DE3311922C2 - Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinonen bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose - Google Patents

Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinonen bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose

Info

Publication number
DE3311922C2
DE3311922C2 DE3311922A DE3311922A DE3311922C2 DE 3311922 C2 DE3311922 C2 DE 3311922C2 DE 3311922 A DE3311922 A DE 3311922A DE 3311922 A DE3311922 A DE 3311922A DE 3311922 C2 DE3311922 C2 DE 3311922C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
use according
fibrosis
treatment
prophylaxis
ver
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3311922A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3311922A1 (de
Inventor
Isuke Imada
Masazumi Watanabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE3311922A1 publication Critical patent/DE3311922A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3311922C2 publication Critical patent/DE3311922C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12Ketones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinon bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose in Säugern.
Im Zusammenhang mit den außerordentlich hohen Abla­ gerungen von Collagen in den Geweben von Menschen und Tieren im Verlauf solcher Krankheiten wie Leber- und Lungenfibrosen wurden die Inhibitoren der Collagen- Biosynthese untersucht und auf ihre mögliche Verwen­ dung als Arzneimittel für die Prophylaxe und Behand­ lung solcher Krankheiten überprüft. Allerdings haben die bisher aufgefundenen Inbibitoren der Collagen- Biosynthese den Nachteil, daß sie aufgrund der ihnen eigenen Toxizität, so z. B. der Toxizität aufgrund ihres Gehaltes an β-Aminopropionitril, nicht wieder­ holt verabreicht werden können.
Das Forschungsvorhaben, das zur Entwicklung einer die Collagen-Biosynthese inhibierenden Verbindung durch­ geführt wurde, die sich gut für die wiederholte Verab­ reichung eignet, führte zu dem Befund, daß Verbindun­ gen der folgenden allgemeinen Formel (I) derartige die Collagen-Biosynthese inhibierende Aktivität und eine niedrige Toxizität haben:
In der Formel (I) ist A eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe, n ist eine ganze Zahl von 2 bis ein­ schließlich 21 und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.
Aus der EP-A 0 031 727 ist die Verwendung von Verbin­ dungen der Formel (I) zur Behandlung von ischämischen Krankheiten bekannt. Darüber hinaus ist aus der DE-OS- 25 19 730 bekannt, daß diese Verbindungen eine Wirkung auf die Lysosomalmembranen der Zellen und insbesondere immunitätsverstärkende Wirkung haben. Ferner ist ihre Zellmetabolismus verbessernde Aktivität aus der EP-A-0 021 841 bekannt.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei der Pro­ phylaxe oder Behandlung von Fibrose aufgrund einer übermäßig hohen Collagen-Akkumulation in Säugern, wo­ bei man einem Säuger eine wirksame Menge einer Ver­ bindung der Formel (I) verabreicht.
In der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) ist die niedere Alkylgruppe R ein Rest mit 1 bis 3 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl usw., n ist bevorzugt eine gan­ ze Zahl von 7 bis einschließlich 11, und A ist bevor­ zugt eine Methylengruppe. Wenn A eine Methylengruppe ist, kann die endständige Hydroxygruppe, die durch OR symbolisiert wird, durch eine Schutzgruppe wie eine Acetylgruppe geschützt werden. Als Beispiele für Ver­ bindungen der Formel (I), in der A eine Methylengruppe und OR eine geschützte Hydroxygruppe sind, werden ge­ nannt: 6-(10-Acetoxydecyl-)2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4- benzochinon, 6-(9-Acetoxynonyl-)2,3-dimethoxy-5-methyl- 1,4-benzochinon und dergleichen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen Aktivitäten in der Inhibierung von Protocollagen-Pro­ lin-Hydroxylase und Aktivitäten in der Inhibierung der Collagen-Biosynthese. Dies wird im Folgenden beschrie­ ben.
1. Aktivität in der Inhibierung von Protocollagen- Prolin-Hydroxylase
Die inhibierende Wirkung wurde getestet nach dem Ver­ fahren von R.E. Rhoads et al. (Methods in Enzymology XVII B, 306 (1971)) unter Benutzung einer teilweise gereinigten Enzymzubereitung von Hühnerembryos in Übereinstimmung mit den Methoden von K.I. Kivirriko et al. und J. Halme et al. (J. Biol. Chem. 242, 4007 (1967) und Biochem. Biophys. Acta 198, 460 (1967)) mit (Pro-Pro-Gly)5 · 4H2O (Protein Research Foundation, Osaka) als Substrat. In diesem Test wurde die teil­ weise gereinigte Enzymzubereitung als Protein in einer Menge von 100 µg verwendet.
Tabelle 1
2. Aktivität in der Inhibierung der Collagen-Biosynthese
Im Grunde in Übereinstimmung mit der Methode von R.A. Salvador et al. (Arch. Biochem. Biophys. 174, 382 (1976)), wurden 0,2 mg/kg jeder Testverbindung intra­ peritoneal an Ratten eines SD Stammes (weiblich, 3 Wochen alt) einmal täglich an 6 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht und der Collagengehalt des Uterus mit dem Kontrollwert verglichen. Das Ergebnis zeigt Tabelle 2.
Tabelle 2
Die Verbindung (I) zeigt eine sehr niedrige Toxizität. Beispielsweise verursachte die Verabreichung einer Verbindung (I) (n=9, A=CH2, R=H) durch Wasserverabrei­ chung mit der Magensonde an Ratten mit einer Aufnahme von 2500 mg/kg und Tag innerhalb von 5 Wochen, keine Abweichungen in Körpergewicht, Nahrungsaufnahme, Harn­ analyse und Bluttests.
Die Verbindungen (I) werden erfindungsgemäß verwendet für die Prophylaxe und Behandlung von Fibrose der Organe bei Tieren und insbesondere Säugetieren und Säugern, z. B. Laboratoriumstieren wie Kaninchen, Ratten, Mäusen usw., Haustieren wie Hunden, Katzen usw. und bei Men­ schen. Fibrose ist der allgemeine Name der Krankheit und bezeichnet alle Erkrankungen, die aufgrund einer übermäßig hohen Akkumulation von Collagen in Geweben auftreten. Es schließt solche Krankheiten wie Lungen­ fibrose, Hepatozirrhose, Arteriosklerose, Skleroderma, Myelofibrose, chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis usw. ein, ist jedoch nicht auf diese be­ schränkt.
Für die Verwendung als prophylaktisches Mittel oder Heilmittel bei Fibrose können die Verbindungen (I) gemäß dieser Erfindung oral oder auch in anderer Form verabreicht werden, entweder in Substanz oder in For­ mulation mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in solchen Dosier-For­ men wie Pudern, Körnchen, Tabletten, Kapseln, Injek­ tionslösungen usw. Die Dosierung ist abhängig von Fak­ toren wie Art der Krankheit, den Symptomen, Versuchs­ person, Art der Verabreichung oder Formen der Dosie­ rung. Im Falle der parenteralen Verabreichung wie z. B. der Injektion ist die tägliche Dosis der Verbindung ca. 25 bis 500 mg (0,5 bis 10 mg/kg), bevorzugt 50 bis 250 mg (1,0 bis 5 mg/kg) für einen erwachsenen Menschen. Im Falle der oralen Verabreichung ist die tägliche Dosis ca. 500 bis 5000 mg (10 bis 100 mg/kg), bevorzugt 1000 bis 2500 mg (20 bis 50 mg/kg) für einen erwachsenen Menschen.
Die erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittelzubereitung enthält das Arzneimittel in Form einer Dosiereinheit. Unter einer Dosiereinheit ist das Medikament zu ver­ stehen, das eine Tagesdosis der Verbindung (I) ent­ hält, wie sie oben beschrieben ist, oder ein Viel­ faches davon (bis vierfaches) oder ein Bruchteil davon (bis zu 1/40), das in Form physikalisch voneinander getrennter einzelner Einheiten vorliegt und für die Verabreichung als Medizin geeignet ist. Jede Dosie­ rungseinheit enthält generell 0,3 bis 250 mg der Ver­ bindung (I). Dabei enthält eine Injektionsampulle be­ vorzugt 0,3 bis 30 mg und jede andere Form enthält be­ vorzugt 10 bis 250 mg der Verbindung (I).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist, wurden beschrieben in der US-PS 4 139 545. Die Verbindungen (I), in denen n eine ganze Zahl von 10 bis 21 ist, wurden beschrie­ ben in der EP-Patentveröffentlichung 21 841.
Beispiel 1
Kapseln
Verbindung (I) (n=9, A=CH₂, R=H)|30 mg
Mikrokristalline Zellulose 30 mg
Lactose 57 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Gesamt 120 mg
Nach einem gängigen pharmazeutischen Verfahren wurden die obigen Komponenten gemischt und in Gelatinekapseln gefüllt. Man erhielt eine Arzneimittelzubereitung in Kapseln.
Beispiel 2
Tabletten
Verbindung I (n=9, A=CH2, R=H)|30 mg
Lactose 44 mg
Stärke 10,6 mg
Stärke (als Bindemittel) 5 mg
Magnesiumstearat 0,4 mg
Calcium-Salz der Carboxyzellulose 20 mg
Gesamt 110 mg
Die oben angegebenen Komponenten wurden gemischt und zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel 3
Weichkapseln
Verbindung I (n=9, A=CH2, R=H)|30 mg
Maisöl 110 mg
Gesamt 140 mg
Die oben angegebenen Komponenten wurden gemischt und die Lösung wurde nach einem gängigen pharmazeutischen Verfahren in Weichkapseln eingefüllt.

Claims (7)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der A eine Methylen- oder Carbonylgruppe, n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 21 und R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest sind, bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose aufgrund übermäßig hoher Akkumulation von Collagen in Säugern.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei n eine ganze Zahl von 7 bis einschließlich 11 ist.
3. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei A eine Methylengruppe und n 9 ist.
4. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei die Ver­ bindung der Formel (I) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10′- hydroxydecyl-)1,4-benzochinon ist.
5. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Fi­ brose Lungenfibrose, Hepatozirrhose, Arteriosklerose, Skleroderma oder rheumatoide Arthritis ist.
6. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Ver­ bindungen parenteral in einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden.
7. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Ver­ bindungen oral in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden.
DE3311922A 1982-04-06 1983-03-31 Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinonen bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose Expired - Fee Related DE3311922C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57057474A JPS58174313A (ja) 1982-04-06 1982-04-06 動物組織の線維化抑制剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3311922A1 DE3311922A1 (de) 1983-10-13
DE3311922C2 true DE3311922C2 (de) 1994-06-23

Family

ID=13056694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3311922A Expired - Fee Related DE3311922C2 (de) 1982-04-06 1983-03-31 Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinonen bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4514420A (de)
JP (1) JPS58174313A (de)
DE (1) DE3311922C2 (de)
IT (1) IT1167113B (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3680023D1 (de) * 1985-04-08 1991-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Benzochinonderivate, ihre herstellung und verwendung.
WO1987001698A2 (en) * 1985-09-20 1987-03-26 The Upjohn Company 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives
US4939169A (en) * 1985-09-20 1990-07-03 The Upjohn Company 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives
ATE74269T1 (de) * 1987-07-29 1992-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zellproliferationsinhibitor.
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
EP0788793A1 (de) 1996-02-01 1997-08-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Idebenon zur Behandlung von Demenz
EP0813866A3 (de) * 1996-06-17 1999-01-20 Eisai Co., Ltd. Therapeutisches Mittel gegen Gelenkserkrankungen
EP2563908B1 (de) 2010-04-25 2019-01-09 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Erzeugung eines vorderdarm-endoderms aus pluripotenten zellen
WO2014018691A1 (en) * 2012-07-24 2014-01-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Generation of airway and lung progenitors and epithelial cells and three-dimensional anterior foregut spheres
JP7169580B2 (ja) * 2018-09-27 2022-11-11 株式会社Lttバイオファーマ 線維症治療用医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271083A (en) * 1974-05-02 1981-06-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-Hydroxy-1,4-benzoquinone compounds
JPS5919930B2 (ja) * 1974-05-02 1984-05-09 武田薬品工業株式会社 キノン酸誘導体の製造法
JPS54160740A (en) * 1978-06-09 1979-12-19 Takeda Chem Ind Ltd Anti-fibrotic agent
DE3069496D1 (de) * 1979-06-28 1984-11-29 Takeda Chemical Industries Ltd 2,3-dialkoxy-1,4-quinone derivatives; method of producing 1,4-quinone derivatives
JPS5697223A (en) * 1979-12-30 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Tissue metabolism activator
JPS56150014A (en) * 1980-04-21 1981-11-20 Takeda Chem Ind Ltd Antiallergic agent

Also Published As

Publication number Publication date
US4514420A (en) 1985-04-30
IT1167113B (it) 1987-05-13
DE3311922A1 (de) 1983-10-13
JPH0139405B2 (de) 1989-08-21
IT8348031A0 (it) 1983-03-31
JPS58174313A (ja) 1983-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69836321T2 (de) Pflanzenextrakte mit appetitzügelnder Aktivität
DE69822665T2 (de) Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen
DE69723843T2 (de) Verwendung von clotrimazol und verwandte verbindungen zur behandlung von diarrhöe
DE602004006895T2 (de) Verfahren zur behandlung von multipler sklerose
WO2008071169A2 (de) Verfahren zur herstellung spezifischer inhibitoren der 11beta-hydroxysteroid-dehydrogenase, insbesondere des typs 1, mit nor-oleanan- oder nor-ursan-grundgerüsten
DE3137125C2 (de)
DE3311922C2 (de) Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinonen bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose
DE3430799A1 (de) Verfahren zur behandlung von osteoporose
DE60015560T2 (de) Verwendung von aminosäure zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung von insulinresistenz
CH668184A5 (de) Verwendung von acyloxyalkanoylcholinsalzen fuer die herstellung eines mittels zur besserung und therapie von neuropsychiatrischen symptomen, die die demenz begleiten.
DE60030654T2 (de) Verwendung von Lasofoxifen
DE2951671C2 (de) Arzneimittelzubereitung mit Antithrombosewirkung und Hemmwirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen
DE69911987T2 (de) Flavonoide aus citrusschalen als kollageninduzierte inhibitoren der blutplättchen-aggregation
EP1478365B1 (de) Kombination von trapidil mit 5ht2-serotoninantagonisten wie cyproheptadin oder pizotifen zur hemmung der angiogenese
DE60216118T2 (de) Sesquiterpenoid-derivate mit adipozytendifferenzierungshemmender wirkung
DE2525064C2 (de) Arzneimittel mit Antiparkinson-Wirkung
DE2554902C3 (de) Oral verabreichbares entzündungshemmendes Arzneimittel
DE3216870A1 (de) Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung
DE3904795C2 (de) Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung
EP0479874B1 (de) Verwendung von nor-verapamil und nor-gallopamil als antiarteriosklerotica
EP0094644B1 (de) Verwendung eines Cholecalciferolderivates
DE2636328A1 (de) Arzneimittel
DE2615694A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
DE3216869A1 (de) Synergistische kombination mit zytostatischer wirkung
DE1792758C2 (de) Mittel gegen Leberegel. Ausscheidung aus: 1543792

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee
8370 Indication related to discontinuation of the patent is to be deleted
8339 Ceased/non-payment of the annual fee