DE3887426T2

DE3887426T2 - Eperisone als Hypotonikum.

Info

Publication number: DE3887426T2
Application number: DE88308448T
Authority: DE
Inventors: Yoshikage Nakajima; Tetsuya Tajima; Mamoru Tanaka
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-09-28
Filing date: 1988-09-13
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2008-09-14
Also published as: CA1328613C; DK535388A; ES2061667T3; US5002958A; DK535388D0; EP0310259B1; DE3887426D1; ATE100710T1; EP0310259A3; EP0310259A2; JPS6485915A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein blutdrucksenkendes Mittel zur Behandlung oder Verhütung von Bluthochdruck.
Zur Behandlung von Bluthochdruck werden verschiedene blutdrucksenkende Mittel eingesetzt. Sie haben jedoch einige Nebenwirkungen und weisen Probleme auf, wenn sie in großen Mengen oder über längere Zeiträume hinweg verabreicht werden. Zum Beispiel haben diuretisch wirksame blutdrucksenkende Mittel, wie etwa Sulfonamid-Präparate und Thiazid- Präparate eine starke Nebenwirkung, indem sie Hyperuricämien und Hypoglykämie hervorrufen; sympatholytisch wirksame Substanzen, wie etwa Reserpin-Präparate und Methyl-Dopa-Präparate verursachen Durst, Bewußtseinsstörungen und orthostatische Hypotonie als Nebenwirkungen; und Vasodilatoren, wie etwa Apresolin verursachen Kopfschmerzen, Tachykardien und Angina pectoris als Nebenwirkungen. Folglich ist die Entwicklung eines zuverlässigeren blutdrucksenkenden Mittels ohne diese Nebenwirkungen erforderlich.
Im Journal Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235 (3), Seite 757 bis 763, ist die Wirkung von Eperisone, einem Spasmolytikum, auf die mechanischen und elektrischen Eigenschaften der Zellen der glatten Muskulatur der Arteria basilaris des Meerschweinchens offenbart. Es wird festgestellt, daß das Eperisone die Eigenschaften eines Calcium-Antagonisten auf das glatte Muskulaturgewebe der Arteria basilaris des Meerschweinchens besitzt. Diese Versuche wurden jedoch in vitro gemacht.
Das Journal Cardovasc. Pharmacol, 1985, 7, Beilage 1, Seite s21 bis s27 beschreibt den Einsatz von Calcium-Antagonisten in der antihypertensiven Therapie.
Das Merck Handbuch, vierzehnte Auflage, Seite 389 bis 398 beschreibt den Einsatz von Relaxantien der glatten Gefäßmuskulatur in der Behandlung von Bluthochdruck.
Es wurde nun festgestellt, daß 4'-Äthyl-2-Methyl-3- Peperidinopropoiphenon der folgenden Formel (I) und deren pharmakologisch verwendbaren Salze geeignet sind als blutdrucksenkende Mittel in der Behandlung von Bluthochdruck.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4-Äthyl-2-Methyl- 3-Piperidinopropiophenon oder eines pharmakologisch verwendbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments mit antihypertensiver Wirkung, ohne die Herzfrequenz zu erhöhen.
Die Verbindung der oben dargestellten Formel hat den nicht gesetzlich geschützten Namen Eperisone. Sein Hydrochlorid wurde bisher zur Reduzierung des Muskeltonus bei leichten Rückenschmerzen und bei cervicalen Syndromen oder zur Behandlung von spastischen und schlaffen Lähmungen hervorgerufen durch cerebrale Durchblutungsstörungen, etc., eingesetzt.
Es wurde nun überraschenderweise herausgefunden, daß die Verbindung (I) als blutdrucksenkendes Mittel wirksam ist. Es ist erstaunlich, daß die Verbindung in der Behandlung von Bluthochdruck eine Wirkung erzielt, denn die Verringerung des Muskeltonus steht in keinem Bezug zur hypotensiven Wirkung hinsichtlich der Wirkungsweisen von Arzneimittel.
Zu den pharmazeutisch verwendbaren Salze hiervon gehören anorganische Salze, wie etwa Hydrochloride, hydrobromsaure Salze und Sulfate; organische Salze, wie Acetate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonat; und Salze von Aminosäuren, wie etwa Argininate, Asparatate und Glutamate, unter denen die Hydrochloride am ehesten vorzuziehen sind.
Das Eperisone-Hydrochlorid der folgenden Formel (II) kann zum Beispiel mittels der Rezeptur von Beispiel 1 des GB 1452 868 oder der entsprechenden japanischen Patent Veröffentlichung Nr. 27914/1980 zubereitet werden.
Die physiko-chemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind wie folgt:
Summenformel: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO.HC 1
Molekulargewicht: 295.85
Strukturformel:
Eperisone-Hydrochlorid hat die Form eines weißen kristallinen Pulvers, welches eigenartig riecht und bitter schmeckt. Es ist leicht löslich in Wasser, Methanol, Chloroform oder Eisessig, verhältnismäßig leicht löslich in Äthanol, verhältnismäßig schwer löslich in Essigsäure-Anhydrid, schwer löslich in Aceton und kaum löslich in Äther.
Diese Verbindung ist optisch inaktiv. Schmelzpunkt: ca. 167ºC (dec.; nach dem Trocknen).
Unter den beiliegenden Zeichnungen ist in Fig. 1 ein Diagramm mit einer Kurve gezeigt, welche die Wirkung von Eperisone-Hydrochlorid auf den Blutdruck von an der "Goldblatt-Hypertonie" leidenden Hunden zeigt.
In Fig. 2 ist anhand einer Kurve die Wirkung von Eperisone- Hydrochlorid auf die Herzfrequenz von an der "Goldblatt-Hypertonie" leidenden Hunden gezeigt.
Bei den folgenden Tierversuchen wird die blutdrucksenkende Wirkung und die Toxizität der Verbindung der vorliegenden Erfindung überprüft.

Pharmakologisch experimentelles Beispiel

1. Benutzte Mittel

Das verwendete Eperisone-Hydrochlorid war eine bittere, geruchlose, wasserlösliche Verbindung in Form von weißen Kristallen mit einem Molekulargewicht von 295.85. Nicardine- Hydrochlorid wurde zur Kontrolle verwendete. Die Dosis betrug 5 ml/kg. Im Handel erhältliche Tabletten wurden oral verabreicht.

2. Versuchstiere

Es wurden weibliche Beagle benutzt, welche an einer Drosselungshypertonie nach dem Goldblatt-Mechanismus litten. Sie wurden präpariert, indem die rechte Niere eines jeden Hundes entfernt und die linke Nierenarterie eingeengt wurde, um so den Bluthochdruck hervorzurufen.

3. Messung des Blutdrucks und der Herzfrequenz

Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden in der Arterie des Schwanzes eines jeden Hundes in einer geschlossenen Art und Weise unter Benutzung einer Vorrichtung zur laufenden Kontrolle des systolischen Druckes (SCS-301; ein Produkt von Shimadzu Seisakusho Ltd.) gemessen.

Wirkungen von oral verabreichtem Eperisone-Hydrochlorid auf den Blutdruck und die Herzfrequenz von an der "Goldblatt- Hypertonie" leidenden Hunden.

Das "Goldblatt-Hypertonie"- Modell wurde wie folgt präpariert: die rechte Niere wurde entfernt und die linke Nierenarterie wurde eingeengt, um das Modell einer Drosselungshypertonie nach dem Goldblatt-Mechanismus zu erhalten. Die Wirkung von einmalig oral verabreichtem Eperisone-Hydrochlorid auf den Blutdruck und auf die Herzfrequenz wurden mit der von Nicardipine-Hydrochlorid verglichen. Die neun Beagle wurden in drei Gruppen eingeteilt, und zwar, in eine Kontrollgruppe, in eine Gruppe, der 10mg/kg Eperisone-Hydrochlorid und in eine andere, der 10mg/kg Nicardipine-Hydrochlorid verabreicht wurde. Neun Beagle wurden den Tests von allen drei Gruppen unterzogen. Die Verabreichung wurde in Intervallen von einer Woche entsprechend dem Lateinischen Quadrat unterbrochen. Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden vor der Verabreichung und dann in bestimmten Intervallen von einer bis fünf Stunden nach der Verabreichung gemessen.
Die Wirkungen von Eperisone-Hydrochlorid auf den Blutdruck und auf die Herzfrequenz von Beagle, die an "Goldblatt-Hypertonie" leiden, sind in Fig. 1 und 2 dargestellt.
In der Kontrollgruppe betrug der anfängliche Blutdruck 201 ± 3 mmHg, welcher nach 5 Stunden unverändert war. In der Gruppe, welcher 10 mg/kg Eperisone-Hydrochlorid verabreicht wurde, betrug der Blutdruck 202 ± 4 mmHg vor der Verabreichung und 172 ± 3 mmHg nach 3 Stunden. Demnach wurde eine signifikante Blutdrucksenkung beobachtet.
In der Gruppe, der 10 mg/kg Nicardipine-Hydrochlorid verabreicht wurde, betrug der Blutdruck 200 ± 4 mmHg vor der Verabreichung und 164 ± 4 mmHg nach 3 Stunden. Demnach wurde auch hier eine signifikante Blutdrucksenkung beobachtet (siehe Fig. 1).
Hinsichtlich der Herzfrequenzen, dargestellt in Fig. 2, wurde mit Eperisone-Hydrochlörid keine Erhöhung der Frequenzen festgestellt, während eine deutlich höhere Herzfrequenz (p < 0.01) bei Verabreichung von Nicardipine- Hydrochlorid zur Blutdrucksenkung beobachtet wurde. Und zwar wurde in der Gruppe, welcher 10 mg/kg Nicardipine- Hydrochlorid verabreicht wurde, die Herzfrequenz, welche vor der Verabreichung 106 ± 7 Schläge/Minute betrug, auf 184 ± 15 Schläge/Minute nach einer Stunde und auf ein Maximum von 189 ± 6 Schläge/Minute nach 2 Stunden erhöht, welche jedoch allmählich auf 154 ± 30 Schläge/Minute gesenkt wurde. Hingegen betrug die Herzfrequenz in der Gruppe, welcher 10 mg/kg Eperisone-Hydrochlorid verabreicht wurde, vor der Verabreichung 97 ± 5 Schläge/Minute und nach einer Stunde 97 ± 7 Schläge/Minute. Im letzteren Fall wurde keine nennenswerte Erhöhung der Herzfrequenz beobachtet.

Statistische Auswertung

Die Varianzanalyse wurde mittels der Zeitenfolgeanalyse durchgeführt. Die Testgruppen und die Kontrollgruppen wurden mit Hilfe der "Dunnet-Methode" miteinander verglichen.
Die Ergebnisse der oben beschriebenen pharmakologischen Experimente zeigen deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung haben.
Obwohl die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung der von Nicardipine-Hydrochlorid, welches im Vergleichsversuch eingesetzt wurde, entsprach, wurde durch Eperisone-Hydrochlorid der vorliegenden Erfindung keine Tachykardie verursacht, während die Herzfrequenz aufgrund extremer Blutdrucksenkung durch die Verabreichung von Nicardipine-Hydrochlorid eine beträchtliche Steigerung aufwies.
Die akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) von Eperisone-Hydrochlorid ist in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Akute Toxizität LD&sub5;&sub0; (mg/kg) Mäuse (ICR) Ratten (SD) Hunde (Beagles) männl. weibl. Verabreichungsform oral intravenös
Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann als blutdrucksenkendes Mittel parenteral als Injektion, als Suppositorium, als Externa oder intravenös als Tropfinfusion, oder oral in Form von Pulver, Granulat, Kapseln oder Sirup verabreicht werden.
Die Dosierung ist abhängig von den Symptomen, vom Alter und von der Art der Verabreichung (entweder orale oder parenterale Verabreichung). Die Dosierung für Erwachsene beträgt in der Regel 10 bis 800 mg, vorzugsweise ungefähr 50 bis 500 mg und noch besser 50 bis 200 mg pro Tag. Es wird in mehreren Dosen pro Tag verabreicht.
Ein gewünschtes Präparat kann mit Hilfe herkömmlicher Methoden und üblicher Trägersubstanzen hergestellt werden.
Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann mittels einer Rezeptur zu einem zu verabreichenden Präparat verarbeitet werden, welches mit Hilfe jeder herkömmlichen Rezepturmethode hergestellt werden kann. Das Medikament, welches jede notwendige pharmazeutische Trägersubstanz enthält, hat die üblichen Darreichungsformen.
Die Zusammensetzung wird vorzugsweise in einer Form verabreicht, welche sich für eine Absorption über den Verdauungstrakt eignet.
Das Präparat mit einer Rezeptur für Injektionen erhält, wenn notwendig, Zusätze, wie etwa einen pH-Regler, eine Puffersubstanz, ein Suspensionsmittel, ein Lösungsmittel, einen Stabilisator, einen Zusatz zur Schaffung isotonischer Verhältnisse und Konservierungsmittel zusätzlich zur aktiven Substanz. Rezepturen zum Gebrauch für subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektionen können nach den üblichen Methoden hergestellt werden.
Zu den Suspensionsmittel gehören zum Beispiel Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyäthylcellusose, Akazie, pulverisiertes Tragant, Natriumkarboxyäthylcellulose und Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monolauryl. Zu den Lösungsmittel gehören zum Beispiel Propylenglykol, Polyoxyäthylen-gehärtetes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nicotinamid, Polyoxyäthylen- Sorbitan-Monolauryl, Macrogol, Äthyl-Ester aus Rizinusöl- Fettsäure, und Glucose. Zu den Stabilisatoren gehören zum Beispiel Natriumsulfit, Natriummetasulfat und Äther. Zu den Konservierungsmittel zählen zum Beispiel Methyl-p-Hydroxybenzoat, Äthyl-p-Hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorocresol.
Ein orales festes Präparat kann hergestellt werden, indem zum aktiven Bestandteil eine Trägersubstanz, und wenn notwendig, ein Bindemittel, ein Pulverisierungsmittel, ein Schmiermittel, ein Farbzusatz, ein Geschmackszusatz, usw. hinzugefügt wird, und indem aus der Mischung Tabletten, Dragees, Körnchen, Puder oder Kapseln nach den üblichen Methoden geformt werden.
Die Trägermaterialien enthalten zum Beispiel Laktose, Maisstärke, weißen Zucker, Glucose, Sorbitol, kristalline Zellulose und Siliziumdioxyd. Zu den Bindemittel zählen zum Beispiel Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Äthylcellulose, Methylcellulose, Akazie, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrolidon. Zu den pulverisierenden Mittel zählen zum Beispiel Stärke, Agar, Gelatinepuder, kristalline Zellulose, Calciumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Calciumzitrat, Dextrin und Pektin. Zu den Schmiermitteln gehören zum Beispiel Magnesiumstearat, Talg, Polyäthylenglykol, Kieselerde und gehärtetes Pflanzenöl. Zu den Farbzusätzen gehören jene, welche in der Medizin als Farbzusatz anerkannt sind. Zu den Geschmackszusätzen zählen zum Beispiel Kakaopulver, Menthol, aromatisches Pulver, Pfefferminzöl, Borneol und Zimtpulver. Diese Tabletten und Körnchen können gut mit Zucker, Gelatine, usw. überzogen werden.

Claims

Verwendung von 4'-Äthyl-2-Methyl-3-Piperidinopropiophenon oder eines pharmakologisch verwendbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Medikamentes mit antihypertensiver Wirkung, ohne eine Erhöhung der Herzfrequenz zu verursachen.