durante 20 minutos.

A camada adesiva de fixação foi preparada misturando dois polibuteno/poliisobutilenos (4,50% de Vistanex L-100 PIB, e 22,50% de Vistanex LM-MS-SC PIB, obtidos de Exxon) com um agente conferidor de adesividade (tackifier) de polibuteno (9,00% de Indopol H1900 PB, obtido de Amoco) e hexano (64%). A combinação foi misturada, durante cerca de 60 horas, até se tornar lisa e homogénea.

A solução resultante foi moldada sobre uma película de protecção, com 76,2 μπι (3 mils), de poliéster siliconado (PolySlik®, HP Smith). A solução de moldagem foi depositada precisamente a 127 μπι (5 mils) (espessura de pré-secagem), usando uma lâmina deslizante Gardner, de revestimento manual. Os solventes foram, então, removidos por secagem da pelicula moldada numa estufa, a 65°C, durante 20 minutos.

Foi, então, laminada uma camada de suporte sobre a camada adesiva de fixação, removida a pelicula de protecção, e aplicada uma camada intermédia de fibra (Reemay 2250). 0 produto resultante foi laminado sobre a camada adesiva de contacto usando um rolo compressor controlado a pressão manual, aplicando-se uma pressão suficiente para forçar os adesivos de fixação e de contacto a formar uma interface com a camada estrutural, de modo a constituir o laminado final. 0 laminado foi, então, cortado em rectângulos de cantos arredondados com 20 cm², etiquetado, e selado na forma de bolsas delgadas.

Exemplo 2 (Determinação do fluxo in vitro)

Obteve-se derme/epiderme Dermatomed (rejeitada para enxertos de pele) de uma clinica de queimados. As amostras recebidas encontravam-se refrigeradas ou congeladas (armazenadas em azoto liquido). Todas as amostras foram congeladas a -20°C, até ao seu uso. A epiderme foi removida manualmente da derme, após o aquecimento da amostra em água, a 60°C, durante 2 minutos. Fez-se flutuar a epiderme na superfície da água, após o que esta foi recolhida e, então, laminada entre duas folhas de uma pelicula de acetato de celulose. Estas preparações foram imediatamente usadas, ou foram congeladas para uso posterior.

Foram preparados pensos de teste usando as formulações seguintes:

A: adesivo de contacto com silicone: Dow Corning 2920 base de dexmedetomidina: 1,8-2,2% (intervalo de carga em fármaco seco = 0,5 a 3,0%)

PGML: 8% camada de poliéster não-tecido: Reemay 2250 camada de fixação: mistura de poliisobutileno

I

suportes poliêster transparente, com 12,7 gm (0,5 mils) (3M #139)

B: adesivo de contacto, acrilico: mistura de Monsanto

Gelva 737 e 788 base de dexmedetomidina: 1,8 a 2,2%

PGML: 8% camada de poliêster não tecido: Reemay 2250 camada de fixação: poliisobutileno suporte: poliêster, com 12,7 gm (0,5 mils) (3M #139)

C: adesivo de contacto acrilico: mistura de Gelva 737/788 base de dexmedetomidina: 1,8 a 2,2%

PGML: 12% camada de poliêster não tecido: Reemay 2250 camada de fixação: poliisobutileno suporte: poliêster transparente, com 12,7 gm (0,5 mils) (3M #139)

D: adesivo de contacto de silicone: Dow Corning 2920 base de dexmedetomidina: 1,8 a 2,2%

PGML: 8% sem camada intermédia camada de fixação: mistura de poliisobutileno suporte: poliêster com 12,7 gm (0,5 mils) (3M #139)

E: adesivo de contacto, acrilico: mistura de Gelva 737/788 base de dexmedetomidina: 1,8 a 2,2%

PGML: 12% sem camada intermédia camada de fixação: mistura de poliisobutileno suporte: poliêster com 12,7 gm (0,5 mils) (3M #139)

Usando um punção Arch, destacaram-se circulos de pele da preparação de epiderme, os quais foram postos a flutuar em água e secos numa pelicula de acetato de celulose, procedendo-se simultaneamente à busca de fendas. Cortaram-se os pensos, que foram preparados como acima descrito, até terem as mesmas dimensões da preparação de pele; os primeiros foram, então, laminados com a preparação de pele (três por cada formulação). Cada laminado foi colocado sobre o orificio, manualmente descoberto, de uma célula de difusão de tipo Franz (plano horizontal da pele) e a ele preso. Esta célula tem um volume receptor de 7,5 ml, uma área de difusão de 0,689 cm², e foi aquecida usando um incubador a 32°C. 0 fluido receptor foi uma solução salina isotónica, tamponada por fosfato (pH 5,0), contendo gentamicina a 0,1%. Os volumes de amostra foram de 1,0 ml, colhidos após 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 4,5; 17,0; 21,0; e 26,5 horas. As concentrações de dexmedetomidina foram determinadas por

HPLC.

A Figura 3 representa a quantidade cumulativa de dexmedetomidina (em μς/σιη²) transmitida através da amostra de pele para cada preparação (quadrados ponteados = A, losangos a cheio = B, quadrados abertos = C, losangos abertos = D, e quadrados a cheio = E). Os fluxos calculados são mostrados na Tabela I.

TABELA I Fluxo médio

Preparação	Fluxo (gg/cm²/h)	Tempo de latência (horas)
A	3,9	1,0
B	3,5	1,7
C	4_Z4	0,9
D	3,4	1,1
E	4,6	1,9

Os resultados demonstram que os dispositivos do invento podem libertar quantidades terapeuticamente eficazes de dexmedetomidina, através de pele humama, in vitro.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Um método para produzir um sistema para a administração transdérmica de dexmedetomidina, compreendendo:

(a) a preparação de uma solução de um adesivo de contacto farmaceuticamente aceitável e de dexmedetomidina;

(b) a aplicação da solução a uma pelicula de protecção para proporcionar uma estrutura laminada possuindo (i) uma camada de pelicula de protecção e (ii) uma camada de um adesivo de contacto contendo fármaco;

(c) a secagem da estrutura laminada resultante;

(d) a aplicação de uma camada de suporte à superfície adesiva da estrutura.
2. Um método para produzir um sistema para administração transdérmica de dexmedetomidina, compreendendo:

(a) a preparação de uma solução de um adesivo de contacto farmaceuticamente aceitável e de dexmedetomidina;

(b) a aplicação da solução a uma pelicula de protecção para proporcionar um laminado possuindo (i) uma camada de pelicula de protecção e (ii) uma camada de um adesivo de contacto contendo fármaco;

(c) a secagem da estrutura laminada resultante;

(d) a aplicação à superficie adesiva da estrutura laminada de um composto de uma camada exterior de suporte, uma camada intermédia de adesivo de fixação, farmaceuticamente aceitável, e uma pelicula adsorvente, permeável à dexmedetomidina, de tal forma que a pelicula é adjacente, e contigua, às camadas adesivas de contacto e de fixação.
3. 0 método conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de compreender ainda, após o passo (d), a moldagem e corte do produto em dispositivos individuais de libertação transdérmica de fármacos.
4. 0 método conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a solução de adesivo de contacto farmaceuticamente aceitável e de dexmedetomidina incluir ainda um activador de permeação pela pele.
5. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o activador de permeação pela pele compreender um éster de fórmula [CH3 (CH2 )_mCOO]_nR, em que m é um número inteiro no intervalo de 8 a 16, n é 1 ou 2, e R é um residuo alquilo inferior (C^ - C3) que é não substiuido ou substituído com um ou dois grupos hidroxilo.
6. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o activador de permeação pela pele compreender monolaurato de propilenoglicol (PGML).

t
7. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a área dos dispositivos individuais estar contida no intervalo de cerca de 2,0 a 90 cm², e de o sistema estar adaptado para libertar dexmedetomidina a uma taxa de administração situada no intervalo de cerca de 0,10 a cerca de 200 gg/h.
8. O método conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a camada de adesivo de contacto compreender um acrilato.
9. O método conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a camada adesiva de fixação compreender um poliisobutileno.
10. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a dexmedetomidina estar na forma de base.