DE60127827T2

DE60127827T2 - Verwendung von einem insulin-sensibilisator in der behandlung von alopecia

Info

Publication number: DE60127827T2
Application number: DE60127827T
Authority: DE
Inventors: Rozlyn A. Poughquag KRAJCIK; Norman New York ORENTREICH
Original assignee: Orentreich Foundation for Advancement of Science Inc
Current assignee: Orentreich Foundation for Advancement of Science Inc
Priority date: 2000-02-23
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2021-02-24
Also published as: EP1267850B1; US20070066661A1; AU3982601A; WO2001062237A3; AU2001239826B2; CA2406871A1; ATE359065T1; DE60127827D1; WO2001062237A2; EP1267850A2; US7105573B2; US20020143039A1

Description

Technischer Hintergrund der Erfindung
Haarausfall und andere Störungen des Haar-Talgdrüsen-Apparates (Haar/Talgdrüse) sind auch heute noch für viele betroffene Patienten eine Quelle für Besorgnis und Not. Es gab in der Literatur Vorschläge, dass die schwere Kahlköpfigkeit von Männern (vor dem Alter von 30 Jahren auftretend) der männliche Phänotyp des polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) sei, eine verbreitete endokrine Abnormalität bei Frauen, die zu Unfruchtbarkeit und Fettsucht führt (obwohl einige PCOS-Patientinnen schlank sind). Ein anderes Merkmal von PCOS ist die profunde Insulinresistenz, die sowohl bei fettleibigen als auch schlanken Patientinnen auftritt. Man nimmt an, dass dieser Insulinüberschuss bei PCOS eine übermäßige Androgenproduction verursacht, die bei einigen PCOS-Patientinnen zu Hyperandrogenismus führt. Es wurde auch angenommen, dass der Hyperandrogenismus den bei einer Untergruppe dieser Frauen beobachteten diffusen Haarausfall und Hirsutismus verursacht.
Das männliche Muster der Kahlköpfigkeit, auch andro(chrono)genetische Alopezie genannt, wurde schon vor langem als durch Androgen verursacht erkannt, die über lange Zeit auf genetisch empfindliche Haarfollikel einwirken. Es wird jedoch nun offensichtlich, dass andere Mechanismen als jene, welche die Aktivität von Androgen einschließen, bei Störungen mit Haarausfall beteiligt sind. Tatsächlich haben viele Frauen, die an Haarausfall leiden, keine erhöhten männlichen Hor mone, und lokale oder systemische Behandlung mit Wirkstoffen, welche Androgenrezeptoren blockieren, oder mit Steroidenzyminhibitoren stellen das Haarwachstum nicht mehr her. Auch sind diese Wirkstoffe nicht übermäßig erfolgreich bei der Behandlung von Männern mit Haarausfall, was andeutet, dass irgendwelche anderen Mechanismen zum Vorgang des Haarausfalls beitragen.
Da die zum Haarausfall und anderen Störungen des Haar-Talgdrüsen-Apparats bei Säugetieren, wie Menschen, beitragenden physiologischen Mechanismen nur teilweise verstanden sind, gibt es ein unbefriedigtes Bedürfnis nach Zusammensetzungen und Verfahren, die bei der Behandlung von Haarausfall und anderen Störungen des Haar-Talgdrüsen-Apparats nützlich sind.
FR 2 320 735 A offenbart eine Zusammensetzung auf Basis von Biguanid für die transkutane Behandlung von Zellulitis.
WO 97/00076 offenbart die Verwendung eines Polyhexamethylenbiguanidsalzes für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer mikrobieller Infektion des menschlichen oder tierischen Körpers, ausgenommen Infektion des Auges durch Amöben, und die Verwendung eines Polyhexamethylenbiguanidsalzes zur Herstellung eines Antiseptikums zur topischen Anwendung in oder auf dem menschlichen oder tierischen Körper, einschließlich Infektion des Auges durch Amöben.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Insulin-Sensibilisators (ISIS) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Alopezie bei einem Säugetier bereit. Der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" umfasst die Inhibierung, Verminderung oder Umkehrung des Haarausfalls bei einem Säugetier. Die Verwendung umfasst ein Arzneimittel zur Verabreichung an ein Säugetier, etwa einen Menschen, das einen Insulin-Sensibilisator (ISIS) in einer für die Behandlung der Alopezie bei einem Säugetier wirksamen Menge enthält, in einer solchen Art, dass das betroffene Gebiet des Haar-Talgdrüsen-Apparats erreicht wird. Der ISIS ist jede Substanz, welche die physiologische Empfindlichkeit eines Säugetiers für eine oder mehrere der biologischen Wirkungen von Insulin steigern kann. Der ISIS kann beispielsweise und ohne Begrenzung ein Arzneistoff, ein Zucker oder Kohlenhydrat, ein Peptid oder ein Protein sein. Das den ISIS umfassende Arzneimittel kann über jeden bekannten Weg verabreicht werden, z.B. durch topische oder orale Verabreichung oder durch Injektion. Das ISIS-enthaltende Arzneimittel kann entweder unmittelbar bereitgestellt werden, indem es mit dem betroffenen Bereich in Berührung gebracht wird, oder indirekt durch die Wirkung eines biologischen Vorgangs. Die behandelte Störung ist Alopezie (Haarausfall-Störungen) aller Typen oder Ursachen.
In einer Ausführungsform ist der ISIS ein Mitglied der mit Thiazolidindion bezeichneten Verbindungsklasse, einschließlich von dessen Derivaten.
In einer anderen Ausführungsform ist der ISIS ein Mitglied der mit Biguanid bezeichneten Verbindungsklasse, einschließlich von dessen Derivaten.
In einer weiteren Ausführungsform ist der ISIS ein D-chiro-Inosit, einschließlich von dessen Derivaten.
In einer Ausbildung umfasst die erfindungsgemäße Verwendung ferner ein Arzneimittel zur Verabreichung an das Säugetier, dass zumindest einen Androgenrezeptorblocker (ARB) und/oder einen Steroidenzyminhibitor oder -induktor (STI) enthält. Wenn er vorhanden ist, soll der STI in einer Menge verabreicht werden, die für die Inhibierung oder Induktion der Aktivität eines Steroideenzyms bei einem Säugetier wirksam ist.
In einer anderen Ausbildung umfasst die erfindungsgemäße Verwendung einen an das Säugetier zu verabreichendes Arzneimittel, welches einen aktivitässteigernden Wirkstoff enthält, wobei jeder ISIS allein oder in Kombination mit einem ARB und/oder STI topisch zu verabreichen ist. Der aktivitässteigernde Wirkstoff ist in einer Menge zu verabreichen, die für die Steigerung der Aktivität entweder des ISIS allein oder in Kombination mit einem ARB und/oder STI bei topischer Verabreichung in der Verwendung zur Behandlung einer Störung des Haar-Talgdrüsen-Apparats des Säugetiers wirksam ist. Der aktivitässteigernde Wirkstoff kann jede Substanz oder Substanzkombination sein, die diesen Effekt erzielen kann. Bevorzugt umfasst der aktivitässteigernde Wirkstoff zumindest eine aus der aus einem penetrationssteigernden Wirkstoff, einem Vasodilator, einem antiinflammatorischen Wirkstoff, einem Glukose/Insulin-Regulator, einem Glycosylationsinhibitor und einem endogenen oder exogenen Effektor bestehenden Gruppe ausgewählte Substanz.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verwendungen eines ISIS in einem Arzneimittel zur Behandlung der Alopezie bei einem Säugetier. Die Alopezie kann von jedem Typ oder Ursprung sein, einschließlich beispielsweise autoimmune, androgene, senile, vernarbende, diffus gemusterte, teilweise oder totale Alopezie. Der Mechanismus des Haarausfalls bei dem zu behandelnden Säugetier kann entweder androgenabhängig oder nicht androgenabhängig sein.
In ihren weitesten Ausbildungen beruhen die erfindungsgemäßen Verwendungen auf der Verwendung eines Insulin- Sensibilisators (ISIS), der gegen eine oder mehrere Ursachen der Insulinresistenz wirksam ist.
Ein Defekt in einem beliebigen oder in mehreren unterschiedlichen molekularen Mechanismen kann zu einer verminderten physiologischen Sensibilität eines Tieres gegenüber einer oder mehreren der biologischen Wirkungen von Insulin führen (d.h. Insulinresistenz). Beispielsweise kommt ein klassischer, aber nicht verbreiteter Defekt (genetische Mutation) im Insulinrezeptor selbst vor, der entweder seine Fähigkeit zur Bindung von Insulin oder seine Fähigkeit zur Phosphorylierung von Tyrosinresten vermindert. Verbreitete Ursachen der Insulinresistenz umfassen die Abregelung einer Anzahl von Insulinrezeptoren durch hohe Mengen zirkulierendes Insulin oder funktionelle Inaktivierung der Rezeptoren durch Anti-Insulinrezeptor-Antikörper bei Patienten, welche für Autoimmunerkrankungen empfindlich sind. Die Ursachen der Insulinresistenz sind aber in der Mehrzahl der Fälle heute einfach nicht bekannt. Es besteht aber der Verdacht, dass sie auf eine beliebige Anzahl von Defekten in den Myriaden von Signalmolekülen stromab vom Insulinrezeptor zurückzuführen sind. Daher können auch die potentiellen Wirkungsmechanismen eines beliebigen ISIS umfangreich und zahlreich sein.
Insulinresistenz könnte auch auf fehlerhafte Pankreas-Betazellen zurückzuführen sein, die Insulin in Reaktion auf normale Blutzuckergehalte überproduzieren oder hypersekretieren könnten. Es können dann Ausgleichsmechanismen in Skelettmuskeln, im Fettgewebe und in der Leber auftreten, welche die Fähigkeit dieser Gewebe zu Reaktion auf erhöhtes Insulin abregeln können.
Insulinresistenz kann auch auf übermäßige Gewichtszunahme zurückgehen, insbesondere auf die Ansammlung abdominaler Fettmassen, die zu hohem Fettsäuregehalt im Pfortaderkreislauf führt. Die Wirkung von überschüssigen Fettsäuren auf die Leber ist eine Störung des insulinstimulierten Glukosestoffwechsels und als Folge dessen Insulinresistenz. Eine Überproduktion des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-alpha) und anderer Produkte durch Fettzellen (Adipozyten) kann die Wirkung des Insulins ebenfalls stören.
Insulinresistenz kann auch von hoher Aufnahme an Saccharose und/oder Fructose mit der Nahrung herrühren, insbesondere in der Form von verarbeiteten Lebensmitteln, die viel Fructosesirup aus Mais enthalten, was zu hohem Gehalt an Triglyzeriden und freien Fettsäuren führen kann. Auch Diäten, denen Ergänzungsstoffe wie Magnesium, Kupfer, Chrom, Vanadium und andere fehlen, können zu Insulinresistenz führen. Außerdem kann eine metabolische Azidose die Wirkung von Insulin vermindern.
Daher können Wirkstoffe oder Verbindungen, welche Pankreas-Betazellen normalisieren oder Fettdepots stabilisieren/reduzieren (Wirkstoffe gegen Fettleibigkeit), die Aufnahme von Saccharose/Fructose mit der Nahrung verändern, und Wirkstoffe, die den Blut-pH einstellen oder Produktion oder Wirkung von Zytokinen, wie TNF-alpha, oder Stoffwechselprodukten wie freie Fettsäuren blockieren, potentiell die Insulinresistenz zusätzlich zum oben umrissenen Mechanismus des ISIS vermindern.
In einer Ausführungsform ist der ISIS ein Mitglied der mit Thiazolidindion bezeichneten Verbindungsklasse, einschließlich von dessen Derivaten. Beispiele solcher Verbindungen umfassen Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon und Englitazon. Die Thiazolidindione sind bekannte Verbindungen und beispielsweise beschrieben in B. B. Lohray et al., "Novel Euglycemis and Hypolipidemic Agents", J. Med. Chem., 41: 1619–1630 (1998), einschließlich von dessen Bibliografie; S. V. Edelman, MD, "Troglitazone: A New and Unique Oral Antidiabetic Agent for the Treatment of Type II Diabetes and the Insulin Resistance Syndrome", Clinical Diabetes, Seiten 60–65 (March/April 1997); US 5,594,015 von Kurtz. et al., und J. R. White et al., "Insulin Sensitiziers", US Pharmacist, Seiten 124–132 (Nov. 1999).
In einer anderen Ausführungsform ist der ISIS ein Mitglied der als Biguanide bezeichneten Verbindungsklasse, einschließlich von dessen Derivaten. Die Biguanide können entweder synthetisch (einschließlich Alkyl- oder aromatische Verbindungen) oder natürlich sein. Biguanid und seine Derivate sind bekannte Verbindungen und beispielsweise beschrieben in S. Shapiro et al., J Amer. Chem. Soc. 81(14): 3728–3736 (1959). Bevorzugt ist das Biguanid Metforminhydrochlorid, beispielsweise als Glucophage^® Metforminhydrochlorid-Tabletten von Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, N.J. erhältlich.
In einer anderen Ausführungsform ist der ISIS D-chiro-Inosit, einschließlich von dessen Verbindungen. Diese Verbindung ist eine bekannte Verbindung und ist beispielsweise beschrieben in US 5,124,360 und 5,091,596 ; und R. E. Ostland, Jr., "D-chiro-Inositol and Insulin Action". chiro-Inosite sind im Handel erhältlich von Industrial Research Limited (Neuseeland).
Bei den erfindungsgemäßen Verwendungen kann das den I-SIS enthaltende Arzneimittel auch in Form von verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die beispielsweise einen hier im Folgenden besprochenen ISIS enthalten. Der ISIS kann durch ein beliebiges Verfahren der Verabreichung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung an ein Säugetier verabreicht werden. Solche Verfahren sind den Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise und ohne Begrenzung die orale Verabreichung (lokal oder enteral), Verabreichung durch Injektion (lokal oder systemisch), die topische Verabreichung (lokal oder transdermal) und die transmukosale Verabreichung.
Die mit den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen herzustellenden Arzneimittel können beispielsweise und ohne Beschränkung die Form einer Creme, eines Shampoo, einer Tinktur, eines Gels, einer Salbe oder eines Pflasters für die topische Verabreichung; einer Pille, Tablette oder Lösung zur oralen Verabreichung; einer sterilen Lösung zur Injektion oder eines Pellets zur Implantation haben. Wie oben besprochen, kann das Säugetier ein beliebiges Säugetier sein, ist aber bevorzugt ein Mensch.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung ist der ISIS in einer Menge, die für die Behandlung der Alopezie bei einem Säugetier wirksam ist, zu verabreichen. Das ISIS-Arzneimittel kann entweder direkt, durch Inkontaktbringen mit dem betroffenen Bereich, oder indirekt durch Wirkung eines biologischen Prozesses bereitgestellt werden. Die Menge variiert je nach dem speziellen verwendeten ISIS-Arzneimittel, dem gewählten Weg der Verabreichung, der Art, dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des behandelten Säugetiers und möglicherweise anderen Faktoren.
Beispiele für Dosierungen gewisser ISIS-Verbindungen sind unten angegebenen. Alle Prozentwerte sind Gewichtsprozent der gesamten Zusammensetzung, wenn nicht anders angegeben.
Topische Rezepturen können einmal, zweimal, dreimal, viermal oder mehrmals am Tag in einer Menge, die zur Bedeckung des betroffenen Gebiets ausreicht, angewendet werden.
Der bevorzugte Weg für Metformin und Troglitazon ist topisch, jedoch kann sich topisch in Verbindung mit oral schließlich als wirksamer erweisen. Der bevorzugte Weg für D-chiro-Inosit ist oral.
In einer anderen Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Verwendungen zusätzlich zu einem ISIS die Verwendung eines Androgenrezeptorblockers (ARB) für die Herstellung des dem Säugetier zu verabreichenden Arzneimittels in einer Menge, die zur Blockade der Androgenrezeptoraktivität beim Säugetier wirksam ist, so dass es in einer zur Verstärkung der Leistung des ISIS wirksamen Menge vorhanden ist. Der ARB kann jeder der hier beschriebenen Androgenrezeptorblocker sein. Be vorzugt ist der ARB eine aus der Gruppe, die aus Cyproteronacetat, Flutamid, RU-58841, Bicalutamid, Nilutamid, Canrenon, Spironolacton, Progesteron, 4MA, Ketoconazol, Cimetidin und deren Derivaten besteht, ausgewählte Verbindung. Das ARB-Arzneimittel kann oral oder topisch verabreicht werden, beispielsweise in dem Fachmann bekannten Dosierungen, z.B. aus M. E. Sawaya et al., "Androgenetic Alopecia: New Approved and Unapproved Treatmens", New and Emerging Therapies 18(1): 47–61 (2000), wiederum abhängig von einer Anzahl von Faktoren wie oben erwähnt, wie der spezielle verwendete ARD, der Verabreichungsweg, die behandelte Störung, und verschiedene Eigenschaften des behandelten Säugetiers.
In einer anderen Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Verwendungen zusätzlich zu einem ISIS die Verwendung eines Steroidenzyminhibitors oder -induktors (STI) zur Herstellung eines einem Säugetier zu verabreichenden Arzneimittels in einer zur Inhibierung oder Induktion der Aktivität eines Steroideenzyms beim Säugetier wirksamen Menge. Der STI sollte bevorzugt die Leistung des ISIS bei der Behandlung der hier beschriebenen Störungen des Haar-Talgdrüsen-Apparats verstärken. Der STI kann ein Mitglied einer beliebigen Klasse von Verbindungen sein, die eine Inhibierung oder Induktion eines Steroideenzyms bei einem Säugetier bewirken. Bevorzugt ist der STI entweder ein 5-Alpha-Reduktase-Inhibitor (ARI), ein 3-Alphahydroxysteroiddehydrogenaseinhibitor oder ein 17-Betahydroxysteroiddehydrogenaseinduktor. Beispiele bevorzugter Verbindungen dieser Klassen umfassen ohne Beschränkung Finasterid, MK 386, Epigallocatechingallat, Beta-Sitosterin, Sägepalme, Permixon, Pygeum africanum, Progesteron, 5-alpha-Dihydroprogesterone, 4MA, Spironolacton, Canrenon, FK-143, Turosterid und deren Derivate. Das STI-Arzneimittel ist bevorzugt oral oder topisch in einer an sich bekannten Menge zu verabreichen. Siehe z.B. Sawaya et al., a.a.O., G. Nemecz, "Saw Palmetto", US Pharmacist, Seiten 97–102 (Jan. 1998); US 4,684,635 und 5,407,944. Wiederum hängt die Menge von einer Anzahl von Faktoren wie oben erwähnt ab, wie der speziell angewendete STI, der Verabreichungsweg und verschiedene Eigenschaften des behandelten Säugetiers.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Verwendung zusätzlich zum ISIS sowohl ein ARB als auch ein STI enthaltendes Arzneimittel zur Behandlung eines Säugetiers. Wie aus den oben angeführten Beispielen für ARB und STI ersichtlich, wirken einige Verbindungen, wie Progesteron, 4MA, Spironolacton und Canrenon sowohl als ARB als auch als STI. Soweit vorhanden, können die Arzneimittel mit ARD und/oder STI auf einem der hier besprochenen Verabreichungswege verabreicht werden. Außerdem können die ARB- und/oder STI-Arzneimittel mit dem gleichen oder einem anderen Träger wie der ISIS-Wirkstoff verabreicht, oder entweder vor, gleichzeitig mit, oder nach der Verabreichung des ISIS-Arzneimittels an das Säugetier verabreicht werden. Die Mengen unterscheiden sich nicht von denen der Verwendung von ARB oder STI allein, wie sie oben besprochen sind. Diese Arzneimittel werden gewöhnlich in Langzeittherapien (chronisch oder Erhaltung) angewendet. Die Reihenfolge der Anwendung oder der Zeitpunkt der Verabreichung von ARB/STI-Arzneimitteln in Beziehung zum ISIS-Arzneimittel ist nicht so wichtig wie die Compliance (d.h. vorschriftsmäßige Anwendung). Die Steroidverbindungen wirken gewöhnlich länger als Metformin oder D-chino-Inosit oder gar Thiazolidindione. Daher kann man eine Dosierung von einmal täglich für die meisten ARB/STI erwarten, im Gegensatz zu häufigerer Dosierung von ISIS (zwei- oder dreimal täglich), aber dies erhöht nicht den inhärenten Synergismus der Therapien.
Die erfindungsgemäßen Verwendungen können optional ferner ein Arzneimittel umfassen, das einen aktivitässteigernden Wirkstoff umfasst, wenn irgendein ISIS-Arzneimittel allein oder in Kombination mit einem ARB und/oder STI topisch verab reicht werden soll. Der aktivitässteigernde Wirkstoff ist in einer Menge zu verabreichen, die eine Steigerung der Aktivität entweder des ISIS allein oder in Kombination mit einem ARB und/oder STI bei topischer Verabreichung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung des Haar-Talgdrüsen-Apparats eines Säugetiers bewirkt. Der aktivitässteigernde Wirkstoff kann eine beliebige Substanz oder eine Kombination von Substanzen sein, die diese Wirkung erreichen kann.
Bevorzugt umfasst der aktivitässteigernde Wirkstoff mindestens eine Substanz, die aus der aus einem penetrationssteigernden Wirkstoff, einem Vasodilator, einem entzündungshemmenden Wirkstoff, einer Glukose/Insulin-regulierenden Verbindung und einem endogenen oder exogenen Effektor bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Penetrationssteigernde Wirkstoffe sind im Stand der Technik bekannt und umfassen beispielsweise ohne Beschränkung SR38 (4-Decyloxazolidin-2-on), N-Methylpyrrolidon, DMSO (Dimethylsulfoxid), DOMS (Decylmethylsulfoxid), Glykole, Alkohole, Fettsäuren, Ester, oberflächenaktive Stoffe, Harnstoff, MAO (Myristylaminoxid), Azone^®, SEPA, Vitamin-A-Säuren, Alpha- und Beta-Hydroxysäuren und deren Derivate. Penetrationsverstärkende Wirkstoffe werden allgemein besprochen in M. Begona Delgado-Charro et al., "Percutaneous Penetration and Transdermal Drug Delivery", Progress in Dermatology, 32 (4): 1–12 (Dec. 1998) und D. W. Osborne et al., "Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature" (1997). Die Menge des penetrationssteigernden Wirkstoffs in der ISIS-Rezeptur kann je nach dem spezifischen Wirkstoff und der Verwendung in weiten Grenzen variieren, vom Bruchteil eines Prozents bis zu fast 100, wenn der penetrationssteigernde Wirkstoff auch als Träger oder Lösungsmittel für den ISIS dient. SR-38, im Handel erhältlich von Technical an Chemical Products, Inc. (Florida), ist ein besonders bevorzugter penetrationssteigernder Wirk stoff für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung und kann in ISIS-Rezepturen in einer Konzentration von etwa 1 bis 10% der Lösung vorhanden sein.
Vasodilatorverbindungen sind bekannt und umfassen beispielsweise und ohne Beschränkung Minoxidil, Diazoxid, Prazosin, Nikotinsäure und ihre Ester, VIP (vasoaktives Darmpeptid), Maxadilan, Nitroglycerin, Isosorbitdinitrat, Calciumkanalblocker, wie Nifidepin, und andere. Die Vasodilatoren können in einer topischen ISIS-Lösung je nach dem verwendeten Vasodilator bis zu einigen Gewichtsprozenten vorhanden sein.
Die Verwendung von entzündungshemmenden Wirkstoffen ist dem Fachmann für dermatologische Anwendungen bekannt. Solche Verbindungen umfassen beispielhaft und ohne Beschränkung jede und alle natürlichen oder synthetischen steroidalen und nicht steroidalen entzündungshemmenden Verbindungen, wie Kortison oder Hydrokortison.
Die Glukose/Insulin-regulierende Verbindung kann eine beliebige Verbindung sein, die den Stoffwechsel von Glukose und/oder Insulin regulieren kann. Beispiele solcher Verbindungen sind Acarbose und Metformin.
Ein endogener oder exogener Effektor ist jedes Produkt oder jede Substanz des Körpers, die im Patienten hergestellt wird und im Patienten eine Wirkung hat (endogen) oder jeder hergestellte Arzneistoff oder jede Pflanze, jedes Mineral oder jede vom Tier abgeleitete Substanz, die den Patienten auf irgend einem Weg verabreicht wird (exogene), und die auf günstige Weise mit der Aktivität eines ISIS, ARB oder STI in Wechselwirkung tritt oder deren Aktivität fördert oder verstärkt. Solche Verbindungen umfassen beispielhaft und ohne Beschränkung Biotin, DHEA, Sägepalme (Permixon), Vitamin-D-Substanzen, Folsäure, Kupferchlorid, Zink (auch ein STI), Protein-Metall- Komplexe, Wachstumsfaktoren, Wachstumshormone, Zytokine und Hormone. Die Menge solcher Effektoren und Additive sind dem Fachmann bekannt, und sie können nach Wunsch verabreicht werden.
Die durch die erfindungsgemäße Verwendung hergestellten Arzneimittelzusammensetzungen können unter Anwendung eines jeden hier besprochenen Verabreichungswegs und Dosierungsplans verabreicht werden, einschließlich beispielsweise der separaten Verabreichung von Bestandteilen der Zusammensetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem ISIS als aktivem Bestandteil können aus dem aktiven Bestandteil allein in einer zur Verabreichung an eine Person geeigneten Form bestehen, oder die pharmazeutische Zusammensetzung kann den aktiven Bestandteil und einen oder mehrere pharmazeutisch zulässige Träger, einen oder mehrere Zusatzstoffe, oder gewisse Kombinationen von diesen umfassen. Der aktive Bestandteil kann in der pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines pharmazeutisch zulässigen Salzes vorhanden sein, wie etwa in Kombination mit einem physiologisch zulässigen Kation oder Anion, wie es den Fachmann wohlbekannt ist.
Der Begriff "pharmazeutisch zulässiger Träger", wie er hier benutzt wird, bedeutet eine chemische Zusammensetzung, mit der der aktive Bestandteil kombiniert werden kann und der nach der Kombination zur Verabreichung des aktiven Bestandteils an eine Person verwendet werden kann.
Der Begriff "pharmazeutisch zulässiges Salz", wie er hier benutzt wird, bedeutet die Salzform eines aktiven Wirkstoffs, die mit den anderen Bestandteilen der pharmazeutischen Zusammensetzung verträglich ist, und die für die Person, welche die Zusammensetzung verabreicht werden soll, nicht abträglich ist.
Die Rezepturen der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch beliebige auf dem Gebiet der Pharmakologie bekannte oder später entwickelte Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 1
Der Einfluss eines Biguanid-ISIS auf den Haarausfall von Mäusen
Die Aufgabe des Versuchs in diesem Beispiel ist es, die Wirkung des Biguanid-ISIS Metformin auf den Haarausfall in älteren weiblichen fettleibigen Mäusen (C57BL/6J-ob/ob) zu untersuchen. Die geprüfte Hypothese ist, dass Metformin, wenn es diesen Mäusen in relativ jungem Alter verabreicht wird, die Insulinempfindlichkeit steigert und dadurch Haarausfall vermeidet oder dessen Fortschritt verlangsamt.
Metformin (Glucophage^®, Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ) ist ein Biguanid-ISIS, der klinisch für die Behandlung der Typ II-Diabetes (nicht insulinabhängig) gebraucht wird (siehe den Beipackzettel für Metformin). Die antihyperglykämische Wirkung von Metformin wurde einer erhöhten Ausscheidung der peripheren Glukose, der Unterdrückung der Glukoseproduktion in der Leber und einer verminderten Absorptionsgeschwindigkeit der Glukose im Darm zugeschrieben (Hermann, L. S., Diabetes Metab. 5: 233–245 (1979)). Der Gehalt an Plasmainsulin wird nicht gesteigert. In Tierversuchen mit den fettleibigen (ob/ob – Thieller Background) Mäusen war berichtet worden, dass Metformin bei Verabreichung im Trinkwasser (240 mg/kg/Tag über 4 Wochen) eine Steigerung der Konzentration an Insulinrezeptoren hoher und niedriger (hauptsächlich niedriger) Affinität in Hepatozyten hervorruft. In diesen Untersuchungen erniedrigte Metformin den Gehalt an Plasmainsu lin, änderte aber nicht die hypoglykämische Reaktion auf exogenes Insulin (Lord et al., Diabetologia 25: 108–113 (1983)).
Behandlungsplan
Tiere: Weibliche Mäuse C57BL/6J Lep. ob/ob (homozygot) und C57BL/6J Lep <ob/+> (heterozygot) wurden vom Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine) gekauft. Alle Tiere wurden mit einer Dichte von zwei bis drei Tieren je Käfig untergebracht und in einem Lichtwechsel von 12 Stunden Licht : 12 Stunden Dunkelheit gehalten. Nahrung und Wasser wurden nach Belieben bereitgestellt.
Versuchsmaterial: Metforminhydrochlorid wurde im Trinkwasser mit einer Dosierung von 240 mg/Kilogramm/Tag gelöst. Die Dosierung wurde wöchentlich an Änderungen im Körpergewicht angepasst. Weil die Tiere gruppenweise untergebracht waren, beruhte die Anpassung auf dem mittleren Gewicht der Behandlungsgruppe und nicht auf dem Gewicht jedes einzelnen Tieres. Das Wasser wird zweimal wöchentlich gewechselt. Die Konzentration des Metformins im Trinkwasser wurde periodisch durch HPLC verifiziert.
Versuchsgruppen: Die ob/+-Tiere wurden in diese Untersuchung erst zwei Wochen nach den ob/ob-Mäusen aufgenommen. In der für diese Untersuchungen erforderlichen Altersgruppe (7 Wochen) waren keine ob/+-Mäuse verfügbar. Daher wurden die ob/+-Mäuse in die Studie aufgenommen, nachdem sie 7 Wochen alt geworden waren.
Beobachtete Parameter: Körpergewicht, Nahrungs- und Wasserverbrauch wurden zweimal wöchentlich beobachtet. Von nicht betäubten Mäusen wurden monatlich während der Versuchsdauer Blutproben an der Grundlinie des Orbitalsinus entnommen. Diese Blutentnahmen waren dazu bestimmt, die Gehalte an Gluko se und Insulin im Serum zu verfolgen. Das C-Peptid und der insulinartige Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) wurden während der Untersuchung ebenfalls periodisch verfolgt. Die Blutproben für die Analyse des C-Peptids wurden nach nächtlichem Fasten entnommen. Während der Untersuchung wurden ausgewählte Tiere fotografiert, um die Verlangsamung oder den Fortschritt des Haarausfalls zu dokumentieren.
Die Ergebnisse dieser Eingangsuntersuchung weisen darauf hin, dass durch Metforminbehandlung der Eintritt des Haarausfalls in weiblichen ob/ob-Mäusen verzögert wird. In einem Alter von 10 Monaten (entsprechend etwa 8 Monaten Behandlung) waren klare Unterschiede zwischen den Vergleichen und den mit Metformin behandelten Tieren erkennbar. Zu dieser Zeit wurde bei 36% der ob/ob-Vergleichsmäuse Haarausfall beobachtet, während von den mit Metformin behandelten Tieren nur 8% betroffen waren. Weder bei den Vergleichen noch bei den mit Metformin behandelten ob/+-Mäusen wurde Haarausfall beobachtet.
Beispiel 2
Rezeptur von Metforminhydrochlorid, einem Biguanid-ISIS
Metforminhydrochlorid ist ein weißes kristallines Pulver, das in Wasser sehr gut löslich ist. Zur Herstellung der hier beschriebenen Versuchsmaterialien wird es in Wasser zum Doppelten der gewünschten Endkonzentration gelöst, dann mit einem gleichen Volumen einer Lösung von 4% Butylenglykol in speziell denaturiertem Alkohol (SDA) zu einer Endkonzentration von 50% SDA und 2% Butylenglykol gemischt. Metforminhydrochlorid ist in Wasser bis zu 20% oder mehr löslich, was Konzentrationen von mindestens 10 Gewichtsprozent ermöglicht. Je nach der Empfindlichkeit des Patienten gegenüber der Verbindung kann die Konzentration von Metforminhydrochlorid nach Bedarf vermindert werden. Bevorzugte Konzentrationen sind etwa 0,8% bis etwa 2,0%.
Der pH dieser Metforminhydrochlorid-Lösung ist normalerweise 6,5 bis 7,0, kann aber mit Natriumhydroxid (NaOH) auf pH 13 eingestellt werden, um die Penetration zur Dermis zu verbessern. Mit steigendem pH verbessert sich die Penetration des Metforminhydrochlorids. Jeder pH zwischen 6,5 und 13,5 ist annehmbar, jedoch sind pH-Werte über 7,0 bevorzugt. Wenn neutralere Lösungen benötigt werden, sollte ein penetrationssteigernder Wirkstoff verwendet werden, um die Abgabe des Arzneistoffs in die Dermis zu unterstützen. Es wurden mehrere penetrationssteigernde Wirkstoffe geprüft. Einige, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) werden 10 bis 15 Minuten vor Verabreichung des Arzneistoffs auf die Haut aufgetragen, während andere, wie Myristylaminoxid (MAO), SEPA und N-Methylpyrrolidon (NMP) in geeigneter Konzentration zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor dem Auftragen auf die Haut zugefügt werden können.
Decylmethylsulfoxid (DCMS) ist ein interessanter penetrationssteigernder Wirkstoff, weil es auf die Haut wie DMSO als Vorbehandlung aufgetragen oder mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemischt werden kann. Konzentrationen bis hinab zu 1% fördern die Penetration um bis zu 20% der angewendeten Metformindosis, während 10% DCMS, gemischt mit Metformin, ein Durchdringen der Dermis von über 90% der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ermöglichen.
Metformin als Base oder sein Hydrochlorid oder Embonat werden auf die Haut in einem Träger, bestehend aus 50% SDA und 2% Butylenglykol in Wasser, aufgetragen. Der pH der Lösung der Base ist 13 und diese durchdringt die Haut leicht (75–88% sind nach 6 Stunden absorbiert), verursacht jedoch eine beträchtliche Hautreizung, einschließlich schwerer Verbrennungen und Rötung. Hydrochlorid und Embonat haben neutralen pH, verursachen keine Reizung, durchdringen die Haut jedoch nicht (< 1% nach sechs Stunden absorbiert). Bei Kombination mit Penetrationsverstärkern steigt die perkutane Absorption von Metformin wie unten gezeigt:
Die Penetration von Metforminembonat wird durch Zusatz von SR-38 zur Rezeptur ähnlich verbessert. Diese Verbindung verursacht nur geringfügige vorübergehende Rötung der Haut von haarlosen Mäusen während 11 Tagen Behandlung (50 μl, zweimal täglich).
Die Salzsäure kann vom Metforminmolekül mit Natriumhydroxid abgespalten werden, wobei sich eine basische Lösung (pH 13,0–13,5) ergibt, die die Haut besser durchdringt als das Hydrochlorid. Es ist wichtig, die während dieses Prozesses gebildeten Salze zu entfernen. Daher wird die Mischung gefriergetrocknet und das trockene Pulver in absolutem Ethanol wieder gelöst. Die Metforminbase ist in Ethanol etwas löslich, aber die Salze bleiben in fester Phase zurück, wenn die Alkohol/Metformin-Mischung dekantiert wird. Diese Mischung wird dann in einem Vakuumofen getrocknet und das zurückbleibende Pulver ist Metforminbase. Beim Lösen nach dem obigen Verfahren hat die Lösung einen pH von etwa 13.
Eine bevorzugte Rezeptur für Metformin in Wasser ist:

Metforminhydrochlorid 0,8%

Butylenglykol 2,0%

SDA Alkohol 50,0%

SR-38 (Penetrationsverstärker) 1,0%

Erste Studien der Reizwirkung dieser Rezeptur auf der Haut von weiblichen SKH 1 hr/hr-Mäusen zeigten im Wesentlichen nach 14 Tagen Anwendung (Montag bis Freitag, nicht an Wochenenden) weder Erythem noch Schuppenbildung.
Beispiel 3
Topische Aktivität und Rezeptur eines Biguanid-ISIS und dessen synthetische oder natürliche Derivate
Biguanid (NH₂C(=NH)NHC(=NH)NH₂) und seine synthetischen Derivate, wie Monomethyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Tetramethyl- und Phenylverbindungen sind alle wasserlösliche, stark alkalische Basen mit begrenzter chemischer Langzeitstabilität in Wasser. Wenn sie mit einer geeigneten Konzentration einer starken Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure) oder einer schwachen organischen Säure (z.B. Glykol-, Milch-, Zitronen-, Embonsäure) auf einen etwa neutralen pH-Wert von ungefähr 4 bis 8 neutralisiert werden, bleibt die topische Aktivität des Biguanids und seiner Derivate erhalten und seine chemische Stabilität in Wasser wird verbessert.
Wurden pharmazeutisch zulässige Salze von Biguanid in vernünftigen Konzentrationen (das heißt etwa 0,5% bis etwa 10%) in einem geeigneten topischen Träger (z.B. Lösung, Tinktur, Gel, Lotion, Creme oder Salbe), der ein geeignetes penetrationssteigerndes Mittel (z.B. oberflächenaktives Mittel, DMSO, N-Methylpyrrolidon) enthält, aufgetragen, dann wurde das Haarwachstum im Modell der fettleibigen (ob/ob) Maus angeregt.
Zwei weibliche ob/ob-Mäuse mit Haarausfall wurden drei Monate, beginnend im Alter von 13 Monaten, topisch mit 0,8% Metformin behandelt. Zweimal täglich (ausgenommen am Wochenende) wurden 50 μl auf die kahle (intrascapuläre) Stelle aufgetragen. Nach zwei Monaten Behandlung entdeckten wir das Auftreten einer Pigmentierung an der kahlen Stelle (die ganze Stelle war nicht pigmentiert), was den Beginn des Anagens, der aktiven Phase des Haarwachstums, anzeigte. In der folgenden Woche beobachteten wir die Anwesenheit kleiner Haare, die an diesen Stellen aus der Haut hervorgingen. Die Tiere wurden über 6 Wochen nach der Behandlung beobachtet, wobei trotz des Entzugs der Metforminbehandlung die neuen Haare intakt blieben.
Beispiel 4
Beispiel 5
Orale Wirkung eines Biguanid-ISIS bei weiblichen fettleibigen Mäusen
Das Ziel dieser zweiten Untersuchung (im Vergleich zur Eingangsuntersuchung des Beispiels 1) war es, abzusichern, dass Metforminhydrochlorid das Fortschreiten von altersabhän gigem Haarausfall bei weiblichen ob/ob-(fettleibigen) Mäusen verhindert oder verlangsamt.
Material und Verfahren
Einundzwanzig weibliche C57BL/6J-ob/ob-Mäuse wurden vom Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine) mit einem Alter von 5 Wochen gekauft. Nach zwei Wochen Eingewöhnung in die normalen Laboratoriumsbedingungen wurden die Tiere zufällig in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt: die Vergleichsgruppe (erhielt nur saures Wasser) und die Metforminhydrochlorid-Gruppe (erhielt 240 mg/Kilogramm/Tag Metforminhydrochlorid in saurem Wasser). Die Dosierungen wurden wöchentlich an die beobachtete Veränderung des Körpergewichts angepasst. Alle Tiere wurden in Gruppen untergebracht und erhielten Zugang zur normalen Laboratoriumsdiät und zu Wasser nach Belieben. Der Fortschritt des Haarausfalls wurde während der Untersuchung dokumentiert.
Ergebnisse:
Das Einsetzen des Haarausfalls wurde durch die Behandlung mit Metforminhydrochlorid verzögert. Man sah klare Unterschiede zwischen dem Einsetzen des Haarausfalls bei den Vergleichen gegenüber den mit Metforminhydrochlorid behandelten Tieren bei Tieren, die älter als 300 Tage waren. Mit Ausnahme von Tieren, welche nur eine mögliche Ausdünnung ihrer Behaarung zeigten, war das Auftreten von Haarausfall bei mit Metforminhydrochlorid behandelten Tieren im Alter von 370 Tagen 30%. Dagegen zeigten die Vergleichstiere ein Auftreten von Haarausfall von mehr als 60%. Bei 300 Tage alten Tieren hatten etwa 20% der mit Metforminhydrochlorid behandelten Tiere Haarausfall, im Gegensatz zu den Vergleichstieren, die etwa 40% Auftreten von Haarausfall zeigten.
Außerdem wurde bei der Untersuchung bemerkt, dass fettleibige Mäuse zu einem spontanen Hautzustand neigten, der an Akanthosis nigricans oder wandernde Ichthyose beim Menschen erinnern könnte. Obwohl dieser Zustand nicht völlig ausgeprägt war, zeigte die mit Metforminhydrochlorid behandelte Tiergruppe deutlich weniger Auftreten dieses Hautzustandes gegenüber den Vergleichstieren, von denen die Mehrheit von dem Hautzustand betroffen war. Außerdem wurden während des Verlaufs der Untersuchung gelegentlich bei einigen der Tiere vorübergehende Veränderungen im Muster des Haarausfalles bemerkt. Beispielsweise könnte ein Tier, das sich über einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen mit sehr mäßigem Haarausfall darstellte (d.h. nur eine mögliche Ausdünnung der Behaarung) später keinen Haarausfall zeigen und diese Stufe über einen langen Zeitraum aufrechterhalten.
Beispiel 6
Untersuchung mit Troglitazon oral bei weiblichen ob/ob-Mäusen
Diese Untersuchung schloss die orale Verabreichung von Troglitazon (Rezulin) an weibliche C57BL/6J Lep (ob)-Mäuse ein.
Mäuse:
Weibliche ob/ob-Mäuse ohne Alopezie (zu Beginn der Untersuchung 7 Wochen alt) wurden unter einem Lichtwechsel von 12 Stunden Licht : 12 Stunden Dunkelheit gehalten. Nahrung (Purina 5001 Diät oder Purina 5001 mit 0,2% Troglitazon) und Wasser (auf pH 2,5 angesäubert) wurde nach Belieben bereitgestellt.
Testsubstanz und Versuchsdiät:
Troglitazon (Rezulin^®) wurde von Parke-Davis (Morris Plains, NJ) in Tablettenform gekauft. Die ganze Tablette (einschließlich des Überzugs) wird in einen Mixer zerkleinert, bevor sie in die Diät eingearbeitet wird. Die Menge des zur Diät zugefügten Troglitazons wird nach dem Gewicht der Tablette und der tatsächlichen Menge des in der Tablette enthaltenen Arzneistoffs (400 mg/Tablette) angepasst.
Auswertung:
Der Fortschritt des Haarausfalls wird durch den Untersuchenden wöchentlich bis zweiwöchentlich verfolgt. Die Behaarung des Rückens wird monatlich fotografiert, um Einsetzen und/oder Fortschreiten der Alopezie zu dokumentieren.
Ergebnisse:
Nach 350 Tagen zeigten 100% der Vergleichstiere ein gewisses Maß an Haarausfall gegenüber 60% der Mäuse, die Troglitazon erhielten.

Claims

Verwendung einer die Insulin-Empfindlichkeit erhöhenden Substanz (ISIS) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alopecia bei einem Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Behandlung von Alopecia wenigstens eine solche der Inhibierung, Verringerung und Umkehr des Haarverlustes des Säugetiers umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament topisch der betroffenen Stelle zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das ISIS ein Biguanid ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Biguanid Metforminhydrochlorid ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament oral zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das ISIS ein Thiazolidindion ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Thiazolidindion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon und Englitazon.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das ISIS Troglitazon ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das ISIS D-chiro-Inositol ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament des Weiteren einen Steroidenzyminhibitor oder -induktor (STI) in einer zur Inhibierung oder Induzierung der Aktivität eines Steroidenzyms in dem Säugetier ausreichenden Menge enthält.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Steroidenzyminhibitor oder -induktor (STI) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem 5-alpha Reductaseinhibitor (ARI), einem 3-alpha Hydroxysteroiddehydrogenaseinhibitor und einem 17-beta Hydroxysteroiddehydrogenaseinduktor.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament des Weiteren ein Androgenrezeptorblockierungsmittel (ARB) in einer zur Blockierung der Aktivität des Androgenrezeptors in dem Säugetier ausreichenden Menge enthält.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Androgenrezeptorblockierungsmittel (ARB) eine steroide oder nicht-steroide Verbindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cytoproteronacetat, Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid, RU-58841, Canrenon, Spironolacton, Progesteron, 4MA, Ketoconazol und Cimetidin.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament des Weiteren ein Androgenrezeptorblockierungsmittel (ARB) in einer zur Blockierung der Androgenrezeptoraktivität wirksamen Menge und einen Steroidenzyminhibitor oder -induktor (STI) in einer zur Inhibierung oder Induzierung der Aktivität eines steroidalen Enzyms in dem Säugetier enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament des Weiteren ein aktivitätserhöhendes Mittel enthält, wobei jegliches ISIS alleine oder in Kombination mit einem Androgenrezeptorblockierungsmittel (ARB) oder einem Steroidenzyminhibitor oder -induktor (STI) topisch zu verabreichen ist, wobei das aktivitätserhöhende Mittel dem Säugetier in einer zur Erhöhung der Aktivität von entweder dem ISIS alleine oder in Kombination mit dem Androgenrezeptorblockierungsmittel (ARB) und/oder dem Steroidenzyminhibitor oder -induktor (STI) wirksamen Menge zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei das die Aktivität erhöhende Mittel wenigstens eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem penetrationsfördernden Mittel, einer Vasodilatorverbindung, einem entzündungshemmenden Mittel, einer Glukose/Insulin-regulierenden Verbindung und einem endogenen oder exogenen Effektor enthält.