LT3753B - Device for administering dexmedetomidine transdermally - Google Patents

Device for administering dexmedetomidine transdermally Download PDF

Info

Publication number
LT3753B
LT3753B LTIP1773A LTIP1773A LT3753B LT 3753 B LT3753 B LT 3753B LT IP1773 A LTIP1773 A LT IP1773A LT IP1773 A LTIP1773 A LT IP1773A LT 3753 B LT3753 B LT 3753B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
dexmedetomidine
layer
skin
adhesive layer
transdermal
Prior art date
Application number
LTIP1773A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth J Colley
Donald R Wilson
Gary W Cleary
Risto Arvo Sakari Lammintausta
Harry Jalonen
Original Assignee
Cygnus Therapeutic System
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cygnus Therapeutic System, Orion Corp filed Critical Cygnus Therapeutic System
Publication of LTIP1773A publication Critical patent/LTIP1773A/xx
Publication of LT3753B publication Critical patent/LT3753B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Description

Šis išradimas pagrindinai naudotinas, skiriant deksmedetomidiną nuraminimui, hipotenzijai, nuskausminimui, trankvilizavimui ir, konkrečiau, susijęs su būdu ir transdermine terapine sistema, skirta vaisto įvedimui per odą.
Medetomidinas arba 4(5)-alfa-metil-2,3-dimetilbenzilimidazolas, kurio formulė
yra palyginti naujas vaistas, žinomas kaip potenciali ir selektyvi medžiaga, pasižyminti giminingumui receptoriui alfa-2. Ji buvo identifikuota kaip antihipotenzinis agentas (EP 72615), kaip veterinarinė raminanti priemonė (EP 187471) ir kaip trankvilizatorius (JAV patentas Nr. 4 783 477). Medetomidinas, kaip galima spręsti iš jo struktūros, yra optinių izomerų mišinys; aprašytas dešiniojo bei kairiojo sukimo izomerų gavimas, atskyrimas ir valymas (EP 300652). Taip pat nustatyta, kad dešiniojo sukimo izomeras - deksmedetotomidinas - yra aktyvus izomeras , tuo tarpu 1-izomeras yra žymiai mažesnio aktyvumo.
Papildant tai, kas jau pasakyta, pateikiamos šios nuorodos, kurios susietos su medetomidino, jo druskų ir izomerinių komponentų chemija ir farmakologija:
A. Karlajainen, Actą Chem. Scand. (1988), 42: 537-545;
E. MacDonald ir kt., Eur. J. Pharmacol. (1988), 158: 119-127;
E. MacDonald ir kt., Ann. Clin. Res. (1988), 20: 298-310;
R. Virtanen ir kt., Eur. J. Pharmacol. (1988), 150: 9-14;
R.G. Vickery ir kt., Anaesth. Analg. (1988), 67: 611-615;
D. Stonberg ir kt., J. Vet. Pharmacol. Ther. (1987), 10: 319-323;
M. Scheinin ir kt., Br. J. Clin. Pharmacol. (1987), 24: 433-451.
Šis išradimas iš dalies susietas su deksmedetomidino įvedimu per odą. Buvo sukurta ir panaudota daug sistemų, skirtų transderminiam vaistinių preparatų įvedimui. Vaistų įvedimas per odą turi daug privalumų. Pirmiausia, toks įvedimo būdas yra švelnus, patogus ir netraumuojantis. Šiuo atveju išvengiama kintamo adsorbcijos ir medžiagų apykaitos greičio, kuris yra charakteringas oraliniam priėmimui, o taip pat išvengiama kitų neatskiriamų nepatogumų, pavyzdžiui, skrandžio ir žarnyno trakto erzinimo ir pan. Transderminis vaisto pateikimas leidžia gerai kontroliuoti bet kokios atskiros vaistinės medžiagos koncentraciją kraujyje. Charakteringi patentai, kuriuose aprašomos terapinės sistemos, skirtos transderminiam vaistų įvedimui, yra šie JAV patentai Nr.Nr.: 3 598 122; 3 598 123;
731 583; 3 797 494; 3 854 480; 3 923 939; 3 926 188; 3 964 482 ir 4 717 568.
Tačiau nei vienoje iš aukščiau cituotų nuorodų ar kokių nors kitų žinomų pareiškėjams šaltinių nėra aprašoma transderminė terapinė sistema, kurioje panaudojamas deksmedetomidinas. Nei viename iš žinomų darbų nepateikiami duomenys apie odos pralaidumą deksmedetomidino atžvilgiu arba jo terapinio priėmimo normos. Taigi, kiek žinoma pareiškėjams, transderminis deksmedetomidino įvedimas yra nežinomas ir nepatentuotas.
Pagrindinis išradimo tikslas yra sukurti deksmedetomidino transderminio įvedimo būdą ir terapinę sistemą.
Kitas išradimo tikslas - sukurti paciento nuraminimo būdą, kuris apimtų deksmedetomidino įvedimo per iš anksto nustatytą nepakenktos odos plotą per tam tikrą laiką ir panaudojant priėmimo normą tokią, kad būtų pasiektas raminantis efektas.
Dar vienas išradimo tikslas yra deksmedetomidino, kartu su odos pralaidumo genu-stiprintuvu, transderminio įvedimo būdo sukūrimas.
Kitas išradimo tikslas taip pat yra transderminės deksmedetomidino įvedimo sistemos , kurią sudaro daugiasluoksnis kompozitas, susidedantis iš nešančiojo sluoksnio, viršutinio, nebūtinai tvirtinančio adhezinio sluoksnio, apatinio kontaktinio adhezinio sluoksnio,kuriame iš pradžių yra vaistinė medžiaga, ir labai korėto struktūrinio tarpinio sluoksnio, esančio tarp dviejų adhezinių sluoksnių, sukūrimas.
Be to, toliau aprašyme bus pateikti ir kiti išradimo objektai, kurie specialistui bus aiškūs dalinai iš toliau duoto bandymų aprašymo arba taps aiškūs , praktiškai panaudojant išradimą.
Iš vienos pusės, išradime yra siūlomas būdas paveikti pacientą sedatyvine priemone, panaudojant transderminį deksmedetomidino įvedimą, t.y. priimant pacientui vaistą per iš anksto nustatytą odos plotą, - būdas, kuriam sukurti pasitarnavo atradimas, kad deksmedetomidinas tikrai gali būti įvedamas per odą, pasiekiant bendrų pageidaujamų poveikių organizmui. Siūlomame įgyvendinimo variante kartu su vaistine medžiaga panaudojamas odos pralaidumą veikiantis genas-stiprintuvas, kuris padidina odos pralaidumą ir pagerina vaisto perdavimą. Kadangi deksmedetomidino pašalinimas iš organizmo vyksta pakankamai greitai, siūloma jo priėmimą vykdyti tol, kol pasiekiamas sedatyvinis poveikis.
Reikia pažymėti, kad nors pateikiamas išradimas ir skirtas deksmedetomidino, kaip sedatyvinės priemonės, panaudojimui, išradime panaudotas terminas sedatyvinės priemonės poveikis apima visus jo potencialius panaudojimus, susijusius su aktyvumu medžiagos, pasižyminčios giminingumu alfa-2 receptoriui, pavyzdžiui, jo, kaip hipotenzinio agento, trankvilizatoriaus, nuskausmintojo ir 1.1., panaudojimą.
Kitas išradimo aspektas numato deksmedetomidino transderminio įvedimo terapinės sistemos sukūrimą, panaudojant odos antdėklius. Odos antdėklis - tai daugiasluoksnis kompozitas, turintis viršutinį išvirkščiąjį sluoksnį ir du atskirtus adhezinius sluoksnius; apatinis kontaktinis adhezinis sluoksnis iš karto gaminamas taip, kad jame būtų vaistinis preparatas. Taip pat laikoma, kad daugiasluoksnis kompozitas turi turėti labai porėtą tarpinį sluoksnį tarp dviejų adhezinių sluoksnių, pavyzdžiui, iš neaustinės arba panašios medžiagos. Sis tarpinis sluoksnis dėl esančių porų pilnai užsipildo vaistine medžiaga ir bet kokiu tirpikliu arba solvatuojančiu agentu, esančiu sistemos viduje, ir tarnauja pirmiausia kaip struktūrinis stiprinantis sluoksnis, o ne kaip sluoksnis, apsprendžiantis vaisto išsiskyrimo greitį.
. 1 pav. rodo išradimo sistemos skersinį pjūvį tuoj po komponentinių sluoksnių laminavimo.
pav. vaizduoja sistemos, parodytos 1 pav., skersinį pjūvį po to, kai sluoksniams tam tikrą laiką buvo leista įsiskverbti vienam į kitą.
pav. grafiškai iliustruoja eksperimento, aprašyto 2 pavyzdyje, rezultatus.
Taigi, išradimas yra tiesioginis pareiškėjų atradimo rezultatas, kad deksmedetomidiną galima įvesti per odą, pasiekiant reikalingą bendrą šio vaistinio preparato efektą be kokių nors pašalinių poveikių ir komplikacijų, kurie dažnai pasireiškia, kai sistemingam vartojimui naudojamas oralinis arba kitokie būdai. Išradimo būdas apima ir transderminį deksmedetomidino priėmimą pacientui nuraminti , t.y. panaudojant jį, kaip veikliąją sedatyvine priemonę, kaip antihipotenzinę, nuskausminančią, trankvilizuojančią priemonę ir pan. Kaip aukščiau minėta, visi šie panaudojimo variantai išplaukia iš to, kad deksmedetomidinas veikia alfa-adrenergetinę stimuliaciją.
Būdas apima deksmedetomidino panaudojimą per preliminariai nustatytą odos plotą per tam tikrą laiką ir esant priėmimo normai, duodančiai sedatyvinį poveikį. Kadangi organizmo apsivalymo nuo deksmedetomidino greitis yra gana didelis, siūloma, kad vaisto priėmimas tęstųsi tol, kol pasiekiamas sedatyvinis poveikis. Norint pasiekti efektyvų vaisto kiekį kraujyje lengvam sedatyviniam poveikiui gauti, siūloma priėmimo norma yra tarp 0,10 ir 200/yg/val, geriau nuo 10 iki 75/yg/val per odos plotą nuo 2,0 iki 90 cm^, geriau nuo 10 iki 30 αιΛ Patenkantį per odą vaisto kiekį galima reguliuoti eile faktorių, tokių kaip antdėklio dydis, pradžioje įdėtos vaistinės medžiagos kiekis, odos pralaidumo geno-stiprintuvo panaudojimas, įvairių medžiagų panaudojimas vaisto padavimo sistemose ir pan.
Kai kuriais atvejais tikslinga gana greitai pasiekti didelę deksmedetomidino koncentraciją plazmoje. To galima pasiekti, panaudojant antrą, greitai išsenkančią transderminę sistemą, papildomai prie šio išradimo pagrindinės sistemos. Ši papildoma sistema paduoda didelį pirminį deksmedetomidino kiekį, kad subjektas gautų efektyvią jo koncentraciją, o po to jo kiekis eksponentiškai krinta iki nulio per 0,5 - 2 vai. Tokiu būdu, bendras poveikis gaunamas nuo pirminės didelės koncentracijos, kuri palaipsniui mažėja iki pastovaus padavimo lygio, kuris pasiekiamas šio išradimo pagrindine padavimo sistema. Papildoma sistema dažniausiai naudojama pasižyminčioje aukštu'pralaidumu odos vietoje, tokioje kaip kakta. Tokią sistemą ypač tikslinga panaudoti chirurginėje anestezijoje, kurioje papildoma sistema, kartu su pagrindine, duoda pakankamą paciento anestezijai deksmedetomidino kiekį; po to eina žemesnio pooperacinio sedatyvinio poveikio periodas, kuris pasiekiamas vien tik pagrindine sistema.
Tinkamiausia cheminė forma transderminiam deksmedetomidino įvedimui yra laisva bazė, nes oda pralaidesnė šarminei vaisto formai, negu naudojant druskas. Tačiau, esant reikalui, tranderminiam įvedimui gali būti panaudojamos ir adityvinių rūgščių druskų vaistų formos, kai panaudojami soliubilizuojantys agentai arba, dar geriau, odos pralaidumo stiprintuvai. Tokios adityvinės rūgštinės druskos gali būti pagaminamos, pavyzdžiui, su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip druskos rūgštis, sieros rūgštis, azoto rūgštis, fosforo rūgštis ir pan. Gali būti panaudotos ir organinės rūgštys, tokios kaip acto, propiono, glikolio, pirovynuogių, oksalo, obuolių, malono, vyno, citrinos, benzoinė, cinamono, migdolų, metansulfonine, etansulfoninė, p-toluolsulfoninė, salicilo ir pan.
Nors transderminiam vaisto įvedimui nesvarbu, kokioje formoje (bazės ar druskos) jis yra panaudojamas, tačiau tikslinga kartu su juo panaudoti ir odos pralaidumo geną-stiprintuvą. Šiam tikslui gali būti panaudoti kai kurie iš žinomų odos pralaidumo genų-stiprintuvų. Tinkamų genų-stiprintuvų pavyzdžiais gali būti dimetilsulfoksidas (DMSO), dimetilformamidas (DMF), N,N-dimetilacetamidas (DMA), decilmetilsulfoksidas (CįqMSO), polietilenglikolio monolauratas (PEGML), glicerinmonolauratas, etanolis, eukalipto alkoholis, lecitinas, 1-ndodecilciklazacikloheptan-2-onai (žinomi Azon prekybiniu pavadinimu - Centr. Amerika, Irvinas, kompanija Nelson Research and Development) ir propilenglikolio monolauratas (PGML).
Ypač gerais odos pralaidumo genais-stiprintuvais, panaudojant juos kartu su deksmedetomidinu transderminiam priėmimui, yra esteriai, kurių bendra formulė [CH3(CH2)mCOO]nR, kur m - sveikas skaičius nuo 8 iki 16, n - lygus 1 arba 2, o R - žemesniųjų alkilų (C1-C3) liekana, t.y. nepakeistas arba pakeistas viena arba dviem hidroksilo grupėmis esteris. Šio išradimo geriausiame variante esterio komponentas yra žemesnio alkilo (C4-C3) lauratas (t.y. m lygus 10, o n lygus 1), o pačiu geriausiu atveju tai bus PGML. Šios srities specialistui aišku, kad komercinis produktas, parduodamas kaipPGML, susideda iš tipiško mišinio paties propilenglikokio monolaurato su propilenglikolio dilauratu ir arba su propilenglikoliu ir metillauratu arba su abiem. Tokiu būdu, čia naudojamas terminas PGML arba propilenglikolio monolauratas apima tiek švarų junginį, tiek ir technologiškai gaunamą mišinį. Čia naudojamas odos pralaidumo genostiprintuvo efektyvus kiekis reiškia kiekį, kuris užtikrina reikalingą odos pralaidumo padidėjimą ir, atitinkamai, reikalingą įsiskverbimo gylį, priėmimo normą ir paduodamo vaisto kiekį.
Paprastai, deksmedetomidino receptūroje, kartu su odos pralaidumo genustiprintuvu būna ir nešėjai arba rišikliai. Kadangi deksmedetomidino bazė yra kieta medžiaga, transderminiam vaisto panaudojimui reikalingas koks nors soliubilizuojantis agentas. Tai gali būti pasirinktas odos pralaidumo genasstiprintuvas, arba, be odos pralaidumo geno-stiprintuvo, gali būti vienas arba keli soliubilizuojantys agentai. Taip pat gali būti kiti nešėjai ar rišikliai; šis terminas apima medžiagas-nešėjas, kurios paprastai naudojamos transderminiam vaistų įvedimui ir kurios nėra toksiškos ir nereaguoja su kitais kompozicijos komponentais, ardydami juos. Čia naudojamų tinkamų nešėjų ir rišiklių pavyzdžiais gali būti vanduo, mineralinė alyva, silikonai, skystieji cukrus, vaškai, vazelinas ir kitos alyvos bei polimerinės medžiagos.
Terapinė sistema transderminiam deksmedetomidino įvedimui, sutinkamai su išradime siūlomu būdu, sudaro daugiasluoksnį kompozitą, parodytą 1 ir 2 pav. Sistema (1) turi: (a) - išvirkščiąjį sluoksnį, kuris sudaro dirbinio viršutinį sluoksnį (10); (b) - nebūtinai sutvirtinantį adhezinį sluoksnį (11), prigludusį prie išvirkščioįo sluoksnio; ir (c) - kontaktinį adhezinį sluoksnį (12), kuris sudaro pagrindinį sistemos paviršių ir kuris, naudojant sistemą, kontaktuoja ir tvirtinasi prie odos, Geriau, kad kompozitas turėtų (d) (nebūtinai) porėtą tarpinį sluoksnį (13) tarp tvirtinančio ir kontaktinio adhezinio sluoksnio, kur įtaisytas tvirtinantis sluoksnis; šis tarpinis sluoksnis paprastai gaminamas iš adsorbentinės neaustinės medžiagos. Po laminavimo, tvirtinantis adhezyvas ir kontaktinis adhezyvas prasisunkia i tarpinį sluoksnį, susidarant kompoziciniam sluoksniui (14), kurio viršutinė dalis (15) turi tarpinį sluoksnį ir kontaktinį adhezyvą. Supakuotoje būklėje, iki panaudojimo pageidautina, kad sistema turėtų laisvą įklodę (17), prisiglaudžiančią prie išorinio kontaktinio paviršiaus sluoksnio.
Išvirkščiasis sluoksnis atlieka sistemos pagrindinio struktūrinio elemento funkciją, suteikia sistemai didesnį lankstumą, suteikiantį geresnę galimybę priglusti ir, jeigu reikia, - okliuzyviškumą. Išvirkščiasis sluoksnis taipogi gali atlikti ir apsauginio dengiančiojo sluoksnio vaidmenį, apsaugant vaisto ir/arba nešėjo nuostolius, pereinant per viršutinį sistemos paviršių. Išvirkščiasis sluoksnis gali būti panaudotas, suteikiant sistemai tam tikrą okliuzyviškumą, nes pridedant prie odos, apimamas odos plotas tampa hidratuotu. Išvirkščiasis sluoksnis gaminamas geriausiai iš lanksčios elastinės medžiagos (lapo arba juostos), per kurią nežymiai prasiskverbia deksmedetomdinas. Tinkamiausias sluoksnio storis yra nuo 0,0005x2,54 cm iki 0,03x2,54 cm ir gali (bet nebūtinai) būti pigmentuotas arba metalizuotas, arba jo paviršius gali būti padarytas matiniu, kad būtų galima užrašyti. Geriausia sluoksnį pagaminti iš tokios medžiagos, kuri leistų sistemai priglusti pagal odos kontūrą, būtų patogi nešioti, kad odos vietose, kurias paprastai veikia mpphoninAę įtomnnc orho Vitnę lenkimu viefnę'l cktemnc atęnkimn nūn odos tikimybė (dėl nedidelio lankstumo ir elastingumo skirtumo tarp sistemos ir odos) būtų minimali. Elastinį polimerų pavyzdžiais, tinkamais išvirkščiojo sluoksnio gamybai, yra polietilenamido blokpolimerai, tokie kaip ΡΕΒΑΧ polimerai, poiletiienmetilmetakrilato blokpolimerai (EMA), tokie kaip NUKREZZ polimerai, poliuretanai, tokie kaip PELLATHANE - arba ESTANE polimerai, silikoniniai elastomerai, poliesteriniai blokpolimerai, susidedantys iš minkštų segmentų (pvz., HVTREZ polimerai), į gumą panašus poliizobutilenas, stirolo ir stirolbutadieniniai ir stirolizopreniniai kopolimerai. Lankstūs polimerai yra polietilenas, polipropilenas, poliesteriai (pvz., tereftalio rūgšties poliesteris, PET) ir pan., kurie gali būti panaudoti tiek plėvelių, tiek ir laminatų pavidalu. Konkretaus polimero panaudojimas išvirkščiajam sluoksniui priklauso nuo esančios sistemoje medžiagos, įskaitant nešėją, stabilizuojantį agentą, pralaidumo geną-stiprintuvą it t.t. Tinkamiausia siūloma lanksti medžiaga išvirkščiajam sluoksniui yra 0,0254 mm poliesterinė plėvelė su matiniu paviršiumi, tinkamu užrašymui, kurią gamina Du Pont (Mylar) ir ICI Americas Ine. (Melinex) firma. Kita tinkama medžiaga yra metalizuotas poliesteris (ZM Nr.1109). Siūloma medžiaga išvirkščiajam sluoksniui gali būti ir skaidrus poliesteris (ZM Nr.139).
Tvirtinantis sluoksnis nebūtinai sukimba su išvirkščiuoju ir kontaktiniu sluoksniu. Atskiru atveju, gaminant sistemos tvirtinantį sluoksnį, panaudojami pralaidumo stiprintuvai, ir stiprintuvas skatins išvirkščiojo ir kontaktinio adhezinių sluoksnių atsiskyrimą.Tvirtinantis adhezyvas turi būti suderinamas su deksmedetomidinu ir su naudojamu nešėju. Reikia, kad deksmedetomidinas būtų mažai tirpus tvirtinančiame sluoksnyje ir ypač svarbu, kad jis žymiai nepereitų iš kontaktinio į tvirtinantį sluoksnį. Taigi, konkretus adhezyvas, parinktas tvirtinančiam sluoksniui, dalinai priklausys nuo kompozicijos kontaktinio sluoksnio ir medžiagos, parinktos išvirkščiajam sluoksniui, ir dalinai nuo santykinio pasidalijimo koeficiento tarp kontaktinio ir tvirtinančio sluoksnių. Tinkamais adhezyvais tvirtinančiam sluoksniui yra polisiloksanai, poliizobutilenai, poliakrilatai, poliuretanai, plastifikuoti etilenvinilacetatiniai kopolimerai, žemos molekulinės masės poliesterių amidų blokpolimerai (pvz., ΡΕΒΑΧ), lipnūs kaučiukai (tokie, kaip poliizobutileniniai), polistiroiizopreniniai kopolimerai, polistirolbutadieniniai kopolimerai ir jų mišiniai. Čia siūlomi stiprinantieji adhezyvai yra poliizobutilenai, akrilatai ir silikonai, ypač poliizobutilenai. Tvirtinantis sluoksnis paprastai būna nuo 10 iki Ί5μτη (0.001 0,075 mm ) storio, geriausiai apie 50yym (2x0,0254 mm). Paprastai jis turi būti plonesnis negu kontaktinis adhezinis sluoksnis: tai leidžia iki minimumo sumažinti vaisto, perėjusio į tvirtinantį sluoksnį, kiekį.
Kontaktinį adhezyvą sudaro jautrus slėgiui adhezyvas, tinkamas ilgalaikiam kontaktui su oda. Jis taipogi turi būti fiziškai ir chemiškai suderintas su deksmedetomidinu ir panaudotais nešėjais ir rišikliais. Be to, vaistas turi būti šiek tiek tirpus adhezyve, kad jis nepereitų į tvirtinantį sluoksnį (nepasišalintų nuo odos), o prasiskverbtų į odą. Medžiaga taip pat turi turėti dideli deksmedetomidino difuzijos koeficientą. Kontaktinio sluoksnio storis paprastai būna nuo 10 iki 100yųm (0,01-0,1 mm), geriausiai apie 75 yųm (0,075 mm). Tinkamais adhezyvais yra polisiloksanai, poliizibutilenai, poliakrilatai, poliuretanai, plastifikuoti etilenvinilacetatiniai kopolimerai, žemos molekulinės masės poliesterių amidų blokpolimerai (pvz., ΡΕΒΑΧ), lipnūs kaučiukai (tokie kaip poliizobutilenas), polistirolizopreniniai kopolimerai ir jų mišiniai. Geriausiais kontaktiniais adhezyvais dabar yra laikomi akrilatai, silikonai ir poliuretanai.
Tarpinį sluoksnį sudaro plonas lankstus adsorbentinis sluoksnis, kuris tarnauja imobilizuojant kaip tvirtinantį, taip ir kontaktinį sluoksnį, saugant surinktą sistemą nuo susiraukšlėjimo, išsidalijimo ir ištekėjimo. Patartina, nors ir nebūtina, į sistemą įjungti tarpinį sluoksnį. Jis būna tik tose sistemose, kurios turi tvirtinantį sluoksnį. Gaminant sistemą, tvirtinantis ir kontaktinis adhezyvai migruoja į tarpinį sluoksnį ir ten susijungia. Tarpinis sluoksnis turi būti pilnai pralaidus visiems sistemos komponentams ir todėl neturi būti ribojančia greitį membrana. Sluoksnį geriausia gaminti iš neaustinės medžiagos, tokios kaip poliesteris, polietilenas, polipropilenas, poiiamidai, viskozė arba medvilnė, ypač 100 %-nis neauštas poliesteris. Gali būti panaudojami ir austi dirbiniai, tačiau jie mažiau tinkami. Tarpinio sluoksnio storis paprastai būna nuo 0,0254 iki 0,254 mm.
Laisvas tarpiklis (įklodė) - tai pašalinamas elementas, kuris apsaugo sistemą iki jos uždėjimo (panaudojimo). Paprastai jis gaminamas iš medžiagos, kuri nepraleidžia vaisto, nešėjo ir adhezyvų, ji lengvai nusiima nuo kontaktinio adhezyvo. Laisvi tarpikliai paprastai apdorojami silikonu arba fluoriniais angliavandeniliais. Pastaruoju metu tinkamiausia naudoti silikonu padengtą poliesterį.
Paprastai, išradimo sistema gaminama, panaudojant metodus, kurie šioje srityje yra standartiniai - plėvelės liejimu išgarinant tirpiklį, laminariniu plonos plėvelės paruošimu ir štampuojant iškirtimu. Čia siūlomas išradimas įgyvendinamas taip:
Gaminamas dvigubo polimero vinilacetatakrilato tirpalas etilacetate, toluole (arba izopropanolyje) ir etanolyje, atsveriant kiekvieną tirpalą polimeras/tirpiklis atitinkamame inde , toliau juos maišant iki homogeninės būsenos, susidarant tirpalui, kuris reikalingas kontaktiniam sluoksniui. Jeigu reikia, galima akrilato vandeninės emulsijos pagrindu gautą adhezyvą pakeisti tirpalu, turinčiu tirpiklio. Pridedamas reikalingas deksmedetomidino kiekis ir viskas kruopščiai sumaišoma. Šiame etape pridedamas (nebūtinai) genas-stiprintuvas (pvz., PGML). Po to gaminamas poiiizobutileno ir polibutileno polimerų tirpalas heksane: polimerai ir heksanas sveriami atitinkamame inde ir maišomi iki homogeninės būsenos, susidarant tirpalui, kuris naudojamas išliejant tvirtinantį sluoksnį. Po to tvirtinančio adhezyvo tirpalu apdorojama laisvo tarpiklio neapdorota pusė, panaudojant tokias technologijas: ekstruzinį presavimą, dangos sudarymą panaudojant bruktuvą arba velenėlį. Tirpiklis (heksanas) pašalinamas, praleidžiant dangą per džiovinimo krosnį. Po to, lapo pavidalo išvirkščiasis sluoksnis pritvirtinamas prie išdžiovinto tvirtinančio adhezyvo, palaikant vienodą velenėlio spaudimą. Toliau, laisvas tarpiklis (juostelė) nuimamas ir jos vietoje pritvirtinama plėvelė iš neaustinio pluošto (esant vienodam veleno spaudimui). Gautas laminatas suvyniojamas ant ritės.
Toliau tirpalas - vaistas/kontaktinis adhezyvas - užpilamas ant laisvo tarpiklio, o tirpiklis pašalinamas, praleidžiant sluoksnį per džiovinimo krosnį. Po to, esant pastoviam volelio slėgiui, išdžiovintas kontaktinis sluoksnis pritvirtinamas prie pluoštinio lamninato paviršiaus: išvirkščiasis sluoksnis/tvirtinantis sluoksnis/pluoštinis sluoksnis, leidžiant tvirtinančiam ir kontaktiniam adhezyvams pertekėti į tarpinį pluoštinį sluoksnį. Galų gale, laminatas iškertamas šablonu į atskirus gaminius, gaminiai patikrinami ir supakuojami į paketus, kurie užlydomi kaitinant.
Pavyzdžiai
Žemiau pateikiami pavyzdžiai parodo specialistams tolimesnes panaudojimo galimybes šioje srityje, ir jokiu būdu neriboja išradimo apimties.
pavyzdys
Sistema gaminama taip:
Kontaktinis adhezinis sluoksnis buvo pagamintas, sumaišant dvigubą polimerą vinilacetatakrilatą (18,84 % Gelva 737 ir 75,36 % Gelva 788) su propilenglikolio monolauratu (PGML, 4,96 %, gautu iš Gattefesse) ir deksmedetomidinu (0,84 %, laisvos bazės būklėje, gautu iš Farmos) ir 24 vai. maišant juos vibruojančiais valcais iš nerūdijančio plieno, kol pasiekiama vienalytė būsena ir homogeniškumas.
Galutinis tirpalas išliejamas ant 3x0,0254 mm laisvo tarpiklio iš silikoninto poliesterio (Polyslik, ILPSmith). Išlietam tirpalui suteikiamas tikslus storis 10x0,0254 mm (storis prieš džiovinimą), panaudojant dangos sudarymui rankinį bruktuvą Gardner. Po to, tirpiklis pašalinamas, 20 min džiovinant išlietą plėvelę džiovinimo krosnyje 65 °C temperatūroje.
Tvirtinantis adhezinis sluoksnis buvo gaminamas, maišant polibutileną/poliizobutilenus (4,50 % Vistanex L-100 PJB ir 22,50 % Vistanex LMMS-SC PLB, gautus iš ΕΧΧΟΝ) su polibutileno klijais (9,00 % Indopol H 1900PB, gautais iš AMECO) ir heksanu (64 %). Mišinys maišomas 60 vai iki vienalytės homogeninės būsenos.
Gautas tirpalas išliejamas ant (3x0,0254 mm) laisvo silikonizuoto poliesterio tarpiklio (Polyslik, ILPSmith). Išlietam tirpalui suteikiamas tiksliai 5 colių (5x0,254 mm) storis (kuris yra prieš džiovinimą), panaudojant dangos sudarymui rankinį bruktuvą Gardner, o tirpikliai pašalinami, 20 min. džiovinant išlietą plėvelę džiovinimo krosnyje 65 °C temperatūroje.
Po to, išvirkščiasis sluoksnis laminuojamas ant išdžiovinto tvirtinančio adhezinio sluoksnio, laisvasis tarpiklis pašalinamas ir pridedamas tarpinis pluoštinis sluoksnis (Reemay 2250). Gaunamas produktas uždedamas ant kontaktinio adhezinio sluoksnio, ranka spaudžiant volelį tokiu slėgiu, kad tvirtinantis adhezyvas ir kontaktinis adhezyvas susisiektų struktūrinio sluoksnio ribose, susidarant galutiniam laminatui. Po to, laminatas supjaustomas 20 cm^ stačiakampiais su apvaliais kampais, markiruojama ir užlydoma maišeliuose iš plėvelės.
pavyzdys (Išsiskyrimo nustatymas in vitro)
Dermatuotas derma/epidermis (paimti odos transplantacijai) buvo gautas iš nudegimų klinikos. Pavyzdžiai buvo gauti atšaldyti arba užšaldyti (laikomi skystame azote). Visi pavyzdžiai iki panaudojimo buvo atšaldomi iki -20 °C. Epidermis buvo nuimamas nuo dermos rankiniu būdu, 2 min. pašildžius vandenyje iki 60 °C. Epidermis buvo laikomas vandens paviršiuje, po to išimamas ir patalpinamas tarp dviejų celiuliozės acetato plėvelės sluoksnių. Šie preparatai buvo naudojami tuoj pat, arba buvo užšaldomi vėlesniam panaudojimui.
Tiriamieji antdėkliai buvo gaminami pagal tokias receptūras:
A: Silikoninis kontaktinis adhezyvas: Dow Corning 2920; deksmedetomidino bazė: 1,8-2,2 % (sausos įkrovos intervalas - 0,5-3 %); PGLM: 8 %; poliesterio neaustinis sluoksnis: Reemay 2250; tvirtinantis sluoksnis: poliizobutileno mišinys; išvirkščioji pusė: 0,5x0,0254 mm skaidrus poliesteris (ZM Nr.139).
B: Akrilinis kontaktinis adhezyvas: mišinys Monsanto Gelva 737 ir 788;
deksmedetomidino bazė: 1,8-2,2 %; PGLM: 8 %; poliesterio neaustinis sluoksnis: Reemay 2250; tvirtinantis sluoksnis: poliizobutilenas; išvirkščioji pusė: 0,5 colio 0,5x0,00254 mm poliesteris.
C: Akrilinis kontaktinis sluoksnis: mišinys Gelva 737 ir 788; deksmedetomidino bazė: 1,8-2,2 %; PGLM: 12 %; poliesterio neaustinis sluoksnis: Reemay 2250;
tvirtinantis sluoksnis: poliizobutilenas; išvirkščioji pusė: 0,5x0,0254 mm skaidrus poliesterias (ZM Nr.139).
D: Silikoninis kontaktinis adhezyvas: Dow Corning 2920; deksmedetomidino bazė: 1,8-2,2 %; PGLM: 8 %; nėra tarpinio sluoksnio; tvirtinantis sluoksnis: poliizobutilenų mišinys; išvirkščioji pusė: 0,5x0,0254 mm poliesteris (ZM Nr.139). E: Akrilinis kontaktinis adhezyvas: gelva 737 ir 788 mišinys; deksmedetomidino bazė: 1,8-2,2 %; PGLM: 12 %; nėra tarpinio sluoksnio; tvirtinantis sluoksnis: poliizobutilenų mišinys; išvirkščioji pusė: 0,5x0,0254 mm poliesteris (ZM Nr.139).
Iš epiderminių preparatų, panaudojant štampą Arch, išpjaunami odos skrituliukai, patalpinami vandens paviršiuje, džiovinami ant celiuliozės acetato plėvelės ir tikrinamas prasiskverbimas. Iš antdėklių, kurių paruošimas aprašytas aukščiau, buvo išpjaunami tokio paties dydžio skrituliukai ir susluoksniuojami su odos preparatais (kiekvienai receptūrai po tris). Po to kiekvienas laminatas patalpinamas į viršutinę dalį paruošto rankiniu būdu difuzinio narvelio angą - pagal difuzinio narvelio Franz tipą (horizontali odos plokštuma) ir sutvirtinama. Šio narvelio rezervuaro tūris 7,5 ml, difuzinis plotas 0,689 cm^, ir jis buvo šildomas termostate 32 °C temperatūroje. Tirpalu rezervuare buvo izotoninis druskų tirpalas, buferuotas fosfatiniu buferiu, kurio pH = 5,0 ir turintis 0,1 % heptamicino. Pavyzdžių tūris buvo 1,0 ml, ir minėtose sąlygose jie buvo laikomi 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 4,5; 17,0; 21,0 ir 26,5 vai. Deksmedetomicino koncentracija buvo nustatoma aukšto efektyvumo skysčių chromatografija.
pav. parodytas kumuliatyvinis deksmedetomicino kiekis (flg/cnĄ, perėjęs per odos pavyzdžius, naudojant įvairias receptūras (kvadratai su tašku - A, tamsūs rombai - B, šviesūs kvadratai - C, šviesūs rombai -D, tamsūs kvadratai - E). Paskaičiuoti išsiskyrimai pateikti 1 lentelėje.
Receptūra Išsiskyrimas (^g/cm^/val.) Latentinis periodas (vai.)
A 3,9 1,0
B 3,5 1,7
C 4,4 0,9
D 3,4 1,1
E 4,6 1,9
Pateikti rezultatai rodo, kad išradimo sistemos in vitro bandymuose sugeba terapiniu požiūriu efektyviai praleisti atitinkamus deksmedetomidino kiekius per žmogaus odą.

Claims (13)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Deksmedetomidinas, skirtas panaudoti gamybai transdermiškos daugiasluoksnės terapinės sistemos, apimančios deksmedetomidino šaltinio sąlytį su iš anksto nustatytu sveikos odos plotu, trunkantį tam tikrą laiką, ne mažesnį kaip 1 vai., kurio metu deksmedetomidino perėjimas per odą vyksta maždaug nuo 0,1 iki 200 ųg/val. greičiu.
  2. 2. Deksmedetomidino transderminio įvedimo per iš anksto nustatytą sveikos odos plotą, kontaktuojantį su deksmedetomidino šaltiniu, daugiasluoksnė terapinė sistema, besiskirianti tuo, kad į ją įeina:
    (a) išvirkščiasis sluoksnis, apsprendžiantis gaminio išorinį paviršių;
    (b) jautrus slėgiui, farmaciškai priimtinas kontaktinis adhezinis sluoksnis, turintis plotą, iš esmės lygų iš anksto numatytam sveikos odos plotui; į sluoksnį įeina medžiaga, pralaidi deksmedetomidinui, sluoksnis yra pagrindinis transderminės terapinės sistemos' paviršius, kontaktujantis su oda ir pritvirtinamas prie jos, naudojant sistemą, kurioje deksmedetomidinas, nusistovėjus pusiausvyrai minėtame gaminyje, prasiskverbia per minėtą adhezinį sluoksnį.
  3. 3. Sistema pagal 2 punktą, besiskirianti tuo,· kad , be to, į ją įeina (c) - tvirtinantis adhezinis sluoksnis, esantis tarp kontaktinio adhezinio sluoksnio ir išvirkščiojo sluoksnio, laminuotas su jais.
  4. 4. Sistema pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad, be to, į ją įeina (d) porėtas tarpinis sluoksnis tarp minėtų tvirtinančio adhezinio sluoksnio ir kontaktinio adhezinio sluoksnio, kuris yra pralaidus deksmedetomidinui.
  5. 5. Sistema pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad porėtame tarpiniame sluoksnyje yra neaustinė medžiaga.
  6. 6. Sistema pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad jos minėtas kontaktinis adhezinis sluoksnis, be to, turi odos pralaidumo geną-stiprintuvą.
  7. 7. Sistema pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad odos pralaidumo genas-stiprintuvas turi esterį, kurio bendra formulė [CH3(CH2)mCOO]nR, kur m sveikas skaičius nuo 8 iki 16, n - lygus 1 arba 2, o R - žemesniojo alkilo (Cį-C3) liekana, t.y. nepakeistą, arba pakeistą viena arba dviem hidroksilo grupėmis esterį.
  8. 8. Sistema pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas odos pralaidumo genas-stiprintuvas turi propilenglikolio monolauratą arba propilenglikolio monolaurato mišinį su propilenglikolio dilauratu.
  9. 9. Sistema pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas kontaktinio adhezyvo plotas yra nuo 2 iki 90 cm2 ir sistema pritaikyta tiekti deksmedetomidiną, esant įsiskverbimo greičiui nuo 0,10 iki 200 pg/val.
  10. 10. Sistema pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad tvirtinantis adhezinis sluoksnis turi poliizobutileno.
  11. 11. Sistema pagal 2 ir 10 punktus, besiskirianti tuo, kad kontaktinis adhezinis sluoksnis turi akrilato.
  12. 12. Sistema pagal vieną iš 2, 6, 10 arba 11 punktų, besiskirianti tuo, kad deksmedetomidinas yra bazės formoje.
  13. 13. Deksmedetomidinas, skirtas panaudoti sedatyvinio paveikio gavimui per transderminį sveikos odos plotą per apibrėžtą laiką, pasiekiant dozę, reikalingą raminančiam poveikiui pasiekti.
LTIP1773A 1989-08-18 1994-01-13 Device for administering dexmedetomidine transdermally LT3753B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/395,717 US5124157A (en) 1989-08-18 1989-08-18 Method and device for administering dexmedetomidine transdermally

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1773A LTIP1773A (en) 1995-07-25
LT3753B true LT3753B (en) 1996-03-25

Family

ID=23564195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1773A LT3753B (en) 1989-08-18 1994-01-13 Device for administering dexmedetomidine transdermally

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5124157A (lt)
EP (1) EP0413487B1 (lt)
JP (1) JP3043064B2 (lt)
CN (1) CN1035922C (lt)
AT (1) ATE122899T1 (lt)
AU (1) AU639015B2 (lt)
CA (1) CA2064687C (lt)
DD (1) DD297066A5 (lt)
DE (1) DE69019628T2 (lt)
DK (1) DK0413487T3 (lt)
ES (1) ES2072397T3 (lt)
FI (1) FI100857B (lt)
HU (1) HUT64223A (lt)
IE (1) IE67127B1 (lt)
LT (1) LT3753B (lt)
LV (1) LV10685B (lt)
NO (1) NO300408B1 (lt)
NZ (1) NZ234749A (lt)
PL (1) PL165023B1 (lt)
PT (1) PT95002B (lt)
RU (1) RU2098083C1 (lt)
UA (1) UA26988C2 (lt)
WO (1) WO1991002505A1 (lt)
ZA (1) ZA906539B (lt)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217718A (en) * 1989-08-18 1993-06-08 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
GB9111732D0 (en) * 1991-05-31 1991-07-24 Orion Yhtymae Oy The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs
GB2256135B (en) * 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
AU2782592A (en) * 1991-10-15 1993-05-21 Cygnus Therapeutic Systems Thermal enhancement of transdermal drug administration
US5883115A (en) * 1992-11-09 1999-03-16 Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
WO1994022432A1 (en) * 1993-04-07 1994-10-13 Rexham Industries Corp. Method of coating microporous membranes and resulting products
US5536263A (en) * 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5635203A (en) * 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination
US5807570A (en) * 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
GB9521680D0 (en) * 1995-10-23 1996-01-03 Orion Yhtymo Oy New use of imidazole derivatives
US5730721A (en) * 1996-01-25 1998-03-24 Vesture Corporation Medical applicator and method
GB9614098D0 (en) 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
US6716867B1 (en) 1998-04-01 2004-04-06 Orion Corporation Use of dexmedetomidine for ICU sedation
AR015744A1 (es) * 1998-04-01 2001-05-16 Orion Corp Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva
DE19925338A1 (de) * 1999-06-02 2000-12-07 Lohmann Therapie Syst Lts Substratabschnitte mit erhöhter Lagerstabilität während ihrer Lagerung in Beutelverpackung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2001030347A1 (en) 1999-10-29 2001-05-03 Orion Corporation Treatment or prevention of hypotension and shock
AU4842100A (en) 1999-12-10 2001-06-18 Teri Buseman Anti pruritic patch
CN1768694A (zh) 2000-07-10 2006-05-10 尤妮佳股份有限公司 清扫物品
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
JP4358978B2 (ja) * 2000-09-05 2009-11-04 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
US20020198215A1 (en) * 2000-10-23 2002-12-26 Lino Tavares Terazosin transdermal device and methods
US20030195272A1 (en) * 2001-02-01 2003-10-16 Michael Harwell Scented hot melt adhesives
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
IL152574A (en) * 2002-10-31 2009-09-22 Transpharma Medical Ltd A system for passing through the skin of dry items or dried medicines
US8133505B2 (en) 2002-10-31 2012-03-13 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
US7662404B2 (en) 2002-10-31 2010-02-16 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized peptides and polypeptides
US7383084B2 (en) 2002-10-31 2008-06-03 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
DE60204229T2 (de) * 2002-12-02 2006-02-02 Schwarz Pharma Ag Verabreichung von Rotigotine zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit durch Iontophorese
DE10261696A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE102006054733A1 (de) * 2006-11-21 2008-05-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches Systems mit hoher Wirkstoffausnutzungsrate und Dosiergenauigkeit
US20090291127A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
US7795263B2 (en) * 2008-07-08 2010-09-14 Wildlife Laboratories, Inc. Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals
EP2429521B1 (en) * 2009-05-15 2017-10-18 Recro Pharma, Inc. Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
RU2012133969A (ru) * 2010-01-08 2014-02-20 Рекро Фарма, Инк. Локальные трансдермальные композиции дексмедетомидина и способы их применения
US20130096170A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
EP3406247A1 (en) 2011-12-11 2018-11-28 Recro Pharma, Inc. Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
WO2013173317A1 (en) * 2012-05-14 2013-11-21 Prospire, Llc TREATMENT OF OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA WITH α2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
CA2924231C (en) * 2013-10-07 2018-04-03 Teikoku Pharma Usa, Inc. Dexmedetomidine transdermal delivery devices and methods for using the same
JP6188933B2 (ja) * 2013-10-07 2017-08-30 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド 非鎮静量のデクスメデトミジンの経皮送達用方法及び組成物
CN106456561B (zh) * 2013-10-07 2020-02-28 帝国制药美国公司 使用右旋美托咪啶经皮组合物治疗注意力缺陷多动症、焦虑症和失眠症的方法和组合物
EP3054931B1 (en) * 2013-10-07 2020-12-23 Teikoku Pharma USA, Inc. Transdermal delivery device for managing pain comprising dexmedetomidine transdermal compositions
EP3054934A4 (en) * 2013-10-07 2017-04-05 Teikoku Pharma USA, Inc. Methods and compositions for treating withdrawal syndromes using non-sedative dexmedetomidine transdermal compositions
WO2015093503A1 (ja) 2013-12-18 2015-06-25 丸石製薬株式会社 含水型貼付剤
US9717796B1 (en) 2016-04-20 2017-08-01 Slypharma, Llc Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container
CN109862885A (zh) * 2016-10-18 2019-06-07 Lts勒曼治疗系统股份公司 双层局部治疗系统
JP2019534288A (ja) * 2016-10-31 2019-11-28 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド デクスメデトミジン経皮送達デバイスを用いた疼痛管理の方法
WO2018123982A1 (ja) * 2016-12-26 2018-07-05 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
US11160791B2 (en) 2018-11-01 2021-11-02 Medefil, Inc. Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags
CN111346072B (zh) * 2018-12-21 2022-05-27 宜昌人福药业有限责任公司 一种透皮给药的药物组合物及其制备方法
JPWO2020218249A1 (lt) * 2019-04-24 2020-10-29
TWI772807B (zh) 2019-05-27 2022-08-01 日商救急藥品工業股份有限公司 外用製劑

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3731583A (en) 1971-07-30 1973-05-08 Automated Building Components Connector plate
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3923939A (en) 1974-06-07 1975-12-02 Alza Corp Process for improving release kinetics of a monolithic drug delivery device
US3926188A (en) 1974-11-14 1975-12-16 Alza Corp Laminated drug dispenser
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
EP0072615A1 (en) 1981-07-10 1983-02-23 Farmos Group Ltd. Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0187471A2 (en) 1984-12-04 1986-07-16 Orion-Yhtymà„ Oy Use of a substituted imidazole for the manufacture of a medicament useful as a sedative or analgesic
US4717568A (en) 1985-08-09 1988-01-05 Alza Corporation Laminar arrangement for increasing delivery of beneficial agent from dispenser
US4783477A (en) 1986-11-11 1988-11-08 Farmos-Yhtyma Oy Anxiolytic composition
EP0300652A1 (en) 1987-07-16 1989-01-25 Orion-Yhtymà„ Oy Optical isomer of an imidazole derivative

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US4826686A (en) * 1985-12-14 1989-05-02 Boehringer Ingelheim Kg Therapeutic system
AU601528B2 (en) * 1986-12-22 1990-09-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4915950A (en) * 1988-02-12 1990-04-10 Cygnus Research Corporation Printed transdermal drug delivery device

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598122B1 (lt) 1969-04-01 1982-11-23
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
US3731583A (en) 1971-07-30 1973-05-08 Automated Building Components Connector plate
US3923939A (en) 1974-06-07 1975-12-02 Alza Corp Process for improving release kinetics of a monolithic drug delivery device
US3926188A (en) 1974-11-14 1975-12-16 Alza Corp Laminated drug dispenser
EP0072615A1 (en) 1981-07-10 1983-02-23 Farmos Group Ltd. Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0187471A2 (en) 1984-12-04 1986-07-16 Orion-Yhtymà„ Oy Use of a substituted imidazole for the manufacture of a medicament useful as a sedative or analgesic
US4717568A (en) 1985-08-09 1988-01-05 Alza Corporation Laminar arrangement for increasing delivery of beneficial agent from dispenser
US4783477A (en) 1986-11-11 1988-11-08 Farmos-Yhtyma Oy Anxiolytic composition
EP0300652A1 (en) 1987-07-16 1989-01-25 Orion-Yhtymà„ Oy Optical isomer of an imidazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
ATE122899T1 (de) 1995-06-15
EP0413487A1 (en) 1991-02-20
EP0413487B1 (en) 1995-05-24
LTIP1773A (en) 1995-07-25
CN1049450A (zh) 1991-02-27
FI920576A0 (fi) 1992-02-11
PL165023B1 (pl) 1994-11-30
HU9200517D0 (en) 1992-05-28
NO300408B1 (no) 1997-05-26
DE69019628D1 (de) 1995-06-29
JPH05503916A (ja) 1993-06-24
NO920521D0 (no) 1992-02-10
ES2072397T3 (es) 1995-07-16
NO920521L (no) 1992-02-10
PT95002B (pt) 1997-10-31
FI100857B (fi) 1998-03-13
CN1035922C (zh) 1997-09-24
ZA906539B (en) 1991-06-26
PT95002A (pt) 1992-02-28
JP3043064B2 (ja) 2000-05-22
LV10685A (lv) 1995-06-20
US5124157A (en) 1992-06-23
PL286525A1 (en) 1991-05-20
WO1991002505A1 (en) 1991-03-07
DE69019628T2 (de) 1995-09-28
IE67127B1 (en) 1996-03-06
LV10685B (en) 1995-12-20
NZ234749A (en) 1992-03-26
CA2064687C (en) 1998-04-21
IE902993A1 (en) 1991-02-27
AU6183490A (en) 1991-04-03
HUT64223A (en) 1993-12-28
CA2064687A1 (en) 1991-02-19
DD297066A5 (de) 1992-01-02
AU639015B2 (en) 1993-07-15
UA26988C2 (uk) 2000-02-28
RU2098083C1 (ru) 1997-12-10
DK0413487T3 (da) 1995-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3753B (en) Device for administering dexmedetomidine transdermally
JP3011459B2 (ja) 皮膚透過において制御された時間変化で薬剤を経皮的に投与するためのデバイス
US5217718A (en) Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
AU735944B2 (en) Transdermal device for the delivery of testosterone
CZ2003890A3 (cs) Přípravek pro transdermální transport fentanylu
JP6336476B2 (ja) ホルモン及びその他の薬剤を経皮送達するための組成物及び方法
JPS63233916A (ja) 弾力性経皮薬剤供給デバイス，およびアルカンジオールの脂肪酸エステル／エーテルを経皮吸収促進剤とする組成物およびデバイス
EP1784150A1 (en) Transdermal antiemesis delivery system, method and composition therefor
US4882163A (en) Transdermal therapeutic system
JPS6049601B2 (ja) 治療デバイス
US4436741A (en) Method for administering scopolamine transdermally
KR100624500B1 (ko) 레리세트론 전달용 경피치료시스템
US5215751A (en) Therapeutic system for the retarded and controlled transdermal or transmucous administration of active substances (i)
EP4076382B1 (en) Transdermal therapeutic system containing agomelatine
JPH0753671B2 (ja) 経皮・経粘膜製剤
JPH04500322A (ja) 亜飽和経皮投与デバイス
JPH03123727A (ja) 経皮吸収製剤
AU2003240942A1 (en) Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith
JPH04312525A (ja) 医療用貼付剤
AU682813B2 (en) Subsaturated transdermal delivery device
JP2019034905A (ja) デヒドロ酢酸含有経皮吸収製剤
PT101086A (pt) Dispositivo para administrar transdermicamente um farmaco com uma alteracao controlada tamporal do fluxo na pele

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20000113

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20140113