JP2019513709A - ステロイドホルモン薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ステロイドホルモンを必要とする患者にそれらを送達するための新規薬学的組成物を提供する。
Description
本開示は、ステロイドホルモンの分野に関し、具体的には、現在市販されている製剤と比較して向上した経口バイオアベイラビリティを有する、完全可溶化ステロイドホルモンを含む、薬学的組成物を提供する。
ステロイドホルモンは、人体の適切な機能に不可欠な構成成分であり、それらが結合している受容体に基づいて、5つのグループ、すなわち糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲストゲンに分類することができる。ステロイドホルモンは、代謝調節、水及び塩機能の調節、免疫機能の調節、炎症の抑制、性徴の発現に役立つことが知られている。
広範な生物活性にもかかわらず、ステロイドホルモンを疾患又は障害に罹っている被験体に送達することが難しく、このとき追加のステロイドホルモンは、その疾患又は障害の治療に役立ち得る。例えばプロゲステロンは、その限られた水溶性のため、経口バイオアベイラビリティが非常に悪い。その結果、経口投与されるとき、所望の薬物動態プロファイルを得るためには、十分に高い投与量で投与されなければならない。しかし、投与される量が多いほど、患者が必要とする量を超えて追加の薬剤が体内に入り、効果を及ぼし得るリスクが高まるため、本質的には望ましくない。
プロゲステロンは、プロゲストゲンの分類に属する天然に存在するC−21ステロイドホルモンである。これは、排卵後の黄体期中に黄体の細胞によって、またそれより少ないが、妊娠中期中に副腎及び胎盤によって産生される。女性では、プロゲステロンレベルは、月経周期の排卵前時期は比較的低く、排卵後に増加し、黄体期中は高い。プロゲステロンは、胎児の発達に重要な役割を果たすため、一般に「妊娠ホルモン」と呼ばれる。更に、プロゲステロン不足により、月経前症候群及び月経不順が起こる場合がある。
プロゲステロンは、生殖補助医療(ART)中に妊娠を維持し、持続性排卵出血を制御し、不妊症治療において子宮内膜を準備し、妊娠初期を維持するのに用いられる。更に、プロゲステロンを、月経の調節に使用することができる。
また、プロゲステロンを、エストロゲン療法による更年期症状の治療中の女性の、子宮過形成及び子宮癌の対処にも用いる。
プロゲステロンは、水に溶解せず、吸収されにくいため、投与時の患者内及び患者間変動がほぼ100%である。天然プロゲステロンに関するバイオアベイラビリティの低さという欠点を克服するため、研究者らは、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、メチルエストレノロン、酢酸クロルマジノン、6−デヒドロレトロプロゲステロン、及びリネストレノールなどの様々な合成プロゲステロン誘導体を用いている。しかし、これらの誘導体の使用は、天然プロゲステロンにはない副作用を伴う。
本開示は、完全可溶化ステロイドホルモンと、少なくとも1種の親油性界面活性剤と、及び少なくとも1種の親水性界面活性剤と、任意にテルペンと、を含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、完全可溶化ステロイドホルモンは、プロゲステロンなどのプロゲストゲンであってよい。特定の実施形態では、少なくとも1種の親油性界面活性剤は、第1の親油性界面活性剤及び第2の親油性界面活性剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、少なくとも1種の親水性界面活性剤は、第1の親水性界面活性剤及び第2の親水性界面活性剤を含んでよい。特定の実施形態では、任意のテルペンは、d−リモネンなどの単環式テルペンであってよい。特定の実施形態では、薬学的組成物は、プロゲステロンに加えて、バイオアイデンティカルエストロゲンを含む。特定の実施形態では、エストロゲンはエストラジオールである。
本開示は更に、ステロイドホルモン欠乏を特徴とする状態又は疾患、特に、プロゲステロン低値を特徴とする状態又は疾患の治療、阻害、又は予防方法を提供する。この方法は、治療有効量の、本明細書に記載される少なくとも1種の薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
特定の実施形態では、本開示は、ステロイドホルモンを必要とする被検体にそれを投与するのに好適な薬学的組成物を提供し、薬学的組成物は、ステロイドホルモンと、第1の親油性界面活性剤及び第2の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系であって、第1及び第2の親油性界面活性剤は互いに異なっている、親油性界面活性剤系と、第1及び第2の親水性界面活性剤を含む親水性界面活性剤系と、任意のテルペンと、を含み、薬学的組成物は、分別植物油を完全に又は実質的に含まない。
特定の実施形態では、第1の親油性界面活性剤は、第1の部分トリグリセリドである。
特定の実施形態では、第2の親油性界面活性剤は、第2の部分トリグリセリドである。
特定の実施形態では、第1及び第2の部分トリグリセリドは、IMWITOR 988、IMWITOR 742、IMWITOR 308、CAPMUL MCM NF、CAPMUL 708G、及びジラウリン酸グリセリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、第1の部分トリグリセリドはCAPMUL MCM NFであり、第2の部分トリグリセリドはCAPMUL 708Gである。
いくつかの実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体である。
特定の実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体は、TWEEN 20又はTWEEN 80である。
特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートである。
いくつかの実施形態では、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、CREMOPHOR EL、CREMOPHOR RH40、ETOCAS 40、CRODURET 60、又はKOLLIPHOR HS 15である。
いくつかの実施形態では、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、CREMOPHOR RH40である。
いくつかの実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、LABRASOL、TPGS、又はアスコルビル6−パルミテートである。
いくつかの実施形態では、第2の親水性界面活性剤はTPGSである。
特定の実施形態では、テルペンは任意ではなく、d−リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン又はテルピネオールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、テルペンはd−リモネンである。
いくつかの実施形態では、ステロイドホルモンはプロゲステロンである。
本開示は更に、プロゲステロンレベルの低下に関連する疾患又は状態を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、上記実施形態のうちいずれかの薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、第1の親油性界面活性剤は、第1の部分トリグリセリドである。
いくつかの実施形態では、第2の親油性界面活性剤は、第2の部分トリグリセリドである。
特定の実施形態では、第1及び第2の部分トリグリセリドは、IMWITOR 988、IMWITOR 742、IMWITOR 308、CAPMUL MCM NF、CAPMUL 708G、及びジラウリン酸グリセリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、第1の部分トリグリセリドはCAPMUL MCM NFであり、第2の部分トリグリセリドはCAPMUL 708Gである。
いくつかの実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体である。
特定の実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体は、TWEEN 20又はTWEEN 80である。
特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートである。
特定の実施形態では、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、CREMOPHOR EL、CREMOPHOR RH40、ETOCAS 40、CRODURET 60、又はKOLLIPHOR HS 15である。
いくつかの実施形態では、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、CREMOPHOR RH40である。
特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、LABRASOL、TPGS、又はアスコルビル6−パルミテートである。
特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤はTPGSである。
特定の実施形態では、テルペンは任意ではなく、d−リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン又はテルピネオールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、テルペンはd−リモネンである。
特定の実施形態では、プロゲステロンレベルの低下に関連する疾患又は状態は、子宮内膜増殖症、続発性無月経、早産の予防、及び骨粗鬆症からなる群から選択される。
特定の実施形態では、プロゲステロンレベルの低下に関連する疾患又は状態は、更年期である。
上記「発明の概要」並びに以下の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。説明のため、図は特定の実施形態の使用について記載する場合がある。しかし本開示は、これらの図中で説明される、つまり記載されるその実施形態に限定されないと理解されたい。
20μLの本明細書に記載される薬学的組成物の様々な実施形態のそれぞれ、又は、20μLのPROMETRIUMを投与したラットにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。PROMETRIUMは、その処方手段によって、1g当たり400mgのプロゲステロンを含有する。そのため、20μLのPROMETRIUMで処理されたラットに投与されたプロゲステロン量は、20μLの本開示の薬学的組成物で処理されたラットに送達されたプロゲステロン量を遥かに超える。
図1の対数線形版である。
本明細書に記載される薬学的組成物の様々な実施形態及びPROMETRIUMにおける、時間に対するプロゲステロン代謝物である硫酸アロプレグナノロンの血漿濃度のグラフである。上述のように、20μLのPROMETRIUMで処理されたラットに投与されたプロゲステロン量は、20μLの本開示の薬学的組成物で処理されたラットに投与されたプロゲステロン量を遥かに超える。
図3の対数線形版である。
本明細書に記載される薬学的組成物の様々な実施形態及びPROMETRIUMにおける、時間に対するプロゲステロン代謝物20α−ジヒドロプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。上述のように、20μLのPROMETRIUMで処理されたラットに投与されたプロゲステロン量は、20μLの本開示の薬学的組成物で処理されたラットに投与されたプロゲステロン量を遥かに超える。
図5の対数線形版である。
20μL(サンプル25mg/kg)のPROMETRIUMを投与された摂食及び絶食ラットにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。
強制経口投与用マイクロカプセル中の20μL(プロゲステロン3.7mg/kg)の試験用薬学的組成物Dを投与された摂食及び絶食ラットにおける、時間に対
強制経口投与用マイクロカプセル中の20μL(プロゲステロン3.7mg/kg)の試験用薬学的組成物Cを投与された摂食及び絶食ラットにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。
強制経口投与用マイクロカプセル中の20μL(プロゲステロン3.7mg/kg)の試験用薬学的組成物Aを投与された摂食及び絶食ラットにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。
PROMETRIUM及び試験用薬学的組成物Dにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。
定義
単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上他に明記されない限り、複数の指示対象を包含する。
単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上他に明記されない限り、複数の指示対象を包含する。
本明細書で使用するとき、用語「又は」は、論理和(すなわち、及び/又は)であり、用語「いずれか(either)」、「でない限り(unless)」、「代替として(alternatively)」、及び類似効果の語と共にそのように明示的に示されない限り、排他的論理和を示すものではない。
本明細書で使用するとき、用語「バイオアイデンティカル」は、所定の化合物、典型的にはホルモンが、ヒト体内で自然に、つまり内因的に存在する化合物の化学構造及び効果と同一である、つまり、一致することを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「約」は、特に明記されず、かつ、範囲の上限が薬学的組成物の100%を超えない限り指定値の±10%を指し、この場合、範囲の上限は99.9%に制限される。したがって、ほんの一例として、約10重量パーセントのある化合物を含む薬学的組成物は、9〜11重量パーセントの化合物を有し得る。同様に、約95重量パーセントのある化合物を含む薬学的組成物は、薬学的組成物中に85.5〜99.9重量パーセントの化合物を有し得る。
本明細書で使用するとき、用語「ホルモン欠乏」は、被検体において1種又は2種以上のステロイドホルモンが低レベルであることを指す。通常のホルモンレベルは被検体によって異なり、既知の方法によって測定できる。低レベルのホルモンは、疲労、不正出血、性欲低下、及びうつ状態が挙げられるが、これらに限定されない、症状に関与する場合としない場合がある。プロゲステロン欠乏に対応するプロゲステロン療法で治療できる状態として、子宮内膜増殖症、続発性無月経、早産の予防、血管運動症状などの更年期関連症状(例えば、顔面潮紅及び寝汗)、低エストロゲン症関連症状の治療関連(例えば非限定的に、血管運動症状、睡眠障害、気分変動、及び外陰膣萎縮を含む)、及び骨粗鬆症、並びに、補助プロゲステロン補充で治療されるその他非更年期疾患状態又は状態が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「宿主」「被検体」及び「患者」は、ヒトを含む任意の動物を指す。
語句「親水性界面活性剤」は、10以上の親水性親油性バランス(HLB)値を有するこれらの界面活性剤を指す。
語句「親油性界面活性剤」は、10未満の親水性親油性バランス(HLB)値を有するこれらの界面活性剤を指す。
本明細書で使用するとき、用語「微紛化」は、約15マイクロメートル未満のX50粒度値を有し、又は約25マイクロメートル未満のX90粒度値を有する粒子を指す。いくつかの実施形態では、微粉化粒子は、5マイクロメートル未満のX90粒度を有し得る。用語「X50」は、サンプル中の粒子のうち半分の直径が所与の数値よりも小さいことを意味する。例えば、微紛化粒子のあるサンプルに関し、5マイクロメートルのX50を有する微紛化粒子とは、半分の粒子の直径が5マイクロメートル未満であることを意味する。同様に、用語「X90」は、サンプル中の粒子のうちの90%のものの直径が所与の数値よりも小さいことを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「主に」は、少なくとも50パーセントを意味する。ほんの一例として、直鎖状の主にC10アルキレン基を含む化合物は、少なくとも50パーセント、少なくとも60パーセント、少なくとも70パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも91パーセント、少なくとも92パーセント、少なくとも93パーセント、少なくとも94パーセント、少なくとも95パーセント、少なくとも96パーセント、少なくとも97パーセント、少なくとも98パーセント、又は少なくとも99パーセントの直鎖C10アルキレン基を含み、残りはC10超又は未満いずれかのアルキレン基である。特定の実施形態では、主には、少なくとも85パーセントを意味する。「主に」は、mol%、w/wなどの様々な単位測定系、又は、例えば脂肪酸エステルの総数で使用できる。
本明細書で使用するとき、用語「予防」は、ある状態(例えば、ステロイドホルモン欠乏)の発症リスクがある被検体における、その被検体が状態を発症する可能性を低下させる予防的処置を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「プロゲステロン」は、プレグナ−4−エン−3,20−ジオンを指す。本明細書で使用するとき、プロゲステロンは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見出されるプロゲステロンのバイオアイデンティカル又はボディアイデンティカル形態を指す。
用語「可溶化プロゲステロン」は、プロゲステロン又はその一部が、本明細書に開示される組成物中で可溶化、つまり溶解されていることを意味する。可溶化プロゲステロンは、約80%可溶化、約85%可溶化、約90%可溶化、約95%可溶化、約96%可溶化、約97%可溶化、約98%可溶化、約99%可溶化、又は約100%可溶化プロゲステロンを含んでよい。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは「完全可溶化」されており、プロゲステロンの全て又は実質的に全てが、ある組成物で可溶化、つまり溶解されている。完全に可溶化されたプロゲステロンは、約97%可溶化、約98%可溶化、約99%可溶化、又は約100%可溶化されたプロゲステロンを含んでもよい。可溶性は、質量分率(%w/w、これは重量パーセント(wt%)とも称される)として表すことができる。
用語「治療する」「治療している」「治療」などは、傷害、疾患、又は病態の減弱又は改善における、何らかの成功の兆候を指し、これには、症状の寛解、緩解、減少、傷害、疾患、又は病態を患者にとってより許容できるものにすること、変性若しくは減退速度を遅くすること、又は患者の肉体的若しくは精神的健康を改善することなどの、何らかの客観的又は主観的パラメータを含む。症状の治療又は軽減は、身体検査、神経精神学的検査、又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的パラメータに基づき得る。
語句「治療有効量」は、特定の症状、障害又は疾患の治療に適した、薬学的組成物又はあるステロイドホルモンの量を指す。
本明細書で使用するとき、語句「実質的に」は、少なくとも約90%、特定の実施形態では少なくとも約95%、なお更なる実施形態では少なくとも約98%を意味する。例えば、「実質的に純粋な」物又は別の物を「実質的に含まない」物は、少なくとも約90重量%の純度、少なくとも約95重量%の純度、又は少なくとも約98重量%の純度であり、約10重量%未満、約5重量%未満、又は約2重量%未満の混入物を含む、化合物又は組成物を指す。
本明細書で使用するとき、語句「ステロイドホルモン」は、プロゲステロン、17−ヒドロキシプロゲステロン、5α−ジヒドロプロゲステロン、又はエストラジオールである。
本明細書で使用するとき、用語「d−リモネン」は、(4R)−1−メチル−4−(1−メチルエテニル)−シクロヘキセン(CAS番号5989−27−5)を指し、(+)−4−イソプロペニル−1−メチルシクロヘキセン、(+)−p−メンタ−1,8−ジエン、及び(R)−(+)−リモネンなどの同義語でも知られる。
用語「曲線下面積」(「AUC」)は、ある用量の医薬品有効成分の投与後の医薬品有効成分(例えば、プロゲステロン又はエストラジオール)、又は医薬品有効成分の代謝物の血中濃度の経時的変化によって定められた曲線下面積を指す。「AUC0−∞」は、ある用量の投与後の無限大時間まで外挿した濃度−時間曲線下面積である。「AUC0−t」は、ある用量の投与後の時間0〜時間tの濃度−時間曲線下面積であり、tは、測定可能な濃度を持つ最後の時点である。
用語「Cmax」は、医薬品有効成分(例えば、プロゲステロン若しくはエストラジオール)又は医薬品有効成分の代謝物の血中濃度の経時的変化を表す曲線上に示される、血中濃度の最大値を指す。
用語「Tmax」は、医薬品有効成分(例えば、プロゲステロン若しくはエストラジオール)、又は医薬品有効成分の代謝物の血中濃度が最大値であるときの最も早い時間を指す。
連邦規則第21条第320.1(a)章に定義される意味を有する、用語「バイオアベイラビリティ」は、有効成分若しくは有効部分が製剤から吸収され、作用部位で使用可能になる速度及び程度を指す。血流の中へ吸収されることを意図されない製剤の場合、バイオアベイラビリティは、活性成分又は活性部分が作用部位で使用可能になる速度及び程度を反映することを意図される測定値によって評価されてもよい。例えば、バイオアベイラビリティは、時間の関数としての血液(血清又は血漿)中の有効成分の量として測定され得る。AUC、Cmax、又はtmaxなどの薬物動態(PK)パラメータを使用して、バイオアベイラビリティを測定及び評価することができる。
用語「生物学的同等性」は、連邦規則第21条第320.1(e)章に定義される意味を有し、薬学的同等物又は薬学的代替物中の有効成分又は有効部分が、適切に設計された研究において類似条件下、同じモル用量で投与されたときに、薬物作用部位で使用可能になる速度及び程度に著しい差がないことを意味する。速度に意図的な差がある場合(例えば、ある特定の徐放投与剤形において)、ある特定の薬学的同等物又は代替物は、各製剤からの有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる程度に著しい差がない場合、生物学的同等と見なされ得る。これは、有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる速度の差が意図的であって、提示されるラベルに反映されており、連用に対する効果的な体内薬物濃度の達成に必須ではなく、またその薬物に対して医学的に重要でないと見なされる場合のみに適用する。実際には、2つの製剤は、AUC又はCmaxの90%信頼区間が80.00%〜125.00%以内である場合に生物学的同等と見なされる。
用語「バイオアイデンティカルホルモン」は、ヒトの体内で天然に又は内因的に見出されるホルモン(例えば、エストラジオール及びプロゲステロン)と構造的に同一である、医薬品有効成分を指す。
用語「エストラジオール」は、(17β)−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオールを指す。エストラジオールは、交換可能に17β−エストラジオール、又はオエストラジオール、又はE2とも呼ばれ、ヒトの体内で内因的に見出される。本明細書で使用される場合、エストラジオールは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見出されるエストラジオールのバイオアイデンティカル又はボディアイデンティカル形態を指す。
エストラジオールは、無水又は半水和形態で供給される。本開示の目的で、無水形態又は半水和形態は、周知の理解される技法に従って水分又は水の不足分を占めることにより、その他に置き換えることができる。
用語「可溶化エストラジオール」は、エストラジオール又はその一部が、可溶化剤(複数可)若しくは本明細書に開示される製剤中で可溶化又は溶解されることを意味する。可溶化エストラジオールは、約80%可溶化、約85%可溶化、約90%可溶化、約95%可溶化、約96%可溶化、約97%可溶化、約98%可溶化、約99%可溶化、又は約100%可溶化されたエストラジオールを含んでよい。いくつかの実施形態では、エストラジオールは、可溶化剤中で可溶化又は溶解されるエストラジオールの全て又は実質的に全てが「完全可溶化」される。完全可溶化エストラジオールは、約97%可溶化、約98%可溶化、約99%可溶化、又は約100%可溶化されたエストラジオールを含んでよい。可溶性は、質量分率(%w/w、これは重量パーセント(wt%)とも称される)として表すことができる。
あるステロイドホルモンの可溶性は、濾紙片の重量を測定し、測定した濾紙をブフナー漏斗(ガラスフリット付きの磁器又はガラス)に置き、濾紙を通して既知の量の薬学的組成物を真空を用いて吸引する(ネオプレン製カラーを付けた枝付きフラスコを使用するなど)ことによる、標準的手法を用いて測定できる。適度な時間乾燥した(室温又は高温のいずれか)後、濾紙の重量を再度測定する。濾紙上のステロイドホルモン量を算出し、可溶化及び不溶性ステロイドホルモンの量を算出する。
用語「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体」は、以下の構造を有する化合物を指す。
式中、w+x+y+zは約10〜約50、特定の実施形態では、約10〜約30の範囲であり、Rは、C6〜C18脂肪酸ラジカルである。本定義の範囲内の例示のポリソルベートとして、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、及びポリソルベート80が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的組成物
薬学的組成物
本明細書に開示される薬学的組成物は、ステロイドホルモン、及び具体的には、プロゲステロン及びエストラジオールの完全な可溶化が可能である。驚くべきことに、本開示の薬学的組成物は、ステロイドホルモン、特にプロゲステロンを必要とする被検体において、現在市販されている薬学的組成物、例えばPROMETRIUMよりも、有意に良好な薬物動態(「PK」)プロファイルを提供する。本発明の薬学的組成物は、同じ量のPROMETRIUMの約1/6〜約1/8のプロゲステロンを含有しているのにも関わらず、この向上したPKプロファイルを達成する。例えば、PROMETRIUMは、処方1グラム当たり約400mgのプロゲステロンを含有するが、一方本開示で提供される薬学的組成物は、特定の実施形態では、薬学的組成物1グラム当たり約10グラム〜約100mgのプロゲステロン、特定の実施形態では、薬学的組成物1グラム当たり約60mgのプロゲステロンを含有する。したがって、ほんの一例として、ヒト被検体に、PROMETRIUMの500mgゼラチンカプセル(一般的なゼラチンカプセルサイズ)、又は、約6重量パーセントのプロゲステロンを含む本明細書に開示される薬学的組成物を500mg含むゼラチンカプセルを投与した場合、PROMETRIUMの投与量は、200mgのプロゲステロンを含むのに対して、例示的な薬学的組成物を中のプロゲステロンは、たったの30mgである。このように、例示的組成物を投与されるヒトは、PROMETRIUMを投与された被験体よりも、有意に少ないプロゲステロンを投与される。投与されるプロゲステロン量の相違があるにもかかわらず、驚くべきことに、本発明の組成物は、PROMETRIUMと比較して有意に向上したバイオアベイラビリティをもたらすことが、今では判明している。本発明の組成物中のプロゲステロン又は他のステロイドホルモンの向上したバイオアベイラビリティにより、PROMETRIUMと同等又はそれ以上の結果を達成するために被検体に投与されるべき投与量当たりのプロゲステロン又は他のステロイドホルモンの量を、有意に減少させることができる。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、特定の実施形態では、記載される薬学的組成物は、投与されると、消化環境からのステロイドホルモンの保護、及び、腸粘膜を経て血流内へのステロイドホルモンの吸収の促進の両方を行う、ミセルを形成すると考えられる。すなわち、いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、他の実施形態では、本発明の組成物の全てにおいて観察されるバイオアベイラビリティの向上は、組成物中に存在するプロゲステロンの完全可溶化性、及び懸濁(不溶性)プロゲステロンが存在しないことが原因である場合がある。このように、いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ミセル形成可能な完全可溶化プロゲステロン薬学的組成物を特徴とすることができる。しかし、他の実施形態は、完全可溶化プロゲステロンを含むが、ミセルを形成しなくてもよい。更に他の実施形態では、同一薬学的組成物に完全可溶化プロゲステロンの存在とミセルの形成との両方が共にあると、ミセルのみが形成されているか、又は完全可溶化プロゲステロンのみが存在しているかのいずれかの場合に得られ得るバイオアベイラビリティ以上に、プロゲステロンのバイオアベイラビリティを更に高める効果が得ることができる。
ミセル形成は、本明細書に記載される薬学的組成物を、水又はその他水性系流体、例えば疑似胃液(SGF)に添加することにより観察できる。本発明の薬学的組成物を水又はSGFと混合することによって得られるミセルの大きさや径分布は、光子相関分光法を用いて測定することができる。特定の実施形態では、粒子は、水中で約1nm〜約1400nm、又は水中で約130nm〜約465nm、又は水中で約100nm〜約210nmの範囲の径分布を有してよい。
特定の実施形態では、ミセルは、約−10〜約−30mVの範囲のゼータ電位(mV)を有してよい。特定の実施形態では、ミセルのゼータ電位は、約−10mV、約−11mV、約−12mV、約−13mV、約−14mV、約−15mV、約−16mV、約−17mV、約−18mV、約−19mV、約−20mV、約−21mV、約−22mV、約−23mV、約−24mV、約−25mV、約−26mV、約−27mV、約−28mV、約−29mV、又は約−30mVであってよい。特定の実施形態では、ゼータ電位は約−16〜約−17mVであってよい。他の実施形態では、ゼータ電位は約−18〜約−19mVであってよい。更に別の実施形態では、ゼータ電位は約−20〜約−21mVであってよい。
特定の実施形態では、本開示は、ミセル形成可能な薬学的組成物を提供し、組成物は、ステロイドホルモンと、少なくとも1種の親油性界面活性剤と、少なくとも1種の親水性界面活性剤と、任意にテルペンと、を含む。
いくつかの実施形態では、ミセル形成可能な薬学的組成物は、ステロイドホルモンと、親油性界面活性剤系と、親水性界面活性剤系と、任意にテルペンと、を含む。
なお更なる実施形態では、ミセル形成可能な薬学的組成物は、ステロイドホルモン、第1の親油性界面活性剤及び第2の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系と、第1の親水性界面活性剤及び第2の親水性界面活性剤を含む親水性界面活性剤系と、任意にテルペンと、を含む。
更に別の実施形態では、本開示は、ステロイドホルモンと、親油性界面活性剤と、を含み、完全に又は実質的に親水性界面活性剤を含まない非ミセル形成薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ステロイドホルモンと、親油性界面活性剤系と、を含み、完全に又は実質的に親水性界面活性剤を含まない非ミセル形成薬学的組成物を提供する。
更に別の実施形態では、本開示は、ステロイドホルモンと、第1の親油性界面活性剤及び第2の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系と、を含み、完全に又は実質的に親水性界面活性剤を含まない非ミセル形成薬学的組成物を提供する。
本明細書に記載される薬学的組成物の全てにおいて、ステロイドホルモンはプロゲステロンであってよい。
親油性界面活性剤
親油性界面活性剤
本明細書に開示される薬学的組成物で使用するのに適した親油性界面活性剤は、HLB値が10未満である親油性界面活性剤である。所望のHLB値を有する例示的な親油性界面活性剤として、脂肪酸及びそのエステル(例えば、C6〜C14脂肪酸、C7〜C12脂肪酸、C8〜C10脂肪酸、又はC8脂肪酸、又はC10脂肪酸)が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な脂肪酸として、カプリル酸、カプリン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、及びミリスチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂肪酸は飽和している。他の実施形態では、脂肪酸は、少なくとも1つの二重結合を、特定の実施形態では、2つ、3つ、又は4つの二重結合を含む。
他の適切な親油性界面活性剤は部分トリグリセリドであってよい。部分トリグリセリドは、グリセロールの脂肪酸モノエステル、グリセロールの脂肪酸ジエステル、特定の実施形態では、これらモノ及びジグリセリドの組み合わせである。ジグリセリドは、同一又は異なる脂肪酸でエステル化することができる。部分トリグリセリドは、当該技術分野において周知であり、広く市販されている。
部分トリグリセリドが生成される方法によって、多くの場合、不純物の含有量は少ない。これらの不純物としては、例えば、モノグリセリドの場合にはジ−及びトリグリセリドが、ジグリセリドの場合にはモノ及びトリグリセリドが挙げられる。また、多くの脂肪酸が天然から供給されるため、多くの場合、所望の鎖長を有する脂肪酸に加えて、好ましい脂肪酸よりも鎖長が長いか短い脂肪酸を含有する。不純物は少量で存在し、除去が困難であるため、部分トリグリセリドの調製に使用されるエステル化プロセス中に存続する。その結果、所望の鎖長以外の鎖長を有する脂肪酸でエステル化された少量のモノ−、ジ−、及びトリグリセリドが、任意の所与の部分トリグリセリド組成物中に存在し得る。しかし、これら望ましくないモノ−、ジ−及びトリグリセリドは十分に少量で存在するため、その存在は、所与の市販の製品の大部分を構成する部分トリグリセリドの有効性又は有用性に影響又は寄与しない。
この開示の目的のため、「部分トリグリセリド」は、式Iによる1種又は2種以上の化合物を含む組成物である。
式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、H又はC6〜C14脂肪酸ラジカルであり、このラジカルは、−C(=O)R4の構造を有し、各R4は、独立してそれぞれが発生したときに、直鎖状の主にC5アルキレン基、直鎖状の主にC6アルキレン基、直鎖状の主にC7アルキレン基、直鎖状の主にC8ルキレン基、直鎖状の主にC9アルキレン基、直鎖状の主にC10アルキレン基、直鎖状の主にC11アルキレン基、直鎖状の主にC12アルキレン基、又は直鎖状の主にC13アルキレン基であり、各アルキレン基は、任意に1つ又は2つ以上の二重結合を含み、各アルキレン基は、−OH又は−NH2で任意に少なくとも1回置換されており、ただし、組成物は、R1、R2、及びR3が全てH以外であり、約20重量パーセント未満、約15重量パーセント未満、約10重量パーセント未満、約9重量パーセント未満、約8重量パーセント未満、約7重量パーセント未満、約6重量パーセント未満、約5重量パーセント未満、約4重量パーセント未満、約3重量パーセント未満、約2重量パーセント未満、又は約1重量パーセント未満の不純物、並びに、R1、R2、及びR3がHであり(すなわち、グリセリン)、約5重量パーセント未満、約3重量パーセント未満、約1重量パーセント未満、約0.1重量パーセント未満、約0.01重量パーセント未満であるか、又はグリセロールを完全に含まない不純物を、含むことができる。特定の実施形態では、R1、R2、及びR3は、全てH以外であり、所望の化合物と約10重量パーセント未満で存在する。他の実施形態では、R1、R2、及びR3は、全てH以外であり、所望の化合物と約5重量パーセント未満で存在する。
式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、H又はC6〜C14脂肪酸ラジカルであり、このラジカルは、−C(=O)R4の構造を有し、各R4は、独立してそれぞれが発生したときに、直鎖状の主にC5アルキレン基、直鎖状の主にC6アルキレン基、直鎖状の主にC7アルキレン基、直鎖状の主にC8ルキレン基、直鎖状の主にC9アルキレン基、直鎖状の主にC10アルキレン基、直鎖状の主にC11アルキレン基、直鎖状の主にC12アルキレン基、又は直鎖状の主にC13アルキレン基であり、各アルキレン基は、任意に1つ又は2つ以上の二重結合を含み、各アルキレン基は、−OH又は−NH2で任意に少なくとも1回置換されており、ただし、組成物は、R1、R2、及びR3が全てH以外であり、約20重量パーセント未満、約15重量パーセント未満、約10重量パーセント未満、約9重量パーセント未満、約8重量パーセント未満、約7重量パーセント未満、約6重量パーセント未満、約5重量パーセント未満、約4重量パーセント未満、約3重量パーセント未満、約2重量パーセント未満、又は約1重量パーセント未満の不純物、並びに、R1、R2、及びR3がHであり(すなわち、グリセリン)、約5重量パーセント未満、約3重量パーセント未満、約1重量パーセント未満、約0.1重量パーセント未満、約0.01重量パーセント未満であるか、又はグリセロールを完全に含まない不純物を、含むことができる。特定の実施形態では、R1、R2、及びR3は、全てH以外であり、所望の化合物と約10重量パーセント未満で存在する。他の実施形態では、R1、R2、及びR3は、全てH以外であり、所望の化合物と約5重量パーセント未満で存在する。
いくつかの実施形態では、部分トリグリセリドは部分トリグリセリドの混合物であってよい。1つのかかる実施形態では、混合物は部分トリグリセリドの混合物であってよく、各R4は、独立して、直鎖状の主にC7アルキレン又は直鎖状の主にC9アルキレンであってよいが、ただし、R1、R2、及びR3が全てH以外である不純物は、約20重量パーセント未満、約15重量パーセント未満、約10重量パーセント未満、約9重量パーセント未満、約8重量パーセント未満、約7重量パーセント未満、約6重量パーセント未満、約5重量パーセント未満、約4重量パーセント未満、約3重量パーセント未満、約2重量パーセント未満、約1重量パーセント未満の混合物を含む。この混合物の特定の実施形態では、混合物の約60%は、R4が、直鎖状の主にC7アルキレン又は直鎖状の主にC9アルキレンであるモノグリセリドであってよく、一方混合物の約35%は、各R4が、独立して、主にC7又は主にC9アルキレン基であり得るジグリセリドであってよい。この実施形態では、主にC7基の主にC9に対する重量比は、約75〜約25、約85〜約15の範囲であってよい。特定の実施形態では、主にC7基の主にC9に対する重量比は、約83〜約17であってよい。部分トリグリセリドのかかる混合物の市販例は、CAPMUL MCM NF及びCAPMUL MCM EPである。
他の実施形態では、部分トリグリセリドはモノグリセリドであってよく、各R4は、直鎖状の主にC7アルキレン基であってよいが、ただし、R1、R2、及びR3のうち少なくとも2つがH以外である化合物は、約20重量パーセント未満、約15重量パーセント未満、約10重量パーセント未満、約9重量パーセント未満、約8重量パーセント未満、約7重量パーセント未満、約6重量パーセント未満、約5重量パーセント未満、約4重量パーセント未満、約3重量パーセント未満、約2重量パーセント未満、又は約1重量パーセント未満の部分トリグリセリドを含む。記載される成分と純度を有する部分トリグリセリドの一例(モノグリセリド)は、CAPMUL 708Gとして市販されているモノカプリン酸グリセリルである。
10未満のHLB値を有し、上記定義の範囲内に入る様々な市販の部分トリグリセリドが当業者に既知であり、これらとして、IMWITOR 988(モノ/ジカプリル酸グリセリル、Sasolから入手可能)、IMWITOR 742(カプリル酸/カプリン酸グリセリド、Sasolから入手可能)、IMWITOR 308(モノカプリル酸グリセリル、Cremer Oleo Divisionから入手可能)、CAPMUL MCM NF(カプリル酸/カプリン酸グリセリル、Abitec Corp.から入手可能)、CAPMUL 708G(モノカプリン酸グリセリル、Abitec Corp.から入手可能)、及びジラウリン酸グリセリルが挙げられるが、これらに限定されない。
10未満のHLB値を有する他の好適な親油性界面活性剤は、トリグリセリドである。好適なトリグリセリドとして、グリセロールの、1つ又は2つ以上の主に中鎖(すなわち、C6〜C14)脂肪酸(任意に1つ又は2つ以上の二重結合を含み、任意に−OH又は−NH2で少なくとも1回置換される)とのエステル化によって調製された、トリグリセリドが挙げられる。当業者に既知である好適なトリグリセリドとして、それぞれSasolから入手可能な、MIGLYOL 808(トリカプリリン)、MIGLYOL 810(カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、及びMIGLYOL 8108(カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、HLB値が10未満である親油性界面活性剤は、グリコール脂肪酸エステルであってよい。特定の実施形態では、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール若しくはポリプロピレングリコール、又はこれらの任意のものの組み合わせである。グリコール脂肪酸エステルは当該技術分野において周知であり、グリコール又はグリコールの組み合わせを、上記1種又は2種以上の主に中鎖脂肪酸とエステル化することによって得ることができる。
上記の種類の例示的な脂肪酸のプロピレングリコールモノ−及びジ−エステルとして、LAUROGLYCOL 90(モノラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosseから入手可能)、モノミリスチン酸プロピレングリコール、CAPTEX 200(ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール、Abitec Corp.から入手可能)、MIGLYOL 840(プロピレングリコールジカプリロカプレート(ジカプリル酸/ジカプリン酸)、Sasol及びCremer Oleo GmbH & Coから入手可能)及びNEOBEE M−20(ジ(カプリル酸/カプリン酸)プロピレングリコール、Stepanから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なポリエチレングリコールジエステルは、LIPOPEG 2−DL(PEG−4ジラウレート、Vantage Speciality Ingredientsから入手可能)である。
更に好適な親油性界面活性剤として、脂肪酸の酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、又は酒石酸エステルのモノ−又はジ−グリセリド、例えば、MYVACET 9−45(蒸留アセチル化モノグリセリド、Sheffield Bioscienceから入手可能)、Miglyol 829(カプリル酸/カプリン酸ジグリセリルスクシネート、Cremer Oleo Divisionから入手可能)、モノ/ジサクシニル化モノグリセリド、IMWITOR 372 P(ステアリン酸クエン酸グリセリル、Sasolから入手可能)、及びIMWITOR 375(クエン酸/乳酸/リノール酸/オレイン酸グリセリル、Sasolから入手可能)が挙げられる。
所望のHLB値を有する更に好適な親油性界面活性剤として、脂肪酸のポリグリセロールエステル、例えば、PLUROL Oleique CC 497(オレイン酸ポリグリセリル−3、Gattefosseから入手可能)、CAPROL ET(オクタステアリン酸ポリグリセリル−6、Abitecから入手可能)を、及びDREWPOL 10−10−O(デカオレイン酸デカグリセリル、Stepanから入手可能)が挙げられる。また、ETOCAS 5(ポリオキシエチレン(5)ヒマシ油)などの低エトキシレート含量のヒマシ油エトキシレート(HLB<10)を用いることもできる。
10未満のHLB値を有するその他親油性界面活性剤として、脂肪酸ソルビタンエステル、例えば、SPAN 20(モノラウリン酸ソルビタン、SIGMA−ALDRICHから入手可能)、及びSPAN 80(オレイン酸ソルビタン、Crodaから入手可能)が挙げられる。
また、天然又は硬化植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物も、HLB値が10未満の親油性界面活性剤として使用できる。例として、LABRAFIL M1944CS(オレオイルポリオキシル−6−グリセリドNF、Gattefosseから入手可能)、及びLABRAFIL M2125CS(リノレオイルマクロゴール−6−グリセリドEP、Gattefosseから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
10未満のHLB値を有する他の好適な親油性界面活性剤として、アルコールエトキシレート、例えば、BRIJ O3(オレス−3、Crodaから入手可能)、BRIJ O2(オレス−2、Crodaから入手可能)、BRIJ L4(ラウレス−4、Crodaから入手可能)、及びPLURONICS、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー、例えば、共にCrodaから入手可能なSYNPERONIC PE/L42及びSYNPERONIC PE/L62が挙げられる。
親油性界面活性剤系
親油性界面活性剤系
上記のように、特定の実施形態では、本開示は、ステロイドホルモンと、少なくとも1種の親油性界面活性剤と、少なくとも1種の親水性界面活性剤と、任意にテルペンと、を含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、少なくとも1種の親油性界面活性剤は、上記親油性界面活性剤のうちいずれかであってもよい。
しかし、他の実施形態では、少なくとも1種の親油性界面活性剤は、親油性界面活性剤系であってよい。特定の実施形態では、親油性界面活性剤系は、第1の親油性界面活性剤と、第1のものとは異なる第2の親油性界面活性剤と、を含んでよい。他の実施形態では、親油性界面活性剤系は、第1の親油性界面活性剤と、第2の親油性界面活性剤と、第3の親油性界面活性剤と、を含んでよく、第1、第2及び第3のそれぞれの親油性界面活性剤は互いに異なる。なお更なる実施形態では、親油性界面活性剤系は、第1の親油性界面活性剤と、第2の親油性界面活性剤と、第3の親油性界面活性剤と、第4の親油性界面活性剤と、を含んでよく、第1、第2、第3、及び第4のそれぞれの親油性界面活性剤は互いに異なる。なお更なる実施形態では、親油性界面活性剤系は、第1の親油性界面活性剤と、第2の親油性界面活性剤と、第3の親油性界面活性剤と、第4の親油性界面活性剤と、第5の親油性界面活性剤と、を含んでよく、第1、第2、第3、第4及び第5のそれぞれの親油性界面活性剤は互いに異なる。これらの実施形態の各々において、第1、第2、第3、第4、及び第5の親油性界面活性剤は、上記の好適な親油性界面活性剤の任意のものから選択されてよい。
親油性界面活性剤系が第1の親油性界面活性剤と、第2の親油性界面活性剤と、を含む実施形態では、第1及び第2の親油性界面活性剤は互いに異なっており、第1の親油性界面活性剤は、親油性界面活性剤系の約1重量パーセント〜約99重量パーセントを構成してよく、残りは第2の親油性界面活性剤からなる。特定の実施形態では、第1の親油性界面活性剤は、親油性界面活性剤系の約10重量パーセント〜約99重量パーセント、親油性界面活性剤系の約20重量パーセント〜約99重量パーセント、親油性界面活性剤系の約30重量パーセント〜約99重量パーセント、親油性界面活性剤系の約40重量パーセント〜約99重量パーセント、親油性界面活性剤系の約50重量パーセント〜約99重量パーセント、親油性界面活性剤系の約60重量パーセント〜約99重量パーセント、親油性界面活性剤系の約70重量パーセント〜約99重量パーセント、親油性界面活性剤系の約80重量パーセント〜約99重量パーセント、親油性界面活性剤系の約90重量パーセント〜約99重量パーセント、親油性界面活性剤系の約90重量パーセント〜約95重量パーセントを構成してよい。特定の実施形態では、第1の親油性界面活性剤は、親油性界面活性剤系の約85重量パーセント〜約95重量パーセント、又は親油性界面活性剤系の約88〜約92重量パーセントを構成してよい。
特定の実施形態では、親油性界面活性剤系は、約90重量パーセントの第1の親油性界面活性剤と、約10重量パーセントの第2の親油性界面活性剤と、を含む。代替の実施形態では、親油性界面活性剤系は、90重量パーセントの第1の親油性界面活性剤と、10重量パーセントの第2の親油性界面活性剤と、を含む。
特定の実施形態では、親油性界面活性剤系は、約95重量パーセントの第1の親油性界面活性剤と、約5重量パーセントの第2の親油性界面活性剤と、を含む。代替の実施形態では、親油性界面活性剤系は、95重量パーセントの第1の親油性界面活性剤と、5重量パーセントの第2の親油性界面活性剤と、を含む。
親油性界面活性剤系は、薬学的組成物の約30重量パーセント〜約95重量パーセントを構成してよい。特定の実施形態では、親油性界面活性剤系は、薬学的組成物の約40重量パーセント〜約95重量パーセント、薬学的組成物の約50重量パーセント〜約95重量パーセント、薬学的組成物の約60重量パーセント〜約95重量パーセント、薬学的組成物の約70重量パーセント〜約95重量パーセント、薬学的組成物の約75重量パーセント〜約95重量パーセント、薬学的組成物の約75重量パーセント〜約85重量パーセント、又は薬学的組成物の約80重量パーセントを構成してよい。
いくつかの実施形態では、第1及び第2の親油性界面活性剤は、それぞれ第1及び第2の部分トリグリセリドであってよく、第1の部分トリグリセリドは第2の部分トリグリセリドと異なる。
第1及び第2の部分トリグリセリドを含む実施形態では、第1及び第2の部分トリグリセリドは、独立して、IMWITOR 988、IMWITOR 742、IMWITOR 308、CAPMUL MCM NF、CAPMUL 708Gからなる群から選択することができるが、このとき、第1及び第2の部分トリグリセリドは異なっている。
いくつかの実施形態では、第1及び第2の親油性界面活性剤は、CAPMUL MCM NF及びCAPMUL 708Gであってよい。特定の実施形態では、CAPMUL 708Gは、親油性界面活性剤系の約90又は約95重量パーセントであってよく、界面活性剤系の残量は、CAPMUL MCM NFが構成する。
親水性界面活性剤
親水性界面活性剤
本明細書に開示される薬学的組成物での使用に好適な親水性界面活性剤として、10以上のHLB値を有する、当業者に既知の親水性界面活性剤が挙げられる。例として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、例えば、TWEEN 20(ポリエチレングリコールソルビタンモノラウラート;ポリソルベート20、Sigma−Aldrichから入手可能)、TWEEN 80(ポリエチレングリコールソルビタンモノオレート;ポリソルベート80、Sigma−Aldrichから入手可能)、及びMONTANOX 40(ポリエチレングリコールソルビタンモノパルミテート;ポリソルベート40、Sigma−Aldrichから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
所望のHLB値を有する他の好適な親水性界面活性剤として、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレート、例えば、CREMOPHOR EL(ポリオキシル35ヒマシ油USP、BASFから入手可能)、CREMOPHOR RH40(KOLLIPHOR RH 40;ポリオキシル40硬化ヒマシ油USP、BASFから入手可能)、ETOCAS 40(PEG40ヒマシ油、Crodaから入手可能)、CRODURET 60(PEG−60硬化ヒマシ油、Crodaから入手可能)、及びKOLLIPHOR HS 15(ポリエチレングリコール15−ヒドロキシステアレート、Sigma−Aldrichから入手可能)が挙げられる。
他の好適な親水性界面活性剤として、LABRASOL(カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリドEP、Gattefosseから入手可能)、パルミチン酸アスコルビル(Sigma−Aldrichから入手可能)、及び、以下の式を有するd−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート誘導体が挙げられる。
(式中、n1〜約100、特定の実施形態では、約1〜約50、又は約1〜約25の範囲であってよい。)特定の実施形態では、d−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート誘導体は、TPGS−1000及びTPGS(n≒22)とも称される、d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートであってよい。TPGS−1000は、Sigma−Aldrichから入手可能である。
(式中、n1〜約100、特定の実施形態では、約1〜約50、又は約1〜約25の範囲であってよい。)特定の実施形態では、d−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート誘導体は、TPGS−1000及びTPGS(n≒22)とも称される、d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートであってよい。TPGS−1000は、Sigma−Aldrichから入手可能である。
所望のHLB値を有する更に好適な親水性界面活性剤として、GELUCIRE、例えば、GELUCIRE 50/13(ステアロイルマクロゴール−32グリセリドEP/ステアロイルポリオキシル−32グリセリドNF、Gattefosseから入手可能);脂肪酸エトキシレート、例えば、MYRJ S8(ステアリン酸ポリオキシエチレン(8)、Crodaから入手可能)、PEG−30ラウリン酸グリセリル(MakingCosmetics(Snoqualmie,WA)から入手可能)、及びPEG−20ステアリン酸グリセリル;アルコールエトキシレート、例えば、BRIJ O10(ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル;オレス−10;Crodaから入手可能);ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー、例えば、PLURONIC F−68(ポロキサマー188、Sigma−Aldrichから入手可能)及びポロキサマー407(Sigma−Aldrichから入手可能);並びに、アニオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、及びナトリウムジオクチルスルホサクシネートが挙げられる。
親水性界面活性剤系
親水性界面活性剤系
上記のように、特定の実施形態では、本開示は、ステロイドホルモンと、少なくとも1種の親油性界面活性剤と、少なくとも1種の親水性界面活性剤と、任意にテルペンと、を含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、少なくとも1種の親水性界面活性剤は、上記親水性界面活性剤のうちいずれかであってもよい。
しかし、他の実施形態では、少なくとも1種の親水性界面活性剤は、親水性界面活性剤系であってよい。特定の実施形態では、親水性界面活性剤系は、第1の親水性界面活性剤と、第2の親水性界面活性剤と、を含んでよい。第1及び第2の親水性界面活性剤は、上記の好適な親水性界面活性剤のいずれかから選択することができる。
特定の実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、親水性界面活性剤系の約1重量パーセント〜約99重量パーセントを構成してよく、残りは第2の親水性界面活性剤からなる。特定の実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、親水性界面活性剤系の約10重量パーセント〜約99重量パーセント、親水性界面活性剤系の約20重量パーセント〜約99重量パーセント、親水性界面活性剤系の約30重量パーセント〜約99重量パーセント、親水性界面活性剤系の約40重量パーセント〜約99重量パーセント、親水性界面活性剤系の約50重量パーセント〜約99重量パーセント、親水性界面活性剤系の約60重量パーセント〜約99重量パーセント、親水性界面活性剤系の約70重量パーセント〜約99重量パーセント、親水性界面活性剤系の約80重量パーセント〜約99重量パーセント、親水性界面活性剤系の約90重量パーセント〜約99重量パーセント、親水性界面活性剤系の約90重量パーセント〜約95重量パーセントを構成してよい。
特定の実施形態では、第1及び第2の親水性界面活性剤は、それぞれ親水性界面活性剤系の約50重量パーセントを構成してよい。他の実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、親水性界面活性剤系の約75重量パーセントを構成してよく、親水性界面活性剤系の残りは第2の親水性界面活性剤からなる。
親水性界面活性剤系は、薬学的組成物の約5重量パーセント〜約15重量パーセントを構成してよい。特定の実施形態では、親水性界面活性剤系は、薬学的組成物の約7重量パーセント〜約12重量パーセント、薬学的組成物の約8重量パーセント〜約11重量パーセント、薬学的組成物の約8重量パーセント〜約10重量パーセント、薬学的組成物の約9重量パーセント〜約10重量パーセント、薬学的組成物の約9.2重量パーセント〜約9.6重量パーセント、薬学的組成物の約9.3重量パーセント〜約9.5重量パーセント、又は薬学的組成物の約9.4重量パーセントを構成してよい。
特定の実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体であってよい。更なる実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体は、TWEEN 20(ポリソルベート20)又はTWEEN 80(ポリソルベート80)であってよい。なお更なる実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、TWEEN 80であってよい。
特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートであってよい。特定の実施形態では、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、CREMOPHOR EL、CREMOPHOR RH40、ETOCAS 40、CRODURET 60、又はKOLLIPHOR HS 15であってよい。特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、KOLLIPHOR RH 40であってよい。
他の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、LABRASOL、TPGS 1000、又はアスコルビル−6パルミテートであってよい。特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、TPGS 1000であってよい。
特定の実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、TWEEN 80であってよい。特定の実施形態では、TWEEN 80は、親水性界面活性剤系の約50重量パーセントを構成してよい。他の実施形態では、TWEEN 80は、親水性界面活性剤系の約75重量パーセントを構成してよい。
特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、TPGS 1000又はPHOR RH 40であってよい。特定の実施形態では、TPGS 1000又はKOLLIPHOR RH 40のいずれかは、親水性界面活性剤系の約50重量パーセントを構成してよい。他の実施形態では、TPGS 1000又はKOLLIPHOR RH 40のいずれかは、親水性界面活性剤系の約25重量パーセントを構成してよい。
特定の実施形態では、第1の親水性界面活性剤はTWEEN 80であってよく、第2の親水性界面活性剤はTPGS 1000であってよい。他の実施形態では、第1の親水性界面活性剤はTWEEN 80であってよく、第2の親水性界面活性剤はKOLLIPHOR RH 40であってよい。
親油性及び親水性界面活性剤系を含むミセル形成可能な薬学的組成物
親油性及び親水性界面活性剤系を含むミセル形成可能な薬学的組成物
特定の実施形態では、本開示は、ステロイドホルモンと、親油性界面活性剤系と、親水性界面活性剤系と、任意にテルペンと、を含む、ミセル形成可能な薬学的組成物を提供する。ステロイドホルモンは、本明細書の別の箇所に記載される量の、プロゲステロン、エストラジオール、又はそれらの組み合わせであってもよい。
これらの実施形態では、親油性界面活性剤系及び親水性界面活性剤系は、本明細書の別の箇所に記載される薬学的組成及び特性を有してよい。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書の別の箇所で指定される量のステロイドホルモンと、第1の親油性及び第2の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系と、第1及び第2の親水性界面活性剤を含む親水性界面活性剤系と、任意のテルペンと、を含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、第1及び第2の親油性界面活性剤は、それぞれ、本明細書の別の箇所に記載される様々な比率の、CAPMUL 708G及びCAPMUL MCM NFなどの第1及び第2の部分トリグリセリドであってよい。第1の親水性界面活性剤はTWEEN 80であってよく、第2の親水性界面活性剤はKOLLIPHOR RH 40又はTPGS 1000であってよい。第1及び第2の親水性界面活性剤は、本明細書の別の箇所に記載される比率及び量で存在してよい。
特定の実施形態では、本開示に記載される薬学的組成物は、動物油、植物油、分別植物油、全てのオメガ−3遊離脂肪酸、全てのオメガ−3脂肪酸エステル、EPA脂肪酸エステル、及びDHA脂肪酸エステルを完全に又は実質的に含まなくてよい。例示の除外される動物油として、魚肝油、サメ油、及びミンク油が挙げられるが、これらに限定されない。例示の除外される分別植物油として、分別ヤシ油が挙げられるが、これらに限定されない。例示の除外される植物油として、大豆油、ベニバナ種子油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、パーム油、及び菜種油が挙げられる。例示の除外されるオメガ−3遊離脂肪酸及びオメガ−3脂肪酸エステルとして、例えば、ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸、それらの組み合わせ、又はそれらのエステルが挙げられる。
親水性界面活性剤非存在下で親油性界面活性剤系を含む非ミセル形成薬学的組成物
親水性界面活性剤非存在下で親油性界面活性剤系を含む非ミセル形成薬学的組成物
特定の実施形態では、本開示は、ステロイドホルモンと、親水性界面活性剤非存在下で親油性界面活性剤系と、任意にテルペンと、を含む、非ミセル形成薬学的組成物を提供する。ステロイドホルモンは、本明細書の別の箇所に記載される量の、プロゲステロン、エストラジオール、又はそれらの組み合わせであってもよい。
これらの実施形態では、親油性界面活性剤系は、本明細書の別の箇所に記載される薬学的組成及び特性を有してよい。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、親水性界面活性剤系の非存在下で、本明細書の別の箇所で指定される量のステロイドホルモンと、第1の親油性及び第2の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系と、任意のテルペンと、を全て含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、第1及び第2の親油性界面活性剤は、それぞれ、本明細書の別の箇所に記載される様々な比率の、CAPMUL 708G及びCAPMUL MCM NFなどの第1及び第2の部分トリグリセリドであってよい。
特定の実施形態では、本開示に記載される非ミセル形成薬学的組成物は、動物油、植物油、分別植物油、全てのオメガ−3遊離脂肪酸、全てのオメガ−3脂肪酸エステル、EPA脂肪酸エステル、及びDHA脂肪酸エステルを完全に又は実質的に含まなくてよい。例示の除外される動物油として、魚肝油、サメ油、及びミンク油が挙げられるが、これらに限定されない。例示の除外される分別植物油として、分別ヤシ油が挙げられるが、これらに限定されない。例示の除外される植物油として、大豆油、ベニバナ種子油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、パーム油、及び菜種油が挙げられる。例示の除外されるオメガ−3遊離脂肪酸及びオメガ−3脂肪酸エステルとして、例えば、ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸、それらの組み合わせ、又はそれらのエステルが挙げられる。
ステロイドホルモン
ステロイドホルモン
特定の実施形態では、薬学的組成物は、約0.025重量パーセント〜約15重量パーセントのステロイドホルモンを含んでよい。特定の実施形態では、薬学的組成物は、約0.025重量パーセントのステロイドホルモン〜約10重量パーセントのステロイドホルモン、約1〜約10重量パーセントのステロイドホルモン、約1〜約9重量パーセントのステロイドホルモン、約1〜約8重量パーセントのステロイドホルモン、約1〜約7重量パーセントのステロイドホルモン、約2〜約7重量パーセントのステロイドホルモン、約3〜約7重量パーセントのステロイドホルモン、約4〜約7重量パーセントのステロイドホルモン、約5〜約7重量パーセントのステロイドホルモン、又は約6重量パーセントのステロイドホルモンを含んでよい。
ステロイドホルモン、特定の実施形態ではプロゲステロンは、組成物の特定の成分に依存して、部分可溶化(すなわち、約80%未満可溶化)、可溶化、又は完全可溶化されていてよい。典型的な実施形態では、ステロイドホルモンは少なくとも可溶化されており、特定の実施形態では、薬学的組成物に完全可溶化されている。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、追加のステロイドホルモンが溶解しないように飽和される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、可溶化及び懸濁化(不溶性)ステロイドホルモンの両方を含有する。しかし、より典型的には、ステロイドホルモンは、薬学的組成物内にある濃度で少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%、又は100%可溶化されている。特定の実施形態では、ステロイドホルモン、特にプロゲステロンは、本明細書の別の箇所に記載される方法に従って測定するとき、完全可溶化、すなわち、少なくとも約95パーセント可溶化、少なくとも約98%可溶化、又は少なくとも約99%可溶化されている。しかし、他の実施形態では、プロゲステロンは、可溶化、つまり部分的にのみ可溶化されてよい。
特定の実施形態では、ステロイドホルモンはプロゲステロンであり、特定の実施形態では、プロゲステロンは、薬学的組成物の約6重量パーセントを構成してよい。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは薬学的組成物中の唯一の有効成分である。
特定の実施形態では、ステロイドホルモンは、プロゲステロン及びエストラジオールの組み合わせであってよい。特定の実施形態では、ステロイドホルモンは、バイオアイデンティカルプロゲステロン又はプロゲステロンアナログが挙げられるが、これらに限定されない、プロゲストゲンである。特定の実施形態では、ステロイドホルモンは、エストラジオール、エストロン、エストリオール、又はエストロゲンアナログが挙げられるが、これらに限定されない、エストロゲンである。
薬学的組成物の処方に用いされるステロイドホルモンは、任意の粒度を有していてよいが、特定の実施形態では、ステロイドホルモンは、約100マイクロメートル未満の平均粒度を有してよい。特定の実施形態では、ステロイドホルモンは微粉化されてよい。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、平均粒度がより小さいステロイドホルモンは、薬学的組成物中への可溶性がより高いと考えられる。
テルペン
テルペン
薬学的組成物はまた、任意のテルペンを含んでもよい。テルペンは、多くの種類の植物及び花の精油の主成分であり、典型的には1種又は2種以上のイソプレン(C5H8)単位から直接生じる。テルペンは、天然に存在しているもの、又は合成的に作製されたものであってよい。テルペンは、天然源から、例えば、柑橘油、オレンジ油などの天然油から単離され、任意に精製されて実質的に純粋にして得ることができ、又は、化学的に合成できる。
特定の実施形態では、テルペンはテルペノイドであってよい。テルペンの例は、例えば、Dev et al.,「CRC Handbook of Terpenoids:Acyclic,Monocyclic,Bicyclic,Tricyclic,and Tetracyclic Terpenoids」(1989)CRC Press Inc.;Hanson,J.R.,Annu.Rep.Prog.Chem.,Sect.B:Org.Chem.,(1985)82,353〜375;及びDegenhardt et al.,Phytochemistry(2009)70:1621〜1637に提供されている。これらの文献はそれぞれ、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
任意のテルペンは、直鎖状又は環状(芳香族を含む)であってよい。環状テルペンは、単環式テルペン又は二環式テルペンであってよい。特定の実施形態では、環状テルペンは単環式テルペンであってよい。特定の実施形態では、環状テルペンは非芳香族であってよい。環状テルペンの例として、リモネン(d−リモネン、l−リモネン、又はそれらの混合物として)、フェランドレン(α又はβ)、カンファー、メントール、メンテン、カルボン、テルピネン(α、β、又はγ)、テルピネオール(α、β、又はγ)、α−イオノン、ツジョン、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、環状テルペンは、リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン、又はテルピネオールである。いくつかの実施形態では、任意のテルペンは、d−リモネンであってよい。
特定の実施形態では、テルペンが存在する場合、テルペンは、薬学的組成物の約0.5重量パーセント〜約10重量パーセント、薬学的組成物の約1重量パーセント〜約10重量パーセント、薬学的組成物の約2重量パーセント〜約9重量パーセント、薬学的組成物の約3重量パーセント〜約8重量パーセント、薬学的組成物の約4重量パーセント〜約8重量パーセント、薬学的組成物の約5重量パーセント〜約7重量パーセント、又は薬学的組成物の約6重量パーセントを構成してよい。
特定の実施形態では、任意のテルペンは、d−リモネンであり、上記量のいずれかで存在する。他の実施形態では、任意のテルペンは、d−リモネンであり、薬学的組成物の約6重量パーセントで存在する。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、抗酸化剤、例えば、α−酢酸トコフェロール、アセトン重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、システイン、塩酸システイン、α−トコフェロール、ジチオスレイトール、モノチオグリセロール、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素、トコフェロール、又はそれらの任意の組み合わせを更に含んでよい。特定の実施形態では、抗酸化剤はBHTである。
抗酸化剤は、薬学的組成物の任意、一部、又は全ての成分の酸化を、所望の期間阻害するために、適切な量で含まれてよい。例えば、抗酸化剤は、薬学的組成物中に存在するステロイドホルモンのうち任意のもの、親油性界面活性剤のうち任意のもの、親水性の界面活性剤のうち任意のもの、又はこれらの成分が組成物中に存在する範囲でテルペンの酸化を阻害できる。特定の実施形態では、抗酸化剤はテルペン(特定の実施形態では、d−リモネンであってよい)の酸化を阻害するために存在する。特定の実施形態では、BHTは、薬学的組成物中に約0.01〜約0.1重量パーセントで存在する。他の実施形態では、BHTは約0.03重量パーセントで存在する。
ホルモン欠乏を治療する方法
ホルモン欠乏を治療する方法
特定の実施形態では、本開示は、被検体におけるホルモン欠乏に関連する1つ又は2つ以上の状態を治療する方法を提供する。方法は、本明細書に記載される有効量の薬学的組成物を必要とする被験体に、それを経口投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療される状態は、プロゲステロン欠乏であってよい。いくつかの実施形態では、状態は、子宮内膜増殖症、続発性無月経、顔面潮紅、寝汗、睡眠障害、気分変動、又は骨粗鬆症であってよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物を用いて、エストラジオール療法を受けている被検体におけるエストラジオールの副作用に対応することができる。
いくつかの実施形態では、治療される状態は、エストロゲン欠乏であってよい。いくつかの実施形態では、状態は、顔面潮紅、寝汗、睡眠障害、気分変動、外陰膣萎縮、又は骨粗鬆症であってよい。
特定の実施形態では、被検体に、ステロイドホルモン、特定の実施形態ではプロゲステロンを、約0.1mg〜約1g、約1mg〜約600mg、又は約10mg〜約500mgの範囲の量で与えるように、薬学的組成物をそれを必要とする被検体に投与することができる。ある特定の実施形態では、ステロイドホルモンはプロゲステロンである。
他の実施形態では、それを必要とする被検体/ヒトに、約10mg〜約500mgの範囲、特定の実施形態では、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、又は記載する値のうち任意のものを含む任意の範囲の量のプロゲステロンを与えるように、本開示の薬学的組成物を用いて、それを必要とする被検体、特にヒトにプロゲステロンを投与することができる。
特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物を必要とするヒトに、それを用いて1回当たりに投与されるプロゲステロンの量は、約10mg〜約50mg、又は約15mg〜約45mgの範囲であってよい。特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物を用いてそれを必要とする被検体に投与されるプロゲステロンの量は、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37、約38mg、約39mg、又は約40mgのプロゲステロンであってよい。特定の実施形態では、薬学的組成物を投与するとき、それを必要とするヒトに、約20mgのプロゲステロン又は約36mgのプロゲステロンのいずれかを与えてよい。
1回当たりに所望の量のプロゲステロンを与えるために、それを必要とするヒトに、特定の実施形態では、約300mg〜約2000mgの薬学的組成物、約350mg〜約1700mgの薬学的組成物、約400mg〜約1400mgの薬学的組成物、約450mg〜約1100mgの薬学的組成物、約500mg〜約800mgの薬学的組成物、約550mg〜約750mgの薬学的組成物、約575mg〜約625mgの薬学的組成物、又は約600mgの薬学的組成物を投与できる。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約300〜約350mgの薬学的組成物を投与してよい。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約350〜約400mgの薬学的組成物を投与してよい。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約400〜約450mgの薬学的組成物を投与してよい。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約450〜約500mgの薬学的組成物を投与してよい。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約500〜約550mgの薬学的組成物を投与してよい。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約550〜約600mgの薬学的組成物を投与してよい。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約600〜約650mgの薬学的組成物を投与してよい。
組成物中のプロゲステロンの量が組成物の約6重量パーセントであり、それを必要とするヒトに投与されるプロゲステロンの量が約20mgである実施形態では、ヒトに投与できる薬学的製剤の量は、約333mgであってよい。
組成物中のプロゲステロンの量が組成物の約6重量パーセントであり、それを必要とするヒトに投与されるプロゲステロンの量が約36mgである実施形態では、ヒトに投与できる薬学的製剤の量は、約600mgであってよい。
これらの投与量は、本発明の薬学的組成物によって提供される驚くほどに向上したバイオアベイラビリティを示す。これらの組成物は、PROMETRIUMなどの現在市販されている製品に対して、それを必要とするヒトに投与されるプロゲステロン量を低減する機会を提供する。本明細書の別の箇所に記載されるように、本発明の薬学的組成物が投与されたときに見られるPKパラメータは、PROMETRIUMによる既知のPKパラメータを考慮すると極めて意外なものである。
特定の実施形態では、プロゲステロンで治療可能な疾患又は状態の治療のため、薬学的組成物をそれを必要とするヒトに上記量で投与することができる。このような疾患及び状態として、子宮内膜増殖症、続発性無月経、早産の予防、及び骨粗鬆症が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、ヒトに、約300mg〜約650mgの本明細書に記載される薬学的組成物を投与し、子宮内膜増殖症を治療することができる。
別の実施形態では、ヒトに、約300mg〜約1000mgの本明細書に記載される薬学的組成物を投与し、続発性無月経を治療することができる。
別の実施形態では、ヒトに、約300mg〜約650mgの本明細書に記載される薬学的組成物を投与し、早産を治療することができる。
別の実施形態では、ヒトに、約300mg〜約650mgの本明細書に記載される薬学的組成物を投与し、骨粗鬆症を治療することができる。
上記実施形態のそれぞれにおいて、ヒトに、薬学的組成物1回当たり約20mg又は約36mgのプロゲステロンを与えるように、約333mg又は約600mgの投与量の薬学的組成物をヒトに投与することができる。
特定の実施形態では、疾患又は状態が治療されるまで、上記量のうち任意の範囲内で、薬学的組成物を1日1回投与してよい。
更なる実施形態では、疾患又は状態を治療するため、約333mgの薬学的組成物を1日1回投与してよい。
更に別の実施形態では、疾患又は状態を治療するため、約600mgの薬学的組成物を1日1回投与してよい。
特定の実施形態では、あるヒト被検体に投与される薬学的組成物の量は、その薬学的組成物がPROMETRIUMと生物学的同等である量であってよい。
特定の実施形態では、PROMETRIUMと生物学的同等である薬学的組成物の量は、約300〜約350mgの薬学的組成物であってよい。特定の実施形態では、薬学的組成物は、約6重量パーセントのプロゲステロンを含んでよい。また、なお更なる実施形態では、PROMETRIUMとの生物学的同等性を達成するために本発明の薬学的組成物を用いてヒト被検体に投与されるプロゲステロンの量は、約20mgのプロゲステロンであってよい。
特定の実施形態では、ステロイドホルモンはエストラジオールである。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体に、約0.01mg〜約2mgの範囲、特定の実施形態では、約2mg、約1mg、約0.75mg、約0.5mg、約0.25mg、約0.1mg、約0.075mg、約0.050mg、約0.025mg、約0.01mg、又は記載する値のうち任意のものを含む任意の範囲のエストラジオールの量を与えるように、薬学的組成物を投与してよい。
特定の実施形態では、ステロイドホルモンは、上記段落に記載した投与量のプロゲステロン及びエストラジオールの組み合わせである。
多くのプロゲステロン製剤の薬物動態プロファイルは、食事と共に摂取されたかどうかによって影響を受け得るが、驚くべきことに、いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、食事の存在下及び非存在下の両方において一貫してプロゲステロンを送達できることが発見されている。すなわち、驚くべきことに、いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は食事の影響を受けない。これは、投与制限の緩和を可能にし、ある投薬レジメンへの患者遵守の可能性を高めるため、開示される薬学的組成物の特定の実施形態における極めて有利な特性である。食事の影響がないことによって、本開示の薬学的組成物が投与されるときの、患者間及び患者内変動の両方を更に低下できる。
薬物動態及び代謝産物
薬物動態及び代謝産物
開示される薬学的組成物は、現在市販されている薬剤であるPROMETRIUMに対して向上した薬物動態を提供できる。例えば、特定の実施形態では、薬学的組成物は、空腹状態で投与されたときのPROMETRIUMよりも、少なくとも約1.1、少なくとも約1.2、少なくとも約1.3、少なくとも約1.4、少なくとも約1.5、少なくとも約1.6、少なくとも約1.7、少なくとも約1.8、少なくとも約1.9、又は少なくとも約2倍大きいAUC0−tを有することができる。
同様に、特定の実施形態では、薬学的組成物は、空腹状態で投与されたときのPROMETRIUMよりも、少なくとも約1.1、少なくとも約1.2、少なくとも約1.3、少なくとも約1.4、少なくとも約1.5、少なくとも約1.6、少なくとも約1.7、少なくとも約1.8、少なくとも約1.9、少なくとも約2、少なくとも約2.2、少なくとも約2.4、少なくとも約2.6、少なくとも約2.8、又は少なくとも約3倍高いCmaxを有することができる。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、空腹状態で投与されたときのPROMETRIUMよりも、少なくとも約3、少なくとも約4、少なくとも約5、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9、少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、又は少なくとも約17倍短いtmaxを有することができる。すなわち、本明細書で開示される薬学的組成物は、PROMETRIUMよりもかなり早くCmaxに達する。
薬学的組成物の調製方法
薬学的組成物の調製方法
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物を、以下の一般的手順に従って調製することができる。特定の実施形態では、第1の工程において、ステロイドホルモンと少なくとも1種の親油性界面活性剤を、穏やかな加熱下、すなわち約35℃〜約60℃、特定の実施形態では約40℃で混合することによって、ステロイドホルモン、特定の実施形態ではプロゲステロンを少なくとも1種の親油性界面活性剤中に可溶化してよい。ステロイドホルモンを少なくとも1種の親油性界面活性剤中に可溶化し、均一に分布させるため、十分な時間混合物を混合してよい。典型的には、適切な容器、例えば、任意に温度制御されたジャケット付きステンレス鋼容器などの、典型的に中規模から大規模の製剤製造施設にある種類の容器中で、可溶化を行ってよい。
少なくとも1種の親油性界面活性剤は、本明細書の別の箇所に記載される特性を有してよく、本明細書の別の箇所で指定される量で添加されてよい。特定の実施形態では、少なくとも1種の親油性界面活性剤は、第1の親油性界面活性剤及び第2の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系であってよい。いくつかの実施形態では、第1及び第2の親油性界面活性剤は、それぞれ第1及び第2の部分トリグリセリドであってよく、第1の部分トリグリセリドは第2の部分トリグリセリドと異なる。
第1及び第2の部分トリグリセリドを含むいくつかの実施形態では、第1及び第2の部分トリグリセリドは、独立して、IMWITOR 988、IMWITOR 742、IMWITOR 308、CAPMUL MCM NF、CAPMUL 708Gからなる群から選択することができるが、このとき、第1及び第2の部分トリグリセリドは異なっている。
いくつかの実施形態では、第1及び第2の親油性界面活性剤は、CAPMUL MCM NF及びCAPMUL 708Gであってよい。特定の実施形態では、CAPMUL 708Gは、親油性界面活性剤系の約90又は約95重量パーセントであってよく、界面活性剤系の残量は、CAPMUL MCM NFが構成する。
ステロイドホルモンが少なくとも1種の親油性界面活性剤又は界面活性剤系に十分に溶解すると、本明細書の別の箇所に特定されるような、ある組成物に含まれ得る追加成分も添加できる。例えば、特定の実施形態では、少なくとも1種の親水性界面活性剤を、本明細書の別の箇所に特定される量で、親油性界面活性剤/ステロイドホルモン混合物に添加できる。
特定の実施形態では、少なくとも1種の親水性界面活性剤は、親水性界面活性剤系を含む。特定の実施形態では、親水性界面活性剤系は、第1の親水性界面活性剤と、第2の親水性界面活性剤と、を含んでよい。第1及び第2の親水性界面活性剤は、上記の好適な親水性界面活性剤のいずれかから選択することができる。
一実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体であってよい。更なる実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体は、TWEEN 20(ポリソルベート20)又はTWEEN 80(ポリソルベート80)であってよい。なお更なる実施形態では、第1の親水性界面活性剤は、TWEEN 80であってよい。
他の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートであってよい。特定の実施形態では、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、CREMOPHOR EL、CREMOPHOR RH40、ETOCAS 40、CRODURET 60、又はKOLLIPHOR HS 15であってよい。特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、KOLLIPHOR RH 40であってよい。
他の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、LABRASOL、TPGS 1000、又はアスコルビル−6パルミテートであってよい。特定の実施形態では、第2の親水性界面活性剤は、TPGS 1000であってよい。
特定の実施形態では、少なくとも1種の親水性界面活性剤に加えて、抗酸化剤も添加することができる。抗酸化剤は、本明細書の別の箇所に開示されるものと一致する量及び実施形態において添加することができる。代替的な実施形態では、抗酸化剤を省略することができる。
典型的には、ある組成物に添加されるとき、組成物中での様々な成分の均質な分布を確実にするため、混合及び穏やかに加熱しながら様々な追加成分が添加される。
全ての必要とされる又は所望の成分の添加が完了すると、組成物を、室温に達するまで攪拌してよい。室温に達すると、所望される場合、テルペン、例えばd−リモネンを、本明細書の別の箇所に特定される任意の量で組成物に添加してよい。
任意の脱気プロセス後、次に、得られる組成物を、以下に開示される封入プロセスでの充填材料として使用することができる。
別の実施形態では、本明細書に記載される組成物を、任意のテルペン以外の所望の成分を室温で混合し、続いて、得られる混合物を、ステロイドホルモンの溶解に影響約35℃〜約60℃、特定の実施形態では約40℃まで加温することによって調製してもよい。組成物中の様々な成分の所望の溶解レベル及び均質な分布を確実にするために十分に攪拌した後、混合物を室温まで冷却してよい。冷却後、上記代替の実施形態のように、テルペン、例えばd−リモネンを、本明細書の別の箇所で特定される任意の量で組成物に添加してよい。
任意の脱気プロセス後、次に、得られる組成物を、以下に開示される封入プロセスでの充填材料として使用することができる。
封入
封入
薬学的組成物を液体として投与してよいが、特定の実施形態では、薬学的組成物をゼラチンカプセル内に、又は、当業者に既知の他の類似の封入剤形に封入してもよい。ゼラチンカプセルは、軟ゼラチンカプセル又は硬ゼラチンカプセルであってよい。硬ゼラチンカプセルは、2片の標準的なゼラチンカプセルであってよく、典型的には第1のカプセル部(すなわち、半分又は底部)と、第2のカプセル部(すなわち、別の半分は上部)と、からなる。軟ゼラチンカプセルは、2片が共に封止される2片型カプセル、又は、1片からなる密封カプセルであってよい。
特定の実施形態では、当業者に既知の手法で製造できる、1片からなる密封ゼラチン系カプセルであってよい。特定の実施形態では、軟ゼラチンカプセルの形成に用いられるゼラチンは、水と、ゼラチンと、カプセルの柔らかさ及び可撓性を制御する可塑剤と、を含んでよい。軟ゼラチンカプセルの調製に適したゼラチン中で用いる他の添加剤として、香味剤、着色剤、及び乳白剤が挙げられるが、これらに限定されない。
軟ゼラチンカプセルを既知の方法で製造でき、これには、適当な、つまり必要な添加剤を含むゼラチンの溶融塊をリザーバからドラム上に供給し、2本の離間したシート、つまりリボン状の半溶融状態のゼラチンを形成する、ロータリーダイプロセスによるものが挙げられる。これらのリボンがローラーの周囲に提供され、対向するダイキャビティを備える一対のローラーダイのニップ内に、収束する角度で共に運ばれる。次に、本開示の薬学的組成物などの液体充填組成物を、くさび状のリボンの結合部内に供給してよい。ゼラチンリボンはダイ間で連続的に搬送され、充填組成物の一部は、ダイキャビティ内部のシート間に捕捉される。次に、シートを共に押圧し、シートの対向する縁部が共に流れ、捕捉された液体組成物の周囲に連続的なゼラチンシースを形成するように、各ダイの周囲を切断する。次に、カプセルを形成する部分から切断されたゼラチンシートの部分を、再利用のため回収するか、又は、廃棄してよい。続いて、得られたソフトカプセルを乾燥し、包装してよい。
従来技術において既知の様々なゼラチン組成物を用いて、本開示の薬学的組成物を封入することができる。例えば、好適なゼラチンカプセルは、約30%w/w〜約85%w/w、特定の実施形態では約30%w/w〜約50%w/wのゼラチンと、約15%w/w〜約40%w/wの1種又は2種以上の可塑剤と、約25%w/w〜50%w/wの水と、を含む、ゼラチン混合物から調製できる。特定の実施形態では、ゼラチンは、約150〜約275の範囲のブルームを有し、タイプA若しくはBのゼラチン、又はそれらの混合物であってよい。
好適なタイプAゼラチンの例として、酸処理ゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なタイプBゼラチンの例として、石灰処理ゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
好適なゼラチン可塑剤は当業者に周知であり、多価アルコール、例えばソルビトール、グリセリン、マンニトール、キシリトール、マルチトール、及びソルビタン;ジアルキルフタレート;低級アルキルが1〜6個の炭素原子を有する、低級アルキルシトレート;グリコール及びポリグリコール、例えば、分子量範囲が約200〜約2,000のポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、及び1,2−プロピレングリコール;ポリヒドロキシアルコールのエステル、例えば、グリセロールのモノ、ジ−、トリアセテート;リシノール酸及びそのエステル;並びに上記の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ゼラチン組成物はまた、味覚調整剤、着色剤、乳白剤、及び水分保持剤が挙げられるが、これらに限定されない、他の成分を含んでもよい。
実施例
実施例
本明細書に記載される薬学的組成物を、ここで以下の実施例を参照して更に詳述する。これらの実施例は、説明目的のためのみに提供されるものであり、本明細書に記載される実施形態は、決してこれらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、実施形態は、本明細書に提供される教示の結果明らかとなる、任意及び全ての変更を包含するものと解釈されるべきである。
実施例1:薬学的組成物
実施例1:薬学的組成物
表1に示される成分を有する薬学的組成物を、標準的な調製技術を用いて成分を組み合わせることにより調製した。
実施例2:粒度の分析
実施例1に開示される薬学的組成物A、B、C、及びDのそれぞれの平均粒度を、DELSA Nano光子相関分光計を用いて測定した。約0.5gのあるサンプルを、55mLの濾過した脱イオン水で希釈し、得られた粒子の平均サイズとゼータ電位を計算した。
実施例3:ラットにおける経口バイオアベイラビリティ
薬学的組成物の経口バイオアベイラビリティを、雄性Sprague Dawleyラットで評価した。プロトコールに従って、30例の雄性ラットを各5例ずつ6群に分けた。続いて、実施例1に記載の薬学的組成物(組成物A、B、C、及びD)、薬学的組成物H(本開示の範囲内の非ミセル形成完全可溶化プロゲステロン薬学的組成物、全体が表3に記載される)、又はPROMETRIUMのうち1つを用いて、表4に示されるスケジュールに従ってラットを処置した。
PROMETRIUMは、20μLのPROMETRIUM製剤を充填したカプセルで投与されたが、PROMETRIUMが配合された方法によって、PROMETRIUMカプセルは、試験用薬学的組成物(60mg/製剤1g)の少なくとも6倍のプロゲステロン(400mg/製剤1g)を含有していた。
次に、凍結した血漿サンプルを分析し、データをプロットした。この結果を図1(線形−線形)及び2(対数−線形)で示す。両図は、薬学的組成物A、C、及びDが、薬学的組成物H及びPROMETRIUMよりも良好な性能であったことを示す。図11は、両方とも図1に示される薬学的組成物D及びPROMETRIUMの性能を、他の試験した処方がない状態で示す。
観察されたPKパラメータの平均値(+/−標準偏差)を表5に示す。
PROMETRIUMよりも極めて低くプロゲステロンを含有しているにもかかわらず、PROMETRIUMで観察された標準的な1mg用量で補正したとき、試験用薬学的組成物はそれぞれ、より高いCmax(10倍以上)及びAUC0−t(4.5〜10倍、PROMETRIUMと同様にAUCを示した薬学的組成物H以外)をもたらした。試験用薬学的組成物はそれぞれ、PROMETRIUMよりも高いCmax及び短いtmaxを有し、より迅速な吸収を示唆していた。
また、プロゲステロンの下流代謝産物(硫酸アロプレグナノロン)の相対量は、試験用薬学的組成物(プロゲステロンのAUCの約6〜15%)よりも、PROMETRIUM(約90%)を投与したラットにおいて、遥かに高かった。アロプレグナノロンは、ヒトでの副作用である傾眠に関与すると考えられる。特定の実施形態では、薬学的組成物A、B、C、又はDを投与して、プロゲステロン療法を必要とする患者における、傾眠の副作用を低減又は排除できる。図3及び4を参照されたい。
試験用薬学的組成物はそれぞれ、PROMETRIUMより1時間半以上早い作用発現も提供した。特定の実施形態では、より早い作用発現により、現在入手可能なホルモン製剤を超える改善されたバイオアベイラビリティを発揮する。PROMETRIUMと記載される薬学的組成物との間のプロゲステロン濃度が大きく異なることを考慮すると、これらの結果は非常に驚くべき予期されないことである。
実施例4:経口吸収に対する食事の影響
実施例4:経口吸収に対する食事の影響
プロトコールに従って、56例の雄性Sprague−Dawleyラットを各7例ずつ8群に分けた。表6に記載の3種類の試験用薬学的組成物又はPROMETRIUMのうち1つを、表7に示されるスケジュールに従って各群に与えた。「摂食」群の動物には、ある薬学的組成物を与える15分前に、予め計量した量の食餌を与えた。投与45分後に食餌を回収し、計量して、動物当たりの平均消費量を計算した。絶食群の動物は、投与約4時間後に食餌が与えられた。
この試験の結果が図7、8、9、及び10に示され、いずれかの薬学的組成物のPKに対して明らかな食事の影響がないことを示しているが、試験用薬学的組成物について投与量で補正したプロゲステロン曝露量は、PROMETRIUMよりも、Cmaxで約5倍高く、AUC0−tで約3倍高かった。
特定の実施形態では、試験用組成物とPROMETRIUMとの間のCmax及びAUC0−tの差は、PROMETRIUMが製剤1グラム当たり約400mgのプロゲステロンを含有する一方で、試験用薬学的組成物が製剤1グラム当たり60mgのプロゲステロンを含有する(すなわち、約6重量パーセント)とすると、驚くべきことである。両組成物を同量(すなわち20μL)投与したときの利用可能なプロゲステロン量の顕著な差を考慮すると、本発明の薬学的組成物がPROMETRIUMに対して経口バイオアベイラビリティを増強することを、当業者が予測するものではない。
本発明の規模及び範囲は、上述の例示的実施形態のいずれかによって制限されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びその均等物に基づいてのみ定義されるべきである。
本出願に記載され、参照される全ての特許、特許出願、及びその他文献は、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
Claims (32)
- ステロイドホルモンを必要とする被検体にそれを投与するのに好適な薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、ステロイドホルモンと、第1の親油性界面活性剤及び第2の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系であって、前記第1及び第2の親油性界面活性剤が互いに異なっている、親油性界面活性剤系と、第1及び第2の親水性界面活性剤を含む親水性界面活性剤系と、任意のテルペンと、を含み、分別植物油を完全に又は実質的に含まない、薬学的組成物。
- 前記第1の親油性界面活性剤が第1の部分トリグリセリドである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の親油性界面活性剤が第2の部分トリグリセリドである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記第1及び第2の部分トリグリセリドが、IMWITOR 988、IMWITOR 742、IMWITOR 308、CAPMUL MCM NF、CAPMUL 708G、及びジラウリン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記第1の部分トリグリセリドがCAPMUL MCM NFであり、前記第2の部分トリグリセリドがCAPMUL 708Gである、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記第1の親水性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体である、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体が、TWEEN 20又はTWEEN 80である、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の親水性界面活性剤がヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートである、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートが、CREMOPHOR EL、CREMOPHOR RH40、ETOCAS 40、CRODURET 60、又はKOLLIPHOR HS 15である、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートがCREMOPHOR RH40である、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の親水性界面活性剤が、LABRASOL、TPGS、又はアスコルビル−6パルミテートである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の親水性界面活性剤がTPGSである、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記テルペンが任意ではなく、d−リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン又はテルピネオールからなる群から選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記テルペンがd−リモネンである、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記ステロイドホルモンがプロゲステロンである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- プロゲステロンレベルの低下に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、請求項1に記載の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
- 前記第1の親油性界面活性剤が第1の部分トリグリセリドである、請求項16に記載の方法。
- 前記第2の親油性界面活性剤が第2の部分トリグリセリドである、請求項16に記載の方法。
- 前記第1及び第2の部分トリグリセリドが、IMWITOR 988、IMWITOR 742、IMWITOR 308、CAPMUL MCM NF、CAPMUL 708G、及びジラウリン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記第1の部分トリグリセリドがCAPMUL MCM NFであり、前記第2の部分トリグリセリドがCAPMUL 708Gである、請求項19に記載の方法。
- 前記第1の親水性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体である、請求項20に記載の方法。
- 前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体が、TWEEN 20又はTWEEN 80である、請求項21に記載の方法。
- 前記第2の親水性界面活性剤がヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートである、請求項21に記載の方法。
- 前記ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートが、CREMOPHOR EL、CREMOPHOR RH40、ETOCAS 40、CRODURET 60、又はKOLLIPHOR HS 15である、請求項23に記載の方法。
- 前記ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートがCREMOPHOR RH40である、請求項24に記載の方法。
- 前記第2の親水性界面活性剤が、LABRASOL、TPGS、又はアスコルビル−6パルミテートである、請求項21に記載の方法。
- 前記第2の親水性界面活性剤がTPGSである、請求項26に記載の方法。
- 前記テルペンが任意ではなく、d−リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン又はテルピネオールからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記テルペンがd−リモネンである、請求項28に記載の方法。
- プロゲステロンレベルの低下に関連する前記疾患又は状態が、子宮内膜増殖症、続発性無月経、早産の予防、及び骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- プロゲステロンレベルの低下に関連する前記疾患又は状態が更年期である、請求項16に記載の方法。
- 前記プロゲステロンが完全可溶化されている、請求項15に記載の薬学的組成物。
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