CZ305119B6 - Kompozice pro transdermální transport fentanylu - Google Patents
Kompozice pro transdermální transport fentanylu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305119B6 CZ305119B6 CZ2003-890A CZ2003890A CZ305119B6 CZ 305119 B6 CZ305119 B6 CZ 305119B6 CZ 2003890 A CZ2003890 A CZ 2003890A CZ 305119 B6 CZ305119 B6 CZ 305119B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fentanyl
- copolymer
- composition
- skin
- acrylate
- Prior art date
Links
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 title claims abstract description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 100
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 139
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 111
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 21
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C=C DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 40
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 alkyl methacrylates Chemical class 0.000 claims description 27
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 10
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1CCCCC1 KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 3
- OWPUOLBODXJOKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl prop-2-enoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C=C OWPUOLBODXJOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 57
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 36
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 35
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 229940095095 2-hydroxyethyl acrylate Drugs 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 24
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 23
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 23
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 18
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 7
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 4-terpineol Chemical compound CC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 4
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 4
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 4
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 4
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RCEJCSULJQNRQQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)C#N RCEJCSULJQNRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N delta-terpineol Natural products CC(C)(O)C1CCC(=C)CC1 SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 229940116411 terpineol Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001824 Barex® Polymers 0.000 description 2
- BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N Carveol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(O)C1 BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZGWDASTMWDZIW-MRVPVSSYSA-N (+)-pulegone Chemical compound C[C@@H]1CCC(=C(C)C)C(=O)C1 NZGWDASTMWDZIW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N (-)-trans-carveol Natural products CC(=C)[C@@H]1CC=C(C)[C@@H](O)C1 BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylazepan-2-one Chemical compound C=CN1CCCCCC1=O JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGPBHYPCGDFEZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpiperidin-2-one Chemical compound C=CN1CCCCC1=O PBGPBHYPCGDFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWYNHXTCKKBDY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate;6-methylheptyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C.CC(C)CCCCCOC(=O)C=C MOWYNHXTCKKBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTPAHQEHQSRJD-UHFFFAOYSA-N 3-Carvomenthenone Chemical compound CC(C)C1CCC(C)=CC1=O YSTPAHQEHQSRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYLYDPHFGVWKC-SNVBAGLBSA-N 4-Terpineol Natural products CC(C)[C@]1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- 239000004712 Metallocene polyethylene (PE-MC) Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFLOFRGOHNLLLS-UHFFFAOYSA-N OCCC(=C)C(O)=O.CC(C)CCCCCOC(=O)C=C Chemical compound OCCC(=C)C(O)=O.CC(C)CCCCCOC(=O)C=C BFLOFRGOHNLLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- LCXXNKZQVOXMEH-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofurfuryl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CCCO1 LCXXNKZQVOXMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930006737 car-3-ene Natural products 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BQOFWKZOCNGFEC-UHFFFAOYSA-N carene Chemical compound C1C(C)=CCC2C(C)(C)C12 BQOFWKZOCNGFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930007796 carene Natural products 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 229930007646 carveol Natural products 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930007050 cineol Natural products 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 150000005218 dimethyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- DOMLXBPXLNDFAB-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methyl prop-2-enoate Chemical compound CCOCC.COC(=O)C=C DOMLXBPXLNDFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZXNKIQZEIEZEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxyethoxy)prop-2-enoate Chemical compound CCOCCOC(=C)C(=O)OCC WZXNKIQZEIEZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC=C BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229940089386 fentanyl transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004446 fluoropolymer coating Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- DWXAVNJYFLGAEF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1=CC=CO1 DWXAVNJYFLGAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000769 gas chromatography-flame ionisation detection Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229930002839 ionone Natural products 0.000 description 1
- 150000002499 ionone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000092 linear low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004707 linear low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical group CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- OVHHHVAVHBHXAK-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-2-enamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C=C OVHHHVAVHBHXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PNLUGRYDUHRLOF-UHFFFAOYSA-N n-ethenyl-n-methylacetamide Chemical compound C=CN(C)C(C)=O PNLUGRYDUHRLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229930006968 piperitone Natural products 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004447 silicone coating Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010345 tape casting Methods 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
Abstract
Kompozice pro transdermální transport léku, která obsahuje a) kopolymer obsahující (i) jeden nebo více monomerů A vybraných ze souboru sestávajícího z alkyl-akrylátů obsahujících 4 až 12 C atomů v alkylu a alkyl-methakrylátů obsahujících 4 až 12 C atomů v alkylu; a (ii) jeden nebo více ethylenově nenasycených monomerů B kopolymerovatelných s monomerem A a obsahujících funkční skupinu vybranou ze sulfonamidové, močovinové, karbamátové, karboxamidové, hydroxylové, aminové, a kyanové skupiny; a b) 8 až 30 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, fentanylu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká kompozice pro transdermální transport fentanylu. V popisu jsou také charakterizovány další aspekty, včetně zařízení pro transport fentanylu a způsobů zajištění trvalé analgezie jedincům potřebujícím tuto analgezii.
Dosavadní stav techniky
Zařízení pro transdermální transport léků jsou navržena pro transport terapeuticky účinného množství léků přes kůži pacienta. Zařízení pro transdermální transport léků typicky obsahují nosič (jako jsou například tekuté, gelové nebo pevné matrice, nebo adhezívní látka citlivá na tlak), do které je začleněn lék, který má být transportován. Zařízení známá v oboru zahrnují zařízení rezervoárového typu zahrnující membrány, které kontrolují stupeň uvolnění léku do kůže, a zařízení, kde lék je rozptýlen v matrici, jako je například adhezívní látka citlivá na tlak.
Dlouho bylo známo, že fentanyl je extrémně silným a účinným anestetikem a analgetikem. Fentanyl je k dosažení terapeutických účinků nejčastěji podáván jako citrátová sůl intravenózně (IV) nebo intramuskulámě (IM). Pro injekci je preferován fentanyl citrát pro jeho rozpustnost ve vodě. Fentanyl může být také podán jako transdermální náplast nebo pastilka. Další detaily týkající se farmakokinetiky, použití a dávkování fentanylu mohou být nalezeny v monografii „Fentanyl Citráte, AHFS 98 Drug Information ed. G. K. McEvoy, American Society of Health-Systems Pharmacists, str. 1677-1683 (1998).
Po intravenózním nebo intramuskulámím podání je začátek účinku velmi rychlý, ale snížení sérové koncentrace fentanylu je také rychlé, což vyžaduje dávkování v častých intervalech. Po intravenózním podání je začátek účinku během několika minut s 30 až 60 minutovým trváním. Po intramuskulámím podání je začátek účinku zhruba po 10 minutách s 1. až 2. hodinovým trváním. Minimální účinné analgetické sérové hladiny fentanylu jsou v rozmezí 0,2 až 2 ng/ml.
Perorální absorpce je nízká pravděpodobně kvůli vysoké jatemí clearanci v důsledku prvního průchodu játry. Pastilky, které poskytují kombinaci transmukosální a perorální dávky, jsou indikovány pro léčbu intenzivní nádorové bolesti, ale mají také krátké trvání účinku.
Transdermální podání fentanylu může překonat překážky častého dávkování potřebného při výše zmíněných způsobech podání. Tento způsob podání může také zabránit výkyvům v hladinách léků způsobených pulsatilním dávkováním, což umožňuje snadněji udržovat terapeutické dávky bez vyvolání závažných nežádoucích účinků, které mohou vzniknout následkem vysokých hladin v séru.
Fentanylový transdermální systém popsaný v patentu US 4 588 580, který poskytuje kontinuální systémový transport fentanylu po dobu 72 hodin, je dostupný pod obchodním názvem Duragesic®.
S ohledem na specifická transdermální zařízení existuje celá řada vlastností, která by měla tato zařízení optimálně mít, a navržení účinného zařízení pro transdermální transport léku často zahrnuje nalezení vhodné rovnováhy mezi těmito vlastnostmi, protože ty mohou být často vzájemně exkluzivní.
Zařízení musí poskytovat dostatečný flux aktivní látky kůží, takže nemusí být toto zařízení nadměrně velké, ale mělo by dostatečně kontrolovat rychlost transportu, aby se zabránilo předávkování.
- 1 CZ 305119 B6
Zařízení musí obsahovat dostatečné množství aktivní sloučeniny, takže nedochází k vyčerpání léku před koncem navrhovaného léčebného období. Dávkovači období je typicky 1 až 7 dnů.
Zařízení by mělo být navrženo tak, aby bylo obtížné náhodně transportovat větší dávky, než jsou zamýšlená množství (tj. vyloučit nadměrné dávkování).
Zařízení musí zůstávat stabilní s ohledem na chemickou stabilitu aktivní sloučeniny a s ohledem na fyzikální stabilitu samotného zařízení, takže pracuje podle požadavků po dobu své životnosti.
Zařízení by nemělo iritovat kůži s ohledem na kožní citlivost, chemickou iritaci a mechanickou iritaci, protože je po dlouhou dobu připevněno k zevní části těla.
Zařízení by mělo být pro pacienta atraktivní, nebo by nemělo být nepříjemné, a mělo by mít vizuální charakteristiky, které pomáhají s léčbou.
Zařízení by mělo být snadno vyrobitelné a mělo by mít volitelně dosti jednoduchý design.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu v hlavním provedení i) je kompozice pro transdermální transport léku, která obsahuje
a) kopolymer obsahující (i) jeden nebo více monomerů A vybraných ze souboru sestávajícího z alkyl-akrylátů obsahujících 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině a alkyl-methakrylátů obsahujících 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině; a (ii) jeden nebo více ethylenové nenasycených monomerů B kopolymerovatelných s monomerem A a obsahujících funkční skupinu vybranou ze souboru sestávajícího ze sulfonamidové, močovinové, karbamátové, karboxamidové, hydroxylové, aminové, a kyanové skupiny; a
b) 8 až 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, fentanylu.
Přednostní provedení vynálezu zahrnují zejména ii) kompozici podle provedení i), ve které je monomer A vybrán ze souboru sestávajícího z isooktyl-akrylátu, 2-ethylhexyl-akrylátu, butyl-akrylátu a cyklohexyl-akrylátu;
iii) kompozici podle provedení i) nebo ii), ve které je monomer B vybrán ze souboru sestávajícího z 2-hydroxyethyl-akrylátu, 2-hydroxyethyl-methakrylátu, glyceryl-akrylátu, N,N-diethylakrylamidu, akrylamidu, N-vinylpyrrolidonu a jejich směsi;
iv) kompozici podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), ve které kopolymer dále obsahuje makromonomer;
v) kompozici podle provedení iv), ve které je makromonomerem funkčně terminovaný polymethylmethakrylát;
vi) kompozici podle provedení iv) nebo v), ve které kopolymer obsahuje od 1 do 6 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost všech monomerů v kopolymeru, makromonomeru;
vii) kompozici podle kteréhokoliv z nároků i) až vi), která dále obsahuje adjuvantní látku zvyšující transport;
viii) kompozici podle provedení vii), ve které je adjuvantní látka zvyšující transport vybrána ze souboru sestávajícího z alkanpolyolů, mastných kyselin, esterů mastných kyselin, mastných alkoholů, terpenů, C5-Ci8alkyl- esterů karboxylových kyselin a jejich směsi;
-2CZ 305119 B6 ix) kompozici podle kteréhokoliv z provedení i) až viii), ve které je koncentrace fentanylu v rozmezí od 12 do 24 % hmotnostních; a
x) kompozice podle kteréhokoliv z provedení i) až ix), která je prostá nerozpuštěného fentanylu.
Předmětem vynálezu je dále také (provedení vynálezu xi) kompozice podle kteréhokoliv z provedení i) až x) pro použití pro poskytnutí analgesie nebo pro léčení stavu, který může být léčen fentanylem.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam. Nikde se zde také místo správných novějších výrazů „hmotnost“ a „% hmotnostní“ používá zastaralých ekvivalentů „váha“ a „% váhová“.
V tomto širším kontextu předkládaný vynález také poskytuje přípravek pro transdermální transport fentanylu obsahující:
a) adhezivní látku citlivou na tlak;
b) fentanyl; a
c) adjuvantní látku zvyšující transport vybranou ze skupiny obsahující metyllaurát, tetraglykol a jejich směsi.
Předkládaný vynález ještě dále poskytuje způsob zajištění trvalé analgezie savci, přičemž tento způsob zahrnuje transport fentanylu savci prostřednictvím zařízení pro transdermální transport léku v množství zhruba 0,5 až 5,0 mg/den, čímž způsobuje sérové koncentrace fentanylu u savce od zhruba 0,2 až zhruba 10 ng/ml po dobu od zhruba 4 do zhruba 14 dnů.
Přípravky, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být připevněny na jeden povrch krytu za vzniku zařízení pro transdermální transport léku.
Zařízení pro transdermální transport léku, které je předmětem předkládaného vynálezu, je užitečné pro vyvolání analgezie.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Vynález poskytuje přípravky pro transdermální transport fentanylu a zařízení pro transdermální transport léku obsahující tyto přípravky.
Jeden přípravek pro transdermální transport léku obsahuje kopolymer monomerů alkyl (met)akrylátu A, v kterých má alkylová skupina 4 až 12 uhlíkových atomů a etylenově nenasycené B monomery, které jsou s nimi kopolymerizovatelné.
Vhodné akrylátové kopolymery pro použití v přípravcích přednostně obsahují zhruba 40 až zhruba 95 hmotnostních procent, přednostněji zhruba 50 až zhruba 70 hmotnostních procent z celkové hmotnosti všech monomerů v kopolymerů jednoho nebo více A monomerů vybraných ze skupiny obsahující alkyl akryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině, a alkyl metakryláty obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině. Příklady vhodných alkyl akrylátů zahrnují n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, izoheptyl, n-nonyl, n-decyl, izohexyl, 2-etyloktyl, izooktyl a 2-etylhexyl akryláty a metakryláty. Přednostní alkyl akryláty zahrnují izooktyl akry lát, 2ethylhexyl akrylát, n-butyl akry lát a cyklohexyl akry lát. Izooktyl akry lát je obzvláště přednostní A monomer.
Akrylátová kopolymer dále obsahuje asi 5 až asi 55 % hmotnostních, přednostněji asi 5 až asi 45 % hmotnostních, na základě celkové hmotnosti všech monomerů v kopolymerů jednoho nebo více B monomerů. Vhodné B monomery zahrnují monomery obsahující funkční skupinu vybra-3 CZ 305119 B6 nou ze skupiny obsahující karboxylovou kyselinu, sulfonamid, močovinu, karbamát, karboxamid, hydroxy, amino, oxy, oxo a kyano skupinu. Příklady B monomerů zahrnují akrylovou kyselinu, metakrylovou kyselinu, maleinovou kyselinu, hydroxyalkylacetát, obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy v hydroxyalkylové skupině, akrylamid, metakrylamid, alkylem substituovaný akrylamid obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové skupině, N-vinyl-N-metyl acetamid, N-vinyl valerolaktam, N-vinyl kaprolaktam, N-vinyl-2-pyrolidon, glycidyl metakrylát, vinyl acetát, alkoxyetyl akrylát obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxy skupině, alkoxyetyl metakrylát obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxy skupině, 2-etoxyetoxyetyl akrylát, furfuryl, akrylát, furfuryl metakrylát, tetrahydrofurfuryl akrylát, tetrahydrofurfuryl metakrylát, propylen glykol monometakrylát, propylen oxid metyl éter akrylát, di(nižší) alkylamino etyl akrylát, di(nižší) alkylamino ethyl metakrylát, di(nižší) aminopropyl metakrylamid, akrylonitril a metakrylonitril. Přednostní B monomery zahrnují 2-hydroxyetyl akrylát, akrylamid a vinyl acetát. Obzvláště přednostní B monomer je 2-hydroxyetyl akrylát.
Kopolymer může volitelně dále obsahovat významně lineární makromonomer kopolymerizovatelný s A a B monomery a mající váhový průměr zhruba 500 až zhruba 500 000, přednostně zhruba 2000 až zhruba 100000 a přednostněji zhruba 4000 až zhruba 20000. Makromonomer, jeli použit, je obecně použit v množství ne více než zhruba 20 váhových % a přednostně ne více než 10 váhových % z celkové váhy všech monomerů v kopolymeru. Vhodné makromonomeiy zahrnují funkčně terminované polymetylmetakrylátové, styren/akrylonitrilové, polyéterové a polystyrénové makromonomery. Příklady užitečných makromonomerů a jejich přípravky jsou popsané v patentu Krampe et al., patent US 4 693 776, jehož uvedení je tímto zde začleněno jako reference. Polymetakrylátové makromonomery jsou obzvláště preferované.
Kopolymery popsané výše mohou být připraveny způsoby dobře známými osobám znalým oboru a popsanými například v patentu US RE 24906 (Ulrich), US 4 732 808 (Krampe) a International Publication Number WO 96/08 229 (Garbe), jejichž uvedení je zde tímto začleněno jako reference.
Vnitřní viskozita kopolymeru je taková, aby v zásadě poskytla vhodnou adhezivní látku citlivou na tlak, je-li použita v přípravku nebo zařízení, které jsou předmětem vynálezu. Kopolymer má přednostně vnitřní viskozitu v rozmezí okolo 0,2 dl/g až zhruba 2,0 dl/g, přednostněji okolo 0,3 dl/g až zhruba 1,4 dl/g.
Fentanyl je přítomný v přípravku v množství mezi zhruba 8 váhovými % a zhruba 30 váhovými %, přednostně mezi zhruba 12 váhovými % a 24 váhovými % z celkové váhy přípravku. V přednostní formě vynálezu je přípravek významně zbaven nerozpuštěného fentanylu. Přítomnost nerozpuštěného fentanylu může být detekována vyšetřením optickým mikroskopem při 20 násobném zvětšení. Schopnost rozpouštět vysoké koncentrace fentanylu v těchto přípravcích poskytuje celou řadu kladů včetně schopnosti dopravovat terapeutické množství fentanylu po prodlouženou dobu, například po dobu zhruba 4 až 14 dnů a přednostně po dobu zhruba 7 dnů. Konkrétní množství fentanylu v přípravku, které dopraví dostatečné množství fentanylu k dosažení požadovaného terapeutického výsledku, se liší podle léčeného onemocnění, léku podávaných spolu s fentanylem, požadovaného trvání léčby, oblasti povrchu a lokalizaci kůže, na které je zařízení umístěno a výběru adjuvantní látky a dalších složek zařízení pro transdermální transport. Pokud je to požadováno, může přípravek také obsahovat složky, které modifikují vlastnosti kopolymeru, jako jsou například plasticizující látky, připevňující látky, a podobné typy látek v množstvích snadno určitelných osobami znalými oboru.
V přednostní formě vynálezu přípravek, který je předmětem předkládaného vynálezu, dále zahrnuje adjuvantní látku, která zvyšuje transdermální transport fentanylu. V přípravku, který je předmětem vynálezu, může být použita jakákoli adjuvantní látka, která zvyšuje transdermální transport fentanylu, bez ohledu na způsob, kterým bylo zvýšení dosaženo.
-4CZ 305119 B6
Vhodné adjuvantní látky zahrnují určité farmaceuticky přijatelné materiály, které byly použity jako látky zvyšující propustnost kůže, nebo solubilizační látky v systémech pro transdermální transport léků. Příklady materiálů zahrnují C8 až C36 mastné kyseliny, jako jsou kyselina izostearová, kyselina oktanová a kyselina olejová; Cg až C3ň mastné alkoholy, jako jsou například oleyl alkohol a lauryl alkohol; nižší alkyl estery Cg až C36 mastných kyselin, jako jsou například etyoleát, izopropylmyristát, butylstearát a metyllaurát; di(nižší) alkyl estery Ce až Cg dikyselin, jako je například diizopropyladipát; monoglyceridy Cg až C36 mastných kyselin, jako jsou například glyceryl monolaurát; tetraglykol (tetrahydrofurfuryl alkohol polyetylén glykol éter); tetraetylen glykol (etanol, 2,2'-(oxybis(ethylenoxy)) diglykol); C6 až C36 alkyl pyrolidon karboxyláty; polyetylenglykol; propylenglykol; 2-(2-etoxyetoxy) etanol; dietylenglykol monometyl éter; N,Ndimethyldodecylamin N-oxid a kombinace těchto sloučenin. Vhodné jsou také alkylaryl étery polyetylenoxidu, polyetylenoxid monometyl étery a polyetylenoxid dimetyl étery, stejně tak jako solubilizační látky, jako jsou například glycerol a N-metylpyrolidon. Terpeny jsou další užitečnou třídou změkčujících látek a zahrnují pinen, d-limonen, karen, terpineol, terpinen-4-ol, karveol, karvon, pulegon, piperiton, menton, mentol, neomentol, thymol, kamfor, bomeol, citral, ionon a cineol samotné nebo v jakékoli kombinaci.
Přednostní adjuvantní látky zvyšující transport zahrnují etyloleát, izopropylmyristát, glycerol, tetraglykol, metyllaurát, Ν,Ν-dimetyldodecylamin N-oxid, limonen, terpineol, tetraetylenglykol, propylenglykol a mentol. Obzvláště přednostní adjuvantní látky zvyšující transport jsou tetraglykol a metyllaurát.
V přípravku, který je předmětem vynálezu, je adjuvantní látka(y) rozptýlena, přednostně významně homogenně, a přednostněji je rozpuštěna v přípravku a je přítomna v množství, které zvyšuje prostupnost fentanylu přes kůži ve srovnání s podobným přípravkem neobsahujícím adjuvantní látku(y), je-li tento fenomén měřen za použití modelu propustnosti kůže uvedeného níže. Celkové množství adjuvantní látky zvyšující transport bude obecně od zhruba 5 do zhruba 40 váhových % na základě celkové váhy přípravku.
Fyzikální vlastnosti požadované v zařízení pro transdermální transport léku jsou dobře známé osobám znalým oboru. Je například požadováno mít dostatečně nízký studený průtok, takže zařízení, které je předmětem vynálezu je po uskladnění stabilní. Je také preferováno, aby dobře adherzovalo ke kůži a uvolňovalo se čistě od kůže. Aby bylo dosaženo rezistence ke studenému průtoku, přednostní úrovně adheze ke kůži a čistého uvolňování, je množství a struktura komonomerů v kopolymeru, vnitřní viskozita kopolymeru a množství a typ adjuvantní látky vybrány tak, že adhezivní vrstva(y) získává požadovanou rovnováhu těchto vlastností.
Vynález dále poskytuje adhezivní přípravek citlivý na tlak pro transdermální transport fentanylu obsahující polymer, fentanyl a adjuvantní látku zvyšující transport vybranou ze skupiny obsahující metyllaurát, tetraglykol a jejich směsi.
Příklady vhodných typů polymerů pro použití v adhezivním přípravku citlivém na tlak zahrnují akryláty, přirozené a syntetické gumy, jako jsou například polyizobutyleny, polysiloxany, polyuretany a další polymery známé v oboru jako užitečné složky kožních adhezívních přípravků citlivých na tlak. Polymery mohou být přítomny samotné nebo v kombinaci. Akrylátové kopolymery popsané detailně výše jsou přednostní adhezivní látky citlivé na tlak pro použití v přípravcích, které jsou předmětem vynálezu.
V této formě vynálezu je přítomen fentanyl v přípravku v množství mezi zhruba 1 % a zhruba 30 váhovými % přednostně mezi zhruba 5 % a zhruba 24 váhovými % z celkové váhy přípravku. Přípravek je přednostně zbaven nerozpuštěného fentanylu. Přítomnost nerozpuštěného fentanylu může být detekována vyšetřením optickým mikroskopem při 20 násobném zvětšení. Konkrétní množství fentanylu v přípravku, které dopraví dostatek fentanylu k dosažení požadovaného terapeutického výsledku se liší podle onemocnění, které má být léčeno, léku podávaných spolu s fentanylem, požadovaného trvání léčby, oblasti povrchu a lokalizaci kůže, na které je zařízení
-5CZ 305119 B6 umístěno a výběru adjuvantní látky a dalších složek zařízení pro transdermální transport. Pokud je to požadováno, může přípravek také obsahovat složky, které modifikují vlastnosti kopolymerů, jako jsou například plasticizující látky, připevňující látky, a podobné typy látek v množstvích snadno určitelných osobami znalými oboru.
Celkové množství adjuvantní látky zvyšující transport bude obecně od zhruba 5 do zhruba 40 váhových % z celkové váhy přípravku. Vynález dále poskytuje způsob poskytnutí trvalé analgezie savci zahrnující dopravení fentanylu savci prostřednictvím zařízení pro transdermální transport léku v množství od zhruba 0,5 do zhruba 5,0 mg/den, čímž je dosaženo sérových koncentrací fentanylu u savce od zhruba 0,2 do zhruba 10 ng/ml po dobu od zhruba 4 do zhruba 14 dnů. V přednostní formě poskytuje zařízení transdermální podávání savci 0,5 až 2,5 mg/den fentanylu, čímž je dosaženo sérových koncentrací fentanylu u savce od zhruba 0,3 do zhruba 4 ng/ml po dobu od zhruba 6 do zhruba 8 dnů. Přednostní zařízení pro transdermální transport léku obsahuje přípravky popsané výše pro transdermální transport fentanylu.
Množství fentanylu, které je potřeba dopravit, a sérové koncentrace, které jsou nezbytné, aby byly terapeuticky účinné, vykazují mezi jedinci významné variace. Při kontinuálním používání se vyvíjí obecně tolerance k fentanylu vyžadující typicky potřebu zvýšeného dávkování po dobu léčby. Kvůli těmto důvodům byly zaznamenány inter- a intrapacientské rozdíly a široké rozmezí terapeuticky účinných sérových koncentrací fentanylu. Další detaily mohou být nalezeny v monografii „Fentanyl Citráte“, AHFS 98 Drug Information, ed.: G. K. McEvoy, American Society of Health-Systems Pharmacists, str. 1677-1683 (1998) a „Fentanyl: A Review for Clinical and Analytical Toxicologist“, A. Poklis, Clinical Toxicology, 33(5), 439-447 (1995).
Zařízení pro transdermální transport, které je předmětem vynálezu také zahrnuje podložku. Podložka je pružná, takže se zařízení přizpůsobuje kůži. Vhodné podložkové materiály zahrnují konvenční pružné podložkové materiály používané pro adhezívní pásky citlivé na tlak, jako jsou například polyetylén, obzvláště nízkohustotní polyetylén, lineární nízkohustotní polyetylén, metalocen polyetylény, vysokohustotní polyetylén, polypropylen, polyestery, jako jsou například polyetylén tereftalát, náhodně orientovaná nylonová vlákna, etylenvinylacetátový kopolymer, polyuteretan, přírodní vlákna, jako je například hedvábí, a podobně.
Vhodné jsou také podložky, které jsou vrstvené, jako jsou například polyetylentereftalát-aluminium-polyetylenové kompozity. Podložka by měla být významně inertní ke složkám adhezívní vrstvy.
Transdermální zařízení, která jsou předmětem vynálezu, jsou přednostně připraveny kombinací kopolymerů, adjuvantní látky a fentanylu s organickým rozpouštědlem (například etylacetátem, izopropanolem, metanolem, acetonem, 2-butanonem, etanolem, toluenem, alkany a jejich směsi), aby byl poskytnut potažený přípravek. Směs je protřepávána nebo promíchávána až do dosažení homogenního potaženého přípravku. Výsledný přípravek je poté aplikován na uvolňovací výstelku za použití konvenčních potahovacích způsobů (například potažení nožem nebo protlačováním), aby se zajistila předem určená uniformní tloušťka potahovaného přípravku. Vhodné uvolňovací výstelky zahrnují konvenční uvolňovací výstelky zahrnující známé plošné materiály, jako jsou například polyesterová tkanina, polyetylénová tkanina, polystyrénová tkanina, nebo polyetylénem potažený papír s vhodným fluoropolymerovým nebo silikonovým potahem. Uvolňovací výstelka, která byla potažena přípravkem, je poté vysušena a navrstvena na podložku za použití konvenčních způsobů.
Zařízení pro transdermální transport, které jsou předmětem vynálezu, mohou být vyrobeny ve formě například pásku, náplasti, plátu, obvazu, nebo jakékoli jiné formy známé osobám znalým oboru. Zařízení bude obecně ve formě náplasti o velikosti vhodné k dopravení předem určeného množství fentanylu přes kůži. Zařízení bude mít obecně plochu povrchu od okolo 5 až okolo 100 cm2, a přednostně od okolo 10 až okolo 40 cm2.
-6CZ 305119 B6
Další přednostní zařízení pro transdermální transport léku, které je předmětem vynálezu, obsahuje alespoň tři odlišné vrstvy navíc k podložkové vrstvě. První vrstva adheruje k podložce a obsahuje přípravek pro transdermální transport léku, která je předmětem předkládaného vynálezu, a který slouží jako rezervoár léku. Druhá vrstva obsahuje membránu kontrolující rychlost, která adheruje k povrchu první vrstvy na druhé straně, než je strana v kontaktu s podložkou. Třetí vrstva obsahuje adhezivní látku citlivou na tlak, která adheruje k povrchu membrány, která je na druhé straně, než je membrána v kontaktu s první vrstvou. Třetí vrstva kontaktuje kůži jedince, je-li zařízení používáno („vrstva v kontaktu s kůží“). Tento typ zařízení se nazývá „membránovou rychlostí kontrolované zařízení“.
Membrána je selektována tak, aby kontrolovala rychlost, tj. přítomnost membrány v zařízení může změnit penetrační profil kůží zařízení ve srovnání s podobným zařízením nemajícím membránu. Vhodné membrány zahrnují souvislé filmové membrány a mikroporézní membrány. Přednostní membrány jsou souvislé filmové membrány připravené z etylénvinylacetátových kopolymerů obsahujících od zhruba 0,5 do zhruba 28 váhových % vinyl acetátu. Nejpřednostnější membrány jsou souvislé filmové membrány připravené z etylénvinylacetátových kopolymerů obsahujících od zhruba 2 do zhruba 9 váhových % vinyl acetátu. Membránová tloušťka bude obecně od zhruba 25 do zhruba 100 pm, přednostně bude tloušťka okolo 50 pm.
Protože rychlost transportu léku je kontrolovaná membránou, může být použita celá řada adhezivních látek citlivých na tlak, které mají rozmezí afinit pro lék, v třetí (v kontaktu s kůží) vrstvě. Adhezivní látka citlivá na tlak použitá ve vrstvě v kontaktu s kůží může být stejná nebo odlišná od přípravku pro transdermální transport léku, použitém v rezervoárové vrstvě. Adhezivní látky citlivé na tlak použité ve vrstvě v kontaktu s kůží přednostně obsahují polymery vybrané ze skupiny obsahující akryláty, přirozené gumy, syntetické gumy, jako jsou například polyizobutyleny, polyizopreny, styrenové blokové kopolymery a silikonové polymery. Obzvláště preferováno je, aby adhezivní látka citlivá na tlak použitá ve vrstvě v kontaktu s kůží byla stejná jako přípravek pro transdermální transport léku použitý v rezervoárové vrstvě.
Vrstva v kontaktu s kůží může iniciálně obsahovat lék v koncentraci podobné koncentraci v rezervoárové vrstvě, nebo nemusí vrstva v kontaktu s kůží obsahovat žádný lek, protože je očekáváno, že za určitou dobu lék bude difundovat z rezervoáru do vrstvy v kontaktu s kůží.
V další formě vynálezu obsahuje zařízení pro transdermální transport léku, které je předmětem vynálezu alespoň dvě odlišné vrstvy navíc k podložkové vrstvě. První vrstva, také známá jako rezervoár, adheruje k podložce a obsahuje přípravek pro transdermální transport léku, který je předmětem předkládaného vynálezu a který slouží jako lékový rezervoár. Druhá vrstva, také známa jako „vrstva kontrolující rychlost“ obsahuje na tlak citlivou adhezivní vrstvu, která adheruje k povrchu první vrstvy na opačné straně, než je povrch v kontaktu s podložkou. Vrstva kontrolující rychlost je v kontaktu s kůží jedince. Vrstva kontrolující rychlost kontroluje stupeň transportu léku jedinci a zabezpečuje přilnutí zařízení na kůži jedince. Přítomnost vrstvy kontrolující rychlost v zařízení tedy může měnit kožní penetrační profil zařízení ve srovnání s podobným zařízením, kde vrstva kontrolující rychlost je identická v přípravku i v rezervoárové vrstvě. Tato kontrola rychlosti transportu léku může být způsobena rozdíly v afinitě léku pro dvě různé vrstvy a rozdíly ve stupni difúze léku přes dvě odlišné vrstvy. Tyto rozdíly v afinitě a/nebo difúzi léku ve dvou vrstvách, stejně tak jako relativní tloušťka vrstev, umožňuje kontrolu rychlosti transportu léku. Tento systém je označován jako „adhezivní systém kontrolující rychlost“.
V přednostní formě adhezívního systému kontrolujícího rychlost jsou selektovány dvě vrstvy, takže druhá vrstva (kontrolující rychlost) má nižší afinitu pro lék než první (rezervoárová) vrstva. Termínem „nižší afinita“ je míněno, že lék přednostně zůstává v rezervoárové vrstvě, takže je-li systém v rovnováze, je váhové procento léku v rezervoárové vrstvě větší, než je váhové procento léku ve vrstvě kontrolujíc rychlost. Rozdíl v afinitě dvou vrstev pro lék, stejně tak jako relativní tloušťka vrstev, umožňující kontrolovat rychlost transportu.
-7CZ 305119 B6
Vrstva kontrolující rychlost se liší v přípravku od rezervoárové vrstvy. První a druhé vrstvy mohou obsahovat například různé typy a množství polymerů včetně polymerů, které se liší svým rozsahem reakce, zesíťováním, větvením a sekvencemi kopolymeru. Adhezivní látky citlivé na tlak vrstvy kontrolující rychlost obsahují přednostně polymery vybrané ze skupiny obsahující akryláty, přirozené umy, syntetické gumy, jako jsou například polyisobutyleny, polyisopreny, styrenové blokové kopolymery a silikonové polymery, kde pólyizobutylény jsou obzvláště preferovány.
Přípravek pro transdermální transport léku, který je předmětem vynálezu, může být použit k indukci analgetického efektu. K zajištění požadované analgézie je přípravek umístěn na kůži a zůstává zde po dobu dostatečnou k dosažení nebo udržení zamýšleného analgetického efektu. Doba, která tvoří dostatečnou dobu, může být zvolena osobami znalými oboru při zvážení fluxní rychlosti poskytnuté zařízením, které je předmětem vynálezu a onemocnění, které je léčeno.
Následující příklady provedení vynálezu jsou poskytnuty, aby dále ilustrovaly vynález, ale nejsou zamýšleny, aby vynález jakkoli omezily. Koncentrace fentanylu a adjuvantních látek jsou uvedeny jako váhové procento založené na celkové váze přípravku. Koncentrace A monomeru, B monomeru a makromonomeru jsou uvedeny jako váhové procento založené na poměrech náboje použitých v syntéze polymeru.
Příklady uskutečnění vynálezu
In vitro testovací metoda propustnosti kůže
Údaje propustnosti kůže uvedené v příkladech provedení vynálezu níže byly získány za použití následujícího testovacího způsobu. Když bylo hodnoceno zařízení pro transdermální transport, byla vyjmuta uvolňovací výstelka z políčka o velikosti 2,0 cm2 a políčko bylo aplikováno na lidskou kadaverózní kůži a stlačeno, aby byl uskutečněn rovnoměrný kontakt s kůží. Výsledná vrstva složená z políčka a kůže byla umístěna políčkovou stranou nahoru přes otvor spodní části vertikální difúzní cely. Difúzní cela byla sestavena a spodní část byla naplněna 10 ml teplé (32 °C receptorové tekutiny (0,1 M fosfátový pufr, pH 6,8) tak, aby receptorová tekutina byla v kontaktu s kůží. Port pro vzorek byl překryt s výjimkou jeho používání.
Cely byly udržovány při teplotě 32 ± 2 °C po dobu experimentu. Receptorová tekutina byla promíchávána pomocí magnetického míchadla po dobu experimentu, aby se zajistila homogenita vzorku a snížená difúzní bariéra na dermální straně kůže. Celý objem receptorové tekutiny byl odebrán ve specifikovaných časových intervalech a okamžitě nahrazen čerstvou tekutinou. Odebraná tekutina byla zfiltrována přes 0,45 pm filtr. Poslední 1 až 2 ml byly poté analyzovány na fentanyl za použití konvenčních způsobů vysoko účinné kapalinové chromatografie (Kolona: Phenomenex Spherex, 75 x 4,6 mm, velikost částic 3 pm; mobilní fáze: 400:200:400 metanol: acetonitril: pufr. Pufr je roztok octanu amonného upraveného na pH 6,6 pomocí kyseliny octové; průtok: 2 ml/min; detektor UV při 230 nm; injekční objem: 10 pl; doba analýzy: 1,9 minuty). Kumulativní množství fentanylu penetrujícího skrz kůži bylo vypočteno a zaznamenáno v pg/cm2.
Stabilitní testovací metoda
Zařízení pro transdermální transport léku (políčka o velikosti 20 cm2) byla utěsněna do váčků (vrstvy BAREX™/ aluminium/polyester nebo BAREX™/aluminium/papír) a uskladněny za podmínek teploty 25 °C a 60% relativní vlhkosti a teploty 40 °C a 75% relativní vlhkosti. Políčka byla testována na obsah léku a/nebo přichycení sondy před uskladněním a po naplánovaných dobách uskladnění za použití testovacích způsobů popsaných níže.
-8CZ 305119 B6
Testovací metoda na obsah léku
Údaje týkající se obsahu léku, které jsou uvedeny v příkladech provedení vynálezu níže, byly získány za použití testovacích způsobů. Výstelka byla vyjmuta z políček a políčka byla umístěna do 120 ml nádoby. Podložka a potah byly extrahovány za použití 75 ml roztoku obsahujícího tetrahydrofuran (THF):methanolu (MeOH) v objemovém poměru 75:25. Vzorky byly přes noc protřepávány. Poté byla připravena ředění vzorků umístěním 10 ml výsledných roztoků do 44 ml lahviček a přidáním dalších 30 ml THF:MeOH do každé lahvičky. Alikvóty těchto finálních ředění byly poté umístěny do autosamplerových lahviček pro analýzu. Analýza vzorků byla provedena plynovou chromatografií s detekcí plamennou ionizací (GC-FID) za použití J a W DB-5 fúzované silika kapilární kolony (15 m x 0,53 mm vnitřní průměr, 1,5 pm film (5% fenylmetylpolysiloxan) s héliem jako nosičovým plynem.
Testovací metoda na přichycení sondy
Údaje týkající se přichycení, která jsou uvedena v příkladech provedení vynálezu, byla získána za použití testovacího zařízení Digital Polyken Probe Tack Tester, Model 80-02-01 (Testing Machines, lne., Amityville, NY). Nastavení zařízení byla následující: rychlost: 0,5 cm/sekundu, zdržení: 2 sekundy; mód: vrchol. Byla použita sonda z nerezivějící oceli. Výsledek testu je síla vyžadovaná ke zlomení vazby mezi sondou a povrchem testovaného vzorku. Síla je měřena v gramech přichycení.
Adheze sloupnutí k metodě Vitro-Skin
Údaje týkající se adheze sloupnutí, která jsou uvedena v příkladech provedení vynálezu, byla získána za použití následující testovací metody. Testování adheze sloupnutí bylo založeno na ASTM D3330-90. To zahrnovalo sloupnutí ze substrátu v úhlu slupování 180° provedené testovacím zařízením s konstantním tahem extenze. Použitý substrát byl Vitro-Skin N-19 (VS), náhrada umělé kůže dostupná od společnosti Innovative Measurement Solutions, lne., která napodobuje lidskou kůži zad.
Následující modifikace ASTM testovací metody byly nezbytné, aby byl VS použit jako testovací substrát. VS byl kondicionován před použitím při teplotě 23 °C po dobu alespoň 16 hodin v komoře obsahující roztok obsahující vodu a glycerol v objemovém poměru 70:30, aby byla dosažena konstantní vlhkost. Všechna testování byla provedena s texturovanou stranou VS. Okamžitě po vyjmutí VS z kondicionovací komory byl VS připevněn za použití oboustranné adhezívní pásky k zadní části pěnové pásky (3M 1777, 40 ml (1016 pm) tlustá), která byla připevněna k ocelové destičce, aby byl zajištěn stabilní testovací povrch. Testování bylo provedeno v kontrolovaném prostředí při teplotě 23 °C ± 2 °C a 50% ± 3% relativní vlhkosti. Poté byl aplikován na VS 1 cm široký proužek potaženého plátu a srolován pomocí standardního 2,04 kg gumového válečku. Po srolování byl 1,0 cm široký proužek potaženého pásku pozdržen před testování slupování.
Volný konec potaženého proužku byl zdvojen, takže úhel odstraňování byl 180°. Rychlost slupování byla 6 palců/minutu (15,2 cm/minutu). Síla adheze je zaznamenána jako gramy na centimetr (g/cm). Ve výsledcích je poznamenáno, došlo-li k selhání kohezivity (tj. rozštěpení adhezívní látky po odstranění).
Příprava kopolymerů
Kopolymery použité v příkladech provedení vynálezu, které následují, byly připraveny podle způsobů popsaných níže. Hodnoty vnitřní viskozity, které jsou zaznamenány níže, byly měřeny konvenčními způsoby za použití viskozimetru. Cannon-Fenske 50 ve vodní lázni kontrolované při teplotě 27 °C k měření doby toku 10 milimetrů polymerového roztoku (0,15 g polymeru na
-9CZ 305119 B6 decilitr etylacetátu). Testovací postup a zařízení jsou popsány detailně v Textbook of polymer Science, F. W. Billmeyer, Wiley Interscience, 2. vydání (1971), strany 84 a 85.
Příprava „vysušeného“ kopolymeru
Vysušený kopolymer byl připraven potažením kopolymeru roztokem pomocí nože na uvolňovací výstelku. Potažená uvolňovací výstelka byla vysušena v peci, aby se odstranilo rozpouštědlo a snížila koncentrace reziduálních monomerů. Vysušený kopolymer byl poté stažen z uvolňovací výstelky a uskladněn v nádobce až do svého použití.
Kopolymer A. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010 (58/39/3) Kopolymeru
Hlavní šarže byla připravena zkombinováním izooktyl akrylátu (626,4 g), 2-hydroxyetyl akrylátu (421,2 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (32,4 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (2,16 g), etylacetátu (1555,2 g) a izopropanolu (64,8 g). Výsledný roztok byl rozdělen na stejné části a umístěn do 6 kvartových (0,95 1) láhví z jantarového skla. Láhve byly vyfoukávány 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhve byly utěsněny a umístěny do rotační vodní lázně při teplotě 57 °C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byly láhve vyjmuty z rotační vodní lázně, odpečetěny a zkombinovány do 1 galonové (3,8 1) skleněné nádoby. Procento pevných částí výsledného kopolymeru bylo 38,1 %. Vnitřní viskozita byla 0,88 dl/g.
Kopolymer B. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Vinylacetát/Elvacit™ 1010 (62/15/20/3). Kopolymeru
Hlavní šarže byla připravena zkombinováním izooktyl akrylátu (714,24 g), 2-hydroxyetyl akrylátu (172,8 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (34,56 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), vinylacetátu (230,4 g), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (2,304 g), etylacetátu (1210,56 g) a izopropanolu (37,44 g). Výsledný roztok byl rozdělen na stejné části a umístěn do 6 kvartových (0,95 1) láhví z jantarového skla. Láhve byly vyfoukávány 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhve byly utěsněny a umístěny do rotační vodní lázně při teplotě 55 °C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byly láhve vyjmuty z rotační vodní lázně, odpečetěny a zkombinovány do 1 galonové (3,81) skleněné nádoby. Procento pevných částí výsledného kopolymeru bylo 40,4 %. Vnitřní viskozita byla 1,13 dl/g.
Kopolymer C. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010/Vinylacetát (60/39/1/10) Kopolymeru
Roztok byl připraven zkombinováním izooktyl akrylátu (150,0 g), 2-hydroxyetyl akrylátu (97,5g), polymetylmetakrylát makromonomeru (2,5 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (0,375 g), etylacetátu (327,98 g) a izopropanolu (17,26 g) v 1 kvartové (0,95 1) láhvi z jantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57 °C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Do láhve byl přidán vinylacetát (25,0 g) a další 2,2'-azobis (2-metylbutyronitril) (0,25 g). Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57 °C po dobu dalších 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Výsledný kopolymer byl naředěn ethylacetátem (115,90 g) a izopropanolem (9,40 g) na koncentraci 32,7 % pevných látek. Vnitřní viskozita byla 0,98 dl/g.
Kopolymer D. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010/Vinylacetát (58,5/39/2,5/10) Kopolymeru
-10CZ 305119 B6
Roztok byl připraven zkombinováním izooktyl akrylátu (146,25 g), 2-hydroxyetyl akrylátu (97,5 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (6,25 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (0,375 g), etylacetátu (356,25 g) a izopropanolu (18,75 g) v 1 kvartové (0,95 1) láhvi zjantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57 °C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Do láhve byl přidán vinylacetát (25,0 g) a další 2,2'-azobis (2-metylbutyronitril) (0,25 g). Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57 °C po dobu dalších 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Procento pevných látek výsledného kopolymeru bylo 39,6 %. Vnitřní viskozita byla 0,85 dl/g.
Kopolymer E. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010/Vinylacetát (57/39/4/10) Kopolymeru
Roztok byl připraven zkombinováním izooktyl akrylátu (142,5 g), 2-hydroxyetyl akrylátu (97,5 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (10,0 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (0,375 g), etylacetátu (327,98 g) a izopropanolu (17,25 g) v 1 kvartové (0,95 1) láhvi zjantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57 °C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Do láhve byl přidán vinylacetát (25,0 g) a další 2,2'-azobis (2-metylbutyronitril) (0,25 g). Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57 °C po dobu dalších 24 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Výsledný kopolymer byl naředěn ethylacetátem (113,10 g) a izopropanolem (5,95 g) na koncentraci pevných látek 34,4 %. Vnitřní viskozita byla 0,61 dl/g.
Kopolymer F. Příprava Izooktyl Akrylát/2-Hydroxyetyl akrylát/Elvacit™ 1010/Vinylacetát (57/39/4/10) Kopolymeru
Hlavní šarže byla připravena zkombinována izooktyl akrylátu (641,25 g), 2-hydroxyetyl akrylátu (438,75 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (45,0 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu (1,6875 g), etylacetátu (1360,215 g) a izopropanolu (71,590 g). Část výsledného roztoku (568,55 g) byla umístěna do 1 kvartové (0,95 1) láhve zjantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 55 °C po dobu 16 hodin. Teplota reakční vodní lázně byla poté zvýšena na 57 °C na dalších 8 hodin. Po 24 hodinách byla láhev vyjmuta z rotační vodní lázně a odpečetěna. Do láhve byl přidán vinylacetát (25,0 g) a další 2,2'-azobis (2-metylbutyrontril) (0,25 g). Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57 °C po dobu dalších 24 hodin. Procento pevných látek výsledného kopolymeru bylo 43,9 %. Vnitřní viskozita byla 0,76 dl/g.
Kopolymer G. Příprava Izooktyl Akrylát/Elvacit™ 1010 (56/38/6) Kopolymeru
Hlavní šarže byla připravena zkombinována izooktyl akrylátu (574,56 g), vinyl acetátu (389,88 g), polymetylmetakrylát makromonomeru (61,56 g ELVACITE™ 1010 dostupného od společnosti ICI Acrylics), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu (2,0525 g) a etylacetátu (1674,0 g). Výsledný roztok byl rozdělen na stejné části a umístěn do šesti 1 kvartových (0,95 1) láhví zjantarového skla. Láhve byly vyfoukávány 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhve byly utěsněny a umístěna do rotační vodní lázně při teplotě 57 °C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách byly láhve vyjmuty z rotační vodní lázně, odpečetěny a zkombinovány do 1 galonové (3,8 1) láh-11 CZ 305119 B6 ve z jantarového skla. Procento pevných látek výsledného kopolymeru bylo 27,6 %. Vnitřní viskozita byla 0,80 dl/g.
Kopolymer H. Příprava Izooktyl Akrylát/Akrylamid/Vinylacetátu (75/5/20) Kopolymeru
Hlavní šarže byla připravena zkombinováním izooktyl akrylátu (621,0 g), vinyl acetátu (165,6 g), 2,2'-azobis (2-metylbutyronitrilu) (1,656 g), ethylacetátu (884,5 g) a metanolu (87,48). Část výsledného roztoku byla umístěna do 1 kvartové (0,95 1) láhve z jantarového skla. Láhev byla vyfoukávána 2 minuty dusíkem při průtoku 1 1 za minutu. Láhev byla utěsněna a umístěny do rotační vodní lázně při teplotě 45 °C po dobu 24 hodin. Výsledný kopolymer byl naředěn etylacetátem (183,6 g) a metanolem (20,4 g) na 30,5% pevných látek. Vnitřní viskozita byla 1,39 dl/g.
Příklad 1
K metanolu (6,0056 g) byl přidán fentanyl (1,4014 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (8,6788 vysušeného izooktyl akrylát 2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše) a etylacetát (24,0541 g) a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °L (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °L (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C). Výsledné potažení obsahovalo 13,9 procent fentanylu. Potažená výstelka byla navrstvena na podložku (Skotchpak 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 níže. Výsledky testování stability obsahu fentanylu a síly přichycení sondy byly určeny za použití testovacích metod popsaných výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 níže.
Příklad 2
K metanolu (3,0770 g) byl přidán fentanyl (0,5589 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (2,9409 vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše), metyllaurát (1,5602 g) a etylacetát (12,0039 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 μιη) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C). Výsledné potažení obsahovalo 11,0 procent fentanylu a 30,8 procent metyllaurátu. Potažená výstelka byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
Příklad 3
K metanolu (3,00468 g) byl přidán fentanyl (0,4964 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (3,0096 vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše), izopropyl myristát (1,5094 g) a etylacetát (12,0550 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 μηι) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka
- 12CZ 305119 B6 byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C). Výsledné potažení obsahovalo 9,9 procent fentanylu a 30,1 procenta izopropyl myristátu. Potažená výstelka byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
Příklad 4
K metanolu (6,0567 g) byl přidán fentanyl (1,4010 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (8,5966 vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/vinylacetát/Elvacite™ 1010 (62/15/20/3) z Kopolymeru B uvedeného výše) a etylacetát (24,0166 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 14,0 procent fentanylu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 níže. Výsledky testování stability obsahu fentanylu a síly přichycení sondy byly určeny za použití testovacích metod popsaných výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 níže.
Příklad 5
K metanolu (3,0036 g) byl přidán fentanyl (0,5580 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (2,9409 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/vinylacetát/Elvacite™ 1010 (62/15/20/3) z Kopolymeru B uvedeného výše), metyllaurát (1,5020 g) a etylacetát (12,8355 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 11,2 procent fentanylu a 30,0 procent metyl laurátu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
Příklad 6
K metanolu (3,0217 g) byl přidán fentanyl (0,4950 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (3,0268 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/vinylacetát/Elvacite 1010 (62/15/20/3) z Kopolymeru B uvedeného výše), izopropyl myristát (1,5009 g) a etylacetát (12,1759 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 9,9 procent fentanylu a 29,9 procenta izopropyl myristátu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
- 13 CZ 305119 B6
| 1 Tabulka 1 I | | Propustnost lidskou kadaverózní kůží I | ra i | I 168 h | 654 | 562 | 583 | I 801 | 799 | I 098 |
| I 144 h | | 98S | | 541 | r- CN vo | oo o o- | 763 | oo ra 0- | |||
| -C o CN | I 516 I | 512 I | 464 I | r* <0 | 721 I | 722 | | |||
| 4 96 ) | co v | I 468 j | I 385 I | 498 I | 661 | | 623 i | |||
| ho množství | | I 72 h | | 333 | | 399 | | ' 293 | | 377 I | 572 | | 503 | | ||
| penetrovaného kumulatvni | | 4 8>I | 00 CN | | 282 I | I 8Z4 | | 234 | | ra CN v | 337 | | ||
| x: N* CN | T“ ra | 126 j | 66 | | Ν’ 0) | CD CM | 153 | | |||
| I Průměr | -C OJ | I ρε | | I_46_I | ! 20 Π | 33 | | co ra | r<- m | ||
| x: co | ra | I 24 I | o | 00 | I 56 I | co | |||
| | 4h | m | lO | 04 | m | CD X“ | X- | |||
| x: CN | 04 | 04 | - | 04 | h- | co | |||
| Příklad č. _l | - | 04 | co | to | ω |
- 14CZ 305119 B6
| 1 Tabulka 2 1 | 1 Testování stability - Přichycení sondy, obsah fentanylu 1 | ·□ O '55 >4) E co | i | 1 | |||
| 3 měsíce | | 13,3 | | 13,3 | | h- CO V“ | ω co' | |||
| Obsah fentanylu (%' | | 2 měsíce | | CM m V | I 9'ef I | 1 13,8 | | I 14,0 | | ||
| | 5 týdnů | <O v* | | 13,4 j | O) co | I 13,1 I | |||
| 2 týdny | 1 | 1 | 1 | t | |||
| >4) § § ·□ | 13,9* I | 1 | « T“ | 1 | |||
| > £ ω v. > Ό C O ω c s >, x: o CL | 6 měsíců J | i 1138 I | [ 1239 I | 1193 | | 1249 | | ||
| 8 '(0 ’4> E co | [ 1239 I | δ T~ | 1158 | f 1228 | | |||
| 8 OT »4> E CM | I 1285 I | 994 | 1071 | 935 | | |||
| 5 týdnů 1 | 1031 | 1137 | ! 705 | 1097 | | |||
| 2 týdny 1 | 1155 | 1258 | CM | | 1039 i | |||
| Úvodně 1 | O CM | 1 | 1186 | 1 | |||
| Podmínky uskladnění | 25/60 | to § v | 25/60 | f 40/75 | | |||
| Příklad č. | - | 1 | M- | 1 |
X.
>
CO
Cl .X.
O
JZ 'Φ c
co
Ό ik_
CL <n »N
O c
E »φ
TS >co
N
CO c
_3 >» c
CO c
.cu c
φ o
S
o.
c 'CO c
E o
c
O co >» «·-* o
c n
o jz
Έ
TS o
>
O
- 15 CZ 305119 B6
Příklad 7
K metanolu (1,5526 g) byl přidán fentanyl (0,3508 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (2,1536 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše) a etylacetát (6,0006 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 19 mil (482,6 μιη) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 níže.
Příklad 8
K metanolu (1,5075 g) byl přidán fentanyl (0,3382 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (1,7869 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše), limonenu (0,3737 g) a etylacetát (5,9952 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 19 mil (482,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak M 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 níže.
Příklady 9 až 15
Za použití obecné metody z příkladu provedení vynálezu 8 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství a volba adjuvantní látky lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky a identita adjuvantní látky jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky LI, MLA, PG a ML jsou použity pro limonen, metyl laktát, propylen glykol a metyllaurát. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 níže.
-16CZ 305119 B6
| Tabulka 3 | ||
| Číslo příkladu | % fentanylu | Adjuvantní látka |
| 7 | 14,0 | Žádná |
| 8 | 13,5 | 15,0 %LI |
| 9 | 13,1 | 30,1 %LI |
| 10 | 18,4 | 15, 6 %MLA |
| 11 | 23, 0 | 30,3 %MLA |
| 12 | 13, 3 | 14,9 %ML |
| 13 | 12, 6 | 30,1 %ML |
| 14 | 12,5 | 16,4 %PG |
| 15 | 11, 6 | 30,0 %PG |
- 17CZ 305119 B6
| I 120 h | 693 | 795 | 594 | CD CD | 386 | o CO Ν' | 496 | 478 | O) N Ν' | |||
| n- | CN | 0) | 8 | CO | co | N- | O) | r> | ||||
| CN | U) | m | V~ | m | cn | cn | ||||||
| | 96 | U) | CD | N | N | CN | co | co | CO | co | |||
| σ> | cn | o | 8 | x~ | CN | cn | m | o | ||||
| JZ | CN | U) | 00 | T— | tn | 00 | o | cn | ||||
| oo | N | U) | co | N | CN | CN | CN | co | CN | |||
| N. | ||||||||||||
| co | h- | CD | cn | ř*- | CD | |||||||
| .C | 3 | N* | 00 | o | N | h- | o | CO | T“ | |||
| E | CN | N* | CN | co | v- | T— | CN | CN | CN | |||
| >- | ||||||||||||
| σ | ||||||||||||
| i | ||||||||||||
| > | ||||||||||||
| ►N | CD | CN | CN | co | CO | CN | CO | CO | cn | |||
| O | JZ | CD | CD | CN | CN | o | co | in | oo | CD | ||
| >N •H | ε | 54 | CN | ω | CN | CN | T- | V“ | T~ | |||
| o | ||||||||||||
| x: | ||||||||||||
| C '8 | c > | |||||||||||
| N tu | <Ď > (0 Ό co | <0 □ E □ | r: co «t | 233 | 322 | 196 | 197 | 85 | 114 | 129 | 164 | 140 |
| O | ||||||||||||
| □ | x: «Φ c | |||||||||||
| □ -Ω CO | 0 W | |||||||||||
| 1- | x? w o c | (0 | ||||||||||
| 2 ω c | 30 h | 138 | 208 | 115 | 106 | 38 | 55 | 62 | 106 | 83 | ||
| w | <D Oj | |||||||||||
| o_ | L_ | |||||||||||
| o | ><D | |||||||||||
| L_ 0_ | E ·□ | JZ | O | 157 | r<- | m | l·- | cn | CO | <J> | cn | |
| CL· | N* | r— | co | CN | CO | Ν' | co | CD | ||||
| CN | ||||||||||||
| -C | v- | m | CN | xr | CN | cn | o | CN | o | |||
| CN | tn | h- | N | ω | ΊΓ“ | T~ | CN | CD | N* | |||
| CD | cn | tn | o | m | N | CN | CN | |||||
| JZ | CN | co | CN | τ— | V— | in | CO | |||||
| CD | ||||||||||||
| CO | cn | N- | n | O | V | v | co | |||||
| T“ | X“ | Ύ— | Ύ— | X— | V“ | N | 5- | |||||
| co | ||||||||||||
| >Ó | ||||||||||||
| Ό | ||||||||||||
| CO | 00 | σ> | O | T~ | CN | co | N | m | ||||
| Jť | v- | T~ | ||||||||||
| ΪΖΣ | ||||||||||||
| 0. |
- 18CZ 305119 B6
Příklad 16
K metanolu (1,5008 g) byl přidán fentanyl (0,2987 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (1,8726 g vysušeného izooktyl akrylát/25 hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše), polyetylén glykol (0,4849 g) a etylacetát (6,0052 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 20 mil (482,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut ío při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 1012 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 níže.
Příklady 17 až 21
Za použití obecné metody z příkladu provedení vynálezu 16 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství a volba adjuvantní látky lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky a identita adjuvantní látky jsou uvedeny v tabulce 5 níže. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky PEG, TG a TEG jsou použity pro polyetylén glykol 400 (Carbovax® PEG 400), tetraglykol a tetraetylenglykol. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 níže.
| Tabulka 5 | ||
| Číslo příkladu | % fentanylu | Adjuvantní látka |
| 16 | 11,4 | 18,6 %PEG |
| 17 | 9,8 | 30,1 %PEG |
| 18 | 11,8 | 15,9 %TG |
| 19 | 9,8 | 30,1 %TG |
| 20 | 11,6 | 16, 9 %TEG |
| 21 | 9,5 | 31,8 %TEG |
| 22 | 11,8 | 16, 0 %MTH |
| 23 | 9,7 | 30,7 %MTH |
| 24 | 11,6 | 17,0 %TP |
| 25 | kO 00 | 30,1 %TP |
- 19CZ 305119 B6
CO co
CM
OO CD e- 95 co _ Tabulka 6_ __Propustnost lidskou kadaverózní kůží_
Příklad č. Průměr penetrovaného kumulatvního množství (gg/cm2)
CM
CD
CO
CM co (O co co co o>
CM co
CM
-20CZ 305119 B6
Příklad 22
K metanolu (1,4947 g) byl přidán fentanyl (0,2985 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (1,8214 g vysušeného izooktyl akrylát/2hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše), mentol (0,4046 g) a etylacetát (6,0041 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 10 minut při teplotě 110 °F (43 °C) poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 výše.
Příklady 23 až 25
Za použití obecné metody z příkladu provedení vynálezu 22 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství a volba adjuvantní látky lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky a identita adjuvantní látky jsou uvedeny v tabulce 5 výše. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky MTH a TP jsou použity pro mentol a terpineol. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 výše.
Příklady 26 až 30
Za použití obecné metody z příkladu provedení vynálezu 16 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství a volba adjuvantní látky lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010 (58/39/3) z Kopolymeru A uvedeného výše. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky a identita adjuvantní látky jsou uvedeny v tabulce 7 níže. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky ML, TG a LI jsou použity pro metyllaurát, tetraglykol a limonen. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8 níže.
| Tabulka 7 | ||
| Číslo příkladu | % fentanylu | Adjuvantní látka |
| 26 | 17,1 | 30,4 %TG |
| 27 | 13, 0 | 30,1 %LI |
| 28 | 14,2 | 10,0%ML, 10,2 %TG, 10,0 %LI |
| 29 | 12,6 | 30,2 %ML |
| 30 | 15,1 | 14,8 %TG, 15,4%LI |
-21 CZ 305119 B6
| 1 Tabulka 8 I | 1 Propustnost lidskou kadaverózní kůží 1 | I Průměr penetrovaného kumulatvního množství (jig/cm2) [ | I 168 h I | 1054 | O CM b- | 633 | 852 I | 535 1 |
| I 144 h | b- O O | I 682 | I 618 i | t 821 I | 519 | | |||
| x: CN h* | I 807 | b- o IO | I 543 l | cn m CO | 408 | | |||
| x 5 | I 727 | I 431 | | I 209 | | 565 | | 349 | | |||
| JC co | I 678 | t 398 | CM CO V | 519 1 | O CN CO | |||
| x o co | | 540 I | | 288 J | I 397 | | 365 1 | 226 | | |||
| -C Ν' CN | | 474 | | 239 | [ 348 i | 296 1 | 183 | | |||
| | 12 h | l 283 | co CM v- | 217 | | b. t T- | CO o | |||
| x: CD | I 140 | | I 59 | | Ν' V“ | 5 | 40 I | |||
| XZ CO | | 54 | N- CN | CO Ν' | v* CN | T“ | |||
| Příklad č. | co CM | b- CM | 00 CM | <n CM | o co |
-22CZ 305119 B6
Příklad 31
K metanolu (0,8113 g) byl přidán fentanyl (0,6430 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (2,5525 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinyl acetátu (60/39/1/10) z Kopolymeru C uvedeného výše), tetraglykol (0,8002 g) a etylacetát (3,1993 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 11 mil (279,4 μιη) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 200 °F (93 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Adheze slupky ke kůží Vitro-skin byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9 níže.
| Tabulka 9 | |||||
| Příklad č. | % Fentanylu | Adjuvantní látka | Kopolymer ID | % Elvacitu v kopolymeru | Adheze k Vitro- skin (g/cm |
| 31 | 16,1 | 20, 0 %TG | C | 1 | 187a |
| 32 | 16,8 | 25, 4 %TG | C | 1 | 40 až 12 0b |
| 33 | 16,7 | 25,1 %TG | D | 2,5 | 122a |
| 34 | 16, 0 | 20,2 %TG | E | 4 | 260a |
| 35 | 13,0 | 19, 6 %ML | C | 1 | 83 |
| 36 | 13,0 | 24, 9 %ML | C | 1 | 72 |
| 37 | 13,3 | 20,3%ML | D | 2,5 | 105 |
a selhání kohezivity b Vzorek alternoval mezi selháním kohezivity (vysoká síla a selháním adhezivity (nízká síla).
Příklady 32 až 37
Za použití obecné metody z příkladu provedení vynálezu 31 byla připravena řada zařízení pro transdermální transport, v kterých se množství fentanylu a množství adjuvantní látky, volba adjuvantní látky a množství Elvacite™ 1010 v kopolymeru lišily. Ve všech případech byl použitým kopolymerem izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinylacetát. Váhové procento fentanylu, váhové procento adjuvantní látky, identita adjuvantní látky, identita kopolymeru a váhové procento Elvacite™ 1010 v kopolymeru jsou uvedeny v tabulce 9 výše. Zbytek každého přípravku na 100 váhových procent tvořil kopolymer. Zkratky ML a TG jsou použity pro metyllaurát a tetraglykol. Adheze slupky ke kůži Vitro-skin byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9 výše.
Příklad 38
K metanolu (2,993 g) byl přidán fentanyl (1,240 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (5,271 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinyl acetátu (58,5/39/2,5/10) z Kopolymeru D uvedeného výše), metyllaurát (3,506 g) a etylacetát (12,034 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 20 mil (508,0 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 200 °F (93 °C) a poté byla
-23CZ 305119 B6 výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 12,4 procenta fentanylu a 35,0 procenta metyllaurátu.
Příklad 39
K metanolu (1,9991 g) byl přidán fentanyl (2,1994 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (5,6518 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymeru F uvedeného výše), tetraglykol (2,0157 g), Ν,Ν-dimetyldodecylamin N-oxid (0,1490 g) a etylacetát (8,1121 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 13 mil (330,2 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 22,0 procenta fentanylu, 20,0 procent tetraglykolu a 1,5 procenta Ν,Ν-dimetyldodecylamin N-oxidu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10 níže.
Příklad 40
K metanolu (2,0065 g) byl přidán fentanyl (1,8001 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (5,535 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymeru F uvedeného výše), metyllaurát (2,5003 g), Ν,Ν-dimetyldodecylamin N-oxid (0,1511 g) a etylacetát (8,0175 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 14 mil (355,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 18,0 procenta fentanylu, 25,0 procent metyllaurátu a 1,5 procenta Ν,Ν-dimetyldodecylamin N-oxidu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10 níže.
Příklad 41
K metanolu (2,9990 g) byl přidán fentanyl (3,0314 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (8,7452 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymeru F uvedeného výše), tetraglykol (3,0040 g), Ν,Ν-dimetyldodecylamin N-oxid (0,2250 g) a etylacetát (12,0046 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 22 mil (558,8 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 20,2 procenta fentanylu, 20,0 procent tetraglykolu a 1,5 procenta Ν,Ν-dimetyldodecylamin N-oxidu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži
-24CZ 305119 B6 byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10 níže.
Příklad 42
K metanolu (2,9991 g) byl přidán fentanyl (2,5835 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (8,6686 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylát/Elvacite™ 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymeru F uvedeného výše), metylío laurát (3,9490 g) a etylacetát (12,0020 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 22 mil (558,8 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak “ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 17,0 procenta fentanylu a 26 procent metyllaurátu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10 níže.
-25CZ 305119 B6
| I Tabulka 10 I | I Propustnost lidskou kadaverózní kůží | | Průměr penetrovaného kumulatvního množství (gg/cm ) | | x: CD CO | 1 | 1358 I | 1246 I | |
| | 144 h | | 1 | 1 | [ 1173 | | 1103 | | |||
| o CN | 1 | 1 | σ> O> | n- σ> | |||
| l 496 j | 1 | 1 | 770 | | 769 | | |||
| | 72 h | | 1 | 1 | Γ 545 | | 576 | | |||
| | 60 h | | 447 | | 487 | | |||||
| 1= 00 | 1 | 1 | t 342 | | 391 | | |||
| 1 32 h ) | | 620 j | | 1237 | | « CN CN | » h- N- CN | |||
| -C Tt CN | 1 ezk 1 | Ν’ CO σ> | I 321 i | o N· | |||
| 1= CN | r- ΙΛ V“ | o O) CO | I 32 I | £ | |||
| x: OO | Γ 1 | Γ ztz I | CN | CN CO | |||
| x; xr | i 28 I | ! 70 I | CM | O) | |||
| Příklad č. | 0) co | I 0k | | V— v | I 42 I |
* Tento časový bod pro příklady 41 a 42 36 hodin
-26CZ 305119 B6
Příklad 43
K metanolu (11,9975 g) byl přidán fentanyl (11,220 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (12,8842 g vysušeného izooktyl akrylát/akrylamid/vinylacetátu (75/5/20) z Kopolymeru H uvedeného výše), metyllaurát (6,0222 g) a etylacetát (48,0729 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 μιη) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 5,6 procenta fentanylu a 30,1 procenta metyllaurátu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11 níže.
Příklad 44
K metanolu (5,9945 g) byl přidán fentanyl (0,5610 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (6,4317 g vysušeného izooktyl akrylát/vinylacetát/Elvacite™ 1010 (56/38/6) z Kopolymeru G uvedeného výše), metyllaurát (3,0226 g) a etylacetát (24,0350 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 24 mil (609,6 μπι) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 4 minut při teplotě 110 °F (43 °C), po dobu 2 minut při teplotě 185 °F (85 °C) a po dobu 2 minut při teplotě 225 °F (107 °C) a poté byla výstelka navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 5,6 procenta fentanylu a 30,2 procenta metyllaurátu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11 níže.
-27CZ 305119 B6 _Tabulka 11_ __Propustnost lidskou kadaverózní kůží_
Příklad č. [ Průměr penetrovaného kumulatvního množství (pg/cm2)
OJ
OJ
OJ
-28CZ 305119 B6
Příklad 45
K metanolu (2,9986 g) byl přidán fentanyl (0,2732 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (3,3097 g vysušeného izooktyl akrylát/akrylamid/vinylacetátu (75/5/20) z Kopolymeru H uvedeného výše), metyllaurát (1,4252 g) a etylacetát (12,0460 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 19 mil (482,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 10 minut při teplotě 110°F (43 °C) a poté byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 5,5 procenta fentanylu a 28,5 procenta metyllaurátu. Uvolňovací výstelka byla odstraněna a exponovaný potažený povrch byl navrstven na druhou část potažené uvolňovací výstelky. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12 níže.
Příklad 46
Zásobní roztok fentanylu byl připraven přidáním fentanylu do metanolu (1,7339 g) smícháním až do úplného rozpuštění fentanylu. Kopolymer (3,4998 g vysušeného izooktyl akrylát/akrylamid/vinylacetátu (75/5/20) z Kopolymeru H uvedeného výše), metyllaurát (3,0293 g) a etylacetát (12,1824 g) byly zkombinovány a smíchány až do získání homogenního potahovacího přípravku. K tomuto homogennímu přípravku byla přidána část zásobního roztoku fentanylu (0,5471) a směs byla promíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Potahovací přípravek byl nožem nanesen při vlhké tloušťce 19 mil (482,6 pm) na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka). Výsledná potažená výstelka byla v peci vysoušena po dobu 10 minut při teplotě 110 °F (43 °C) a poté byla navrstvena na podložku (Skotchpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Výsledné potažení obsahovalo 5,9 procenta fentanylu a 28,3 procenta metyllaurátu. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testovacího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12 níže.
-29CZ 305119 B6 _Tabulka 12_ __Propustnost lidskou kadaverózní kůží_
Příklad č. Průměr penetrovaného kumulatvního množství (gg/cm2) σ>
| σ> | σ> |
| co | |
| CN | CN |
cr>
-30CZ 305119 B6
Příklad 47
Transdermální potažení bylo připraveno podle významně stejného postupu, jako je uvedeno v příkladu provedení vynálezu 41. Výsledné potažení obsahovalo 20,2 procenta fentanylu, 20,0 procent tetraglykolu a 1,5 procenta Ν,Ν-dimetyldodecylaminu N-oxidu. Z potažení byla vytvořena transdermální políčka s aktivním povrchem 20 cm2. Propustnost přes lidskou kůži byla určena aplikací jednoho políčka 14 testovacím jedincům. Ve fixních časových intervalech byly provedeny odběry krve k určení koncentrací fentanylu v plazmě jedinců. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 13 níže.
Příklad 48
Transdermální potažení bylo připraveno podle významně stejného postupu, jako je uvedeno v příkladu provedení vynálezu 42. Výsledné potažení obsahovalo 17,2 procenta fentanylu a 25,0 metyllaurátu. Z potažení byla vytvořena transdermální políčka s aktivním povrchem 20 cm2. Propustnost přes lidskou kůži byla určena aplikací jednoho políčka 12 testovacím jedincům. Ve fixních časových intervalech byly provedeny odběry krve k určení koncentrací fentanylu v plazmě jedinců. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 13 níže.
-31 CZ 305119 B6 _Tabulka 13_ __Propustnost lidskou kadaverózní kůží_
Příkladě. I Průměrné hladiny fentanylu v plazmě (ng/ml)
| x: 00 (O | I 2.39 | | 2.27 | |
| | 144 h | | o> co cm' | co co cm' |
| jC O CM y— | 00 N. cm' | CD M cm' |
| | 96 h i | N- 00 cm | in m CM |
| CM h- | δ cď | Ν’ co cí |
| X 00 | CM CO co' | W cm' |
| JZ CM | NJ- CM co | 00 in cm |
| I 12h | l·- T“ | |
| £ CO | I**» CM t— | 8 |
| JC tf | δ o | m CM o' |
| x: CM | 1 | 1 |
| h- | co ΤΓ |
-32CZ 305119 B6
Příklady 49 až 54
K metanolu (11,64 g) byl přidán fentanyl (10,014 g) a smíchán až do úplného rozpuštění fentanylu. K tomuto roztoku byl přidán kopolymer (33,649 g vysušeného izooktyl akrylát/2-hydroxyetyl akrylátu/Elvacite™ 1010/vinylacetátu (57/39/4/10) z Kopolymeru E uvedeného výše), metyllaurát (14,551 g) a etylacetát (46,58 g), a směs byla smíchána až do získání homogenního potahovacího přípravku. Části potahovacího přípravku byly nožem naneseny na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka), aby vznikly zásobní vrstvy se suchou váhou potažení 10,0 až 12,0mg/cm2. Výsledná potažená výstelka byla navrstvena na podložku (Skotío chpak™ 9732 polyesterový filmový laminát dostupný od společnosti 3M Company). Části potahovacího přípravku byly také nožem naneseny na uvolňovací výstelku (Daubert 164P silikonem potažená uvolňovací výstelka), aby vznikly kontaktní vrstvy s kůží se suchou váhou potažení 3,0 až 5,0 mg/cm2. Výsledná potažená výstelka byla navrstvena na membránu (ethylemvinylacetátová membrána) s lišícími se procenty vinylacetátu. V každém případě byla výstelka ze zásobní vrstvy odstraněna a povrch membrány protilehlý ke kontaktní vrstvě s kůží byl navrstven na zásobní vrstvu, aby bylo připraveno zařízení s kontrolovaným uvolňováním z membrány. Výsledná potažení obsahovala 17,2 procenta fentanylu a 25,0 procent metyllaurátu. Váha potažení zásobní vrstvou, kontaktní vrstvy s kůží a procento vinylacetátu v membráně pro každý vzorek jsou uvedeny v tabulce 14 níže. Propustnost přes lidskou kadaverózní kůži byla určena za použití testova20 čího způsobu popsaného výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15 níže.
| Tabulka 14 | |||
| Příklad č. | % vinylacetátu v membráně | Váha potažení zásobní vrstvou (g/cm2) | Váha potaženi kontaktní vrstvou s kůží (g/cm2) |
| 49 | 2,0 | 12,0 | 3,0 |
| 50 | 4,5 | 12,0 | 3,0 |
| 51 | 2,0 | 11,0 | 4,0 |
| 52 | 4,5 | 11,0 | 4,0 |
| 53 | 2,0 | 10,0 | 5,0 |
| 54 | 4,5 | 10,0 | 5, 0 |
-33CZ 305119 B6
| 1 168 h | sf σ> σ> | 1137 | 969 | 1 1074 | 1044 | 1112 j | |||
| XZ | oo | 1022 | r- | r-- | co | CO | |||
| v | O) co | íg | m O) | co o | cn σ> | ||||
| xz | o | 05 | xr | m | 05 | co | |||
| 05 | ου | m | CN | co | |||||
| o CN | C- | co | co | 00 | 00 | ||||
| co | co | CO | m | co | |||||
| xz | a) | CO | 05 | on | |||||
| E | co | co | l·- | <Í5 | (O | co | l·- | ||
| o | <n | ||||||||
| σ | |||||||||
| =í | |||||||||
| io | |||||||||
| *N | CO | co | CO | tT | CM | co | |||
| O | -C | V“ | co | o | T” | co | |||
| *N •H | c E | 72 | tn | ΙΩ | M* | to | LO | co | |
| o | |||||||||
| xz | |||||||||
| C N Ό | c 3 | ||||||||
| v. § | a> | 00 | T- | O | tn | 05 | CO | ||
| co XJ co | E | xz | U) | 05 | CM | co | CO | m | |
| m V“ | 48 | CO | CO | co | co | CO | co | ||
| CO | TJ | o | |||||||
| □ •Q CO 1- | o (Z> tj | 4» C CO > | CM | CO | CM | Tf | |||
| ·*-« | 2 | XZ | CO | tO | 05 | o | Γ5 | v | |
| (Λ O C | Φ c | 32 | CM | CM | T- | CM | CM | CM | |
| w □ | Φ a | ||||||||
| a o | u. XD | ||||||||
| L·. | E | ||||||||
| a. | ·□ | xr | 1^- | CO | 05 | XT | h- | ||
| a. | XZ | CO | co | CM | CM | CM | co | ||
| co | T- | T“ | T~ | T“ | V | T” | |||
| CN | |||||||||
| xz | CM | co | v | l·- | CM | Γ0 | |||
| CN | co | co | NT | m | |||||
| N- | CM | xr | Γ) | 05 | |||||
| XZ | co | CO | CM | CM | CM | CM | |||
| 00 | |||||||||
| xz | CM v— | CO ΊΓ— | CO | CO | CO | O | |||
| >b | |||||||||
| T3 CO | 05 | O | CM | CO | |||||
| •or | co | CO | IO | CO | uS | ||||
| >l_ 0. |
-34CZ 305119 B6
Předkládaný vynález byl popsán s odkazem na několik jeho forem. Předcházející detailní popis a příklady provedení vynálezu byly poskytnuty pouze pro jasnost porozumění a neměla by z nich být vyvozena žádná nepodstatná omezení. Osobám znalým oboru bude zřejmé, že může být provedeno mnoho změn popsaných forem vynálezu bez odchýlení od ducha a rozsahu vynálezu. Rozsah vynálezu by tedy neměl být omezen na přesné detaily přípravků a struktur zde popsaných, ale spíše by měl být omezen jazykem patentových nároků, které následují.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Kompozice pro transdermální transport léku, vyznačující se tím, že obsahuje
a) kopolymer obsahující (i) jeden nebo více monomerů A vybraných ze souboru sestávajícího z alkyl-akrylátů obsahujících 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině a alkyl-methakrylátů obsahujících 4 až 12 uhlíkových atomů v alkylové skupině; a (ii) jeden nebo více ethylenově nenasycených monomerů B kopolymerovatelných s monomerem A a obsahujících funkční skupinu vybranou ze souboru sestávajícího ze sulfonamidové, močovinové, karbamátové, karboxamidové, hydroxylové, aminové, a kyanové skupiny; a
b) 8 až 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, fentanylu.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že monomer A je vybrán ze souboru sestávajícího z isooktyl-akrylátu, 2-ethylhexyl-akrylátu, butyl-akrylátu a cyklohexylakrylátu.
3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že monomer B je vybrán ze souboru sestávajícího z 2-hydroxyethyl-akrylátu, 2-hydroxyethyl-methakrylátu, glycerylakrylátu, Ν,Ν-diethylakrylamidu, akrylamidu, N-vinylpyrrolidonu a jejich směsí.
4. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že kopolymer dále obsahuje makromonomer.
5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že makromonomerem je funkčně terminovaný polymethylmethakrylát.
6. Kompozice podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že kopolymer obsahuje od 1 do 6 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost všech monomerů v kopolymeru, makromonomeru.
7. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, že dále obsahuje adjuvantní látku zvyšující transport.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že adjuvantní látka zvyšující transport je vybrána ze souboru sestávajícího z alkanpolyolů, mastných kyselin, esterů mastných kyselin, mastných alkoholů, terpenů, C5-C]8alkylesterů karboxylových kyselin a jejich směsi.
9. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že koncentrace fentanylu v ní je v rozmezí od 12 do 24 % hmotnostních.
-35CZ 305119 B6
10. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že je prostá nerozpuštěného fentanylu.
11. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro použití pro poskytnutí analgesie nebo 5 pro léčení stavu, který může být léčen fentanylem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23697300P | 2000-09-29 | 2000-09-29 | |
| US28401701P | 2001-04-16 | 2001-04-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003890A3 CZ2003890A3 (cs) | 2003-09-17 |
| CZ305119B6 true CZ305119B6 (cs) | 2015-05-13 |
Family
ID=26930280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-890A CZ305119B6 (cs) | 2000-09-29 | 2001-09-27 | Kompozice pro transdermální transport fentanylu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (18) | US20020119187A1 (cs) |
| EP (6) | EP2266547A1 (cs) |
| JP (6) | JP2004513890A (cs) |
| KR (1) | KR20030043978A (cs) |
| CN (1) | CN100490805C (cs) |
| AR (1) | AR037081A1 (cs) |
| AT (1) | ATE449599T1 (cs) |
| AU (2) | AU1531502A (cs) |
| BR (1) | BR0114315A (cs) |
| CA (1) | CA2423836C (cs) |
| CY (1) | CY1118798T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305119B6 (cs) |
| DE (1) | DE60140616D1 (cs) |
| DK (2) | DK2158905T3 (cs) |
| EE (1) | EE05391B1 (cs) |
| ES (2) | ES2407987T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302926A3 (cs) |
| IL (1) | IL154857A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03002548A (cs) |
| NO (1) | NO333525B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ524767A (cs) |
| PL (1) | PL360708A1 (cs) |
| PT (2) | PT2158905E (cs) |
| WO (1) | WO2002026217A2 (cs) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| EP1318843B1 (en) * | 2000-09-19 | 2013-04-17 | Henkel AG & Co. KGaA | Acryl adhesive useful in transdermal drug delivery systems |
| US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| EP1875898A3 (en) * | 2001-03-16 | 2008-08-27 | Alza Corporation | Transdermal patch for administering fentanyl |
| US20050208117A1 (en) * | 2001-03-16 | 2005-09-22 | Venkatraman Subramanian S | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof |
| EP1381352B1 (en) * | 2001-03-16 | 2007-06-13 | Alza Corporation | Transdermal patch for administering fentanyl |
| DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| AU2007202273B2 (en) * | 2001-08-24 | 2009-11-05 | Lts Lohmann Therapie - Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing fentanyl or related substance |
| US8440220B2 (en) * | 2002-04-23 | 2013-05-14 | Durect Corporation | Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential |
| AR033748A1 (es) | 2002-05-15 | 2004-01-07 | Thalas Group Inc | Un dispositivo para la administracion transdermica de sustancias farmacologicamente activas que comprende dos capas adhesivas superpuestas y un procedimiento para prepararlo |
| MXPA04011759A (es) * | 2002-05-28 | 2005-07-27 | Labtec Gmbh | Emplasto conteniendo fentanilo. |
| DE10223835A1 (de) * | 2002-05-28 | 2003-12-11 | Labtec Gmbh | Pflaster, enthaltend Fentanylum |
| US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| EP1386604A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| US20040086551A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Miller Kenneth J. | Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl |
| DE60204229T2 (de) * | 2002-12-02 | 2006-02-02 | Schwarz Pharma Ag | Verabreichung von Rotigotine zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit durch Iontophorese |
| DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| US7182955B2 (en) * | 2003-04-30 | 2007-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Abuse-resistant transdermal dosage form |
| US20040219195A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Abuse-resistant transdermal dosage form |
| CL2004000927A1 (es) | 2003-04-30 | 2005-01-28 | Purdue Pharma Lp | Forma de dosificacion transdermica que comprende un agente activo, una superficie proxima y una superficie distal. |
| US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
| US20070148218A1 (en) * | 2003-11-18 | 2007-06-28 | Gordon Ryan D | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| US20050202073A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
| US9205062B2 (en) | 2004-03-09 | 2015-12-08 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
| AU2005235075A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-11-03 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of fentany-based agents |
| US20070269522A1 (en) * | 2004-08-20 | 2007-11-22 | Wold Chad R | Transdermal Drug Delivery Device with Translucent Protective Film |
| DK1814531T3 (da) | 2004-10-21 | 2010-10-11 | Durect Corp | Transdermale leveringssystemer |
| US8252319B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-08-28 | Durect Corporation | Transdermal delivery system for sufentanil |
| WO2006135696A2 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | 3M Innovative Properties Company | Method for handling adhesive laminate sections |
| US20070104771A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Jay Audett | Transdermal galantamine delivery system |
| US8383149B2 (en) | 2005-09-23 | 2013-02-26 | Alza Corporation | High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications |
| US9056061B2 (en) * | 2005-09-23 | 2015-06-16 | Alza Corporation | Transdermal nicotine salt delivery system |
| JP5114042B2 (ja) * | 2005-10-19 | 2013-01-09 | ニプロパッチ株式会社 | 貼付剤、及び貼付剤の製造方法 |
| US7888422B2 (en) | 2005-11-09 | 2011-02-15 | Mylan Technologies Inc. | Long-wearing removable pressure sensitive adhesive |
| GB0615136D0 (en) * | 2006-07-29 | 2006-09-06 | Univ Edinburgh | Induction of analgesia in neuropathic pain |
| JP5227041B2 (ja) * | 2007-02-28 | 2013-07-03 | 日東電工株式会社 | 薬物含有貼付製剤 |
| CN100465201C (zh) * | 2007-04-25 | 2009-03-04 | 上海大学 | 用作药物肠溶包衣材料的水溶性丙烯酸系树脂乳液的制备方法 |
| US9017301B2 (en) * | 2007-09-04 | 2015-04-28 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner |
| CN104398496B (zh) * | 2007-10-15 | 2018-03-20 | 阿尔扎公司 | 芬太尼的一天更换一次透皮施用 |
| CN101925355B (zh) | 2008-01-28 | 2013-05-29 | 帝国制药株式会社 | 含芬太尼的外用贴剂 |
| KR20090101579A (ko) * | 2008-03-24 | 2009-09-29 | 조선대학교산학협력단 | 펜타닐을 함유한 경피 흡수제 |
| DE102009052972A1 (de) | 2009-11-12 | 2011-09-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur Verhinderung der Kristallisation von Arzneistoffen in einem Polymerfilm |
| ES2720952T3 (es) * | 2010-07-21 | 2019-07-25 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones adhesivas transdérmicas, dispositivos y métodos |
| CN103930098B (zh) | 2011-09-22 | 2017-06-06 | 株式会社三养生物制药 | 含有芬太尼及其同族体的经皮吸收制剂 |
| HUE055562T2 (hu) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| CA2828588C (en) * | 2012-09-28 | 2020-10-27 | Nitto Denko Corporation | Patch preparation containing amine oxide |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| KR20170045225A (ko) * | 2014-08-25 | 2017-04-26 | 헨켈 아이피 앤드 홀딩 게엠베하 | 아크릴 중합체 및 그의 경피 약물 전달에서의 용도 |
| WO2016100708A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal drug delivery device including fentanyl |
| US10010543B1 (en) | 2014-12-23 | 2018-07-03 | Barr Laboratories, Inc. | Transdermal dosage form |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10318810B2 (en) * | 2015-09-18 | 2019-06-11 | SlantRange, Inc. | Systems and methods for determining statistics plant populations based on overhead optical measurements |
| JP2019513709A (ja) | 2016-04-01 | 2019-05-30 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | ステロイドホルモン薬学的組成物 |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| CN109153757B (zh) * | 2016-05-19 | 2021-02-12 | 三菱化学株式会社 | 大分子单体共聚物以及其制造方法 |
| JPWO2019022249A1 (ja) * | 2017-07-28 | 2020-07-09 | 国立大学法人九州大学 | ミノキシジルの放出が制御された経皮吸収組成物 |
| EP3700511A1 (en) | 2017-10-17 | 2020-09-02 | Lubrizol Advanced Materials, Inc. | Composition and device for delivery of active agents to skin surfaces |
| WO2019194871A1 (en) * | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Erbst Steven Robert | Therapeutic elastic bandage for modulating the endocannabinoid system |
| WO2020009685A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | John Tang | Transdermal dosage form |
| WO2020008366A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Clexio Biosciences Ltd. | Transdermal dosage form |
| CN113874409A (zh) * | 2019-07-11 | 2021-12-31 | 汉高知识产权控股有限责任公司 | 丙烯酸类聚合物和粘合剂组合物 |
| DE102019120403A1 (de) | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur Herstellung von Haftklebemassen zur Verwendung in einem transdermalen therapeutischen System |
| CN111471126A (zh) * | 2020-03-23 | 2020-07-31 | 杭州鹿扬科技有限公司 | 皮肤用粘贴材料及其制备方法 |
| JP2022122784A (ja) * | 2021-02-10 | 2022-08-23 | コスメディ製薬株式会社 | 酸化防止剤含有経皮吸収製剤 |
| US12178979B2 (en) | 2021-10-13 | 2024-12-31 | Satio, Inc. | Dermal patch for delivering a pharmaceutical |
| US12029562B2 (en) | 2021-04-14 | 2024-07-09 | Satio, Inc. | Dermal patch system |
| US11964121B2 (en) | 2021-10-13 | 2024-04-23 | Satio, Inc. | Mono dose dermal patch for pharmaceutical delivery |
| US12053284B2 (en) | 2021-11-08 | 2024-08-06 | Satio, Inc. | Dermal patch for collecting a physiological sample |
| US12048543B2 (en) | 2021-11-08 | 2024-07-30 | Satio, Inc. | Dermal patch for collecting a physiological sample with removable vial |
| US12214346B2 (en) | 2021-10-13 | 2025-02-04 | Satio, Inc. | Dermal patch with a diagnostic test strip |
| US11877848B2 (en) | 2021-11-08 | 2024-01-23 | Satio, Inc. | Dermal patch for collecting a physiological sample |
| US12023156B2 (en) | 2021-10-13 | 2024-07-02 | Satio, Inc. | Dermal patch for collecting a physiological sample |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996008229A2 (en) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Matrix for transdermal drug delivery |
| EP1322299B1 (en) * | 2000-09-29 | 2009-11-25 | 3M Innovative Properties Company | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
Family Cites Families (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT610737A (cs) | 1955-11-18 | 1900-01-01 | ||
| US3352708A (en) * | 1964-03-02 | 1967-11-14 | Ball Brothers Co Inc | Glass having dual protective coatings thereon and method for forming such coatings |
| US3900610A (en) * | 1973-04-09 | 1975-08-19 | Monsanto Co | Process of making a pressure sensitive adhesive article |
| US3886126A (en) * | 1973-04-09 | 1975-05-27 | Monsanto Co | Solutions of pressure-sensitive resin solutions with improved viscosity and flow |
| US4405616A (en) * | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
| US4291015A (en) * | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
| US4314557A (en) * | 1980-05-19 | 1982-02-09 | Alza Corporation | Dissolution controlled active agent dispenser |
| US4460372A (en) * | 1981-02-17 | 1984-07-17 | Alza Corporation | Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| US4435180A (en) * | 1982-05-25 | 1984-03-06 | Alza Corporation | Elastomeric active agent delivery system and method of use |
| US5310559A (en) * | 1982-09-01 | 1994-05-10 | Hercon Laboratories Corporation | Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer |
| US4725439A (en) * | 1984-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4704282A (en) * | 1984-06-29 | 1987-11-03 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics |
| US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
| US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| US4568343A (en) * | 1984-10-09 | 1986-02-04 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
| US4655767A (en) * | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4645502A (en) * | 1985-05-03 | 1987-02-24 | Alza Corporation | Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs |
| US4693776A (en) | 1985-05-16 | 1987-09-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Macromer reinforced pressure sensitive skin adhesive |
| US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| US4732808A (en) | 1985-11-14 | 1988-03-22 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Macromer reinforced pressure sensitive skin adhesive sheet material |
| US4954343A (en) * | 1986-03-29 | 1990-09-04 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Dermal pharmaceutical preparations |
| US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
| US5820876A (en) * | 1986-08-28 | 1998-10-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system |
| US4938759A (en) * | 1986-09-02 | 1990-07-03 | Alza Corporation | Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive |
| US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US4917676A (en) * | 1986-11-20 | 1990-04-17 | Ciba-Geigy Corporation | User-activated transdermal therapeutic system |
| US5006342A (en) * | 1986-12-22 | 1991-04-09 | Cygnus Corporation | Resilient transdermal drug delivery device |
| US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
| AU601528B2 (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
| AU607172B2 (en) * | 1986-12-22 | 1991-02-28 | Cygnus, Inc. | Diffusion matrix for transdermal drug administration |
| US4876249A (en) * | 1987-01-12 | 1989-10-24 | Rajadhyaksha Vithal J | Compositions and method comprising heterocyclic compounds containing two heteroatoms |
| US4911707A (en) * | 1987-02-13 | 1990-03-27 | Ciba-Geigy Corporation | Monolithic user-activated transdermal therapeutic system |
| US4822802A (en) * | 1987-02-24 | 1989-04-18 | Alza Corporation | Method of fentanly administration for postoperative pain relief |
| US4865848A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-12 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters |
| US4940586A (en) * | 1987-02-26 | 1990-07-10 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters |
| US4900555A (en) * | 1987-02-26 | 1990-02-13 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters |
| US5186939A (en) * | 1987-04-23 | 1993-02-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl |
| US4879297A (en) * | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
| DE3729299A1 (de) * | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Beiersdorf Ag | Transdermales therapeutisches system |
| US4837027A (en) * | 1987-11-09 | 1989-06-06 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4781924A (en) * | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| GB8804164D0 (en) * | 1988-02-23 | 1988-03-23 | Tucker J M | Bandage for administering physiologically active compound |
| US5300291A (en) * | 1988-03-04 | 1994-04-05 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Method and device for the release of drugs to the skin |
| US4994267A (en) | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5004610A (en) * | 1988-06-14 | 1991-04-02 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
| US5364630A (en) * | 1988-06-14 | 1994-11-15 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
| US5236714A (en) * | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
| US5223262A (en) * | 1989-02-23 | 1993-06-29 | University Of Utah | Transdermal delivery system utilizing one way membranes |
| US5162315A (en) * | 1989-05-08 | 1992-11-10 | Rajadhyaksha Vithal J | Penetration enhancers |
| CA2065311C (en) * | 1989-09-08 | 2000-01-11 | Chia-Ming Chiang | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| JP3046346B2 (ja) * | 1990-03-12 | 2000-05-29 | 昭和電工株式会社 | 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤 |
| US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| US5164190A (en) * | 1990-12-11 | 1992-11-17 | Theratech, Inc. | Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux |
| US5152997A (en) * | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
| JPH06509559A (ja) * | 1991-03-19 | 1994-10-27 | セラピューティック パッチ リサーチ エヌ．ブイ． | 膜透過エンハンサーとしてのアミノアルコール誘導体組成物及び方法 |
| US5352456A (en) * | 1991-10-10 | 1994-10-04 | Cygnus Therapeutic Systems | Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug |
| US5239714A (en) * | 1992-08-12 | 1993-08-31 | Huang Ming T | Playpen structure |
| JPH0679002A (ja) * | 1993-12-14 | 1994-03-22 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経皮投与用パッチシステム |
| DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| ATE163262T1 (de) * | 1993-04-20 | 1998-03-15 | Hexal Ag | Wirkstoffplaster |
| US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
| US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
| US5554381A (en) * | 1993-08-09 | 1996-09-10 | Cygnus, Inc. | Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally |
| US5747065A (en) * | 1993-09-29 | 1998-05-05 | Lee; Eun Soo | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutynin |
| US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
| US5635203A (en) * | 1994-09-29 | 1997-06-03 | Alza Corporation | Transdermal device having decreased delamination |
| US5505958A (en) * | 1994-10-31 | 1996-04-09 | Algos Pharmaceutical Corporation | Transdermal drug delivery device and method for its manufacture |
| CN1170360A (zh) * | 1994-12-21 | 1998-01-14 | 瑟垃技术有限公司 | 具有粘性贴面和剥离密封圆片的经皮输送系统 |
| US5614210A (en) * | 1995-03-31 | 1997-03-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of alfuzosin |
| US5882676A (en) * | 1995-05-26 | 1999-03-16 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates |
| US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
| US6093419A (en) * | 1995-06-07 | 2000-07-25 | Lectec Corporation | Compliance verification method and device in compulsory drug administration |
| US5693335A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Cygnus, Inc. | Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids |
| DE19527925C2 (de) * | 1995-07-29 | 1997-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht |
| US5900198A (en) * | 1996-01-31 | 1999-05-04 | Hori; Yasunori | Method of producing molded resin product |
| TW411277B (en) * | 1996-05-13 | 2000-11-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Percutaneous tape preparation containing fentanyl |
| JP3836566B2 (ja) * | 1996-05-13 | 2006-10-25 | 久光製薬株式会社 | フェンタニル含有経皮投与テープ製剤 |
| US5985317A (en) * | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
| ATE229817T1 (de) * | 1996-10-24 | 2003-01-15 | Alza Corp | Penetrationsfördernde substanzen für die transdermale verabreichung von wirkstoffen, vorrichtungen und verfahren zur herstellung |
| IT1286768B1 (it) | 1996-11-15 | 1998-07-17 | Alfredo Cecchini | Lettino da sole girevole |
| US5998911A (en) * | 1996-11-26 | 1999-12-07 | Ngk Insulators, Ltd. | Vibrator, vibratory gyroscope, and vibration adjusting method |
| DE19653606A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher |
| DE19653605C2 (de) * | 1996-12-20 | 2002-11-28 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems |
| US6203817B1 (en) * | 1997-02-19 | 2001-03-20 | Alza Corporation | Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery |
| PL335410A1 (en) * | 1997-02-28 | 2000-04-25 | Minnesota Mining & Mfg | Medium for transcutaneous testosterone administration |
| US7150881B2 (en) | 1997-06-26 | 2006-12-19 | Mylan Technologies, Inc. | Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs |
| GB9714650D0 (en) | 1997-07-11 | 1997-09-17 | Strakan Ltd | Block copolymer |
| US5948433A (en) * | 1997-08-21 | 1999-09-07 | Bertek, Inc. | Transdermal patch |
| IT1294748B1 (it) * | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
| US6210705B1 (en) * | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| DE69933775T2 (de) * | 1998-08-20 | 2007-10-04 | 3M Innovative Properties Co., St. Paul | Sprühverband und wirkstoffabgabesystem |
| ATE288256T1 (de) | 1999-01-14 | 2005-02-15 | Noven Pharma | Dermale zusammensetzungen |
| KR100674108B1 (ko) * | 1999-04-13 | 2007-01-26 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 경피흡수형 제제 |
| KR20010036685A (ko) * | 1999-10-11 | 2001-05-07 | 김윤 | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 |
| US6164190A (en) * | 1999-12-16 | 2000-12-26 | Tien Lin; Yu Mei | Tea infusing device |
| EP1381352B1 (en) * | 2001-03-16 | 2007-06-13 | Alza Corporation | Transdermal patch for administering fentanyl |
| DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| US20040001882A1 (en) * | 2002-03-06 | 2004-01-01 | Hexal Ag | Transdermal system with fentanyl |
| US8440220B2 (en) * | 2002-04-23 | 2013-05-14 | Durect Corporation | Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential |
| TWI296531B (en) * | 2002-10-18 | 2008-05-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl |
| DE10252725A1 (de) * | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Feuchtigkeitsaktivierbare Klebstoffe für medizinische Anwendungszwecke |
| JP2007527415A (ja) * | 2003-10-30 | 2007-09-27 | アルザ・コーポレーシヨン | 乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システム |
| JP4745747B2 (ja) * | 2004-08-12 | 2011-08-10 | 日東電工株式会社 | フェンタニル含有貼付製剤 |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
-
2001
- 2001-09-26 US US09/965,610 patent/US20020119187A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-27 EP EP10181393A patent/EP2266547A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-27 EE EEP200300123A patent/EE05391B1/xx unknown
- 2001-09-27 ES ES09176390T patent/ES2407987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-27 CN CNB018164722A patent/CN100490805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-27 PT PT91763904T patent/PT2158905E/pt unknown
- 2001-09-27 IL IL15485701A patent/IL154857A0/xx unknown
- 2001-09-27 CA CA002423836A patent/CA2423836C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-27 EP EP20090176388 patent/EP2153827A3/en not_active Ceased
- 2001-09-27 KR KR10-2003-7004485A patent/KR20030043978A/ko not_active Ceased
- 2001-09-27 EP EP09176390A patent/EP2158905B1/en not_active Revoked
- 2001-09-27 PT PT91763987T patent/PT2153828T/pt unknown
- 2001-09-27 HU HU0302926A patent/HUP0302926A3/hu unknown
- 2001-09-27 JP JP2002530047A patent/JP2004513890A/ja active Pending
- 2001-09-27 EP EP20090176378 patent/EP2158904A3/en not_active Withdrawn
- 2001-09-27 NZ NZ524767A patent/NZ524767A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-27 DK DK09176390.4T patent/DK2158905T3/da active
- 2001-09-27 MX MXPA03002548A patent/MXPA03002548A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-27 BR BR0114315-8A patent/BR0114315A/pt active Search and Examination
- 2001-09-27 DE DE60140616T patent/DE60140616D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-27 DK DK09176398.7T patent/DK2153828T3/en active
- 2001-09-27 AT AT01983925T patent/ATE449599T1/de active
- 2001-09-27 CZ CZ2003-890A patent/CZ305119B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-27 EP EP09176398.7A patent/EP2153828B1/en not_active Revoked
- 2001-09-27 AU AU1531502A patent/AU1531502A/xx active Pending
- 2001-09-27 ES ES09176398.7T patent/ES2621169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-27 WO PCT/US2001/031052 patent/WO2002026217A2/en active IP Right Grant
- 2001-09-27 PL PL01360708A patent/PL360708A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-27 AU AU2002215315A patent/AU2002215315C1/en not_active Expired
- 2001-09-27 EP EP01983925A patent/EP1322299B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 AR ARP010104619A patent/AR037081A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-13 NO NO20031165A patent/NO333525B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-15 US US11/424,448 patent/US20060222691A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-05-11 JP JP2009115044A patent/JP4976445B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-01-27 JP JP2010015817A patent/JP2010100650A/ja not_active Withdrawn
- 2010-06-22 US US12/820,280 patent/US20100255073A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-06 US US12/851,808 patent/US20110038918A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-15 JP JP2010279739A patent/JP5425751B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-10-18 US US13/275,498 patent/US20120269878A2/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-11-08 US US13/672,057 patent/US20130064877A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-07-09 US US13/937,365 patent/US20130295158A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 JP JP2013200504A patent/JP2013256536A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-02-25 US US14/188,909 patent/US20140170206A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-07 US US14/507,981 patent/US20150025480A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-07-15 US US14/799,774 patent/US20150313851A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-18 JP JP2015247296A patent/JP6437908B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-03-09 US US15/064,877 patent/US20160184235A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-20 US US15/298,891 patent/US20170035704A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-03-24 CY CY20171100368T patent/CY1118798T1/el unknown
- 2017-06-30 US US15/638,576 patent/US20170296486A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-26 US US15/880,784 patent/US20180153823A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-08 US US16/270,808 patent/US20190167603A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-06 US US16/562,710 patent/US20200000739A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-29 US US16/861,872 patent/US20200253887A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-23 US US17/482,871 patent/US20220008352A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996008229A2 (en) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Matrix for transdermal drug delivery |
| EP1322299B1 (en) * | 2000-09-29 | 2009-11-25 | 3M Innovative Properties Company | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ305119B6 (cs) | Kompozice pro transdermální transport fentanylu | |
| AU2002215315A1 (en) | Composition for the transdermal delivery of fentanyl | |
| AU2010202646A1 (en) | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210927 |