CZ2003890A3 - Přípravek pro transdermální transport fentanylu - Google Patents

Description

Přípravek pro transdermální transport fentanylu

Přihláška nárokuje prioritu k patentové přihlášce US Provisional Patent Application č. 60/236973 zaregistrované 29. září 2000 a k patentové přihlášce US Provisional Patent Application č. 60/284017 zaregistrované 16. dubna 2001.

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká přípravku pro transdermální transport obsahující fentanyl. Vynález se dále týká zařízení pro transport fentanylu a způsobů zajištění trvalé analgezie jedincům potřebujícím tuto analgezii.

Dosavadní stav techniky

Zařízení pro transdermální transport léků jsou navrženy pro transport terapeuticky účinného množství léků přes kůži pacienta. Zařízení pro transdermální transport léků typicky obsahují nosič (jako jsou například tekuté, gelové nebo pevné matrice, nebo adhezívní látka citlivá na tlak), do které je začleněn lék, který má být transportován. Zařízení známá v oboru zahrnují zařízení rezervoárového typu zahrnující membrány, které kontrolují stupeň uvolnění léku do kůže, a zařízení, kde lék je rozptýlen v matrici, jako je například adhezívní látka citlivá na tlak.

Dlouho bylo známo, že fentanyl je extrémně silným a účinným anestetikem a analgetikem. Fentanyl je k dosažení terapeutických účinků nejčastěji podáván jako citrátová sůl intravenózně (IV) nebo intramuskulárně (IM). Pro injekci je preferován fentanyl citrát pro jeho rozpustnost ve vodě. Fentanyl může být také podán jako trandermální náplast nebo pastilka. Další detaily týkající se farmakokinetiky, použiti a dávkování fentanylu mohou být nalezeny v monografii Fentanyl ·· · · • · « • ··

Citráte, AHFS 98 Drug Information ed.? G.K. McEvoy, American Society of Health-Systems Pharmacists, str. 1677-1683 (1998).

Po íntravenózním nebo intramuskulárním podání je začátek účinku velmi rychlý, ale snížení sérové koncentrace fentanylu je také rychlé, což vyžaduje dávkování v častých intervalech. Po íntravenózním podání je začátek účinku během několika minut s 30 až 60 minutovým trváním. Po intramuskulárním podání je začátek účinku zhruba po 10 minutách s 1 až 2 hodinovým trváním. Minimální účinné analgetické sérové hladiny fentanylu jsou v rozmezí 0,2 až 2 ng/ml.

Perorální absorpce je nízká pravděpodobně kvůli vysoké jaterní clearanci v důsledku prvního' průchodu játry. Pastilky, které poskytují kombinaci transmukosální a perorální dávky, jsou indikovány pro léčbu intenzivní nádorové bolesti, ale mají také krátké trvání účinku.

Transdermální podání fentanylu může překonat překážky Častého dávkování potřebného při výše zmíněných způsobech podání. Tento způsob podání může také zabránit výkyvům v hladinách léků způsobených pulsatilním dávkováním, což umožňuje snadněji udržovat terapeutické dávky bez vyvolání závažných nežádoucích účinků, které mohou vzniknout následkem vysokých hladin v séru.

Fentanylový transdermální systém popsaný v patentu US Patent č. 4588580, který poskytuje kontinuální systémový transport fentanylu po dobu 72 hodin, je dostupný pod obchodním názvem Duragesic^(R).

S ohledem na specifická transdermální zařízení existuje celá řada vlastností, která by měla tato zařízení optimálně mít, a navržení účinného zařízení pro transdermální transport léku • · ··· · » · · » · · · · ·· ···· často zahrnuje nalezení vhodné rovnováhy mezi těmito vlastnostmi, protože ty mohou být často vzájemně exkluzivní.

Zařízení musí poskytovat dostatečný flux aktivní látky kůží, takže nemusí být toto zařízení nadměrně velké, ale mělo by dostatečně kontrolovat rychlost transportu, aby se zabránilo předávkování.

Zařízení musí obsahovat dostatečné množství aktivní sloučeniny, takže nedochází k vyčerpání léku před koncem navrhovaného léčebného období. Dávkovači období je typicky 1 až 7 dnů.

Zařízení by mělo být navrženo tak, aby bylo obtížné náhodně transportovat větší dávky než jsou zamýšlená množství (tj. vyloučit nadměrné dávkování).

Zařízení musí zůstávat stabilní stabilitu aktivní sloučeniny a stabilitu samotného zařízení, takže dobu své životnosti.

s ohledem na s ohledem na chemickou fyzikální pracuje podle požadavků po

Zařízení by nemělo iritovat kůži s ohledem na kožní citlivost, chemickou iritaci a mechanickou iritaci, protože je po dlouhou dobu připevněno k zevní části těla.

Zařízení by mělo být pro pacienta atraktivní, nebo by nemělo být nepříjemné, a mělo by mít vizuální charakteristiky, které pomáhají s léčbou.

Zařízení by mělo být snadno vyrobitelné a mělo by mít volitelně dosti jednoduchý design.

·· · · • ·

Popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje přípravky pro transdermální transport fentanylu. V jednom aspektu vynálezu přípravek obsahuj e:

a) kopolymer obsahující (i) jeden nebo více monomerů vybraných ze skupiny obsahující alkyl akryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině, a alkyl metakryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině; a (ii) jeden nebo více etylenově nenasycených B monomerů kopolymerizovatelných s monomerem A; a

b) okolo 8 váhových % až 30 váhových % fentanylu.

Předkládaný vynález také poskytuje přípravek pro transdermální transport fentanylu obsahující:

a) adhezívní látku citlivou na tlak;

b) fentanyl; a

c) adjuvantní látku zvyšující transport vybranou ze skupiny obsahující metyllaurát, tetraglykol a jejich směsi.

Předkládaný vynález ještě dále poskytuje způsob zajištění trvalé analgezie savci, kterýžto způsob zahrnuje transport fentanylu savci prostřednictvím zařízení pro transdermální transport léku v množství zhruba 0,5 až 5,0 mg/den, čímž způsobuje sérové koncentrace fentanylu u savce od zhruba 0,2 až zhruba 10 ng/ml po dobu od zhruba 4 do zhruba 14 dnů.

Přípravky, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být připevněny na jeden povrch krytu za vzniku zařízení pro transdermální transport léku.

Zařízení pro transdermální transport léku, které je předmětem předkládaného vynálezu, je užitečné pro vyvolání analgezie.

• · to · ···· ·· ► · · « ·· ··

Detailní popis vynálezu

Vynález poskytuje přípravky pro transdermální transport fentanylu a zařízení pro transdermální transport léku obsahující tyto přípravky.

Jeden přípravek pro transdermální transport léku obsahuje kopolymer monomerů alkyl (met)akrylátu A, v kterých má alkylová skupina 4 až 12 uhlíkových atomů a etylenově nenasycené B monomery, které jsou s nimi kopolymerizovatelné.

Vhodné akrylátové kopolymery pro použití v přípravcích přednostně obsahují zhruba 40 až zhruba 95 váhových procent, přednostněji zhruba 50 až zhruba 70 váhových procent z celkové váhy všech monomerů v kopolymeru jednoho nebo více A monomerů vybraných ze skupiny obsahující alkyl akryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině, a alkyl metakryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině. Příklady vhodných alkyl akrylátu zahrnují n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, izoheptyl, n-nonyl, n-decyl, izohexyl, 2-etyloktyl, izooktyl a 2-etylhexyl akryláty a metakryláty. Přednostní alkyl akryláty zahrnují izooktyl akrylát, 2-etylhexyl akrylát, n-butyl akrylát a cyklohexyl akrylát. Izooktyl akrylát je obzvláště přednostní A monomer.

Akrylátový kopolymer dále obsahuje zhruba 5 až zhruba 55 váhových procent, přednostněji zhruba 5 až zhruba 45 váhových procent na základě celkové váhy všech monomerů v kopolymeru jednoho nebo více B monomerů. Vhodné B monomery zahrnují monomery obsahující funkční skupinu vybranou ze skupiny obsahující karboxylovou kyselinu, sulfonamid, močovinu, karbamát, karboxamid, hydroxy, amino, oxy, oxo a kyano skupinu. Příklady B monomerů zahrnují akrylovou kyselinu, metakrylovou kyselinu, maleinovou kyselinu, hydroxyalkylacetát obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy v hydroxyalkýlové skupině, • · ··* · ► · ♦ » · · · · akrylamid, metakrylamid, alkylem substituovaný akrylamid obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové skupině, Nvinyl-N-metyl acetamid, N-vinyl valerolaktam, N-vinyl kaprolaktam, N-vinyl-2-pyroličon, glycidyl metakrylát, vinyl acetát, alkoxyetyl akrylát obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxy skupině, alkoxyetyl metakrylát obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxy skupině, 2-etoxyetoxyetyl akrylát, furfuryl akrylát, furfuryl metakrylát, tetrahydrofurfuryl akrylát, tetrahydrofurfuryl metakrylát, propylen glykol monometakrylát, propylen oxid metyl éter akrylát, di(nižší) alkylamino etyl akrylát, di(nižší) alkylamino etyl metakrylát, di (nižší) aminopropyl metakrylamid, akrylonitril a metakrylonitril. Přednostní B monomery zahrnují 2-hydroxyetyl akrylát, akrylamid a vinyl acetát. Obzvláště přednostní B monomer je 2-hydroxyetyl akrylát.

Kopolymer může volitelně dále obsahovat významně lineární makromonomer kopolymerizovatelný s A a B monomery a mající váhový průměr zhruba 500 až zhruba 500 000, přednostně zhruba 2000 až zhruba 100000 a přednostněji zhruba 4000 až zhruba 20000. Makromonomer, je-li použit, je obecně použit v množství ne více než zhruba 20 váhových % a přednostně ne více než 10 váhových % z celkové váhy všech monomerů v kopolymeru. Vhodné makromonomery zahrnují funkčně terminované polymetylmetakrylátové, styren/akrylonitrilové, polyéterové a polystyrénové makromonomery. Příklady užitečných makromonomerů a jejich přípravky jsou popsané v patentu Krampe et al., US Patent č. 4693776, jehož uvedení je tímto zde začleněno jako reference. Polymetakrylátové makromonomery jsou obzvláště preferované.

Kopolymery popsané výše mohou být připraveny způsoby dobře známými osobám znalým oboru a popsanými například v patentu US

Patent č. RE 24906 (Ulrich), US Patent č. 4732808 (Krampe) a

I ·· · « • · • 444

International Publication Number WO 96/08229 {Garbe), jejichž uvedení je zde tímto začleněno jako reference.

Vnitřní viskozita kopolymerů je taková, aby v zásadě poskytla vhodnou adhezívní látku citlivou na tlak, je-li použita v přípravku nebo zařízení, které jsou předmětem vynálezu. Kopolymer má přednostně vnitřní viskozitu v rozmezí okolo 0,2 dl/g až zhruba 2,0 dl/g, přednostněji okolo 0,3 dl/g až zhruba

1,4 dl/g.
Fentanyl	je	přítomný v přípravku	v množství mezi	zhruba 8
váhovými	% a	zhruba	3 0 váhovými %,	přednostně mezi	zhruba 12
váhovými	%	a 24	váhovými % z	celkové váhy	přípravku.
V přednostní	formě	vynálezu je	přípravek významně zbaven

nerozpuštěného fentanylu. Přítomnost nerozpuštěného fentanylu může být detekována vyšetřením optickým mikroskopem při 20 násobném zvětšení. Schopnost rozpouštět vysoké koncentrace fentanylu v těchto přípravcích poskytuje celou řadu kladů včetně schopnosti dopravovat terapeutická množství fentanylu po prodlouženou dobu, například po dobu zhruba 4 až 14 dnů a přednostně po dobu zhruba 7 dnů. Konkrétní množství fentanylu v přípravku, které dopraví dostatečné množství fentanylu k dosažení požadovaného terapeutického výsledku se liší podle léčeného onemocnění, léku podávaných spolu s fentanylem, požadovaného trvání léčby, oblasti povrchu a lokalizaci kůže, na které je zařízení umístěno a výběru adjuvantní látky a dalších složek zařízení pro transdermální transport. Pokud je to požadováno, může přípravek také obsahovat složky, které modifikují vlastnosti kopolymerů, jako jsou například plasticizující látky, připevňující látky, a podobné typy látek v množstvích snadno určitelných osobami znalými oboru.

V přednostní formě vynálezu přípravek, který je předmětem předkládaného vynálezu, dále zahrnuje adjuvantní látku, která ·· ···· • · • ··· zvyšuje transdermální transport fentanylu. V přípravku, který je předmětem vynálezu, může být použita jakákoli adjuvantní látka, která zvyšuje transdermální transport fentanylu, bez ohledu na způsob, kterým bylo zvýšení dosazeno.

Vhodné adjuvantní látky zahrnují určité farmaceuticky přijatelné materiály, které byly použity jako látky zvyšující propustnost kůže, nebo solubilizační látky v systémech pro transdermální transport léků. Příklady materiálů zahrnují C₈C₃₆ mastné kyseliny, jako jsou kyselina izostearová, kyselina oktanová a kyselina olejová; C₈-C₃6 mastné alkoholy, jako jsou například oleyl alkohol a lauryl alkohol; nižší alkyl estery C₈-C₃₆ mastných kyselin, jako jsou například etyloleát, izopropylmyristát, butylstearát a metyllaurát; di(nižší) alkyl estery C₆-C₈ dikyselin, jako je například diizopropyladipát; monoglyceridy C₈-C₃₆ mastných kyselin, jako jsou· například glyceryl monolaurát; tetraglykol (tetrahydrofurfuryl alkohol polyetylén glykol éter); tetraetylen glykol (etanol, 2,2(oxybis(etylenoxy)) diglykol); C₆-C₃₆ alkyl pyrolidon karboxyláty; polyetylenglykol; propylenglykol; 2-(2etoxyetoxy) etanol; dletylenglykol monometyl éter; N,Ndimetyldodecylamin N-oxid a kombinace těchto sloučenin. Vhodné jsou také alkylaryl étery polyetylenoxidu, polyetylenoxid monometyl étery a polyetylenoxid dimetyl étery, stejně tak jako solubilizační látky, jako jsou například glycerol a Nmetylpyrolidon. Terpeny jsou další užitečnou třídou změkčujících látek a zahrnují pinen, d-limonen, karen, terpineol, terpinen-4-ol, karveol, karvon, pulegon, piperiton, menton, mentol, neomentol, thymol, kamfor, borneol, citral, ionon a cineol samotné nebo v jakékoli kombinaci.

Přednostní adjuvantní látky zvyšující transport zahrnují etyloleát, izopropylmyristát, glycerol, tetraglykol, metyllaurát, N,N-dimetyldodecylamin N-oxid, limonen, •4 4·*·

4 4 ··· ·44 · terpineol, tetraetylenglykol, propylenglykol a mentol. Obzvláště přednostní adjuvantní látky zvyšující transport jsou tetraglykol a metyllaurát.

V přípravku, který je předmětem vynálezu, je adjuvantní látka(y) rozptýlena, přednostně významně homogenně, a přednostněji je rozpuštěna v přípravku a je přítomna v množství, které zvyšuje prostupnost fentanylu přes kůži ve srovnání s podobným přípravkem neobsahujícím adjuvantní látku(y), je-li tento fenomén měřen za použití modelu propustnosti kůže uvedeného níže. Celkové množství adjuvantní látky zvyšující transport bude obecně od zhruba 5 do zhruba 40 váhových % na základě celkové váhy přípravku.

Fyzikální vlastnosti požadované v zařízení pro transdermálni transport léku jsou dobře známé osobám znalým oboru. Je například požadováno mít dostatečně nízký studený průtok, takže zařízení, které je předmětem vynálezu je po uskladnění stabilní. Je také preferováno, aby dobře adherovalo ke kůži a uvolňovalo se čistě od kůže. Aby bylo dosaženo rezistence ke studenému průtoku, přednostní úrovně adheze ke kůži a čistého uvolňování, je množství a struktura komonomerů v kopolymerů, vnitřní viskozita kopolymerů a množství a typ adjuvantní látky vybrány tak, že adhezivní vrstva(y) získává požadovanou rovnováhu těchto vlastností.

Vynález dále poskytuje adhezivní přípravek citlivý na tlak pro transdermálni transport fentanylu obsahující polymer, fentanyl a adjuvantní látku zvyšující transport vybranou ze skupiny obsahující metyllaurát, tetraglykol a jejich směsi.

Příklady vhodných typů polymerů pro použití v adhezivním přípravku citlivém na tlak zahrnují akryláty, přirozené a syntetické gumy, jako jsou například polyizobutyleny, φφ φφ φ φ φ ♦ φ φφ φφφ φ · · φφφφ φφ φφ ···· • φ • φφφ •φ φφφφ polysiloxany, polyuretany a další polymery známé v oboru jako užitečné složky kožních adhezívních přípravků citlivých na tlak. Polymery mohou být přítomny samotné nebo v kombinaci. Akrylátové kopolymery popsané detailně výše jsou přednostní adhezívní látky citlivé na tlak pro použití v přípravcích, které jsou předmětem vynálezu.

V této formě vynálezu je přítomen fentanyl v přípravku v množství mezi zhruba 1% a zhruba 30 váhovými % přednostně mezi zhruba 5% a zhruba 24 váhovými % z celkové váhy přípravku. Přípravek je přednostně zbaven nerozpuštěného fentanylu. Přítomnost nertozpuštěného fentanylu může být detekována vyšetřením optickým mikroskopem při 20 násobném zvětšení. Konkrétní množství fentanylu· v přípravku, které dopraví dostatek fentanylu k dosažení požadovaného terapeutického výsledku se liší podle onemocnění, které má být léčeno, léku podávaných spolu s fentanylem, požadovaného trvání léčby, oblasti povrchu a lokalizaci kůže, na které je zařízení umístěno a výběru adjuvantní látky a dalších složek zařízení pro transdermální transport. Pokud je to požadováno, může přípravek také obsahovat složky, které modifikují vlastnosti kopolymeru, jako jsou například plasticizující látky, připevňující látky, a podobné typy látek v množstvích snadno určitelných osobami znalými oboru.

Celkové množství adjuvantní látky zvyšující transport bude obecně od zhruba 5 do zhruba 40 váhových % z celkové váhy přípravku. Vynález dále poskytuje způsob poskytnutí trvalé analgezie savci zahrnující dopravení fentanylu savci prostřednictvím zařízení pro transdermální transport léku v množství od zhruba 0,5 do zhruba 5,0 mg/den, čímž je dosaženo sérových koncentrací fentanylu u savce od zhruba 0,2 do zhruba 10 ng/ml po dobu od zhruba 4 do zhruba 14 dnů. V přednostní formě poskytuje zařízení transdermální podávání

ΦΦ ♦· » · · « • ·· •φ φφφ· • · ♦ • · · • φ · * ♦ · · · φφ ·· savci 0,5 až 2,5 mg/den fentanylu, čímž je dosaženo sérových koncentrací fentanylu u savce od zhruba· 0,3 do zhruba 4 ng/ml po dobu od zhruba 6 do zhruba 8 dnů. Přednostní zařízení pro transdermální transport léku obsahuje přípravky popsané výše pro transdermální transport fentanylu.

Množství fentanylu, které je potřeba dopravit, a sérové koncentrace, které jsou nezbytné, aby byly terapeuticky účinné, vykazují mezi jedinci významné variace. Při kontinuálním používání se vyvíjí obecně tolerance k fentanylu vyžadující typicky potřebu zvýšeného dávkování po dobu léčby. Kvůli těmto důvodům byly zaznamenány inter- a intrapacientské rozdíly a široké rozmezí terapeuticky účinných sérových koncentrací fentanylu. Další · detaily mohou být nalezeny v monografii Fentanyl Citráte, AHFS 98 Drug Information, ed. : G.K. McEvoy, American Society of HealthSystems Pharmacists, str. 1677-1683 (1998) a Fentanyl: A

Review for Clinical and Analytical Toxicologists”, A. Poklis, Clinical Toxicology, 33(5), 439-447 (1995).

Zařízení pro transdermální transport, které je předmětem vynálezu také zahrnuje podložku. Podložka je pružná, takže se zařízení přizpůsobuje kůži. Vhodné podložkové materiály zahrnují konvenční pružné podložkové materiály používané pro adhezívní pásky citlivé na tlak, jako jsou například polyetylén, obzvláště nízkodenzitní polyetylén, lineární nízkodenzitní polyetylén, metalocen polyetylény, vysokodenzitní polyetylén, polypropylén, polyestery, jako jsou například polyetylén tereftalát, náhodně orientovaná nylonová vlákna, etylén-vinyl acetátový kopolymer, polyuteretan, přírodní vlákna, jako je například hedvábí, a podobně.

Vhodné jsou také podložky, které jsou vrstvené, jako jsou například polyetylén tereftalát-aluminium-polyetylén fcfcfcfc ·♦ φ « fcfcfcfc fc · • ··« • fc fcfcfcfc

kompozity. Podložka by měla být významně inertní ke složkám adhezivní vrstvy.

Transdermální zařízení, která jsou .předmětem vynálezu, jsou přednostně připraveny kombinací kopolymeru, adjuvantní látky a fentanylu s organickým rozpouštědlem (například etylacetátem, izopropanolem, metanolem, acetonem, 2-butanonem, etanolem, toluenem, alkany a jejich směsi), aby byl poskytnut potažený přípravek. Směs je protřepávána nebo promíchávána až do dosažení homogenního potaženého přípravku. Výsledný přípravek je poté aplikován na uvolňovací výstelku za použití konvenčních potahovacích způsobů (například potažení nožem nebo protlačováním), aby se zajistila předem určená uniformní tloušťka potahovaného přípravku. Vhodné uvolňovací výstelky zahrnují konvenční uvolňovací výstelky zahrnující známé plošné materiály, jako jsou například polyesterová tkanina, polyetylénová tkanina, polystyrénová tkanina, nebo polyetylénem potažený papír s vhodným fluoropolymerovým nebo silikonovým potahem. Uvolňovací výstelka, která byla potažena přípravkem, je poté vysušena a navrstvena na podložku za použití konvenčních způsobů.

Zařízení pro transdermální transport, které jsou předmětem vynálezu, mohou být vyrobeny ve formě například pásku, náplasti, plátu, obvazu, nebo jakékoli jiné formy známé osobám znalým oboru. Zařízení bude obecně ve formě náplasti o velikosti vhodné k dopravení předem určeného množství fentanylu přes kůži. Zařízení bude mít obecně plochu povrchu od okolo 5 cm² až okolo 100 cm², a přednostně od Okolo 10 cm² až okolo 40 cm².

Další přednostní zařízení pro transdermální transport léku, které je předmětem vynálezu, obsahuje alespoň tři odlišné vrstvy navíc k podložkové vrstvě. První vrstva adheruje «0 ··

0 9 9

99

9 0

0 9

9999 09

0

0 ·

0 ♦

0

0

0·

099 •

00 • 0·· k podložce a obsahuje přípravek pro transdermální transport léku, která je předmětem předkládaného vynálezu, a který slouží jako rezervoár léku. Druhá vrstva obsahuje membránu kontrolující rychlost, která adheruje k povrchu první vrstvy na druhé straně, než je strana v kontaktu s podložkou. Třetí vrstva obsahuje adhezivní látku citlivou na tlak, která adheruje k povrchu membrány, která je na druhé straně, než je membrána v kontaktu s první vrstvou. Třetí vrstva kontaktuje kůži jedince, je-li zařízení používáno (vrstva v kontaktu s kůži). Tento typ zařízení se nazývá membránovou rychlostí kontrolované zařízení”.

Membrána je selektována tak, aby kontrolovala rychlost, tj . přítomnost membrány v zařízení může změnit penetrační profil kůží zařízení ve srovnání s podobným zařízením nemajícím membránu. Vhodné membrány zahrnují souvislé filmové membrány a mikroporózní membrány. Přednostní membrány jsou souvislé filmové membrány připravené z etylén:vinyl acetátových kopolymeru obsahujících od zhruba 0,5 do zhruba 28 váhových % vinyl acetátu. Nejpřednostnější membrány jsou souvislé filmové membrány připravené z etylén:vinyl acetátových kopolymerů obsahujících od zhruba 2 do zhruba 9 váhových % vinyl acetátu. Membránová tloušťka bude obecně od zhruba 25 um do zhruba 100 um, přednostně bude tloušťka okolo 50 um.

Protože rychlost transportu léku je kontrolovaná membránou, může být použita celá řada adhezívních látek citlivých na tlak, které mají rozmezí afinit pro lék, v třetí (v kontaktu s kůží) vrstvě. Adhezivní látka citlivá na tlak použitá ve vrstvě v kontaktu s kůží může být stejná nebo odlišná od přípravku pro transdermální transport léku použitém v rezervoárové vrstvě. Adhezivní látky citlivé na tlak použité ve vrstvě v kontaktu s kůží přednostně obsahují polymery vybrané ze skupiny obsahující akryláty, přirozené gumy, ·« ·· »· ···· • ·* * * ϊ · « * · ··· · · · 14 ··»·*·· ·· ··· ·· ···· syntetické gumy, jako jsou například polyizobutyleny, polyizopreny, styrenové blokové kopolymery a silikonové polymery. Obzvláště preferováno je, aby adhezívní látka citlivá na tlak použitá ve vrstvě v kontaktu s kůží byla stejná jako přípravek pro transdermální transport léku použitý v rezervoárové vrstvě.

Vrstva v kontaktu s kůží může iniciálně obsahovat lék v koncentraci podobné koncentraci v rezervoárové vrstvě, nebo nemusí vrstva v kontaktu s kůží obsahovat žádný lék, protože je očekáváno, že za určitou dobu lék bude difundovat z rezervoáru do vrstvy v kontaktu s kůží.

V další formě vynálezu obsahuje zařízení pro transdermální transport léku, které je předmětem vynálezu alespoň dvě odlišné vrstvy navíc k podložkové vrstvě. První vrstva, také známá jako rezervoár, adheruje k podložce a obsahuje přípravek pro transdermální transport léku, který je předmětem předkládaného vynálezu a který slouží jako lékový rezervoár. Druhá vrstva, také známa jako vrstva kontrolující rychlost obsahuje na tlak citlivou adhezívní vrstvu, která adheruje k povrchu první vrstvy na opačné straně, než je povrch v kontaktu s podložkou. Vrstva kontrolující rychlost je s kůží jedince. Vrstva kontrolující rychlost v kontaktu kontroluje přilnutí stupeň zařízení transportu na kůži léku jedinci a zabezpečuje jedince. Přítomnost vrstvy kontrolující rychlost v zařízení tedy může měnit kožní penetrační profil zařízení ve srovnání s podobným zařízením, kde vrstva kontrolující rychlost je identická v přípravku i v rezervoárové vrstvě. Tato kontrola rychlosti transportu léku může být způsobena rozdíly v afinitě léku pro dvě různé vrstvy a rozdíly ve stupni difúze léku přes dvě odlišné vrstvy. Tyto rozdíly v afinitě a/nebo difúzi léku ve dvou vrstvách, stejně tak jako relativní tloušťka vrstev, umožňuje kontrolu «444

444 > 44

4 · •

4444 44 • 4 4*44

4 * • · 4 • · 4 • 4 · 4 ♦ · «· rychlosti transportu léku. Tento systém je označován jako adhezívní systém kontrolující rychlost.

V přednostní formě adhezívního systému kontrolujícího rychlost jsou selektovány dvě vrstvy, takže druhá vrstva (kontrolující rychlost) má nižší afinitu pro lék než první (rezervoárová) vrstva. Termínem nižší afinita je míněno, že lék přednostně zůstává v rezervoárové vrstvě, takže je-li systém v rovnováze, je váhové procento léku v rezervoárové vrstvě větší, než je váhové procento léku ve vrstvě kontrolujíc rychlost. Rozdíl v afinitě dvou vrstev pro lék, stejně tak jako relativní tloušťka vrstev, umožňují kontrolovat rychlost transportu.

Vrstva kontrolující rychlost se liší v přípravku od rezervoárové vrstvy. První a druhé vrstvy mohou obsahovat například různé typy a množství polymerů včetně polymerů, které se liší svým rozsahem reakce, zesíťováním, větvením a sekvencemi kopolymeru. Adhezívní látky citlivé na tlak vrstvy kontrolující rychlost obsahují přednostně polymery vybrané ze skupiny obsahující akryláty, přirozené gumy, syntetické gumy, jako jsou například polyizobutyleny, polyizopreny, styrenové blokové kopolymery a silikonové polymery, kde polyizobutyleny jsou obzvláště preferovány.

Přípravek pro transdermální transport léku, který je předmětem vynálezu, může být použít k indukci analgetického efektu. K zajištění požadované analgézie je přípravek umístěn na kůži a zůstává zde po dobu dostatečnou k dosažení nebo udržení zamýšleného analgetického efektu. Doba, která tvoří dostatečnou dobu, může být zvolena osobami znalými oboru při zvážení fluxní rychlosti poskytnuté zařízením, které je předmětem vynálezu a onemocnění, které je léčeno.

• 4 • 444 «« • 4

4 4 • ·

#4 444

Následující příklady provedení vynálezu jsou poskytnuty, aby dále ilustrovaly vynález, ale nejsou zamýšleny, aby vynález jakkoli omezily. Koncentrace fentanylu a adjuvantních látek jsou uvedeny jako váhové procento založené na celkové váze přípravku. Koncentrace A monomeru, B monomeru a makromonomeru jsou uvedeny jako váhové procento založené na poměrech náboje použitých v syntéze polymeru.

Příklady provedeni vynálezu

In vitro testovací metoda propustnosti kůže

Údaje propustnosti kůže uvedené v Příkladech provedení vynálezu níže byly získány za použití následujícího testovacího způsobu. Když bylo hodnoceno zařízení pro transdermální transport, byla vyjmuta uvolňovací výstelka z políčka o velikosti 2,0 cm² a políčko bylo aplikováno na lidskou kadaverózní kůži a stlačeno, aby byl uskutečněn rovnoměrný kontakt s kůží. Výsledná vrstva složená z políčka a kůže byla umístěna políčkovou stranou nahoru přes otvor spodní části vertikální difúzní cely, Difúzní cela byla sestavena a spodní část byla naplněna 10 ml teplé (32°C) receptorové tekutiny (0,1 M fosfátový pufr, pH 6,8) tak, aby receptorová tekutina byla v kontaktu s kůží. Port pro vzorek byl překryt s výjimkou jeho používání.

Cely byly udržovány při teplotě 32 ± 2°C po dobu experimentu, receptorová tekutina byla promíchávána pomocí magnetického míchadla po dobu experimentu, aby se zajistila homogenita vzorku a snížená difúzní·bariéra na dermální straně kůže. Celý objem receptorové tekutiny byl odebrán ve specifikovaných časových intervalech a okamžitě nahrazen čerstvou tekutinou. Odebraná tekutina byla zfiltrována přes 0,45 um filtr. Poslední 1-2 ml byly poté analyzovány na fentanyl za použití konvenčních způsobů vysoko účinné kapalinové chromatografie ♦ 4 · · * ·

44 • »4 * • 44 ·4· · * »444 44 *4 4444 «

4 44

4 • 4 • 4 ·

· ·

(Kolona: Phenomenex Spherex, 75 x 4,6 mm, velikost částic 3 um; mobilní fáze: 400:200:400 metanol: acetonitril: pufr. Pufr je roztok octanu amonného upraveného na pH 6,6 pomocí kyseliny octové; průtok: 2 ml/min; detektor UV při 230 nm; injekční objem: 10 ul; doba analýzy: 1,9 minuty). Kumulativní množství fentanylu penetrujícího skrz kůži bylo vypočteno a zaznamenáno v ug/cm².

Stabilitní testovací metoda

Zařízeni pro transdermální transport léku (políčka o velikosti 20 cm²) byla utěsněna do váčků (vrstvy BAREX™/ aluminium/ polyester nebo BAREX™/aluminium/papír) a uskladněny za podmínek teploty 25°C a 60% relativní vlhkosti a teploty 40°C a 75% relativní vlhkosti. Políčka byla testována na obsah léku a/nebo přichycení sondy před uskladněním a po naplánovaných dobách uskladnění za použití testovacích způsobů popsaných níže.

Testovací metoda na obsah léku

Údaje týkající se obsahu léku, které jsou uvedeny v Příkladech provedení vynálezu níže, byly získány za použití testovacích způsobů. Výstelka byla vyjmuta z políček a políčka byla umístěna do 120 ml nádoby. Podložka a potah byly extrahovány za použití 75 ml roztoku obsahujícího tetrahydrofuran (THF) -.metanolu (MeOH) v objemovém poměru 75:25. Vzorky byly přes noc protřepávány. Poté byla připravena ředění vzorků umístěním 10 ml výsledných roztoků do 44. ml lahviček a přidáním dalších 30 ml THF:MeOH do každé lahvičky. Alikvóty těchto finálních ředění byly poté umístěny do autosamplerových lahviček pro analýzu. Analýza vzorků byla provedena plynovou chromatografii s detekcí plamennou ionizací (GC-FID) za použití J a W DB-5 fúzované silika kapilární kolony (15 m x 0,53 mm vnitřní průměr, 1,5 um film (5% Fenyl)metylpolysiloxan) s héliem jako nosičovým plynem.

ΦΦ φφ φ φ φ * φ φφ φφφ φ φ » φφφφ φφ φφ «φφφ • φ • φφφ φφ Φφφ* e

«φ

Testovací metoda na přichycení sondy Údaje týkající se přichycení, která jsou uvedena v Příkladech provedení vynálezu, byla získána za použití testovacího zařízení Digital Polyken Probe Tack Tester, Model 80-02-01 (Testing Machines, lne., Amityville, NY) . Nastavení zařízení byla následující: rychlost: 0,5 cm/sekundu, zdržení: 2 sekundy; mód: vrchol. Byla použita sonda z nerezivějící oceli. Výsledek testu je síla vyžadovaná ke zlomení vazby mezi sondou a povrchem testovaného vzorku. Síla je měřena v gramech přichycení.

Adheze sloupnutí k metodě Vitro-Skin Údaje týkající se adheze sloupnutí, která jsou uvedena v Příkladech provedení vynálezu, byla získána za použití následující testovací metody. Testováni adheze sloupnutí bylo založeno na ASTM D3330-90. To zahrnovalo sloupnutí ze substrátu v úhlu slupování 180° provedené testovacím zařízením s konstantním tahem extenze. Použitý substrát byl Vitro-Skin™ N-19 (VS), náhrada umělé kůže dostupná od společnosti

Innovative Measurement Solutions, lne., která napodobuje lidskou kůži zad.

Následující modifikace ASTM testovací metody byly nezbytné, aby byl VS použit jako testovací substrát. VS byl kondicionován před použitím při teplotě 23°C po dobu alespoň 16 hodin v komoře obsahující roztok obsahující vodu a glycerol v objemovém poměru 70:30, aby byla dosažena konstantní vlhkost. Všechna testování byla provedena s texturovanou stranou VS. Okamžitě po vyjmutí VS z kondicionovací komory byl VS připevněn za použití oboustranné adhezívní pásky k zadní části pěnové pásky (3M 1777, 40 mil (1016 um) tlustá), která byla připevněna k ocelové destičce, aby byl zajištěn stabilní testovací povrch. Testování bylo provedeno v kontrolovaném ···· ·· ·* «··· ·* ···· · · » · · • · ··· li.

• · ··· · ;

• · · · · · ·· ··* ·· ·· prostředí při teplotě 23°C + 2°C a 50% ± 3% relativní vlhkosti. Poté byl aplikován na VS 1 cm široký proužek potaženého plátu a srolován pomocí standardního 2,04 kg gumového válečku. Po srolování byl 1,0 cm široký proužek potaženého pásku pozdržen před testování slupování.

Volný konec potaženého proužku byl zdvojen, takže úhel odstraňování byl 180°. Rychlost slupování byla 6 palců/minutu (15,2 cm/minutu). Síla adheze je zaznamenána jako gramy na centimetr (g/cm). Ve výsledcích je poznamenáno, došlo-li k selhání kohezivity (tj. rozštěpení adhezívní látky po odstranění).

Příprava kopolymerů

Kopolymery použité v Příkladech provedení vynálezu, které následují, byly připraveny podle způsobů popsaných níže. Hodnoty vnitřní viskozity, které jsou zaznamenány níže, byly měřeny konvenčními způsoby za použití viskozimetru CannonFenske 50 ve vodní lázni kontrolované při teplotě 27°C k měření doby toku 10 milimetrů polymerového roztoku (0,15 g polymeru na decilitr etylacetátu). Testovací postup a zařízení jsou popsány detailně v Textbook of polymer Science, F.W. Billmeyer, Wiley Interscience, 2. vydání (1971), strany 84 a 85.

Příprava vysušeného kopolymerů Vysušený kopolymer byl připraven potažením kopolymerů roztokem pomocí nože na uvolňovací výstelku. Potažená uvolňovací výstelka byla vysušena v peci, aby se odstranilo rozpouštědlo a snížila koncentrace reziduálních monomerů. Vysušený kopolymer byl poté stažen z uvolňovací výstelky a uskladněn v nádobce až do svého použití.

ΦΦ φ · · • • φ • · ···· φφ φ

φφ • φ •

φφ φ* φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ · φ φφ φφ» φφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • Φ

Kopolymer A. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010 (58/39/3) Kopolymeru Hlavní šarže byla připravena zkombinováním izooktyl akrylátu (626, 4 g), 2-hydroxyetyl akrylátu (421,2 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (32,4 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2metylbutyronitrilu) (2,16 g) , etylacetátu (1555,2 g) a izopropanolu (64,8 g) . Výsledný roztok byl rozdělen na stejné části a umístěn do 6 kvartových (0,95 1) láhví z jantarového skla. Láhve byly vyfoukávány 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhve byly utěsněny a umístěny do rotační vodní lázně při teplotě 57°C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byly láhve vyjmuty z rotační vodní lázně, odpečetěny a zkombinovány do 1 galonóvé (3,8 1) skleněné nádoby. Procento pevných částí výsledného kopolymeru bylo 38,1%. Vnitřní viskozita byla 0,88 dl/g.

Kopolymer B. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Vinylacetát/Elvacit™ 1010 (62/15/20/3) Kopolymeru

Hlavní šarže byla připravena zkombinováním izooktyl akrylátu (714,24 g) , 2-hydroxyetyl akrylátu (172,8 g) , polymetylmetakrylát makromonomeru (34,56 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), vinylacetátu (230,4 g) , 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (2,304 g) , etylacetátu (1210,56 g) a izopropanolu (37,44 g). Výsledný roztok byl rozdělen na stejné části a umístěn do 6 kvartových (0,95 1) láhví z jantarového skla. Láhve byly vyfoukávány 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhve byly utěsněny a umístěny do rotační vodní lázně při teplotě 55°C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byly láhve vyjmuty z rotační vodní lázně, odpečetěny a zkombinovány do 1 galonové (3,8 1) skleněné nádoby. Procento pevných částí výsledného kopolymeru bylo 40,4%. Vnitřní viskozita byla 1,13 dl/g.

•· ···· · to to toto • to · · · • to to to to · · · • · · · · · • · · * · · ·· ··· toto ··

Kopolymer C. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010/Vinylacetát (60/39/1/10) Kopolymeru

Roztok byl připraven zkombinováním izooktyl akrylátu (150,0 g) , 2-hydroxyetyl akrylátu (97,5 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (2,5 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (0,375 g) , etylacetátu (327,98 g) a izopropanolu (17,26 g) v 1 kvartové (0,95 1) láhvi z jantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57°C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Do láhve byl přidán vinylacetát (25,0 g) a další 2,2'-azobis (2-metylbutyronitril) (0,25 g) . Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57°C po dobu dalších 24 hodin. Po ’ 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Výsledný kopolymer byl naředěn etylacetátem (115,90 g) a izopropanolem (9,40 g) na koncentraci 32,7% pevných látek. Vnitřní viskozita byla 0,98 dl/g.

Kopolymer D. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010/Vinylacetát (58,5/39/2,5/10) Kopolymeru

Roztok byl připraven zkombinováním izooktyl akrylátu (146,25 g) , 2-hydroxyetyl akrylátu (97,5 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (6,25 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (0,375 g) , etylacetátu (356,25 g) a izopropanolu (18,75 g) v 1 kvartové (0,95 1) láhvi z jantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně pří teplotě 57°C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Do láhve byl přidán vinylacetát (25,0 g) a další 2,2'-azobis (2-metylbutyronitril) (0,25 g) . Láhev byla • * vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57°C po dobu dalších 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Procento pevných látek výsledného kopolymeru bylo 39,6%. Vnitřní viskozita byla 0,85 dl/g.

Kopolymer E. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010/Vinylacetát (57/39/4/10) Kopolymeru

Roztok byl připraven zkombinováním izooktyl akrylátu (142,5 g), 2-hydroxyetyl akrylátu (97,5 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (10,0 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobís (2-metylbutyronitrilu) (0,375 g), etylacetátu (327,98 g) a izopropanolu (17,25 g) v 1 kvartové (0,95 1) láhvi z jantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57°C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Do láhve byl přidán vinylacetát (25,0 g) a další 2,2'-azobis (2-metylbutyronitril) (0,25 g) . Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57°C po dobu dalších 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Výsledný kopolymer byl naředěn etylacetátem (113,10 g) a izopropanolem (5,95 g) na koncentraci pevných látek 34,4%. Vnitřní viskozita byla 0,61 dl/g.

Kopolymer F. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010/Vinylacetát (57/39/4/10) Kopolymeru

Hlavní šarže byla připravena zkombinováním (641,25 g), 2-hydroxyetyl akrylátu polymetylmetakrylát makromonomeru (45,0 g dostupného od společnosti ICI Acrylics), izooktyl akrylátu (438,75 g),

ELVACITE™ 1010 2,2'-azobis (2• · • ·· metylbutyronitrilu) (1,6875 g), etylacetátu (1360,215 g) a izopropanolu (71,590 g) . Část výsledného roztoku (568,55 g) byla umístěna do 1 kvartové (0,95 1) láhve z jantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 55°C po dobu 16 hodin. Teplota rotační vodní lázně byla poté zvýšena na 57°C na dalších 8 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Do láhve byl přidán vinylacetát (25,0 g) a další 2,2'-azobis (2metylbutyronitril) (0,25 g) . Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57°C po dobu dalších 24 hodin. Procento pevných látek výsledného kopolymerů bylo 43,9%. Vnitřní viskozita byla 0,76 dl/g.

Kopolymer G. Příprava Izooktyl Akrylát/Elvacit™ 1010 (56/38/6)

Kopolymerů

Hlavní šarže byla připravena zkombinováním izooktyl akrylátu (574,56 g), vinyl acetátu (389,88 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (61,56 g ELVACITE

TM

1010 dostupného.

od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (2,0525 g) a etylacetátu (1674,0 g). Výsledný roztok byl rozdělen na stejné části a umístěn do šesti 1 kvartových (0,95 i) láhví z jantarového skla. Láhve byly vyfoukávány 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhve .byly utěsněny a umístěny do rotační vodní lázně při teplotě 57°C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byly láhve vyjmuty z rotační vodní lázně, odpečetěny a zkombinovány do 1 galonové (3,8 1) láhve z jantarového skla. Procento pevných látek výsledného kopolymerů bylo 27,6%. Vnitřní viskozita byla 0,80 dl/g.

• 0 ·

0 0 0 • 0 0 • 00

0 0 0 0000 0·

Kopolymer H, Příprava Izooktyl Akrylát/Akrylamid/Vinylacetátu (75/5/20) Kopolymeru

Hlavní šarže byla připravena zkombinováním izooktyl akrylátu (621,0 g) , vinyl acetátu (165,6 g) , 2,2'-azobís (2metylbutyronitrilu) (1,656 g) , etylacetátu (884,5 g) a metanolu (87,48). Část výsledného roztoku byla umístěna do 1 kvartové (0,95 1) láhve z jantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěny, do rotační vodní lázně při teplotě 45°C po dobu 24 hodin. Výsledný kopolymer byl naředěn etylacetátem (183,6 g) a metanolem (20,4 g) na 30,5% pevných látek. Vnitřní viskozita byla 1,39 dl/g.

Příklad 1

K metanolu (6,0056 g) byl přidán fentanyl (1,4014 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (8,6788 vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše) a etylacetát (24,0541 g) a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) . Výsledné potažení obsahovalo 13,9 procent fentanylu. Potažená výstelka byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže. Výsledky testování stability obsahu fentanylu a síly přichycení sondy byly určeny za použití testovacích metod popsaných výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2 níže.

• · ·· ···· ·· • · · «·· · · • · 4 4 4 4 4 4 · ·

Příklad 2

K metanolu (3,0770 g) byl přidán fentanyl (0,5589 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (2,9409 vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymerů A uvedeného výše), metyllaurát (1,5602 g) a etylacetát (12,0039 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) . Výsledné potažení obsahovalo 11,0 procent fentanylu a 30,8 procent metyl laurátu. Potažená výstelka byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže.

Příklad 3

K metanolu (3,00468 g) byl přidán fentanyl (0,4964 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (3,0096 vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymerů A uvedeného výše), izopropyl myristát (1,5094 g) a etylacetát (12,0550 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C). Výsledné potažení obsahovalo ·· ···· ♦ ··

9,9 procent fentanylu a 30,1 procenta izopropyl myristátu. Potažená výstelka byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže.

Příklad 4

K metanolu (6,0567 g) byl přidán fentanyl (1,4010 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (8,5966 vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/vinylacetát/Elvacite™ 1010 (62/15/20/3) z Kopolymeru B uvedeného výše) a etylacetát (24,0166 . g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 14,0 procent fentanylu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže. Výsledky testování stability obsahu fentanylu a síly přichycení sondy byly určeny za použití testovacích metod popsaných výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2 níže.

Příklad 5

K metanolu (3,0036 g) byl přidán fentanyl (0,5580 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (2,9409 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/vinylacetát/Elvacite™ 1010 (62/15/20/3) ♦ · ·· z Kopolymeru B uvedeného výše), metyllaurát (1,5020 g) a etylacetát (12,8355 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C) , po dobu 2 minut při teplotě

185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 11,2 procent fentanylu a 30,0 procent metyl laurátu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže.

Příklad 6

K metanolu (3,0217 g) byl přidán fentanyl (0,4950 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (3,0268 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/vinylacetát/Elvacite™ 1010 (62/15/20/3) z Kopolymeru B uvedeného výše), izopropyl myristát (1,5009 g) a etylacetát (12,1759 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 9,9 procent fentanylu a

29,9 procenta izopropyl myristátu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže.

• 0 00 00·· 0· 0000 • 0 0 « ♦ 0 · · 0 • 00 0 0 0 0· 0 0 φ

0 0 0 0 0000 0 00 00 · 0000

000 00 000 00 0«

CD	σι	Ji	ω	ΙΌ	-	Příklad č.
						ΙΌ
ω	^4	ΓΌ	-i	ΙΌ	ΙΌ	zr
						Q.
						Ji
4	_κ CD	cn	ro	ta	cn	zr o
						o.
						00
ω	σι	_χ	—X.	ΙΌ	-λ	-y
_χ	cd	00	o	Ji	to	o
						CL
σι	to	(ύ	ιό	Ji	ω	»O
-χΐ	ω	ω	o	Ο)	ji	ΖΓ
						o	C“	“0
						o.	3	—Ϊ
							φ< Ή	O Ό C to
							Ό
							CD
153	218	to ji	66	126	to	24 hc	netrav	Z) o ω
						CL	0) CD*	CL ω 7Γ O	Tabul
								f
							O		X*
ω	Ji	ΙΌ	-A	ΙΌ	ΙΌ	48	7Γ C 3	kadat	ω -A
ω	ΙΌ	to	^4	CD		~T
-χΐ	CO	Ji	00	ΙΌ	00	O		<6
						O.	átvní	“ΐ- Ο' N □
							3-
							O	X
						xl	3	C· N«
07	σι	ω	to	ω	ω	řo	H
ο	•^4		to	to	CO	ΖΓ	o
ω	Μ	-xj	ω	to	ω	n	N<
						CL	ω
							<
							č
							X)
						tD	n*
σ>	CD	Ji	ω	ji	jí	O)	3
ΙΌ	ϋ)	to	co	CD	to	™r
ω	_Α	ta	cn	00	_A	o
						o.
•Μ		CD	Ji	ta	tn	ΓΌ O
Μ	Μ	_X	<n	_x
ΓΌ		—X	Ji	ΙΌ	CD	_r
						o.
						—A
			(n	σ>	tn	4^
to	<»	o		Ji	00
co	ω	00	•xj	_χ	CD	—)
						Cl
δ?	*χ|	co	ta	cn	CD	σ> co
σ>	tO	o	ta	tn	tn
ο	to	—*·	ω	ΙΌ	Ji	:x
						Q.

• · · « v * * 1 • ·· • · « · ·

4 · ·

4 · • 4 4 44 4 •44« 4« • 44

O <

o

CL

ZT o

CL

O ω

o c

o fl>

O

O

CD

3_ ω

θ’ ω

c □

ω

N

0)' z;

ω

Q.

CD<

Z3

O

N<

ω r—9 _ <_v ό —1<

CL ω

O' cr o

7Γ

Ό —κ

Ό fl) <

7Γ

C

	4L		—A	Příklad č.	1 Testování stability-Přichycení sondy, obsah fentanylu 1	1 Tabulka 2 1 1
40/75 |	25/60 1	! 40/75 i	| 25/60 1	Podmínky uskladnění
	S 1186 I	1	| 1210	c < O CL 3 (D<
1 1039 1	[ 1112 |	| 1258 ι	_A —A on cn	M Q. Z3 ♦<
o co ~s|	705 |	—A. _x 00 -sj	—A O ω	5 týdnů	Přichycen
935 j	1071	l 994	| 1285	1 2 měsíce	í sondy (gramy) Ϊ
_x N) CO	I 1158 í	I 1161 I	I 1239	1 3 měsíce
! 1249 |	1193	_JL M W CO	—a ω 03	I 6 měsíců
1	14,0*	l	I 13,9* I	O < o Cl □ O*	Obsah fentanylu (%)
i	1	1	1	I 2 týdny
_ω	_λ ω CO	ω	ω	1 5 týdnů
14,0 ]	_Á ω 00	ω cn	_k ω N)	| 2 měsíce
13,6 |	1 2.‘cu {	ω ω	~x ω ω	I 3 měsíce
1	1		1	cn 3 0< W o' c·

• fc fcfcfcfc fc · • ··

Příklad 7

K metanolu (1,5526 g) byl přidán fentanyl (0,3508 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (2,1536 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše) a etylacetát (6, 0006 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 19 mil (482,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 4 níže.

Příklad 8

K metanolu (1,5075 g) byl přidán fentanyl (0,3382 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (1,7869 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše), limonenu (0,3737 g) a etylacetát (5, 9952 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 19 mil (482,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího ·· ··** • · · » » · ·· »· • · · * • · · • · · · • · ·

9999 99

9 9

9 9 99 • · 9 • · · ·· ·Φ· • » ·

9 9

9 9 9 • · · · ·· ·· způsobu popsaného výše. Výsledky níže.

jsou uvedeny v Tabulce

Příklady 9-15

Za použití obecné metody z Příkladu provedení vynálezu 8 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství a volba adjuvantní látky lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky a identita adjuvantní látky jsou uvedeny v Tabulce 3 níže. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky LI, MLA, PG a ML jsou použity pro limonen, metyl laktát, propylen glykol a metyllaurát. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 4 níže.

Tabulka 3
Číslo příkladu	% fentanylu .	Adjuvantní látka
7	14,0	Žádná
8	13,5	15,0% LI
9	13,1	30,1% LI
10	18,4	15,6% MLA
11	23,0	30,3% MLA
12	13,3	14,9% ML
13	12, 6	30,1% ML
14	12,5	16,4% PG
15	11,6	30,0% PG

·· *♦

9 Φ Φ Φ Φ • ΦΦ 9 9

9 9 9 9 9

ΦΦΦ Φ · • ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·Φ«Φ ·· ···· • Φ Φ

ΦΦΦ • ·

Φ Φ

Φ·

Ol

_Α Ji

to

to

-

O

<D

00

-il

Příklad č.

Cú

_χ

Ji

—X

_X

«Α

_x

-A

_A

__k.

05

Ji

_A

Ji

O

to

-J

CD

to

o

Q.

05

00

Ol

._A

-A

_x

_A.

to

ÍA>

to

ΙΌ

to

Ji

tn

_a

CD

tn

CD

05

o

CL

Ji

05

ΪΌ

_X

-A

ÍO

~xj

Oi

to

Ο

ΓΌ

O

CD

ΙΌ

Ji

ΙΌ

Ol

_x

XT

Q.

ΙΌ

σ>

OO

Ji.

OO

ΙΌ

-xl

05

157

_x

φχ

Ό

σι

<15

Ol

CO

-si

Ol

-xi

o

ZT O

—» C·

“0

CL

3

-Ί

(D< -Ί

O “O

pe

w

83 |

| 901-

05 ΙΌ

55 |

to 00

106 i

-A Ol

ΙΌ O 00

138

to O zr o CL

netrovanéí

nost lidsko

Tabul

f-

O

7Γ

Ji

-A 05

ΙΌ

_A

85

«Α CO

A CO

32

23

Ji 00 -y

kumi

kada\

05 Ji

Ο

Ji

CD

Ji

-xl

05

to

to

o

ώ

CL

atvni

o> N □

zr

o

2Γ

_Χ

—X

-a

v

ΙΌ

ΙΌ

<0

ΙΌ

54

3

O N<

σ>

00

tn

C0

o

ΙΌ

ΙΌ

05

05

“T

o

00

to

ω

ΙΌ

00

03

ΙΌ

ΙΌ

05

o

Ň<

Q.

w

<

CZ

:o

-Ό

r?

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

-A

-A

ω

ΪΌ

Ji

f«5

ΙΌ

3

to

o

Ji

O

OO

Ji

Ji

—r

σ>

_A

-xl

CD

05

—X

•^4

-sl

05

o

o.

•Ό

ΙΌ

CO

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

Ji

<0

cn

Ji

00

CD

O

00

<n

-A

C5

co

Oi

to

“T

ο

Ol

σι

to

.A

05

o

co

CD

o

CL

CD

00

w

<0

ω

to

Ji

Ji

05

cn

0>

σι

05

Ol

-A

-xl

CD

tn

cn

to

“T

ο

ID

-χ|

CO

00

05

CD

to

-χ|

o

CL

-fc.

Ji

Ji

Ji

f*5

05

CZl

-Ό

05

to o

•u

-xi

co

<ύ

00

<55

«5

CO

CO

(Ο

00

0)

C5

05

A

Ji

cn

to

z?

CL

(0,2987 g) a smíchán tomuto roztoku byl izooktyl akrylát/2Příklad 16

K metanolu (1,5008 g) byl přidán fentanyl až do úplného rozpuštění fentanylu. K přidán kopolymer (1,8726 g vysušeného hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše), polyetylén glykol (0,4849 g) a etylacetát (6, 0052 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 20 mil (482,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6 níže.

Příklady 17-21

Za použití obecné metody z Příkladu provedení vynálezu 16 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství a volba adjuvantní látky lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky a identita adjuvantní látky jsou uvedeny v Tabulce 5 níže. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky PEG, TG a TEG jsou použity pro polyetylén glykol 400 (Carbovax^<R> PEG 400), tetraglykol a tetraetylenglykol. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6 níže.

·»

*· «« • · * · φ ·· • · · · • · · ···« «· • * · * · ··· • · · • · · ·· ···

Tabulka 5
Číslo příkladu	% fentanylu	Adjuvantní látka
16	11,4	18,6% PEG
17	9, 8	30,1% PEG
18	11,8	15,9% TG
19	9,8	30,1% TG
20	11,6	16,9% TEG
21	9,5	31,8% TEG
22	11,8	16,0% MTH
23	9,7	30,7% MTH
24	11,6	17,0% TP
25	9,8	30,1% TP

«4 «Μ· ·· ··· ·*· ·

1 25 1

nj x

1 23 I

NJ NJ

NJ

I 20 I

—X CO

00

OJ

Příklad č.

I Propustnost lidskou kadavérózní kůží i

I Tabulka 6 |

o

o

O

O

O

-

o

o

o

_x

OJ zr o Q.

I Průměr penetrovaného kumulátvního množství (ug/cm2) I

NJ

_x

_A

_JL

ω

ω

03

X

o

-Λ

OJ zr o CL

o

oj

*^4

—k

23

X

NJ *v|

Ol

J

| 12 hod

ω _X

NJ NJ

NJ ω

NJ cn

σ> 00

σ>

| 126

06 |

NJ OJ

OJ X

NJ X zr o o.

ω co

nj CD

ω

I οε i

co o

co

Ol CO

OJ

ω

X OJ

I 30 hod

oj x

48 |

X oj

X “xl

—X OJ ω

ω

I 266 I

I 185 I

-q Ol

ι 98 I

I 48 hod

•N

cn cn

Ol NJ

cn cn

_x CO NJ

CD X

t 305 N

NJ NJ

CO —X

o Ol

Ol X zr o Q.

CO 0)

| 22

64 |

OJ co

( 253 )

I 252 !

I 389 !

ί 263

NJ

-N _x

-M NJ zr o Q.

132 i

co co

03 X

co NJ

I 334 i

i 327

I 490 :

I 324

—X σ> _x

| 193

I 96 hod

166 |

_X NJ Ol

! 104 i

I 113 I

ω co 03

oj 00 co

I 563 I

I 368 '

I 199

I 236

NJ O zr o o.

—k co CD

«λ X OJ

—X NJ _k

ω _x

I 449 i

[ 437 i

I 613 i

I 402 I

I 232 j

I. - 274 J

_k X X zr o CL

225 |

-xj o

I 8SI. i

__k cn o

! 493 I

03 O

I 652 I

X OJ o

I 262 |

I 310 I

I 168 hod |

•4 ** «·* ·♦*· 44 ··»«

4 4 4 4 * 4 4 4 4 • 44 4 · 4·· 444 • · · · · « 444 4 4

0/2 44444 44444

JO 4444 44 44 444 44 44

Příklad 22

K metanolu (1,4947 g) byl přidán fentanyl (0,2985 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (1,8214 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymerů A uvedeného výše), mentol (0, 4046 g) a etylacetát (6, 0041 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vyšoušena po dobu 10 minut při teplotě 110°F (43°C) poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6 výše.

Příklady 23-25

Za použití obecné metody z Příkladu provedení vynálezu 22 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství a volba adjuvantní látky lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymerů A uvedeného výše. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky a identita adjuvantní látky jsou uvedeny v Tabulce 5 výše. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky MTH a TP jsou použity pro mentol a terpineol. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6 výše.

4» 4 44 4 « 9 ·· ·9 • * • ·· ♦· ·»«« ♦ » • 4 4 « ···· • 4 444 • · 4 ♦ · · · · · 4 >9 4 4

Příklady 26-30

Za použití obecné metody z Příkladu provedení vynálezu 16 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství a volba adjuvantní látky lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky a identita adjuvantní látky jsou uvedeny v Tabulce 7 níže. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky ML, TG a LI jsou použity pro metyllaurát, tetraglykol a limonen. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 8 níže.

Tabulka 7
Číslo příkladu	% fentanylu	Adjuvantní látka
26	17,1	30,4% TG
27	13,0	30,1% LI
28	14,2	10,0% ML, 10,2% TG, 10,0% LI .
29	12,6	30,2% ML
30	15,1	14,8% TG,. 15,4% LI

444*

444'Λ

4« ··

4 4 4 9 · · • 4« 44 4·4

4 4*4 ·

4 4 4 4

4444 44 44 444

4 »

4 4

4 4 4

4 4 4

44

ω ο	to co	to 00	to ^4	NJ o>	Příklad č.
					ω
—Α.	to	Ji	to	cn	T
cn	-A	tu	ji.	Ji	o
					Q.
					03
40	03	114	59	140	ΖΓ o
					Q.
93	_k	N)		M	NJ
Ji	•A	to	03	ΞΓ
-s|	-M	tn	03	O
					CX
					NJ
—k	to		to	A	Ji
03	co	-ti	tu		—Γ	u
ω	O)	co	CO	Ji	poi	c· 3	•U
						φ< “1	opust
						n Cl)
Μ	ω	rt)	IO	54	30	Z3 Φ	nos
nj	0)	co	00		cí
Ο)	Cn	-sl	00	o	o CX	< 0) □ Φ-	lidsko	Tabi
							c
						o		7Γ
							Λ“ 03	03
					Ji	c	O	00
ω	Ol	Ji.	fU	m	00	3	0)
(Ο	_A	CX)	CO	-sl		c	<
ο	co	NJ	03	00	Ω	os	fl>
					cl	itvní	ózn
						ZT
						o	z*»
						3	zn
						n
(ύ	cn	tn	Jx	-o	54	o N<
Ji.	cn	o	ω	to	-r	CA
CO	tn	to	—*“		pot	<>
						č
						p
						o’
						3
						K
					•o
Ji.	m	cn	cn	rt)	to
Ο	cn	Ji	o	O	T
U0	to	ω	-s|		o
					CX
					_k
cn	03	cn	cn		A jx
__k	to	_k	00
co		00	to	O -sl	ZT O
					CL
					—A
tn	00	cn	-s|	—k	cn 00
cu	cn	C«J	to	cn -h.
tn	N3	ω	o	ZT o
					CX

ΦΦ • · · • φ • · • ΦΦΦ φφ •

φφ • φ •

φφ

Φ· φφφ· φ< φφφφ • · · · · · • φ φφφ · φ · φ φ φφφφ φ • φ φ ΦΦΦ· «φ φφφ φφ φφ

Příklad 31

Κ metanolu (0,8113 g) byl přidán fentanyl (0,6430 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (2,5525 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinyl acetátu (60/39/1/10) z Kopolymeru C uvedeného výše), tetraglykol (0,8002 g) a etylacetát (3, 1993 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 11 mil (279,4 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 200°F (93°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Adheze slupky ke kůží Vitro-skin byla určena za použiti testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9 níže.

Tabulka 9
Příklad č.	% Fentanylu	Adjuvantní látka	Kopolymer ID	% Elvacitu v kopolymeru	Adheze k Vitro- skin (g/cm
31	16,1	20,0% TG	C	1	187a
32	16, 8	25,4% TG	C	1	40-120b
33	16,7	25,1% TG	D	2,5	122a
34	16,0	20,2% TG	E	4	260a
35	13,0	19,6% ML	C	1	83
36	13, 0	24,9% ML	C	1	72
37	13,3	20,3% ML	D	2,5	105

^a selhání kohezivity ^b Vzorek alternoval mezi selháním kohezivity (vysoká síla a selháním adhezivity (nízká síla).

Příklady 32-37 • ·

Za použití obecné metody z Příkladu provedení vynálezu 31 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství adjuvantní látky, volba adjuvantní látky a množství Elvacite™ 1010 v kopolymeru lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinylacetát. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky, identita adjuvantní látky, identita kopolymeru a váhové procento Elvacite™ 1010 v kopolymeru jsou uvedeny v Tabulce 9 výše. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky ML a TG jsou použity pro metyllaurát a tetraglykol. Adheze slupky ke kůží Vitro-skin byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9 výše.

Příklad 38

K metanolu (2,993 g) byl přidán fentanyl (1,240 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (5,271 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinyl acetátu (58,5/39/2,5/10) z Kopolymeru D uvedeného výše), metyllaurát (3, 506 g) a etylacetát (12,034 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 20 mil (508,0 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 200°F (93°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 12,4 procenta fentanylu a 35,0 procenta metyllaurátu.

Příklad 39 φφ ···· • φ φ φ φ· φ φ

Κ metanolu (1,9991 g) byl přidán fentanyl (2,1994 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (5,6518 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymeru F uvedeného výše), tetraglykol (2,0157 g) , N,Ndimetyldodecylamin N-oxid (0,1490 g) a etylacetát (8,1121 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 13 mil (330,2 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě

110°F (43°C) , po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 22,0 procenta fentanylu, 20,0 procent tetraglykolu a 1,5 procenta N,N-dimetyldodecylamin N-oxidu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 10 níže.

Příklad 40

K metanolu (2,0065 g) byl přidán fentanyl (1,8001 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (5,5535 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymeru F uvedeného výše), metyllaurát (2,5003 g) , N,Ndimetyldodecylamin N-oxid (0,1511 g) a etylacetát (8,0175 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 14 mil (355,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu • · · · minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 18,0 procenta fentanylu, 25,0 procent metyllaurátu a 1,5 procenta N,N-dimetyldodecylamin N-oxidu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 10 níže.

Příklad 41

K metanolu (2,9990 g) byl přidán fentanyl (3,0314 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (8,7452 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymerů F uvedeného výše), tetraglykol (3, 0040 g) , N,Ndimetyldodecylamin N-oxid (0,2250 g) a etylacetát (12,0046 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 22 mil (558,8 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 20,2 procenta fentanylu, 20,0 procent tetraglykolu a 1,5 procenta N,N-dimetyldodecylamin N-oxidu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 10 níže.

• · · · • · « · • ··

4 ·

9 ·

44·· · ·

Příklad 42

K metanolu (2,9991 g) byl přidán fentanyl (2,5835 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (8,6686 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymeru F uvedeného výše), metyllaurát (3,9490 g) a etylacetát (12,0020 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 22 mil (558,8 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na .podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 17,0 procenta fentanylu a 26 procent metyllaurátu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 10 níže.

• · » « • ·

* “Η α>

ο

S‘

W

Ο <

χ.

cr ο

CL cr *<.

ό ό

^}<

7C

0)

Ω_

Χ b

0) b

ΙΌ ω

σ>

Ο

Ο.

3' • ·

1 42 1	A —i	b O	ω co	Příklad č.
				-b
CO	to	70	ΙΌ 00	ΖΓ o
				Ω.
ω		ΙΌ	00	CO “T
ΙΌ	ΙΌ	ro	b	o
			tx
σ> —X	32	390	«X tn	2 ho
				o.
				ιό
_b	—X.	co	b	b
-χ|	ΙΌ	co	ΙΌ	T
Ο	fO	-b	to	n
				Q.
				co
Μ -xi	M N)	ΙΌ	620	M	0
-Μ *	A *	ω -xi	ΣΤ O	—y O	-o
				LL	3	“3
					rn<	O
						<J
					n (D	c ω
				A	T	□
ω	CO			00	Φ	o
C0	-b [Ό	1	1	ZT o	-n o	ω
				CL	váného	idsk	Tab
				σ>	O c χ·	ulka
-b	b			O	7Γ	ω
00	b	1	1	cr	La	cl	o
-χ|	X			o	3	0)
				Q.	ula	< (D
					.ří··.	O
					<L Z3	N □
					zr	—»
				-bl	o	7Γ
σι	íh			ho		L>
-xi	b	1	1	_r	3	N<
0)	tn			o	D
				Q.	o N<
					W
					<
-xj	-xi			96	c CQ
σ>	X	<	1	7T	O
co	o			O	3
				Q.	K
CD	co			ΪΌ ΓΊ
b	X	1	1
b	co			ZT
			o
				CL
_k				-b
—i.	__X			b
o	-xi		1	ZT
co	ω			o
				Cl
_ V	—.k			O)
ro	co			00
-b	Ol	1	1	T
σ>	03			o
				CL

··· ·

Příklad 43

K metanolu (11,9975 g) byl přidán fentanyl (1,1220 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (12,8842 g vysušeného izooktyl akrylát/akrylamid/vinylacetátu (75/5/20) z Kopolymeru H uvedeného výše), metyllaurát (6,0222 g) a etylacetát (48,0729 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 5,6 procenta fentanylu a 30,1 procenta metyllaurátu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 11 níže.

Příklad 44

K metanolu (5,9945 g) byl přidán fentanyl (0,5610 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (6,4317 g vysušeného izooktyl akrylát/vinylacetát/Elvacite™ 1010 (56/38/6) z Kopolymeru G uvedeného výše), metyllaurát (3,0226 g) a etylacetát (24,0350 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110°F (43°C), po dobu 2 minut při teplotě 185°F (85°C) a • · ·

4

4 * • ··

4

4 ·

4 ···

4 po dobu 2 minut při teplotě 225°F (107°C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 5,6 procenta fentanylu a 30,2 procenta metyllaurátu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 11 níže.

···· ···· ···

-fc·· -tx	Sk	Příklad č. i	I Propustnost lidskou kadaverózní kůží |	I Tabulka 11 |
o Ol	O -Jk	I 2 hod	I Průměr
ro	-	I 4 hod
-	co	| 8 hod l
22 |	ro	| 12 hod |
| 89	69 |	24 hod J	penetrovaného kumulatvní
I 180	| 180	I 48 hod
| 289 I	| 290 |	I 72 hod I	ho množství (
I 372 J	I 375	I 96 hod	c Ώ C? 3 K
[ 438 )	I 447 ,|	I 120 hod
| 485 I	I 501 |	-fc. zr o CL
523 |	548 I	168 hod I

·· ····

Příklad 45

K metanolu (2,9986 g) byl přidán fentanyl (0,2732 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (3,3097 g vysušeného izooktyl akrylát/akrylamid/vinylacetátu (75/5/20) z Kopolymeru H uvedeného výše), metyllaurát (1,4252 g) a etylacetát (12,0460 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 19 mil (482,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 10 minut při teplotě 110°F (43°C) a poté byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 5,5 procenta fentanylu a 28,5 procenta metyllaurátu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 12 níže.

Příklad 46

Zásobní roztok fentanylu byl připraven přidáním fentanylu do metanolu (1,7339 g) smícháním až do úplného rozpuštění fentanylu. Kopolymer (3,4998 g vysušeného izooktyl akrylát/akrylamid/vinylacetátu (75/5/20) z Kopolymeru H uvedeného výše), metyllaurát (3,0293 g) a etylacetát (12,1824 g) byly zkombinovány a smíchány až do získání homogenního potahovacího přípravku. K tomuto homogennímu přípravku byla přidána část zásobního roztoku fentanylu (0,5471) a směs byla promíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 19 mil (482,6 um) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla ·· ···· ·· ·♦ ► · · « • ·· tototo· • * • ··· ř

> · · ► · « ·· ··· v peci vysoušena po dobu 10 minut při teplotě 110°F (43°C) a poté byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 5,9 procenta fentanylu a 28,3 procenta metyllaurátu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 12 níže.

·· ····

• t *♦ • 9 9 9 » ·· • · 9 9 • 99

9999 99

999

9

9 9

9 9

9 9

9 9 9

99

4*. σ>	45. tn	Příklad č.	I Propustnost lidskou kadaverózní kůží |	I Tabulka 12 I
A	co	ω zr o o.	I Průměr penetrovaného kumulatvního množství (ug/cm2) I
45. σ>	í st? 1	1 6 hod
co ~*u	-«4 4	co ΖΓ O Ol
Μ tn	—X -i.	| 12 hod l
¢0 ω	t	00 zr o CL
249 1	M ω co	L 24 hod
1 303 J	1	I 32 hod I
ί 384 ]	473	48 hod
1 408 1	1	I 56 hod
ί 436 |	594	I 72 hod I

*9 • 4 · · » 44

4 · · · ···· ·· •4 ·**· • 4» »4 44

4 4

4 4

444

Příklad 47

Transdermální potažení bylo připraveno podle významně stejného postupu, jako je uvedeno v Příkladu provedení vynálezu 41. Výsledné potažení obsahovalo 20,2 procenta fentanylu, 20,0 procent tetraglykolu a 1,5 procenta Ν,Ν-dimetyldodecylamin Noxidu. Z potažení byla vytvořena transdermální políčka s aktivním povrchem 20 cm². Propustnost přes lidskou kůži byla určena aplikací jednoho políčka 14 testovacím jedincům. Ve fixních časových intervalech byly provedeny odběry krve k určení koncentrací fentanylu v plazmě jedinců. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 13 níže.

Příklad 48

Transdermální potažení bylo připraveno podle významně stejného postupu, jako je uvedeno v Příkladu provedení vynálezu 42. Výsledné potažení obsahovalo 17,2 procenta fentanylu a 25,0 metyllaurátu. Z potažení byla vytvořena transdermální políčka s aktivním povrchem 20 cm². Propustnost přes lidskou kůži byla určena aplikací jednoho políčka 12 testovacím jedincům. Ve fixních časových intervalech byly provedeny odběry krve k určení koncentrací fentanylu v plazmě jedinců. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 13 níže.

09

4 · <

«· «4 4 * «44 4444 44

44·« • 4 4 • 4 4 4«

4 4 ' • · « «4 444

MM 4 4 ·

4*

4 4 *

4 4 4

44

A 00	-b. -N	Příklad č.	I Propustnost lidskou kadaverózní kůží I	I Tabulka 13 I
		| 2 hod	I Průměrné hladiny fentanylu v plazmě (ng/ml) I
O M (Ji	I 0,31 j	| 4 hod
1,06 |	f 1,27 |	| 8 hod I
1,44 |		12 hod !
2,58 j	o k> -b.	24 hod
N) X| Ol	I 3,32 : I	I 48 hod
2,64 j	1 3,01	I 72 hod
f 2,55 |	I 2,87 I	I 96 hod ]
2,46 |	l 2,78 I	I 120 hod
I 2,33 |	I 2,39 I	I 144 hod
I I	I 2,39 I	I 168 hod |

•to ···· • ·

• toto • to • to·* • · · ·· ··· to ··· • · ·· · to·

Příklady 49-54

K metanolu (11,64 g) byl přidán fentanyl (10,014 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (33,649 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylátu/Elvacite™ 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymeru E uvedeného výše), metyllaurát (14,551 g) a etylacetát (4 6, 58 g) , a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Části potahovacího přípravku byly nožem naneseny na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka), aby vznikly zásobní vrstvy se suchou váhou potažení 10,0 až 12,0 mg/cm². Výsledná potažená výstelka byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Části potahovacího přípravku byly také nožem naneseny na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silkonem potažená uvolňovací výstelka), aby vznikly kontaktní vrstvy s kůží se suchou váhou potažení 3,0 až 5,0 mg/cm². Výsledná potažená výstelka byla navrstvena na membránu (etylen:vinylacetátová membrána s lišícími se procenty vinylacetátu. V každém případě byla výstelka ze zásobní vrstvy odstraněna a povrch membrány protilehlý ke kontaktní vrstvě s kůží byl navrstven na zásobní vrstvu, aby bylo připraveno zařízení s kontrolovaným uvolňováním z membrány. Výsledná potažení obsahovala 17,2 procenta fentanylu a 25,0 procent metyllaurátu. Váha potažení zásobní vrstvou, kontaktní vrstvy s kůží a procento vinylacetátu v membráně pro každý vzorek jsou uvedeny v Tabulce 14 níže. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 15 níže.

Tabulka 14
Příklad č.	% vinylacetátu v membráně	Váha potažení zásobní vrstvou (g/cm2)	Váha potažení kontaktní vrstvou s kůží (g/cm2)
49	2,0	12,0	3, 0
50	4,5	12,0	3, 0
. 51	2, 0	11,0	4,0
52	4,5	11,0	4,0
53	2, 0	10,0	5,0
54	4,5	10, 0	5,0

• ·· ·

σι -u	σι ω	tn Μ	σι	( 0S I	1 49	Příklad č.
						Αχ
_χ Ο	tn	00	σι	ω	_Α Μ	3* o
						CL
						00
Μ	Ν3	ΙΌ	ΙΌ	ω	ω	“Γ
CD	Ο	Α.	Μ		Αχ	o
						CL
						_A
σι	4^	•t.	4^	03	03	Nú
ω	Ν3	-ν|	4i.	ΟΟ	ΪΌ	ΖΓ
						ca
						ΙΌ
- ι	~Α	_Α.	—Α	*	_Α	tú
tú	γο	Ν)	ΙΌ	03	(η	-y	“□
Μ	Α	CD	ω	Ν	4Α	o	c·	0
						CA	3	“Ί
							φ< “Λ	O Ό
							σ	C ffí
							Φ	r*
Ν3	Γ\3	Μ		Ν3	ΙΌ	32	net	nos
_Α	Ο	Ο	ΙΟ	cn	ω	“T	-1 Q	i—♦·
	Ν3	-h.	σι	ΙΌ		poi	< ω	lidsk
								cr
							φ-	o	L.
							ο	u *X~	X ω
ω	οο	ω	(ύ	Μ	co	48	kumi	03 DL 03	σι
σι	ω	ω	ΙΌ	CD	(JI	“T
ω	(Ο	σι	ο	—X	00	o		Φ
						Q_	0)
							i? Ζ3	ózn
							rr
							o	X
						-4	3	O N<
σι	σι	σι	4*	σι	σι	ΪΌ	□
ω	—Α	ο	-«4	03	-A	—y
ω	Κ3	4χ	03	03	ω	O	N<
						CL	W
							<
							c
							a
						CD	n
Ν	σ>	0)	03	~4	03	O)	3
—Α	00	03	ω	Α-	03	37	K
00	σι	ω	ω	03	Αχ	O
						Q.
						__A
00	00	03	-4	00	-4	o
σ>	_Α	Μ	σι	00	CO
00	CO	σι	4*.	CO	ο	ΣΤ
						Ol
						v
CO	<0	«3	03	—k	00	Ji.
co	tú	σι	03	ΙΌ ΙΌ	CD
σι	00		-4	00	o
						CL
_χ	_χ		CD	_Α	CD	03
_Α.	ο	ο	_Α.	OO
-Α Ν>	Αχ 4^	74	CD	37		ΣΓ O
						CA

• ·· · • · · · ··· ·· • ·· · · ··· · · _n _ ·*······· ···· ·· ·· ··· ··

Předkládaný vynález byl popsán s odkazem na několik jeho forem. Předcházející detailní popis a příklady provedení vynálezu byly poskytnuty pouze pro jasnost porozumění a neměla, by z nich být vyvozena žádná nepodstatná omezení. Osobám znalým oboru bude zřejmé, že může být provedeno mnoho změn popsaných forem vynálezu bez odchýlení od ducha a rozsahu vynálezu. Rozsah vynálezu by tedy neměl být omezen na přesné detaily přípravků a struktur zde popsaných, ale spíše by měl být omezen jazykem patentových nároků, které následují.

Claims (33)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   ÁV- Νΰ

   1. Přípravek pro transdermální transport léku obsahující

   a) kopolymer obsahující (i) jeden nebo více monomerů vybraných ze skupiny obsahující alkyl akryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině, a alkyl metakryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině; a (ii) jeden nebo více etylenově nenasycených B monomerů kopolymerizovatelných s monomerem A; a

   b) okolo 8

   Au* celkové ívéh % až 30 |^áhovýei| 7fentanylu na základě
2. 2. Přípravek podle patentového nároku 1, kde monomer A je vybrán ze skupiny obsahující izooktyl akrylát, 2-etylhexyl akrylát, butyl akrylát a cyklohexyl akrylát.
3. 3. Přípravek podle patentového nároku 1, kde monomer A je izooktyl akrylát.
4. 4. Přípravek podle patentového nároku 1, kde monomer B je vybrán ze skupiny obsahující 2-hydroxyetyl akrylát, 2hydroxyetyl metakrylát, glyceryl akrylát, N,N-dietylakrylamid, 2-etoxyetoxyetyl akrylát, 2-etoxyetyl akrylát, tetrahydrofurfuryl akrylát, kyselinu akrylovou, vinylacetát, N-vinylpyrolidon a jejich směsi.
5. 5. Přípravek podle patentového nároku 1, kde monomer B je 2hydroxyetyl akrylát.
6. 6. Přípravek podle patentového nároku 5, kde kopolymer hydroxyetyl akrylátu z celkové fiřáipý všech monomerů v ko' ru.

   • · ·· ··· ·
7. 7. Přípravek podle patentového nároku 1, kde kopolymer dále obsahuje makromonomer.
8. 8. Přípravek podle patentového nároku 7, kde makromonomer je funkčně terminovaný polymetylmetakrylát.
9. 9. Přípravek podle patentového nároku 7, kde kopolymer obsahuje zhruba 1 ^{% aŽ} zhruba 6 (váhovýcft % JLatAn.

   makromonomeru z celkové všech monomerů v kopolymerů.
10. 10. Přípravek podle patentového nároku ly kde přípravek dále obsahuje adjuvantní látku zvyšující transport.
11. 11. Přípravek podle patentového nároku 10, kde adjuvantní látka zvyšující transport je vybrána ze skupiny obsahující alkanové polyoly, mastné kyseliny, estery mastných kyselin, mastné alkoholy, terpeny, C5-C13 alkylové estery karboxylové kyseliny a jejich směsi.
12. 12. Přípravek podle patentového nároku 10, kde adjuvantní látka zvyšující transport je vybrána ze skupiny obsahující etyl oleát, izopropyl myristát, glycerol, tetraglykol, metyllaurát, N,N-dimetyldodecylamin N-oxid, limonen, terpineol, tetraetylen glykol, metol a jejich
13. 13. Přípravek podle patentového nároku 10, látky zvyšující propustnost kůží je zhruba zhruba 4 0 {ráhovýea %^v^2 celkové přípravku,
14. 14. Přípravek podle patentového nároku zvyšující propustnost kůží je tetraglykol.

    směsi.

    kde koncentrace 5 jzáho-výclj % až

    10, kde látkou »· ··« • · • ··« ·· ·· » · · « • ·· ·· ··«·
15. 15. Přípravek podle patentového nároku 10, kde látkou zvyšující propustnost kůží je metyllaurát.
16. 16. Přípravek podle patentového nároku 1, kde koncentrace fentanylu je zhruba 12 fváhe-výctjf % až zhruba 24 $
17. 17. Přípravek podle patentového nároku 7, kde kopolymer obsahuje zhruba 50 až zhruba 94 fcáhoyýcfl % izooktyl akrylátu, zhruba 5 až zhruba .40 jzáhov-ýo^ % 2-hydroxyetyl akrylátu, zhruba 1 až zhruba 6 fcá-kavýeH % makromonomeru a zhruba 0 až zhruba 20 l^áhovýe^Í % vinylacetátu.
18. 18. Přípravek podle patentového nároku 7, kde kopolymer obsahuje zhruba 52 až zhruba 60 fcáh-evýeiy % izooktyl akrylátu, zhruba 35 až zhruba 40 yáhevýeH % 2-hydroxyetyl akrylátu, zhruba 1 až zhruba 4 yáňovýe# % makromonomeru a zhruba 0 až /wakU· zhruba 10 fcáhovýcbf % vinylacetátu.
19. 19. Přípravek podle patentového nároku 17, kde koncentrace fentanylu je zhruba 12 až zhruba 22 %, kde přípravek dále obsahuje zhruba 15 až zhruba 35 páhovýe^ % látky zvyšující propustnost vybrané ze metyllaurát, tetraglykol a jejich směsi.

    skupiny obsahující
20. 20. Přípravek podle patentového nároku 19, kde koncentrace fentanylu je zhruba 12 až zhruba 17 fcs&evýety % a koncentrace sZivtf&l, ’ metyllaurátu je od zhruba 20 až do zhruba 35 ýáhev-ýcty %.
21. 21. Přípravek podle patentového nároku 19, kde koncentrace fentanylu je zhruba 15 až zhruba 22 ftráhovýefy % a koncentrace tetraglykolu je od zhruba 15 až do zhruba 25 jřáfo&vý&f. %.
22. 22. Přípravek podle patentového nároku 1, kde přípravek je významně bez nerozpuštěného fentanylu.

    a * a · · · ·· · ·· ·
23. 23. Přípravek s adhezívní látkou citlivou na tlak pro transdermální transport fentanylu obsahující:

    a) polymer;

    b) fentanyl; a

    c) adjuvantní látku zvyšující transport vybranou ze skupiny obsahující metyllaurát, tetraglykol a jejich směsi.
24. 24. Přípravek podle patentového nároku 23, kde koncentrace adjuvantní látky zvyšující transport je od zhruba 5 až do zhruba 40 feahovýc· z celkové
25. 25. Přípravek podle patentového nároku 23, kde kopolymer adjuvantní látky zahrnuje kopolymer obsahující (a) jeden nebo více A monomerů vybraných ze skupiny obsahující alkyl akryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině, a alkyl metakryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině; a (b) jeden nebo více etylenově nenasycených B monomerů kopolymerizovatelných s monomerem A.
26. 26. Přípravek podle patentového nároku 25, kde monomer B je vybrán ze skupiny obsahující 2-hydroxyetyl akrylát, 2hydroxyetyl metakrylát, glyceryl akrylát, N,N-dietylakrylamid, 2-etoxyetoxyetyl akrylát, 2-etoxyetyl akrylát, tetrahydrofurfuryl akrylát, N-vinylpyrolidon a jejich směsi.
27. 27. Zařízení pro transdermální transport fentanylu obsahující podložku a přípravek podle patentového nároku 1, kde řečený přípravek adheruje k jednomu povrchu podložky.
28. 28. Způsob léčby savce s onemocněním, které může být léčeno fentanylem, kterýžto způsob zahrnuje kroky:

    a) poskytnutí přípravku podle patentového nároku 1;

    * · • 4 ·*

    4 4 4

    4 44

    4 4 • 4

    4444 44

    b) umístění přípravku na kůži savce; a

    c) umožnění přípravku zůstat na kůži po dobu dostatečnou k zajištění nebo udržení terapeuticky účinné koncentrace fentanylu v krvi savce.
29. 29. Způsob poskytnutí analgezie zahrnující kroky:

    a) poskytnutí přípravku podle patentového nároku 1;

    b) umístění přípravku na kůži savce; a

    c) umožnění přípravku zůstat na kůži po dobu dostatečnou k zajištění nebo udržení terapeuticky účinné koncentrace fentanylu v krvi savce.
30. 30. Způsob poskytnutí trvalé analgezie savci zahrnující transport fentanylu savci prostřednictvím zařízení pro transdermální transport léku v množství od zhruba 0,5 až do zhruba 5,0 mg/den, čímž je dosaženo koncentrací fentanylu v séru savce zhruba 0,2 až zhruba 10 ng/ml po dobu od zhruba 4 do zhruba 14 dnů.
31. 31. Způsob podle patentového nároku 30, kde fentanyl je transportován v množství od zhruba 0,5 až do zhruba 2,5 mg/den, koncentrace fentanylu v séru savce je zhruba 0,3 až zhruba 4 ng/ml a doba od zhruba 6 do zhruba 8 dnů.
32. 32. Zařízení pro transdermální transport fentanylu obsahující:

    a) lékový rezervoár obsahující přípravek podle patentového nároku 1;

    b) membránu kontrolující rychlost adherovanou na jeden povrch vrstvy lékového rezervoáru; a

    c) na tlak citlivou adhezívní vrstvu v kontaktu s kůží adherovanou na povrch membrány, která je protilehlá k povrchu membrány v kontaktu s rezervoárovou vrstvou.
33. 33. Zařízení pro transdermální transport fentanylu obsahující:

    toto ♦· » · · to • to* ···to ·· »· *··· toto ·**♦ ♦ · to to · · • « ··· « · · • to · to*·· · • to · · · · · • to ··· ·· ··

    a) lékový rezervoár obsahující přípravek podle patentového nároku 17;

    b) membránu kontrolující rychlost adherovanou na jeden povrch vrstvy lékového rezervoáru; a

    c) na tlak citlivou adhezívní vrstvu v kontaktu s kůží adherovanou na povrch membrány, která je protilehlá k povrchu membrány v kontaktu s rezervoárovou vrstvou.