WO2008071169A2

WO2008071169A2 - Verfahren zur herstellung spezifischer inhibitoren der 11beta-hydroxysteroid-dehydrogenase, insbesondere des typs 1, mit nor-oleanan- oder nor-ursan-grundgerüsten

Info

Publication number: WO2008071169A2
Application number: PCT/DE2007/002218
Authority: WO
Inventors: Andreas Blum; Edmund Maser
Original assignee: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Priority date: 2006-12-11
Filing date: 2007-12-10
Publication date: 2008-06-19
Also published as: WO2008071169A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Modifikation nicht-spezifisch wirkender Inhibitoren der 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11beta-HSD) mit pentacyclischem Grundgerüst des Oleanan- und Ursan-Typs, welches es ermöglicht, chemische Verbindungen herzustellen, die 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase hemmen und vorzugsweise im wesentlichen spezifisch die Isoform der 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11beta-HSD1) hemmen und dabei im wesentlichen keine hemmende Aktivität gegenüber der Isoform der 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11beta-HSD2) aufweisen. Des Weiteren betrifft die Erfindung neue chemische Verbindungen mit Nor-Oleanan- oder Nor-Ursan-Grundgerüst. Diese Inhibitoren wirken als im wesentlichen spezifische Inhibitoren der 11beta-HSD1 und sind damit etwa zur Behandlung und Vorbeugung etwa von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder Viruserkrankungen geeignet.

Description

Verfahren zur Herstellung spezifischer Inhibitoren der 11 beta-Hydroxysteroid- Dehydrogenase, insbesondere des Typs 1, mit Nor-Oleanan- oder Nor-Ursan-

Grundgerüsten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Modifikation nicht-spezifisch wirkender Inhibitoren der 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11beta-HSD) mit pentacyclischem Grundgerüst des Oleanan- und Ursan-Typs und davon abgeleiteten Verbindungen, welches es ermöglicht, chemische Verbindungen herzustellen, die im wesentlichen spezifisch die Isoform der 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11beta-HSD1 ) hemmen und dabei im wesentlichen keine hemmende Aktivität gegenüber der Isoform der 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11 beta- HSD2) aufweisen. Des Weiteren betrifft die Erfindung neue chemische Verbindungen mit Nor-Oleanan- oder Nor-Ursan-Grundgerüst und davon abgeleiteten Verbindungen. Diese Inhibitoren wirken als im wesentlichen spezifische Inhibitoren der 11beta-HSD1 und sind damit etwa zur Behandlung und Vorbeugung etwa von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder Viruserkrankungen geeignet. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren welches es ermöglicht, Triterpene mit einem pentacyclischen Grundgerüst des Oleanan- und Ursan-Typs und davon abgeleiteten Verbindungen, die gegenüber Enzymen vom Typ 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase im wesentlichen keine Enzym hemmenden Eigenschaften aufweisen, dahingehend zu modifizieren, dass sie die 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase- Aktivität (11 beta- HSD) und vorzugsweise spezifisch 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ1- Aktivität (11 beta-HSD1 ) inhibieren. Des weiteren betrifft die Erfindung chemische Verbindungen mit Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst, die als Inhibitoren der 11 beta- HSD, vorzugsweise als spezifische 11beta-HSD1 Inhibitoren wirken.

Das Enzym 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11beta-HSD) katalysiert die Umwandlung von Cortisol zu Cortison, bzw. von Cortison zu Cortisol, wobei zwei gewebespezifische Isoformen bekannt sind, die als 11 beta-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Typ 1 (11 beta-HSD1 ) und 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11beta-HSD2) bezeichnet werden. Während 11 beta-HSD1 ein ubiquitär vorkommendes Enzym ist, findet sich 11beta-HSD2 hauptsächlich in der Niere. 11beta-HSD1 arbeitet, abhängig vom zellulären Kontext, entweder als Reduktase oder als Dehydrogenase, während 11 beta-HSD2 nur als Dehydrogenase wirkt. 11 beta-HSD2 schützt die entsprechenden Gewebe vor Cortisol, indem es das aktive Hormon, Cortisol, in inaktives Cortison umwandelt. In der Niere zum Beispiel verhindert 11 beta-HSD2 die Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptor durch Cortisol. Diese Aktivierung hätte eine unerwünschte Blutdrucksteigerung durch Hypervolämie und Störung des Elektrolythaushalts der Niere zur Folge.

Die Entwicklung spezifischer Inhibitoren der 11beta-HSD1 und Hemmung der 11beta-HSD1 in Geweben zur Regulation der Glucocorticoid-Wirkung ist in den letzten Jahren in den Focus der pharmazeutischen Industrie getreten, seitdem in Tierexperimenten gezeigt werden konnte, dass eine Dysregulation der 11 beta-HSD1 zu metabolischen Störungen führt. Masuzaki et al. (Science 2001 , 294, 2166 - 2170) beschreiben eine transgene Maus, in deren Adipocyten zusätzlich noch das Rattengen für 11beta-HSD1 eingeführt worden ist und so zu einer Überexpression von 11 beta-HSD1 führte. Dieses Mausmodell zeigt mit Hyperglykämie, Glukose- Intoleranz, Hyperinsulinismus, Insulin-Resistenz und visceraler Stammfettsucht alle Symptome eines metabolischen Syndroms. Im Gegenzug zeigen 11beta- HSD1 knock-out Mäuse eine Resistenz in der Entwicklung eines Diabetes Mellitus Typ 2 (Kotelevtsev et al.. Proc. Natl. Acad. Sei. 1997, 94, 14924 - 14929). Auch bei energiereicher Nahrung bleiben die Blutglukose-Werte und die Aktivität der Schlüsselenzyme der Glukoneogenese in der Leber, die Phosphoenol-Pyruvat- Kinase und Glukose-6-Phosphatase, im Normbereich im Vergleich zu einer Kontrollgruppe normaler Mäuse.

Walker et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155 - 3159) beschreiben, dass Carbenoxolon, ein starker nicht-spezifischer Inhibitor von 11 beta-HSD1 und 11 beta- HSD2, die Insujin-Empfindlichkeit der Leber von gesunden Menschen erhöht, sagen aber auch, dass der Anwendung von Carbenoxolon als Medikament Beschränkungen unterliegt, die durch Hemmung der renalen 11 beta-HSD2 verursacht werden.

Somit ist die Entwicklung von spezifisch 11 beta-HSD1 inhibierenden Substanzen ein hochaktuelles Forschungsgebiet der pharmazeutischen Industrie. WO 01/90094 beschreibt Arylsulfoamidothiazole als spezifische Inhibitoren der humanen 11 beta- HSD1. Diese Verbindungen zeigten aber in klinischen Studien der Phase 2 ein zu schlechtes pharmakokinetisches Profil. US 2005/0154038 und US 2006/0106008 beschreiben Triazole als spezifisch 11beta-HSD1 hemmende Verbindungen, die auch im Mausmodell günstige pharmakodynamische und -kinetische Eigenschaften zeigen (Olsen et al.. Biorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4359 - 4362). WO 2004/065351 beschreibt Säureamide, abgeleitet von der Benzoesäure, als spezifische Inhibitoren der 11beta-HSD1 Aktivität. Verbindungen dieses Typs verhindern im Mausmodell eine Aktivierung der Glukocorticoide um bis zu 70% (Coppola et al.. J. Med. Chem. 2005, 48, 6696 - 6712). WO 03/086410 und Sandeep et al. (Proc. Natl. Acad, Sei. 2004, 101 , 6734 - 6739) beschreiben ein Verfahren, die unerwünschten Nebenwirkungen des nicht-spezifischen Inhibitors Carbenoxolon zu vermeiden. Um eine, durch 11beta-HSD2 Inhibition ausgelöste, Blutdrucksteigerung abzufangen bzw. wieder umzukehren, wird zusätzlich ein Diuretikum gegeben. Die Gabe eines Diuretikums schränkt die Anwendung von 11beta-HSD Inhibitoren jedoch stark ein, da z.B. Diuretika bei Patienten mit Diabetes kontraindiziert sind.

Triterpene (Moleküle die im Grundgerüst aus 30 Kohlenstoffatomen bestehen) mit pentaeyclischem Grundgerüst aus kondensierten Cyclohexanringen sind in der Natur weit verbreitet und können aus den verschiedenen Pflanzen isoliert werden. Viele der bekannten pflanzlichen Triterpene sind für den Menschen physiologisch aktive Verbindungen, die als Wirkstoffe - häufig in Form von Derivaten oder auch als Inhaltsstoffe von Pflanzenextrakten - in Apotheken und Drogerien frei erhältlich sind, teilweise ohne deren genaue Wirkmechanismen zu kennen. Die hier betrachteten pentaeyclischen Triterpene können dabei in zwei Klassen unterteilt werden, die sich nur bezüglich ihres Substitutionsmusters am Grundgerüst unterscheiden:

1.) Unter einer Verbindung mit Oleanan-Grundgerüst wird erfindungsgemäß eine im Folgenden abgebildete Verbindung verstanden, die in Position C20 zwei Substituenten trägt. Im einfachsten Fall bestehen diese beiden Substituenten z.B. aus zwei Methylgruppen, wie dieses zum Beispiel in der Oleanolsäure (Fig. 1) der Fall ist.

2.) Unter einer Verbindung mit Ursan-Grundgerüst wird erfindungsgemäß eine im Folgenden gezeigte Verbindung verstanden, bei der die Position C20 monosubstituiert ist und die in Position C19 eine weitere Methylgruppe aufweist, wie zum Beispiel in der Ursolsäure oder „Asiatic acid" (Fig.5), .

Verbindung mit Oleanan-Grundgerüst Verbindung mit Ursan-Grundgerϋst

Pentacyclische Triterpene des Oleanan- bzw. des Ursan-Typs werden für die blutzuckersenkende Wirkung bestimmter hypoglykämisch wirkender Pflanzen verantwortlich gemacht. Zu diesen pentacyclischen Triterpenen mit hypoglykämischer Wirkung gehört u.a. die Oleanolsäure (Fig. 1). Die Isolierung von Oleanolsäure-Glycosiden wurde unter anderem aus den Pflanzen Momordica charantia (Murakami T et al., Chem. Pharm Bull 2001 ; 49(1): 54 - 63), Gymnema sylvestre (Yoshikawa et al.. Chem. Pharm. Bull. 1996, 45, 2034 - 2038), Kalopanax pictus (Kim et al.. Biol. Pharm. Bull. 1998, 21 , 360 - 365) und Gymnema inodorum (Shimizu et al.. J. Vet. Med. Sei. 1997, 59, 753 - 757), die für ihre hypoglykämische Wirkung bekannt sind, beschrieben. Als möglicher Wirkmechanismus der hypoglykämischen Eigenschaften der Oleanolsäure wird eine Hemmung der gastro- intestinalen Aufnahme von Glukose, verursacht durch die Oleanolsäure, diskutiert (Matsuda et al.. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1399 - 1403). Die Oleanolsäure wurde ebenfalls als nicht-spezifischer Inhibitior der 11 beta-HSD Aktivität der Ratte in der Literatur beschrieben (Bühler H. et al.. Biochim. Biophys. Ada 1991 , 1075, 206 - 212). Der Succinylester der Oleanolsäure verursacht in Ratten Bluthochdruck, durch Hemmung der 11beta-HSD2 in der Niere, bei gleichzeitiger Gewichtsverminderung (Filczewski et al.. Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1988, 40, 233 - 239). In eigenen Versuchen konnte die Oleanolsäure als schwacher, nicht-spezifischer Inhibitor von 11beta-HSD1 (Ki = 500 μM) und 11 beta-HSD2 (Ki = 400 μM) der Ratte bestätigt werden. Die humanen Enzyme 11 beta-HSD1 und 11 beta-HSD2 werden aber durch Oleanolsäure nicht in ihrer Aktivität beeinflusst (eigene Versuche), das heißt, dass Oleanolsäure die menschliche 11 beta-HSD Aktivität nicht hemmt.

18beta-Glycyrrhetinsäure (Fig. 1 ), ein Triterpen mit Oleanan-Grundgerüst und Inhaltsstoff von Lakritz, und Carbenoxolon (Fig.1), ein Derivat der 18betäGlycyrrhetinsäure, sind als die stärksten, nicht-spezifischen 11 beta-HSD Inhibitoren bekannt. 18beta-Glycyrrhetinsäure ist durch Hemmung der 11beta-HSD2 in der Niere dafür verantwortlich, dass bei exzessivem Genuss von Lakritz der Blutdruck steigt. Beide Substanzen hemmen 11beta-HSD1 und 11beta-HSD2 gleichermaßen. Die Inhibitionskonstanten für 18beta-Glycyrrhetinsäure wurden für humane 11beta-HSD1 mit 12 nM und für humane 11beta-HSD2 mit 10 nM in eigenen Experimenten ermittelt.

Spezifische Inhibitoren der 11 beta-HSD1 sind beschrieben, aber keiner dieser Inhibitoren verfügt über ein Ursan- oder Oleanan-Grundgerüst. Es wurden viele vergebliche Versuche unternommen, durch Modifikation der 18beta- Glycyrrhetinsäure einen spezifischen 11beta-HSD1 Inhibitor zu entwickeln. In der WO 02/072084 wird beschrieben, wie durch Modifikationen der Säurefunktion der 18beta-Glycyrrhetinsäure zu verschiedenen Estern und Säureamiden die inhibitorische Spezifität gegenüber 11 beta-HSD2 verstärkt wurde. Damit war es zwar bekannt, dass durch Derivatisierung der Säurefunktion der 1 δbeta-Glycyrrhetinsäure eine Steigerung der inhibitorischen Aktivität gegenüber 11 beta-HSD2 erzielt werden kann, doch bestand kein Anlass zu vermuten, dass eine derartige Derivatisierung der Säurefunktion zu Verbindungen führt, die spezifisch die 11 beta-HSD1 hemmen und dabei keine signifikante inhibitorische Aktivität gegenüber 11 beta-HSD2 zeigen.

Natürlich vorkommende oder synthetisch hergestellte, im Wesentlichen spezifische Inhibitoren der humanen 11 beta-HSD1 , die ein pentacyclisches Grundgerüst aufweisen, wie man es in Oleanan- und Ursan-Triterpenen vorfindet, sind bislang nicht bekannt. 1 δbeta-Glycyrrhetinsäure und Carbenoxolon (Fig.1 ) sind sehr potente und unspezifische Hemmstoffe der HbetaHSD-Aktivität, d.h. sie zeigen sowohl gegenüber 11 beta-HSD1 als auch gegenüber 11beta-HSD2 inhibitorische Aktivität und weisen daher bei Einsatz als Medikament den Nachteil auf, dass sie durch Hemmung der 11 beta-HSD2 in der Niere den Elektrolythaushalt stören und durch eine Hypervolämie Bluthochdruck auslösen. Eine Blutdrucksteigerung ist aber gerade für Diabetes Mellitus Typ 2 Patienten kontraindiziert, da diese in der Regel einen zu hohen Blutdruck haben.

Corosolsäure (Fig. 5), ein pentacyclisches Triterpen, isoliert aus den Blättern der Pflanze Lagerstroemia speciosa, induziert die Translokation des Glukosetransporters 4 (GLUT4) an die Plasmamembran in Muskelzellen und verbessert in dieser Weise die Aufnahme von Glukose aus dem Blut (Miura et al.. Biol. Pharm. Bull. 2004, 27(7), 1103-1105). Corosolsäure als blutzuckersenkende Verbindung wird in US 6.485.760, US 6.908.632 und US 2005/0267055 beschrieben. Corosolsäure hat jedoch keine hemmenden Eigenschaften auf menschliche 11beta-HSD1 oder 11 beta-HSD2.

Zwei weitere pentacyclische Triterpene mit Ursan-Grundgerüst, Ursolsäure und „Asiatic acid" (Fig.5) wurden auf ihre hemmenden Eigenschaften in Bezug auf menschliche 11beta-HSD1 und 11 beta-HSD2 getestet. Bei diesen Versuchen konnte keine Inhibition der beiden Isoenzyme durch diese Triterpene festgestellt werden.

Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, 11beta-HSD Inhibitoren, insbesondere spezifische 11beta-HSD1 Inhibitoren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen. Vorzugsweise hemmen die mittels des Verfahrens hergestellten Inhibitoren im wesentlichen spezifisch die Isoform der 11beta-HSD1 und weisen dabei aber im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität gegenüber der Isoform der 11beta- HSD2 auf, wobei die hergestellten Verbindungen solche mit einem Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst (Fig. 6) sind. Es ist ferner eine Aufgabe der Erfindung 11beta-HSD Inhibitoren bereitzustellen, die im Stand der Technik bekannten Nachteile 11beta-HSD Inhibitoren und vorzugsweise auch die Nachteile der bekannten spezifischen 11beta-HSD1 Inhibitoren vermeiden.

Es besteht ferner ein Bedarf für spezifische 11 beta-HSD1 Inhibitoren mit Ursan- und Oleanan-Grundgerüst, insbesondere für spezifische Inhibitoren der humanen 11beta- HSD1 die den Vorteil hätten, dass die Ausgangssubstanzen weit verbreitet im Pflanzenreich sind und daher wirtschaftlich attraktiv sind und nur ein geringes toxikologisches Potential besitzen. Jeder Mensch nimmt Triterpene des Ursan- und Oleanan-Typs jeden Tag mit der pflanzlichen Nahrung zu sich. Ein weiterer Vorteil solcher spezifischer 11 beta-HSD1 Inhibitoren mit Ursan- und Oleanan-Grundgerüst wäre, dass durch Auswahl entsprechender Substituenten am Grundgerüst pharmako-dynamische und -kinetische Eigenschaften der Substanzen entsprechend günstig beeinflusst werden können. Chemische Verbindungen mit Nor-Oleanan- oder Nor-Ursan-Grundgerüst, die als spezifische Inhibitoren der 11 beta-HSD1 wirken, wären ferner bedeutsam als Medikamente zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom und Viruserkrankungen.

Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, Stoffe und Medikamente bereitzustellen, die etwa zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom und Viruserkrankungen eingesetzt werden können und die die im Stand der Technik bekannten Nachteile unspezifischer 11beta-HSD Inhibitoren und vorzugsweise auch die Nachteile der bekannten spezifischen 11beta-HSD1 Inhibitoren vermeiden.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung solche Stoffe bzw. Medikamente bereitzustellen, die von chemischen Verbindungen mit Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst abgeleitet sind.

Eine weitere Aufgabe der Erfindungen ist es, Triterpene des Oleanan- und Ursan- Typs, welche im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität gegenüber 11 beta-HSD aufweisen, so zu modifizieren, dass sie 11 beta-HSD inhibieren, vorzugsweise im wesentlichen spezifisch die Isoform der 11 beta-HSD1 hemmen.

Eine weitere Aufgabe ist es, ein Verfahren zur Herstellung spezifischer Inhibitoren bereitzustellen, wobei die Inhibitoren im wesentlichen spezifisch die Isoform der 11beta-HSD1 hemmen, dabei aber im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität gegenüber der Isoform der 11beta- HSD2 aufweisen und die die im Stand der Technik bekannten Nachteile unspezifischer 11 beta-HSD Inhibitoren und vorzugsweise auch die Nachteile der bekannten spezifischen 11beta-HSD1 Inhibitoren vermeiden.

Eine weitere Aufgabe der Erfindungen ist es, bereits bekannte unspezifische Inhibitoren so zu modifizieren, dass sie im Wesentlichen spezifisch die Isoform der 11 beta-HSD1 hemmen. Ferner ist eine Aufgabe der Erfindung ein Verfahren anzugeben, welches es ermöglicht, nicht- spezifisch wirkende 11beta-HSD Inhibitoren mit pentacyclischen Grundgerüsten des Oleanan- oder Ursan-Typs, wie z.B. 18beta-Glycyrrhetinsäure und Carbenoxolon, siehe Fig. 1 , dahingehend zu modifizieren, dass sie im wesentlichen spezifisch die Isoform der 11beta-HSD1 - im wesentlichen nicht aber die Isoform der 11beta- HSD2 - hemmen.

Des weiteren ist es die Aufgabe der Erfindung ein Verfahren anzugeben, welches es ermöglicht im wesentlichen spezifische 11beta-HSD1 Inhibitoren bereitzustellen, die im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität gegenüber 11beta-HSD2 aufweisen, wobei die hergestellten Verbindungen solche mjt einem Nor-Oleanan- oder Nor- Ursan-Grundgerüst (Fig. 2) darstellen.

Die Aufgabe wird gelöst durch die in den Ansprüchen definierten Gegenstände der Erfindung.

In einem ersten Aspekt wird eine erfindungsgemäße Verbindung der folgenden Formel (I)

bereitgestellt, wobei

R2 H oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl ist;

B C=O oder CHOR3 ist;

R3 H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkanol, ein substituiertes oder unsubstituiertes, C3-, C4-, C5- oder C6-Aryl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Mono-, Di- oder Tn- Carboxyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Acetoxy oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkoxy ist;

R4 H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Carbonsäurederivat, vorzugsweise ausgewählt aus C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Acetoxy oder C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkoxy, und R4 keine Carbonsäure ist;

R4¹ H, OH, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkoxy, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkanol oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkoxy ist;

R6 und R11 unabhängig voneinander Substituenten sind, die in der Lage sind als Akzeptoren in einer Wasserstoffbrückenbindung zu fungieren oder in der Lage sind Wasserstoffbrücken auszubilden;

R17 H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Carboxyl;

R19 H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl ist;

R20 H, O, OH, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkanol, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes Carbonsäurederivat, vorzugsweise ausgewählt aus C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Acetoxy oder C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkoxy ist, ein substituierter oder unsubstituierter, gerader oder verzweigter sekundärer C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Aminstickstoff, ein substituierter oder unsubstituierter, gerader oder verzweigter sekundärer tertiärer C1- , C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Aminstickstoff, und R20 keine C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Carbonsäure ist; und

R20¹ H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl ist; sowie Derivate und Salze der vorgenannten Verbindung, wobei die Verbindung und ihre Derivate die 11 ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 , vorzugsweise die 11 ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 aus Menschen im wesentlichen spezifisch hemmen.

Wenn die Substituenten substituiert vorliegen so sind sie vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander mit einem Halogen, vorzugsweise mit F, Cl, Br oder I substituiert.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) solche, bei denen R6 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus F, Cl, Br, OH, O, CO₂H, SH, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6 S-Alkyl, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6 O-Alkyl, NH₂, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten sekundären C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Aminstickstoff, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten tertiären C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Aminstickstoff, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Acetoxy oder einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkoxy; sowie Derivate und Salze der vorgenannten Verbindung; wobei die übrigen Substituenten der Formel (I) wie weiter oben definiert sind.

Weiterhin bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I)₁ die ausgewählt sind aus:

B ist CHOH oder CO; R11 ist O;

R2 ist H, B ist CHOH oder CO; R11 ist O, R17 ist CH₃;

R2 ist H, B ist CO, R11 ist O, R17 ist CH₃;

R2 ist H, B ist CHOH oder CO; R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃; R2 ist H, B ist CHOH oder CO; R4 und R4¹ sind CH3, R11 ist O, R17 ist CH₃, R19 ist H;

R2 ist H, B ist CHOH oder CO; R4 und R4¹ sind CH3, R11 ist O, R17 ist CH₃, R19 ist H, R20 ist ausgewählt aus CH₃, CH₂OH₁CHO, COOCH₂, COOCH₂CH₃ und R20¹ ist H oder CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CH₃ und R20¹ ist H;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH3, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CH₂OH und R20¹ ist CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH3, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CHO und R20¹ ist CH₃;

B ist CO , R4 und R4¹ sind CH3, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CHO und R20¹ ist CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CO₂CH₃ und R20¹ ist CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH3, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CO₂CH₂CH₃ und R20¹ ist CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH3, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist OH und R20¹ ist CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CH3 und R20¹ ist H;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH3, R11 ist O, R17 ist CH3, R19 ist H, R20 und R20¹ sind CH₃; und

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R19 ist H, R20 ist H und R20¹ ist CH₃; sowie Derivate und Salze der vorgenannten Verbindung; wobei die übrigen Substituenten der Formel (I) wie weiter oben definiert sind.

Weiter bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, die die folgende Strukturformal aufweisen:

oder Derivat davon, welches das Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst aufweist, oder ein Salz davon.

Bevorzugterweise haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die folgende Strukturformel:

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung ausgewählt aus 30-Nor-3beta-hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en, 30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11- oxo-18beta-olean-12-en, 28-Nor-3-hydroxy-11-oxo-olean-12-en und 28-Nor-3- hydroxy-11 -oxo-urs-12-en oder ein Salz davon.

In einem weiteren Aspekt wird eine Verbindung vom Typ Triterpen mit einem pentacyclischen Grundgerüst des Nor-Oleanan- oder Nor-Ursan-Typs bereitgestellt, die 11 ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 im wesentlichen spezifisch hemmt, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung an der Position C11 einen Substituenten trägt, der in der Lage ist, als Akzeptor in einer Wasserstoffbrückenbindung zu fungieren oder Wasserstoffbrücken auszubilden und dass sich an der Position C20 keine Carboxylgruppe befindet. Der Substituent an der Position C11 ist vorzugsweise ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, - O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester.

Es ist des weiteren bevorzugt, dass durch die Decarboxylierung anstelle der Carbonsäurefunktion an Position C20 ein Substituent eingefügt wird, der in der Lage ist, als Akzeptor in einer Wasserstoffbrückenbindung zu fungieren oder Wasserstoffbrücken auszubilden, wobei der Substituent vorzugsweise eine -OH, -F, -Cl, -Br, =O, -SH, -S-Alkyl, -O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff oder tertiärer Aminstickstoff, aber keine Carbonsäurefunktion ist.

Ferner ist es bevorzugt, wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine der folgenden Strukturformeln aufweist:

oder jeweils ein Derivat davon ist. Ein Derivat kann sein, dass die 3-OH Gruppe als Succinat vorliegt, wie es im Carbenoxolon der Fall ist.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen und die erfindungsgemäßen Inhibitoren die Aktivität der 11beta-HSD1 , insbesondere die Aktivität der humanen 11beta-HSD1 im wesentlichen spezifisch hemmen, wie dies aus den Beispielen deutlich wird. Dadurch werden vorzugsweise die Nachteile der vorbekannten unspezifischen 11 beta-HSD1 Inhibitoren vermieden. Dank dieser spezifischen inhibitorischen Eigenschaft erweisen sich diese Verbindungen als effektive Wirkstoffe für die Behandlung und Vorbeugung von erfindungsgemäßen Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und krankhaften Zuständen, die mit einer Dysfunktion der 11beta-HSD1 einhergehen, und/oder durch ihre Dysfunktion verursacht wurden und/oder durch eine Inhibition der 11 beta-HSD1 behandelt oder vorgebeugt werden können. Unter erfindungsgemäßen Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und krankhaften Zuständen sind solche zu verstehen, bei denen der Dysfunktion der 11 beta-HSD1 eine Überexpression der 11 beta-HSD1 mRNA und/oder des 11 beta- HSD1 Proteins, und/oder eine Überaktivität der 11beta-HSD1 Proteins, in einem gegebenen Patienten gegenüber einem gesunden Patienten (Kontrollwert), vorzugsweise gegenüber dem an gesunden Patienten ermittelten Durchschnittswert (Kontrollwert) zugrunde liegt bzw. mit dieser einhergeht. Die Überexpression oder Überaktivität der 11 beta-HSD1 kann durch eine metabolische Störung, gestörte Genergulation der Transkription, Translation, des alternativen Splicens, durch posttranslationale Modifikation oder durch eine Mutation des 11 beta-HSD1 Gens verursacht werden und/oder durch eine Veränderung der Kopiezahl des 11beta- HSD1 Gens oder durch eine Mutation eines die Genexpression oder Aktivität des11 beta-HSD1 Gens regulierenden Faktors bewirkt werden.

Eine erfindungsgemäße Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störung oder ein krankhafter Zustand liegt vorzugsweise vor, wenn die Expression und/oder eine Aktivität der 11beta-HSD1 im Patienten gegenüber dem Kontrollwert um mindestens etwa 10%, vorzugsweise um mindestens etwa 20%, vorzugsweise um mindestens etwa 40%, vorzugsweise um mindestens etwa 50%, vorzugsweise um mindestens etwa 75%, vorzugsweise um mindestens etwa 100%, vorzugsweise um mindestens etwa 150%, vorzugsweise um mindestens etwa 200%, vorzugsweise um mindestens etwa 250%, vorzugsweise um mindestens etwa 300%, vorzugsweise um mindestens etwa 400%, vorzugsweise um mindestens etwa 500% erhöht ist. Die quantitative Bestimmung der 11 beta-HSD1 Expressionsmenge oder Konzentration der mRNA kann nach allgemein bekannten Verfahren, etwa mittels PCR, z.B. mit RT-PCR, oder Northern Blot Analyse bestimmt werden. Auch die quantitative Messung der Expression des 11 beta-HSD1 Proteins ist allgemein bekannt und kann etwa mittels immunhistochemischer Verfahren bestimmt werden. Für die quantitative Messung der Aktivität der 11beta-HSD1 wird auch auf den folgenden Material und Methoden Teil und die Beispiele verwiesen.

Bevorzugte erfindungsgemäße Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und krankhafte Zustände die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt und/oder vorgebeugt werden können sind Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom und eine Viruserkrankung.

Die erfindungsgemäße Prophylaxe, Therapie oder Diagnose kann für die hier genannten erfindungsgemäßen Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und krankhafte Zustände an einem Tier, vorzugsweise an Wirbeltieren, vorzugsweise an Säugetieren, insbesondere Nutztieren wie Schwein, Rind, Schaf und Ziege, vorzugsweise an Menschen ausgeführt werden.

In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden pharmazeutische Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und Arzneimittel bereitgestellt, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen. Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen Träger und/oder Hilfsstoffe und sind idealer Weise pharmazeutische verträglich. Derlei Träger und Hilfsstoffe sind dem Fachmann allgemein bekannt. Auch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der Medizin bereitgestellt, vorzugsweise zur Diagnose, Prophylaxe oder Therapie.

In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten oder zur Vorbeugung bei einem Patienten bereitgestellt, der einer solchen Therapie bedarf, wobei dem Patienten eine erfindungsgemäße Verbindung, eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung oder ein erfindungsgemäßes Medikament in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht wird. Vorzugsweise wird das Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von erfindungsgemäßen Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und krankhaften Zuständen eingesetzt, die mit einer Dysfunktion der 11beta-HSD1 einhergehen, und/oder durch ihre Dysfunktion verursacht wurden und/oder durch eine Inhibition der 11beta-HSD1 behandelt oder vorgebeugt werden können. Vorzugsweise wird das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung angewandt. Vorzugsweise werden die Verbindungen zur im wesentlichen spezifischen Inhibition der humanen 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 verwendet. Dabei ist es allgemein bekannt, wie derlei therapeutisch effektive Mengen und Dosen bestimmt werden. Diese werden von dem Patienten und dem Zweck der Anwendung und der vorzubeugenden oder der zu behandelnden Krankheit abhängen und können vom Fachmann routinemäßig bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei der therapeutisch wirksamen Dosis um eine Dosis, die im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht liegt, bevorzugt von etwa 0,9 mg/kg bis 10 mg/kg, mehr bevorzugt von 1 ,0 bis 3,0 mg/kg. Der angegebene Dosisbereich kann entweder die bei einer gegebenen Applikation verabreichte Dosis oder die an einem gegebenen Tag oder innerhalb einer gegebenen Woche verabreichte Dosis sein. Die Verabreichung kann einmalig, als Bolus-Verabreichung, jeden Tag einfach oder mehrfach über den Tag verteilt erfolgen, oder in Abständen von mehr als einem Tag, wöchentlich oder monatlich verabreicht werden kann. Der Weg der Verabreichung ist ebenfalls leicht zu bestimmen. Grundsätzlich kommt eine topische, orale, rektale, parenterale wie intravenöse, intramuskuläre, subkutane, transdermale Gabe, intrapulmonale Verabreichung sowie Gabe als Aerosol, intravesikale Instillation, intraperitoneale oder intrakardiale Injektion, Aufnahme über Schleimhäute oder intravaginale Applikation oder zum Beispiel über Suppositorien in Betracht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form eines Salzes vorliegen und verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise bereitgestellt zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und krankhaften Zuständen, die mit einer Dysfunktion der 11beta-HSD1 einhergehen, und/oder durch ihre Dysfunktion verursacht wurden und/oder durch eine Inhibition der 11beta-HSD1 behandelt oder vorgebeugt werden können. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie,

Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung. Vorzugsweise werden die Verbindungen zur im wesentlichen spezifischen Inhibition der humanen 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 verwendet.

Die vorliegende Erfindung stellt über die natürlich vorkommenden Triterpene hinaus neue, Nor-Triterpenverbindungen bereit, die spezifisch 11 beta-HSD1 inhibieren. Der Begriff "11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase", wie er erfindungsgemäß verstanden wird, bezieht sich auf die 11beta-HSD Enzyme des Typs 1 und 2, die aus Wirbeltieren stammen, vorzugsweise aus Säugetieren, vorzugsweise aus Nagetieren wie Ratten oder Mäusen, vorzugsweise aus Nutztieren wie Schwein, Rind, Schaf, Ziege, noch bevorzugter aus Menschen.

Der Begriff "11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1", wie er erfindungsgemäß verstanden wird, bezieht sich auf das 11beta-HSD1 Enzyms, das aus Wirbeltieren stammt, vorzugsweise aus Säugetieren, vorzugsweise aus Nagetieren wie Ratten oder Mäusen, vorzugsweise aus Nutztieren wie Schwein, Rind, Schaf, Ziege, noch bevorzugter aus Menschen. Insbesondere bezieht sich der Begriff auf das Enzym mit der Aminosäuresequenz, die bei Whorwood et al. (Mol. Cell. Endocrinol. 1995, 110, 37 - 12) beschrieben wird. Ebenso umfasst sind Mutanten, Allelische Varianten und Spleißvarianten der Wildtyp 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 , insbesondere insofern sie gegenüber dem Wildtyp eine im wesentlichen gleiche Aktivität aufweisen.

Der Begriff "11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2", wie er erfindungsgemäß verstanden wird, bezieht sich auf das 11beta-HSD2 Enzym, das aus Wirbeltieren stammt, vorzugsweise aus Säugetieren, vorzugsweise aus Nagetieren wie Ratten oder Mäusen, vorzugsweise aus Nutztieren wie Schwein, Rind, Schaf, Ziege, noch bevorzugter aus Menschen. Insbesondere bezieht sich der Begriff auf das Enzym mit der Aminosäuresequenz, die bei Whorwood et al. (Mol. Cell. Endocrinol. 1995, 110, 37 - 12) beschrieben wird. Ebenso umfasst sind Mutanten, Allelische Varianten und Spleißvarianten der Wildtyp 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2, insbesondere insofern sie gegenüber dem Wildtyp eine im wesentlichen gleiche Aktivität aufweisen.

Die bevorzugten Verbindungen im Sinne der Erfindung, auch spezifische 11beta- HSD1 -Inhibitoren genannt, zeichnen sich durch eine im Wesentlichen spezifische Inhibition der 11 beta-HS D 1 -Aktivität aus, vorzugsweise durch eine im wesentlichen spezifische Inhibition der humanen 11beta-HSD1 -Aktivität. Im Sinne der Erfindung bedeutet im wesentlichen spezifische Hemmung bzw. Inhibition in diesem Zusammenhang, dass die Verbindung unter den Isoformen 11 beta-HSD1 und 11 beta-HSD2 im wesentlichen nur inhibitorische Aktivität gegenüber der 11beta- HSD1 Isoform zeigt, während die Verbindung gegenüber der 11 beta-HSD2 im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität aufweist. Es ist weiterhin bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, auch gegenüber anderen Verbindungen als den vorgenannten 11beta-HSD Enzymen, wie Nukleinsäuremolekülen, Peptiden, Proteinen, insbesondere gegenüber Enzymen im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität aufweisen. Geeignete Testverfahren zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität gegenüber einer bestimmten Verbindung sind dem Fachmann allgemein geläufig und werden in Abhängigkeit von dem gewählten Stoff, gegenüber dem die inhibitorische Aktivität zu bestimmen ist, unterschiedlich ausfallen. Alle bisher bekannten Triterpene mit pentacyclischem Grundgerüst, die als Inhibitoren der 11beta-HSD bekannt sind, hemmen in der Regel die Aktivität beider Isoformen des Enzyms jedenfalls nicht spezifisch die Aktivität der humanen 11 beta-HSD1.

Diese, sowohl die 11beta-HSD1 als auch die 11 beta-HSD2 betreffende, hemmende Aktivität eines 11 beta-HSD-lnhibitors wird erfindungsgemäß als nicht-spezifisch bezeichnet, wenn der Quotient der Hemmkonstanten Kj nbeta-HSD2 / Kj nbeta-HSDi bzw. IC₅₀ nbeta-HSD2 / IC50 nbeta-HSDi (Inhibitionsverhältnis) einen Wert zwischen etwa 0,2 und etwa 5 aufweist. Vorzugsweise wird dabei der Quotient aus der Hemmkonstanten für die Dehydrogenaseaktivität von 11 beta-HSD2 und der Hemmkonstanten für die Reduktaseaktivität der 11 beta-HSD1 zugrundegelegt, wie dies in den Beispielen illustriert wird.

Im Gegensatz hierzu wird die hemmende bzw. inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ein 11beta-HSD Enzym, entweder auf 11beta-HSD1 oder auf 11beta-HSD2, als spezifisch bezeichnet, wenn das Inhibitionsverhältnis der Hemmkonstanten (Kj bzw. IC₅₀) beider Isoenzyme kleiner als 0,2 bzw. größer als etwa 5 ist: Ein für die 11 beta-HSD1 spezifischer Inhibitor hat ein Inhibitionsverhältnis von mindestens etwa 5, vorzugsweise mindestens etwa 10, vorzugsweise mindestens etwa 20, vorzugsweise mindestens etwa 50, vorzugsweise mindestens etwa 100, vorzugsweise mindestens etwa 150, vorzugsweise mindestens etwa 200, vorzugsweise mindestens etwa 250, vorzugsweise mindestens etwa 300, vorzugsweise mindestens etwa 350, vorzugsweise mindestens etwa 400, vorzugsweise mindestens etwa 450, vorzugsweise mindestens etwa 500, wohingegen ein spezifischer Inhibitor für die 11 beta-HSD2 ein Inhibitionsverhältnis von kleiner als etwa 0,2 besitzt. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen spezifische Inhibitoren der humanen 11 beta-HSD1.

Die Hemmkonstanten (Kj bzw. IC50) der beiden Isoenzyme (Kj nbeta-HSD2 / Kj nbeta-HSDi bzw. IC50 nbeta-HSD2 / IC50 nbeta-HSDi) können nach allgemein bekannten Verfahren bestimmt werden, z.B. nach denen weiter unten in den Beispielen und im Material & Methoden-Abschnitt definierten Verfahren.

Hier konnte erstmalig und überraschend gezeigt werden, dass eine Carbonsäurefunktion an der Position C20 des pentacyclischen Grundgerüstes des Oleanan-Typs bzw. der Verbindungen der obigen Formel (I) Ursache für die starke Hemmung der 11beta-HSD2 ist, während ein Wasserstoffbrücken-Akzeptor in Position C11 des pentacyclischen Grundgerüstes für die starke Hemmung der 11 beta-HSD1 verantwortlich ist. Die Inhibition der 11beta-HSD1 durch an Position C11 substituierte, pentacyclische Triterpene und durch Verbindungen der obigen Formel (I) erfolgt, indem der Substituent in Position C11 mit dem katalytischen Zentrum der 11beta-HSD1 in Wechselwirkung tritt und somit die Aktivität des Enzyms beeinflusst. Die Säurefunktion in Position C20 des Oleanan-Grundgerüsts interagiert mit Aminosäuren der 11beta-HSD2 und arretiert auf diese Weise den Inhibitor in der katalytischen Tasche des Enzyms, so dass das natürliche Substrat, Cortisol, nicht mehr umgesetzt werden kann. Die Interaktion des Substituenten in Position C11 mit dem katalytischen Zentrum der 11 beta-HSD2 ist sehr schwach, so dass diese Wechselwirkung für die Inhibition der 11 beta-HSD2 keine Rolle spielt. Dieses wird beispielhaft belegt durch die Verbindungen 30-Nor-3beta-hydroxy-11-oxo-18beta- olean-12-en und 30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en (siehe Beispiele unten), die beide eine hohe spezifische inhibitorische Wirkung bezüglich 11 beta-HSD1 aufweisen, aber keine Carbonsäurefunktion im Molekül besitzen und daher im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität gegenüber 11beta-HSD2 zeigen. Diese Verbindungen zeigen überraschenderweise, dass es möglich ist, durch Auswahl entsprechender oben definierter Substituenten und funktioneller Gruppen etwa in den Positionen C11 und C20 die inhibitorische Spezifität von pentacylischen Triterpenen des Oleanan- oder des Ursan-Typs bezüglich der Hemmung von 11beta- HSD1 deutlich und vorzugsweise gezielt zu steigern. Hier konnte erstmalig und überraschenderweise gezeigt werden, dass die Decarboxylierung von pentacyclischen Triterpenen des Oleanan-Typs, die nichtspezifisch 11beta-HSD1 hemmen und in Position C20 eine Carbonsäurefunktion tragen, die Spezifität der 11 beta-HSD Inhibition sehr stark in Richtung 11beta-HSD1 verschiebt (siehe Beispiele).

Ebenfalls überraschend war die Feststellung, dass das Vorhandensein einer OH- Gruppe an Position R2 bei Verbindungen der obigen Formel (I) der Spezifität der 11beta-HSD1 Inhibition stark abträglich ist, während das Fehlen der OH-Gruppe an Position 2 die Spezifität der 11 beta-HSD1 Inhibition deutlich fördert.

In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen spezifischen 11 beta-HSD1 Inhibitors aus einer Ausgangssubstanz, die ein Triterpen ist bereitgestellt, wobei das Triterpen a) ein pentacyclisches Grundgerüst des Oleanan- oder Ursan-Typs aufweist, b) einen Substituent R11 an der Position C11 aufweist, der in der Lage ist, als Akzeptor in einer Wasserstoffbrückenbindung zu fungieren oder Wasserstoffbrückenbindungen auszubilden; und die c) eine Carbonsäurefunktion an der Position C20 aufweist; und das Verfahren den den Schritt der Decarboxylierung der Carbonsäurefunktion der Ausgangssubstanz umfasst.

In einem weiteren Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung einer vorgenannten erfindungsgemäßen Verbindung, d.h. eines spezifischen 11 beta-HSD1 Inhibitors bereitgestellt, umfassend: i) Bereitstellen einer Ausgangssubstanz, die ein Triterpen ist, a) das ein pentacyclisches Grundgerüst des Oleanan- oder Ursan-Typs aufweist, b) einen Substituent R11 an der Position C11 aufweist, der in der Lage ist, als Akzeptor in einer Wasserstoffbrückenbindung zu fungieren oder Wasserstoffbrückenbindungen auszubilden; und die c) eine Carbonsäurefunktion an der Position C20 aufweist; ii) Decarboxylieren der Carbonsäurefunktion an Position C20 der

Ausgangssubstanz; und iii) Einfügen der Substituenten. Das Einfügen der Substituenten ist dem Fachmann bekannt und kann nach allgemein bekannten Verfahren erfolgen.

Im übrigen ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen dem Fachmann allgemein bekannt und kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Synthese nach den näher in den Beispielen beschriebenen Verfahren erfolgen. Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus der Natur, z.B. aus Pflanzen wie denen im Einleitungsteil genannten Pflanzen nach dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren isoliert werden.

Ausgangsverbindungen mit den oben dargestellten pentacyclischen Grundgerüsten und den genannten Substituenten in der Position C11 sind synthetisch herstellbar, kommen aber auch in der Natur in Form verschiedener Triterpene vor. Hierzu zählen die in Fig. 1 dargestellten, sehr starken, nicht-spezifischen Inhibitoren der 11beta- HSD, 18beta-Glycyrrhetinsäure und Carbenoxolon (Fig. 1). Weitere spezifische Ausgangsverbindungen werden weiter unten vorgestellt.

Vorzugsweise ist die Ausgangsverbindung ein Triterpen, das 11 beta-HSD unspezifisch inhibiert, d.h. dass das Triterpen kein wie oben definierter spezifischer Inhibitor der 11 beta-HSD1 ist und vorzugsweise dabei gegenüber 11 beta-HSD2 eine signifikante inhibitorische Aktivität aufweist, vorzugsweise dabei gegenüber beiden Isoformen 11beta-HSD1 und 11 beta-HSD2 eine signifikante inhibitorische Aktivität aufweist. Es ist ferner bevorzugt, dass die Carbonsäurefunktion der Ausgangssubstanz sich an Position C20 befindet. Um eine Spezifität hinsichtlich der Hemmung der 11 beta-HSD1 zu erreichen, wird der nicht-spezifisch wirkende 11 beta- HSD Inhibitor 18beta-Glycyrrhetinsäure an der Position C20 decarboxyliert (Fig 3). Etwa durch Barton-Decarboxylierung kann die Säuregruppe durch andere Funktionen ersetzt werden, die die inhibitorische Wirksamkeit der Verbindung bezüglich 11 beta-HSD1 steigert, dabei die inhibitorische Aktivität hinsichtlich 11beta- HSD2, im Vergleich zu 30-Nor-3beta-hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en, aber im wesentlichen unbeeinflusst läßt (Fig. 4).

Ferner ist es bevorzugt, dass der Substituent an der Position C11 ein -F, -Cl, -Br, - OH, =O, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, - O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester ist. Dieser Substituent kann als Wasserstoffbrücken- Akzeptor dienen und somit zu den katalytisch wichtigen Aminosäuren des katalytischen Zentrums der 11 beta-HSD1 Wasserstoffbrückenbindung bilden (Fig 2).

Es ist auch bevorzugt, dass die Ausgangssubstanz 18beta-Glycyrrhetinsäure oder ein Derivat der 18beta-Glycyrrhetinsäure ist. Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens sieht vor, dass das Verfahren nach der Decarboxylierung den Schritt des Einbringens eines Substituenten umfasst, der in der Lage ist, Wasserstoffbrücken auszubilden an der Position der Decarboxylierung. Vorzugsweise ist der Substituent ein -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, - O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff oder tertiärer Aminstickstoff ist.

Weiter unten wird am Beispiel der 18beta-Glycyrrhetinsäure, einem starken nichtspezifischen Inhibitor der 11 beta-HSD das erfindungsgemäße Verfahren zur Modifikation der Spezifität in Richtung 11 beta-HSD1 beschrieben. Im Zuge der Decarboxylierung der 18beta-Glycyrrhetinsäure sind neue Verbindungen entstanden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Eine weitere der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung vom Typ Triterpen mit einem pentacyclischen Grundgerüst des Oleanan- oder Ursan-Typs, wobei die Verbindung 11 ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase hemmt, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung an der Position C11 eine funktionelle Gruppe trägt, die in der Lage ist, als Akzeptor in einer Wasserstoffbrückenbindung zu fungieren oder Wasserstoffbrücken auszubilden. Die mit Hilfe des Verfahrens erhaltenen Produkte hemmen spezifisch die 11 beta-HSD und vorzugsweise spezifisch die Isoform der 11 beta-HSD1.

Weiterhin bevorzugt ist eine Verbindung, die 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 spezifisch hemmt.

Vorzugsweise ist die Verbindung dadurch gekennzeichnet, dass die funktionelle Gruppe an der Position C11 ein -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, - O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester ist.

Es ist weiter bevorzugt, dass die Verbindung die folgende Strukturformal aufweist:

oder ein Derivat davon ist, welches das Oleanan- oder Orsan-Grundgerüst aufweist.

Es ist weiter bevorzugt, dass die Verbindung die folgende die Verbindung folgende Strukturformal aufweist:

oder ein Derivat davon ist, welches das Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst aufweist.

Es ist weiter bevorzugt, dass die Verbindung die folgende Strukturformel aufweist:

oder ein Derivat davon ist, welches das Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst aufweist. Bevorzugte Verbindungen sind 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28- carbonsäure, 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en oder 3beta-Hydroxy-11-oxo- 18beta-urs-12-en-28-carbonsäure.

Triterpene des Oleanan- und Ursan-Typs und Glucocorticoide, die natürlichen Substrate der 11 beta-HSD, haben bei ihrer Biosynthese gemeinsame acyclische Vorläufermoleküle, aus denen sich die Ringsysteme des Sterans oder Gonans bzw. Ursan oder Oleanan bilden. Aufgrund dessen findet man gemeinsame Strukturmerkmale in den Molekülen.

Steran / Gonan Oleanan / Ursan

Die natürliche enzymatische Reaktion, die von den 11 beta-HSD Isoenzymen durchgeführt wird, ist die Oxidation einer Alkoholfunktion oder die Reduktion einer Keto-Gruppe in C11 -Position des Steran/Gonan-Grundgerüstes. Dabei unterscheiden sich beide Isoformen in ihrer Substratspezifität. 11beta-HSD1 akzeptiert Cortisol und Cortison als Substrat, d.h. sie arbeitet sowohl als Dehydrogenase als auch als Reduktase, während 11 beta-HSD2 nur Cortisol als Substrat erkennt, somit nur als Dehydrogenase unter physiologischen Bedingungen wirkt. Dieses bedeutet, dass die Keto-Funktion in Cortison nicht mehr mit dem katalytischen Zentrum der 11beta-HSD2 in Wechselwirkung treten kann. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten sollte ein Substituent in C11 -Position des Oleanan- oder Ursan-Grundgerüstes auch mit den katalytischen Zentren der 11 beta-HSD Isoenzyme in Wechselwirkung treten können.

Es konnte von den Erfindern überraschenderweise gezeigt werden, dass diese Wechselwirkung eines Substituenten in C11 -Position des Oleanan-/ Ursan- Grundgerüstes mit dem katalytischen Zentrum stattfindet, dass diese Wechselwirkung aber bei 11 beta-HSD1 von stärkerer Natur ist als bei 11beta-HSD2. Dieses spiegelt sich in unterschiedlichen Inhibitionskonstanten bezüglich 11beta- HSD1 und 11 beta-HSD2 von an C11 -Position substituierten Triterpenen des Oleanan- oder Ursan-Typs wieder (siehe Beispiele).

Durch das Einfügen eines Wasserstoffbrücken-bildenenden Substituenten, insbesondere an der Position C11 , ist es überraschenderweise gelungen, diese Substanzen, die im wesentlichen keine 11beta-HSD inhibitorische Aktivität aufweisen, zu starken 11 beta-HSD Inhibitoren, bevorzugt zu 11beta-HSD1- spezifischen Inhibitoren, bevorzugt zu spezifischen Inhibitoren der humanen 11 beta- HSD1 , zu verändern und ihnen somit eine vollkommen neue und überraschende Eigenschaft zu verleihen.

Das Verfahren zur Herstellung kann grundsätzlich an allen Triterpenen mit einem erfindungsgemäßen pentacyclischen Grundgerüst des Oleanan- bzw. des Ursan- Typs durchgeführt werden (Fig 6), die in der Position C11 nicht substituiert sind. Ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen umfassend den Schritt des Einfügens einer funktionellen Gruppe in Position C11 des pentacyclischen Grundgerüsts einer Verbindung des Oleanan- oder Ursan-Typs, die in der Lage ist Wasserstoffbrücken auszubilden. Vorzugsweise ist die funktionelle Gruppe in der Position C11 ein -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -CO2H, -SH, -S-Alkyl, - O-Alkyl, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester.

Zu den Verbindungen des Oleanan- oder Ursan-Typs mit pentacyclischem Grundgerüst zählen z.B. die folgenden Verbindungen, die im Herstellungsverfahren als Ausgangssubstanzen eingesetzt werden können: 3beta-Hydroxyurs-12-en; 3beta-Hydroxyolean-12-en; 2alpha,3beta,24-Trihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyolean-12-en-28- carbonsäure; 2alpha,3beta-Dihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta,24- Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 30-Hydroxy-3-oxo-olean-12-en-28- carbonsäure; 3beta-Hydroxyolean-12-en-27,28-dicarbonsäure; 3beta,16alpha,24,28,23-Pentahydroxyolean-12-en; 3beta,15alpha,28,30- Tetrahydroxyolean-12-en; 2beta,3beta,6beta,24-Tetrahydroxyolean-12,15-dien-28- carbonsäure; 2alpha,3alpha-Dihydroxy-19-oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3beta,6beta,23-Trihydroxy-2-oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3alpha, 19alpha- Dihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha-Dihydroxy-6-oxo-urs-12-en-28- carbonsäure; 3beta,22alpha,30-Trihydroxyurs-12-en; 1 beta,2alpha,3beta,19alpha- Tetrahydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta, 19alpha,23-Trihydroxyurs-12-en; 3beta,27-Dihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha,23,24- Tetrahydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha,24-Trihydroxyurs-12-en- 23,28-dicarbonsäure; 3beta,6beta,16beta,28-Tetrahydroxyolean-12-en; 3alpha,27- Dihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2beta,3beta-Dihydroxy-15-oxo-olean-12-en- 23-carbonsäure; 1 alpha, 3beta,2beta-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta-Dihydroxyolean-12-en-24,28-dicarbonsäure; 2beta,3beta,6beta,28- tetrahydroxyolean-12-en-24-carbonsäure; 2alpha,2alpha,21 beta-Trihydroxyolean-12- en-28-carbonsäure, 1alpha,2alpha,3beta,18alpha,23-Tetrahydroxyurs-12en-28- carbonsäure; und 1beta,3beta-Dihydroxyurs-12-en-27-carbonsäure.

Dieses pentacyclische Grundgerüst bildet das Kerngerüst, das an anderen Positionen durchaus weitere Substituenten tragen kann, wie man es auch in herkömmlichen Oleanan- bzw. Ursan-abgeleiteten Verbindungen vorfindet. Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den oben dargestellten pentacyclischen Grundgerüsten sind synthetisch herstellbar, kommen aber auch in der Natur in Form verschiedener Triterpene vor. Beispielhaft wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen an einem Beispiel vorgestellt, wobei allgemein bekannt ist, mit welchen alternativen Syntheseverfahren die erfindungsgemäßen Stoffe, sowie die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt werden, oder woher sie bezogen werden können.

Um inhibitorische Aktivität gegenüber 11beta-HSD und vorzugsweise spezifische inhibitorische Aktivität gegenüber 11 beta-HSD1 aufzuweisen, muß die eingeführte, funktionelle Gruppe an der Position C11 in der Lage sein Wasserstoffbrücken- Bindungen zu bilden und somit mit dem katalytischen Zentrum der humanen 11 beta- HSD1 interagieren zu können. Eine funktionelle Gruppe an der Position C11 kann z.B. sein: R = -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, - O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester.

Der Verfahrensschritt des Einfügens einer funktionellen Gruppe wird z.B. durch das in der Abb. 7 dargestellte Syntheseverfahren bewirkt.

Die vorliegende Erfindung stellt über die natürlich vorkommenden Triterpene des Oleanan- und Ursan-Typs mit der wie oben modifizierten C11-Position hinaus, funktionelle Triterpenverbindungen bereit, die 11beta-HSD und vorzugsweise spezifisch 11 beta-HSD1 inhibieren. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Verbindungen herstellen, die Inhibitoren der 11 beta-Hydroxysteroid- Dehydrogenase sind und in der Position C11 ein an die funktionelle Gruppe ausweisen, die ausgewählt ist aus -F, -Cl, -Br, =0, -OH, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, - O- Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff und Ester.

Vorzugsweise ist der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Inhibitor ein spezifischer Inhibitor der 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 insbesondere ein spezifischer Inhibitor der humanen 11 beta-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Typ 1. Vorzugsweise handelt es sich dabei um die Verbindung:

In einem weiteren Aspekt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen vorgenannten Inhibitor bereitgestellt. Der erfindungsgemäße spezifische Inhibitor der 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 , insbesondere der spezifische Inhibitor der humanen 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 wird zur Verwendung in der Medizin bereitgestellt, insbesondere zur Diagnose, Prophylaxe oder Therapie. Vorzugsweise werden die Inhibitoren in der Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und krankhaften Zuständen eingesetzt, die mit einer Dysfunktion der 11 beta-HSD1 einhergehen, und/oder durch ihre Dysfunktion verursacht wurden und/oder durch eine Inhibition der 11beta-HSD1 behandelt oder vorgebeugt werden können. Vorzugsweise werden die Inhibitoren in der Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung eingesetzt. Im folgenden wird am Beispiel des alpha-Amyrins (3beta-Hydroxyurs-12-en) der Oleanolsäure und der Ursolsäure -nicht 11 beta-HSD inhibierende Verbindunggezeigt, wie durch das erfindungsgemäße Verfahren spezifisch 11 beta-HSD1 hemmende Verbindungen hergestellt werden können.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand der Beispiele und der Figuren näher erläutert. Es zeigen:

Fig. 1 Natürlich vorkommende Triterpene mit pentacyclischem Grundgerüst, die als nicht-spezifische Inhibitoren der 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Aktivität bekannt sind, das heißt, dass sie in der Regel beide Isoformen der 11 beta-HSD hemmen.

Fig. 2 Allgemeine Reaktionsgleichung der Decarboxylierung eines C30-Triterpens mit pentacyclischem Grundgerüst und einem Wasserstoffakzeptor in der Position C11 und einer Säurefunktion zu einem C29-Nor-Triterpen.

Fig. 3 Syntheseweg zu einem erfindungsgemäßen Inhibitor, der Verbindung 30- Nor-3beta-hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en.

Fig. 4 Einführung verschiedener Substituenten in Position C20 des pentacyclischen Grundgerüstes und Darstellung von der erfindungsgemäßen Verbindung 30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11-oxo-18beta- olean-12-en.

Fig. 5 Natürlich vorkommende Triterpene mit pentacyclischem Grundgerüst, die die humane 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Aktivität nicht hemmen.

Fig. 6 Allgemeine Reaktionsgleichung zur Einführung eines Substituenten R in C11 Position eines Triterpens mit pentacyclischem Grundgerüst des Oleanan- oder Ursan-Typs.

Fig. 7 Syntheseweg zu einem erfindungsgemäßen 11 beta-HSD1 Inhibitor, der Verbindung 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en.

Fig. 8 Syntheseweg zu einem erfindungsgemäßen 11 beta-HSD1 Inhibitor, der Verbindung 3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure. Fig. 9 Syntheseweg zu einem erfindungsgemäßen 11 beta-HSD1 Inhibitor, der Verbindung 3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure.

Fig. 10 Syntheseweg zu den erfindungsgemäßen 11beta-HSD1 Inhibitoren, 3,11-

Dioxo-18beta-30-al-olean-12-en, 3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-30-al-olean- 12-en, 3beta,30-Dihydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en

Beispiele

Nor-Triterpene, die sich von einem Oleanan oder Ursan-Grundgerüst ableiten, und an der Position C11 einen Wasserstoffbrücken bildenden Substituenten aufweisen und in der Position C20 keine Säurefunktion besitzen, sind selektive Inhibitoren der 11 beta-HSD1 insbesondere der humanen 11beta-HSD1. Diese Verbindungen lassen sich durch Decarboxylierung von Triterpenen des Oleanan oder Ursan- Grundgerüstes synthetisieren (siehe Material und Methoden).

Synthese und Charakterisierung des 11beta-HSD1 Inhibitors von 30-Nor-3beta- hvdroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en

Im folgenden wird als Beispiel ein Syntheseweg zu dem erfindungsgemäßen Inhibitor, 30-Nor-3beta-hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en, beschrieben (Fig. 3).

30-Nor-3beta-hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en

30-Nor-3beta-hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en wird durch Decarboxylierung der 18beta-Glycyrrhetinsäure erhalten. Im ersten Reaktionsschritt wird die Alkoholfunktion der 18beta-Glycyrrhetinsäure mit 3,4-Dihydro-2H-pyran geschützt. Im zweiten Reaktionsschritt wird die geschützte 18beta-Glycyrrhetinsäure mit 1-Oxa-2- oxo-3-thia-indoliziniumchlorid unter basischen Bedingungen zu dem entsprechenden Barton-Ester umgesetzt. Der erhaltene Barton-Ester wird, in Gegenwart von tert- Butylmercaptan als Wasserstoff-Donor, zu geschütztem 30-Nor-3beta-hydroxy-11- oxo-18beta-olean-12-en verkocht. Im letzten Schritt wird die Schutzgruppe wieder abgespalten und es wird 30-Nor-3beta-hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en erhalten.

Die ermittelten Inhibitionskonstanten K₁ für 30-Nor-3beta-hydroxy-11-oxo-18beta- olean-12-en zeigen, dass die Verbindung spezifisch humane 11beta-HSD1 hemmt (siehe Material und Methoden):

Tabelle 1

Zu Vergleichszwecken werden im folgenden die Inhibitionskonstanten Ki und Inhibitionsverhältnisse des nicht spezifischen Inhibitors 18beta-Glycyrrhetinsäure beschrieben, die ebenfalls nach den im Material und Methoden Teil beschriebenen, allgemein bekannten Verfahren bestimmt wurden:

Tabelle 2

Synthese und Charakterisierung des 11 beta-HSD1 Inhibitors 30-Nor-3beta,20- dihvdroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en

Die Barton-Decarboxylierung ermöglicht es, auch andere Substituenten als Wasserstoff einzuführen. Im folgenden wird ein Syntheseweg zu einem erfindungsgemäßen Inhibitor, 30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11-oxo-18beta-olean-12- en, beschrieben (Fig. 4).

Der Barton-Ester der geschützten 1 δbeta-Glycyrrhetinsäure (siehe oben) wird mit Bromtrichlormethan zu dem entsprechenden Bromid umgesetzt. Das erhaltene Bromid wird im nächsten Reaktionsschritt mit ethanolischer Natronlauge zu dem entsprechenden geschützten Alkohol substituiert. Im letzten Schritt wird die Schutzgruppe abgespalten und es wird 30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11 -oxo-18beta- olean-12-en erhalten.

30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en

30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en hemmt im wesentlichen spezifisch humane 11 beta-HSD1. Tabelle 3:

30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en zeigt im Vergleich zu 30-Nor- 3beta-hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en überraschenderweise eine deutlich bessere Spezifität bei der Inhibition von humaner 11 beta-HSD1. Dieses Ergebnis bestätigt, dass man durch Auswahl entsprechender Substituenten an Position C20 die Spezifität der Inhibition hinsichtlich 11 beta-HSD1 verbessern kann.

Weitere Verfahren zur Gewinnung von Nor-Triterpen, mit einem Wasserstoffbrücken bildenden Substituenten in der Position C11 und keiner Säurefunktion in der Position C20 sind mittels Decarboxylierung von Triterpenen des Ursan- oder Oleanan-Typs möglich.

Synthese und Charakterisierung der 11 beta-HSD1 Inhibitoren 3beta-Hvdroxy-11-oxo- 18beta-urs-12-en (Fig. 7), 3beta-Hvdroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28- carbonsäure (Fig. 8) und 3beta-Hvdroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure

Im Folgenden wird ein Syntheseweg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhibitoren 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en (Fig. 7), 3beta-Hydroxy-11-oxo- 18beta-olean-12-en-28-carbonsäure (Fig. 8) und 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs- 12-en-28-carbonsäure (Fig. 9) beschrieben.

3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-urs-12-en

Die Ausgangssubstanz für 3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-urs-12-en ist alpha-Amyrin (3beta-Hydroxyurs-12-en). In einem ersten Schritt wird die Alkoholfunktion als Acetylester geschützt. Im folgendem wird das geschützte alpha-Amyrin in Aufstellung mit N-Bromsuccinimid in Dioxan, in Gegenwart von CaCO₃ und Spuren von Wasser oxidativ bromiert. Das erhaltene Produkt ist geschützte 3beta-Hydroxy- 11 -oxo-18beta-urs-12-en. Durch Umsetzung mit ethanolischer Natronlauge werden in dem letzten Schritt der Ester verseift und man erhält freies 3beta-Hydroxy-11-oxo- 18beta-urs-12-en.

Die ermittelten Inhibitionskonstanten Kj zeigen, dass 3beta-Hydroxy-11 -oxo-1 δbeta- urs-12-en überraschend spezifisch humane 11beta-HSD1 hemmen.

Tabelle 4

3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure

Die Ausgangssubstanz für 3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en-28- carbonsäure ist Oleanolsäure. In einem ersten Schritt wird die Säurefunktion durch Bildung des Methylester und die Alkoholfunktion als Acetylester geschützt. Im folgendem wird die geschützte Oleanolsäure in Allylstellung mit N-Bromsuccinimid in Dioxan, in Gegenwart von CaCO₃ und Spuren von Wasser oxidativ bromiert. Das erhaltene Produkt ist geschützte 3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en-28- carbonsäure. Durch Umsetzung mit ethanolischer Natronlauge werden in dem letzten Schritt die Schutzgruppen abgespalten und man erhält freie 3beta-Hydroxy-11-oxo- 18beta-olean-12-en-28-carbonsäure. Die ermittelten Inhibitionskonstanten Kj zeigen, dass 3beta-Hydroxy-11-0X0-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure überraschend spezifisch humane 11beta-HSD1 hemmen.

Tabelle 5

Die oxidative Bromierung des Allyl-Systems ermöglicht es, auch in das Ursan- Grundgerüst in C11 -Position eine funktionelle Gruppe einzuführen. Im folgenden wird dieses beispielhaft an der Ursolsäure gezeigt. Die Reaktionsschritte entsprechen den oben beschriebenen. Im ersten Schritt werden die funktionellen Gruppen der Ursolsäure als Ester geschützt. Dann erfolgt die oxidative Bromierung der AIIyI- Stellung, die zu dem geschützten Produkt 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en- 28-carbonsäure führen. Im letzten Schritt werden die Ester in ethanolischer Natronlauge verseift und man erhält freie 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en- 28-carbonsäure.

3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure Tabelle 6

3beta-Hydroxy-11-OXO-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure hemmt überraschend spezifisch humane 11beta-HSD1. Die ermittelten Inhibitionskonstanten K₁ entsprechen ungefähr den ermittelten Inhibitionskonstanten Kj der 3beta-Hydroxy-11- oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure. Diese Ergebnis lässt darauf schließen, dass die Methylgruppe in C19 oder C20-Position des Triterpen-Grundgerüst keinen Einfluss auf die Inhibition der 11beta-HSD Enzyme nimmt, wie es schon die fehlende hemmende Aktivität der Ausgangssubstanzen es erwarten lassen. Charakterisierung weiterer spezifischer Inhibitoren der humanen 11beta-HSD1

In weiteren Experimenten wurden die folgenden, in Tabelle 7 dargestellten Verbindungen als spezifische Inhibitoren der humanen 11beta-HDS1 identifiziert, die ebenfalls nach allgmein bekannten Verfahren synthetisier wurden (siehe z.B. Material und Methoden).

Für die Analyse der Inhibition der Reduktase-Aktivität der humanen 11 beta-HSD1 wurde die Carbonylreduktion von Cortison zu Cortisol gemessen. Ein typischer Reaktionsansatz enthielt: 10 μl gereinigte humane 11beta-HSD1 , 4 μl einer 250 μM Cortison-Lösung (Endkonzentration: 2 μM), 100 μl NADPH-regenerierendes System (2 mg

NADP+, 6 mg Glukose-6-Phosphat, 5 μl Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase, 100 μl eines 20 mM Phosphatpuffer pH 7,4 und 100 μl 0,1 M Magnesiumchlorid-Lösung). Nach Zufügen der zu testenden, in DMSO gelösten Substanzen, wurde der Ansatz auf 500 μl mit 20 mM Phosphat-Puffer, pH 7,4, aufgefüllt. Die Konzentration an DMSO im Testansatz betrug 10%. Der Ansatz wurde für drei Stunden bei 37 °C inkubiert. Alternative Verfahren zur Analyse der Inhibition der Reduktase-Aktivität der 11beta-HSD1 sind ebenfalls bekannt.

Zur Analyse der Inhibition der Dehydrogenase-Aktivität der humanen 11 beta-HSD1 wurde die Oxidation von Cortisol zu Cortison gemessen. Der Ansatz wurde wie oben beschrieben durchgeführt, mit der Veränderung, dass das NADPH-regenerierende System durch 100 μl 5 mM NADP-Lösung ersetzt wurde und Cortisol anstatt Cortison als Substrat eingesetzt wurde. Die Inkubationszeit betrug eine Stunde.

Dieselben Bedingungen wurden benutzt, um die Inhibition der humanen 11beta- HSD2 Dehydrogenase-Aktivität zu messen. Anstatt gereinigter humaner 11beta- HSD1 Fraktionen wurden 50 μl humaner Plazentamikrosomen eingesetzt. Auch wurde das NADP+ gegen 100 μl 5 mM NAD-Lösung ausgetauscht, da 11beta-HSD2 nicht NADP+ sondern NAD+ als Cofaktor benutzt. Die Inkubationszeit betrug auch hier eine Stunde. Alternative Verfahren zur Analyse der Inhibition der Dehydrogenase-Aktivität der 11 beta-HSD1 oder 11 beta-HSD2 sind dem Fachmann bekannt.

Es wurde in der Regel bis zu einer Inhibitor-Konzentration von 200 μM getestet. Nach der Inkubationszeit wurde die Reaktion durch Zugabe von 500 μl Ethylacetat und vortexen gestoppt. Die Phasen wurden durch Zentrifugation getrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit je 500 μl Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und das Lösungsmittel in einer SpeedVac (Thermosavant) abdestilliert. Der Rückstand wurde in 120 μl Methanol / H2O (58:42, v/v) aufgenommen und 100 μl dieser Lösung der HPLC-Detektion der Glukocorticoide zugeführt. Die HPLC-Bedingungen und Retentionszeiten sind in der Literatur beschrieben (Blum et al. Toxicology 2000, 144, 113 - 120; Maser et al.. Biochemistry 2002, 41 , 2459 - 2465).

Zur Bestimmung der IC50-Werte wurden die erhaltenen „area under the curve"-Werte der HPLC-Messung für das zu bestimmende Produkt gegen den dekadischen Logarithmus der Inhibitor-Konzentration aufgetragen. Es wird eine sigmoide Kurve erhalten, deren Wendepunkt den IC50-Wert darstellt. Die Bestimmung der IC50- Werte wurde mit Hilfe des GraphPadPrism (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Es zeigte sich dass alle Verbindungen spezifische Inhibitoren der humanen 11beta HSD1 sind.

Tabelle 7

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 3. 11-Dioxo-18beta-olean-12-en-30-al; 3beta-Hvdroxy-11-0X0-18beta-olean-12-en-30-al und 3beta,30-Dihvdroxy-11-oxo- 18beta-olean-12-en

Die folgenden drei Verbindungen 3, 11-Dioxo-18beta-olean-12-en-30-al; 3beta- Hydroxy-11-0X0-18beta-olean-12-en-30-al und 3beta,30-Dihydroxy-11 -oxo-1 δbeta- olean-12-en wurden in einem mehrstufigem Mechanismus über das Zwischenprodukt 3beta,11 ,30-Trihydroxy-18beta-olean-12-en erhalten. (Fig 10)

Verfahren zur Herstellung der Verbindung 3beta. 11. 30-Trihvdroxy-18beta-olean-12- en

3beta, 11 , 30-Trihydroxy-18beta-olean-12-en

Die Verbindung 3beta, 11 , 30-Trihydroxy-18beta-olean-12-en wurde durch Reduktion der 18beta-Glycyrrhetinsäure mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließender basischer Aufarbeitung des bei der Reduktion entstandenen Aluminats erhalten. Bei saurer Aufarbeitung des bei der Reduktion entstandenen Aluminats werden die beiden Eliminierungsprodukte in einem Verhältnis von 1 :1 erhalten (Fig.10). Die Aufreinigung der Reaktionsprodukte kann nach allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Die folgenden drei Verbindungen 3, 11-Dioxo-18beta-olean-12-en-30-al; 3beta- Hydroxy-11-OXO-18beta-olean-12-en-30-al und 3beta,30-Dihydroxy-11 -oxo-1 δbeta- olean-12-en wurden in einem weiteren Verfahrensschritt durch Oxidation des 3beta,11 ,30-Trihydroxy-18beta-olean-12-en mit aktiviertem Maganodioxid (Braunstein) erhalten.

3, 11 -Dioxo-18beta-olean-12-en-30-al

3beta-Hydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en-30-al

3beta,30-Dihydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en

In der Literatur wird beschrieben, dass MnO₂ nur selektiv die allylische Alkoholfunktion oxidiert. Diesen Befund konnten wir aber nicht bestätigen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Oxidation mit Maganodioxid stets zu den drei Produkten führte, wobei sich das Verhältnis der drei Produkte zueinander durch die Reaktionsdauer beeinflussen lässt. Bei langer Reaktionsdauer überwiegt die Tricarbonylverbindung während bei kurzer Reaktionsdauer das 3beta,30- Dihydroxy-11 -oxo-18beta-olean-12-en überwiegt.

3beta,11 ,30-Trihydroxy-18beta-olean-12-en

Die Aufreinigung der Reaktionsprodukte kann nach allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Materialen und Methoden

Soweit nicht anders angegeben wurden die vorstehenden Beispiele nach den im folgenden beschriebenen Methoden ausgeführt.

Die hier eingesetzten molekularbiologischen und biochemischen Methoden sind beispielhaft zu verstehen und können auch durch allgemein bekannte alternative Methoden realisiert werden. Sie sind z.B. bekannt aus Sambrook et al. 2001 , Molecular cloning. A laboratory manual. CoId Spring Harbor Laboratory Press, CoId Spring Harbor, 2001.

Die Präparation von gereinigter humaner 11 beta-HSD1 aus menschlicher Leber, menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanter menschlicher 11 beta-HSD1 , überexprimiert in der Hefe Pichia pastoris, wurde nach den Angaben aus der Literatur vorgenommen (Blum et al.. Toxicology 2000, 144, 113 - 120; Maser et al.. Biochemistry 2002, 41 , 2459 - 2465). Alternative Verfahren sind allgemein bekannt.

Die humane 11 beta-HSD2 wurde aus menschlichen Plazentamikrosomen gewonnen: Die Placentaproben wurden in 4 Volumenteilen Homogenisierungspuffer (20 mM Tris / HCl, 250 mM Sucrose, 1 mM EDTA, 0,1 mM PMSF, pH 7,4) mit einem Glass-Teflon Potter-Elvehjem aufgeschlossen. Das Homogenat wurde bei 600 x g für 10 min und bei 10000 x g für 10 min zentrifugiert, um die Zellkerne, Mitochondrien und Zelltrümmer abzutrennen. Der Überstand wurde danach bei 170.000 x g für eine Stunde zentrifugiert, um die Mikrosomen abzutrennen. Das erhaltene Pellet, das die Mikrosomen enthält, wurde wieder in Homogenisierungspuffer aufgenommen, so dass die Proteinkonzentration ungefähr 20 mg / ml beträgt. Alternative Verfahren zur Isolierung von 11 beta-HSD2 sind allgemein bekannt.

Für die Analyse der Inhibition der Reduktase-Aktivität der humanen 11 beta-HSD1 wurde die Carbonylreduktion von Cortison zu Cortisol gemessen. Ein typischer Reaktionsansatz enthielt: 10 μl gereinigte humane 11beta-HSD1 , 5 μl einer 250 μM Cortison-Lösung (Endkonzentration: 2,5 μM), 100 μl NADPH-regenerierendes System (2 mg NADP, 6 mg Glukose-6-Phosphat, 5 μl Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenase, 100 μl eines 20 mM Phosphatpuffer pH 7,4 und 100 μl 0,1 M Magnesiumchlorid-Lösung). Nach Zufügen der zu testenden, in DMSO gelösten Substanzen, wurde der Ansatz auf 500 μl mit 20 mM Phosphat-Puffer, pH 7,4, aufgefüllt. Die Konzentration an DMSO im Testansatz betrug 10%. Der Ansatz wurde für drei Stunden bei 37 ⁰C inkubiert. Alternative Verfahren zur Analyse der Inhibition der Reduktase-Aktivität der 11 beta-HSD1 sind ebenfalls bekannt.

Zur Analyse der Inhibition der Dehydrogenase-Aktivität der humanen 11beta-HSD1 wurde die Oxidation von Cortisol zu Cortison gemessen. Der Ansatz wurde wie oben beschrieben durchgeführt, mit der Veränderung, dass das NADPH-regenerierende System durch 100 μl 5 mM NADP-Lösung ersetzt wurde und Cortisol anstatt Cortison als Substrat eingesetzt wurde. Die Inkubationszeit betrug eine Stunde.

Dieselben Bedingungen wurden benutzt, um die Inhibition der humanen 11 beta- HSD2 Dehydrogenase-Aktivität zu messen. Anstatt gereinigter 11beta-HSD1 Fraktionen wurden 50 μl Plazentamikrosomen eingesetzt. Auch wurde das NADP gegen 100 μl 5 mM NAD-Lösung ausgetauscht, da humane 11beta-HSD2 nicht NADP sondern NAD als Cofaktor benutzt. Die Inkubationszeit betrug auch hier eine Stunde. Alternative Verfahren zur Analyse der Inhibition der Dehydrogenase-Aktivität der 11beta-HSD1 oder 11 beta-HSD2 sind dem Fachmann bekannt.

Nach der Inkubationszeit wurde die Reaktion durch Zugabe von 500 μl Ethylacetat und vortexen gestoppt. Die Phasen wurden durch Zentrifugation getrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit je 500 μl Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und das Lösungsmittel in einer SpeedVac (Thermosavant) abdestilliert. Der Rückstand wurde in 120 μl Methanol / H2O (58:42, v/v) aufgenommen und 100 μl dieser Lösung der HPLC-Detektion der Glukocorticoide zugeführt. Die HPLC-Bedingungen und Retentionszeiten sind in der Literatur beschrieben (Blum et al.. Toxicology 2000, 144, 113 - 120; Maser et al.. Biochemistry 2002, 41 , 2459 - 2465).

Zur Bestimmung der IC50-Werte wurden die erhaltenen „area under the curve"-Werte der HPLC-Messung für das zu bestimmende Produkt gegen den dekadischen Logarithmus der Inhibitor-Konzentration aufgetragen. Es wird eine sigmoide Kurve erhalten, deren Wendepunkt den IC50-Wert darstellt. Die Bestimmung der IC50- Werte wurde mit Hilfe des GraphPadPrism (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) durchgeführt.

Literatur

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Claims

Ansprüche

1. Verwendung der Verbindung 30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11 -oxo-18beta-olean- 12-en oder 30-Nor-3beta-hydroxy-11oxo-18beta-olean-12-en zur Herstellung eines Medikaments zur spezifischen Inhibition der humanen 11beta- Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung.

2. Verbindung der Formel (I)

wobei

R2 H oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkyl ist;

B C=O oder CHOR3 ist; wobei R3 H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkanol, ein substituiertes oder unsubstituiertes, C3 bis C6-Aryl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Mono-, Di- oder Tri- Carboxyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Acetoxy oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkoxy ist; R4 H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Carbonsäurederivat, vorzugsweise ausgewählt aus C1 bis C6-Acetoxy oder C1 bis C6-Alkoxy, und R4 keine Carbonsäure ist;

R4' H, OH, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkoxy, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkanol oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkoxy ist;

R6 und R11 unabhängig voneinander Substituenten sind, die in der Lage sind, als Akzeptor in einer Wasserstoffbrückenbindung zu fungieren oder Wasserstoffbrücken auszubilden;

R17 H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Carboxyl;

R19 H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkyl ist;

R20 H, O, OH, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkanol, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes Carbonsäurederivat, vorzugsweise ausgewählt aus C1 bis C6-Acetoxy oder C1 bis C6-Alkoxy ist, ein substituierter oder unsubstituierter, gerader oder verzweigter sekundärer C1 bis C6- Aminstickstoff, ein substituierter oder unsubstituierter, gerader oder verzweigter sekundärer tertiärer C1 bis C6-Aminstickstoff, und R20 keine C1 bis C6-Carbonsäure ist; und

R20¹ H, ein substituiertes oder unsubstituiertes, gerades oder verzweigtes C1 bis C6-Alkyl ist; sowie Derivate und Salze der vorgenannten Verbindung; wobei die Verbindung, die Derivate und Salze die 11 ß-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Typ 1 , vorzugsweise die humane 11 ß-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Typ 1 im wesentlichen spezifisch hemmen.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R6 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus F, Cl, Br, OH, O, CO₂H, SH, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten C1 bis C6 S-Alkyl, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten C1 bis C6-O- Alkyl, NH₂, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten sekundären C1 bis C6-Aminstickstoff, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten tertiären C1 bis C6-Aminstickstoff, einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten C1 bis C6-Acetoxy oder einem substituierten oder unsubstituierten, geraden oder verzweigten C1 bis C6-Alkoxy.

4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:

B ist CHOH oder CO, R11 ist O;

R2 ist H, B ist CHOH oder CO , R11 ist O, R17 ist CH₃;

R2 ist H, B ist CO, R11 ist O, R17 ist CH₃;

R2 ist H, B ist CHOH oder CO, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃;

R2 ist H, B ist CHOH oder CO, R4 und R4" sind CH3, R11 ist O, R17 ist CH₃, R19 ist H;

R2 ist H, B ist CHOH oder CO, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R19 ist H, R20 ist ausgewählt aus CH₃, CH₂OH, CHO, COOCH₂, COOCH₂ CH₃ und R20¹ ist H oder CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃ , R20 ist CH₂OH und R20' ist CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CHO und R20¹ ist CH₃; B ist CO, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CHO und R20¹ ist CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CO₂CH₂CH₃ und R20¹ ist CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist OH und R20¹ ist CH₃;

B ist CHOH, R4 und R4" sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R20 ist CH₃ und R20¹ ist H;

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R19 ist H, R20 und R20¹ sind CH₃; und

B ist CHOH, R4 und R4¹ sind CH₃, R11 ist O, R17 ist CH₃, R19 ist H, R20 ist H und R20¹ ist CH₃.

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die folgende Strukturformel aufweist:

oder ein Derivat davon, welches das Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst aufweist.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die folgende Strukturformel aufweist:

7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus 30-Nor-3beta-hydroxy-11-oxo-18beta- olean-12-en, 30-Nor-3beta,20-dihydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en, 28-Nor- 3-hydroxy-11-oxo-olean-12-en, 28-Nor-3-hydroxy-11-oxo-urs-12-en, 30-Nor- 3beta-hydroxy-11-oxo-olean-12en, 3beta-hydroxy-11-oxo-30-al-olean-12-en, 3,11-dioxo-30-al-olean-12-en, 3beta,30-Dihydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en, 3beta-Hydroxy-11-oxo-30-Carbonsäuremethylester-olean-12-en und 3beta- Hydroxy-11 -oxo-30-Carbonsäuremethylester-olean-i 2-en.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 zur Verwendung in der Medizin.

9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, zur Diagnose, Prophylaxe oder Therapie.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 7.

11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und/oder krankhaften Zuständen, die mit einer Dysfunktion der 11beta-HSD1 einhergehen, und/oder durch ihre Dysfunktion verursacht wurden und/oder durch eine Inhibition der 11 beta-HSD1 behandelt oder vorgebeugt werden können.

12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung.

13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und/oder krankhaften Zuständen, die mit einer Dysfunktion der 11 beta-HSD1 einhergehen, und/oder durch ihre Dysfunktion verursacht wurden und/oder durch eine Inhibition der 11 beta- HSD1 behandelt oder vorgebeugt werden können.

14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung.

15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei die Verbindung zur im wesentlichen spezifischen Inhibition der humanen 11 beta-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Typ 1 verwendet wird.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei Säugetiere, vorzugsweise Nutztiere oder Menschen behandelt werden.

17. Verfahren zur Herstellung eines spezifischen 11 beta-HSD1 Inhibitors umfassend: i) Bereitstellen einer Ausgangssubstanz, die ein Triterpen ist, a) das ein pentacyclisches Grundgerüst des Oleanan- oder Ursan- Typs aufweist, b) einen Substituent an der Position C11 aufweist, der in der Lage ist, als Akzeptor in einer Wasserstoffbrückenbindung zu fungieren; und die c) eine Carbonsäurefunktion aufweist; ii) Decarboxylieren der Carbonsäurefunktion an Position C20 der

Ausgangssubstanz; und iii) Einfügen der Substituenten.

18. Verfahren nach gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangssubstanz, die ein Triterpen ist, das d) 11 beta-HSD unspezifisch inhibiert.

19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangssubstanz 18beta-Glycyrrhetinsäure oder ein Derivat der 18beta-Glycyrrhetinsäure ist.

20. Verfahren zur Herstellung eines Inhibitors der 11 beta-Hydroxysteroid- Dehydrogenase umfassend den Schritt des Einfügens einer funktionellen Gruppe in Position C11 des pentacyclischen Grundgerüsts einer Verbindung des Oleanan- oder Ursan-Typs, die in der Lage ist Wasserstoffbrücken auszubilden.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die funktionelle Gruppe in der Position C11 ein -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, - O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester ist.

22. Verfahren nach Anspruch 17 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen des Oleanan- oder Ursan-Typs mit pentacyclischem Grundgerüst eine der folgenden Verbindungen eingesetzt wird: 3beta- Hydroxyurs-12-en; 3beta-Hydroxyolean-12-en; 2alpha,3beta,24-Trihydroxyurs- 12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta- Hydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta-Dihydroxyurs-12-en-28- carbonsäure; 2alpha,3beta,24-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 30- Hydroxy-3-oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyolean-12-en- 27,28-dicarbonsäure; 3beta,16alpha,24,28,23-Pentahydroxyolean-12-en; 3beta, 15alpha,28,30-Tetrahydroxyolean-12-en; 2beta,3beta,6beta,24- Tetrahydroxyolean-12,15-dien-28-carbonsäure; 2alpha,3alpha-Dihydroxy-19- oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3beta,6beta,23-Trihydroxy-2-oxo-olean-12- en-28-carbonsäure; 3alpha,19alpha-Dihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha-Dihydroxy-6-oxo-urs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,22alpha,30- Trihydroxyurs-12-en; 1 beta,2alpha,3beta,19alpha-Tetrahydroxyurs-12-en-28- carbonsäure; 3beta, 19alpha,23-Trihydroxyurs-12-en; 3beta,27-Dihydroxyurs- 12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha,23,24-Tetrahydroxyurs-12-en-28- carbonsäure; 3beta,19alpha,24-Trihydroxyurs-12-en-23,28-dicarbonsäure; 3beta,6beta,16beta,28-Tetrahydroxyolean-12-en; 3alpha,27-Dihydroxyolean- 12-en-28-carbonsäure; 2beta,3beta-Dihydroxy-15-oxo-olean-12-en-23- carbonsäure; 1 alpha,3beta,2beta-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta-Dihydroxyolean-12-en-24,28-dicarbonsäure; 2beta,3beta,6beta,28-tetrahydroxyolean-12-en-24-carbonsäure; 2alpha,2alpha,21 beta-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure, 1alpha,2alpha,3beta,18alpha,23-Tetrahydroxyurs-12en-28-carbonsäure; oder 1 beta,3beta-Dihydroxyurs-12-en-27-carbonsäure.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die als Verbindungen des Oleanan- oder Ursan-Typs mit pentacyclischem Grundgerüst eingesetzten Verbindungen synthetisch hergestellt wurden oder aus Pflanzen aufgereinigt wurden.

24. Inhibitor der 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 23 herstellbar ist oder hergestellt wurde.

25. Inhibitor nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die funktionelle Gruppe in der Position C11 ein -F, -Cl, -Br, =0, -OH, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, - O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester ist.

26. Inhibitor nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor ein im wesentlichen spezifischer Inhibitor der humanen 11beta- Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 ist.

27. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Inhibitor nach einem der Ansprüche 24 bis 26.

28. Inhibitor nach einem der Ansprüche 24 bis 26 zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und/oder krankhaften Zuständen, die mit einer Dysfunktion der 11beta-HSD1 einhergehen, und/oder durch ihre Dysfunktion verursacht wurden und/oder durch eine Inhibition der 11 beta-HSD1 behandelt oder vorgebeugt werden können.

29. Inhibitor nach einem der Ansprüche 24 bis 26 zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung.

30. Verfahren zur Behandlung eines Patienten oder zur Vorbeugung bei einem Patienten, der einer solchen Therapie bedarf, wobei dem Patienten eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, ein Inhibitor nach einem der Ansprüche 24 bis 26, oder eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 27, in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht wird.

31. Verfahren zur Behandlung nach Anspruch 30, wobei das Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, Fehlfunktionen, Störungen und/oder krankhaften Zuständen eingesetzt wird, die mit einer Dysfunktion der 11 beta-HSD1 einhergehen, und/oder durch ihre Dysfunktion verursacht wurden und/oder durch eine Inhibition der 11 beta-HSD1 behandelt oder vorgebeugt werden können.

32. Verfahren zur Behandlung nach Anspruch 30 oder 31 , wobei das Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Dickleibigkeit, Übergewicht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung angewandt wird.