DE60113704T2

DE60113704T2 - Verwendung einer kombination von nicotinsäuren oder deren derivaten und riboflavin zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von primären kopfschmerzen

Info

Publication number: DE60113704T2
Application number: DE60113704T
Authority: DE
Inventors: Giampiero Valletta
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-08-07
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2021-07-21
Also published as: ITRM20000448A0; IT1320776B1; CN100408038C; ES2248362T3; CA2417758C; RU2274448C2; KR100816140B1; CN1635893A; JP2004505919A; EP1318815A2; WO2002011731A2; KR20030022352A; AU2001276672B2; ITRM20000448A1; ATE305305T1; WO2002011731A3; EP1318815B1; US7456291B2; US20030181459A1; CA2417758A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Vitaminkombination zur Behandlung von primären Kopfschmerzen. Spezieller betrifft diese Erfindung die Kombination von zwei Vitaminverbindungen, d.h. Riboflavin (auch bekannt als Vitamin B₂) und Nikotinsäure (auch als Niacin bezeichnet) oder als Alternative dazu das entsprechende Amid, d.h. Niacinamid oder Nikotinamid (auch bekannt als Vitamin PP), zur Behandlung verschiedener Formen von primären Kopfschmerzen, darunter gewöhnliche Migräne, klassische Migräne oder Migräne mit einer Aura, Cluster-Kopfschmerz und komplexe Migräne.
Wie bekannt, wird der Begriff Kopfschmerzen gegenwärtig so verwendet, dass er jede Form von mehr oder weniger intensiven Schmerzen, die im Kopf lokalisiert sind, bedeutet. Diese Schmerzen können verschiedene Ursprünge haben und nur in etwa 10 % der Fälle werden sie durch eine spezielle organische Erkrankung verursacht. Mit diesem Profil ist es möglich, zwischen primitiven oder primären Kopfschmerzen, deren Ursache nicht genau identifizierbar ist, und sekundären Kopfschmerzen, welche immer ein Symptom einer anderen primären Störung darstellen, zu unterscheiden. Beispiele sekundärer Kopfschmerzen umfassen Sinusitis, Kopfschmerzen aufgrund einer Hirnblutung, Kopfschmerzen aufgrund endokranialem Hochdruck (insbesondere durch Gehirntumore verursacht), durch infektiöse Meningitis verursachte Kopfschmerzen und Kopfschmerzen aufgrund von Bluthochdruck. In allen Fällen verlangt die Diagnose eine genaue Überprüfung, welche nicht nur die charakteristischen Merkmale der Schmerzen in Betracht zieht, sondern auch die Familiengeschichte und Beziehungen zu anderen Störungen, kausale Faktoren und Reaktionen auf verschiedene Pharmazeutika, und erfordert in den meisten Fällen eine Reihe von Tests, wie z.B. einen Bluttest, eine Röntgenuntersuchung des Schädels und Halses, EEG und Echographie.
Nachdem man ausgeschlossen hat, dass die Symptome in Zusammenhang mit einer anderen Grundstörung stehen, ist es dann wahrscheinlich, dass die Störung eine der möglichen Formen von primären Kopfschmerzen ist, oft bezeichnet als "Migräne", welche etwa 20 bis 30 % der Bevölkerung (hauptsächlich Frauen) betrifft. Gemäß einer der gegenwärtigen Klassifizierungen kann diese eine der folgenden vier Formen darstellen: 1) klassische Migräne, d.h. mit einer Aura; 2) gewöhnliche Migräne, d.h. ohne eine Aura; 3) komplexe Migräne; 4) Cluster-Kopfschmerz.
Abgesehen von dem Cluster-Kopfschmerz bestehen die vorgenannten anderen Formen von Migräne im Allgemeinen aus einem pulsierenden periodischen Kopfschmerz, der eine Hälfte des Schädels betrifft und oft mit Übelkeit und/oder Erbrechen assoziiert ist. Die Störung beginnt gewöhnlich in der Kindheit, während der Adoleszenz und dem frühem Erwachsenenstadium und nimmt hinsichtlich Intensität und Häufigkeit im Laufe der Jahre ab. Insbesondere beginnt eine klassische Migräne mit der sogenannten Aura, bestehend aus verzögerten neurologischen Symptomen für 30 Minuten, und umfasst Photophobie, Flimmerskotome (d.h. helle blitzende Wahrnehmungen vor den Augen mit unregelmäßigen Rändern ähnlich einer Wand), Schwindel und Tinnitus. Bei gewöhnlichen Migränen tritt der Kopfschmerz ohne eine vorherige Aura auf, beinhaltet oft jedoch Übelkeit oder Erbrechen. Komplexe Migränen sind stattdessen charakterisiert durch Kopfschmerzen in Verbindung mit speziellen neurologischen Symptomen, welche ihnen vorangehen oder sie begleiten können. Insbesondere kann Parästhesie und Hypoästhesie der Lippen, des Gesichts, der Hand und des Beins an einer Körperseite auftreten, manchmal assoziiert mit aphasischen Störungen, oder ein Ende eines Arms oder Beins kann hyposthenisch oder plegisch, unter Simulation eines Ictus, werden. Die Empfindungsstörungen oder Schwächegefühle erstrecken sich langsam von einer Seite des Körpers zur anderen über eine Zeitspanne von einigen wenigen Minuten. Gewöhnlich gibt es nach einer Attacke eine vollständige Rückkehr zur Normalität. Es können jedoch auch permanente Defekte auftreten, unter denen sich Hemianopsie, Hemiplegie und Hemianästhesie befinden. Cluster-Kopfschmerz, auch bezeichnet als paroxysmaler nächtlicher Kopfschmerz, hemikraniale Neuralgie, Histamin-Kopfschmerz und Hortons Syndrom, tritt bei Männern viermal häufiger als bei Frauen auf und ist gekennzeichnet durch einen konstanten einseitigen Augenhöhlenschmerz, der gewöhnlich zwei oder drei Stunden nach Schlafbeginn anfängt. Der Schmerz ist intensiv und stetig, jedoch nicht pulsierend, und beinhaltet Tränensekretion, Nasenverstopfung, Nasenausfluss und dann Pupillenverengung, Rötung und Ödeme der Wangen, die für etwa eine Stunde andauern. Diese Kopfschmerzform neigt dazu, zyklisch während der Nacht für mehrere Wochen oder Monate aufzutreten (daher der Name "Cluster"), und es folgt dann eine vollständige Erholung für Monate oder sogar Jahre. Episoden von Cluster-Kopfschmerz von 2–3 Wochen Dauer können mehrmals im Leben auftreten.
Die physiopathologischen Mechanismen der verschiedenen Formen von primären Kopfschmerzen waren Gegenstand vieler Studien und bisher wurde noch keine pathogene Theorie vorgestellt, welche allen Forschern zufriedenstellend erscheint. Viele Faktoren wurden als mögliche Ursachen einer Migräneattacke postuliert, darunter Stress, physische Anspannung, das Wetter, Hormonschwankungen, helle Lichter und die Aufnahme bestimmter Nahrungsmittel oder Getränke, wie z.B. solche, die Koffein oder Alkohol enthalten. In jedem Fall sind die Migrä nesymptome immer assoziiert mit Schwankungen der Gehirndurchblutung, mutmaßlich als Folge von Veränderungen der Blutgefäßdimensionen; normalerweise sind die Prodrome von einer arteriellen Verengung und einer Verringerung der Gehirndurchblutung begleitet und ihnen folgt eine Blutgefäßerweiterung, welche dem Beginn des tatsächlichen Kopfschmerzes entspricht. Jedoch sind die Faktoren, welche diese Veränderungen der Gehirndurchblutung bestimmen, und die Mechanismen, über die solche Veränderungen mit Schmerz verknüpft sind, umstritten. Eine der Hypothesen behauptet, dass eine Migräne auf eine neurovaskuläre Störung des Zentralnervensystems (insbesondere des Hypothalamus und Hirnstamms) zurückzuführen ist, welche Veränderungen in der vasomotorischen Regulation beinhaltet, während eine andere Hypothese die Störung interpretiert als systemisches metabolisches Ungleichgewicht mit Attacken, welche durch intravaskuläre Faktoren, assoziiert mit Serotonin (oder 5-Hydroxytriptamin, 5-HT)-Variationen im Metabolismus, verursacht werden. Es wurde jedoch festgestellt, dass Migränen von Schwankungen der Thrombozyten-Serotoninniveaus begleitet sind, mit einem Abfall dieser Niveaus während einer Migräneattacke aufgrund der Freisetzung – verbunden mit erhöhter Harnausscheidung – seines Hauptmetaboliten, 5-Hydroxyindolessigsäure.
Gemäß einigen jüngeren Beobachtungen gibt es während einer Migräneattacke einen Überfluss an Plasmaproteinen und die Entwicklung einer lokalisierten Entzündung von intrakranialen Blutgefäßen zusammen mit der Aktivierung der Trigeminus-Innervation des zerebralen Blutkreislaufs. Dieses Phänomen betrifft auch die Wirkung bestimmter Peptid-Neurotransmitter, welche eine gefäßerweiternde Wirkung haben und in den Nervenfasern des trigeminovaskulären Systems enthalten sind, insbesondere CGRP (Calcitoningen-verwandtes Peptid) und SP (Substanz P). Diese Neurotransmitter scheinen von besonderer Be deutung bei der Schmerzübertragung zu sein und man nimmt an, dass sie auch bei lokalen Gewebereaktionen entzündlicher Art beteiligt sind. Insbesondere wurde demonstriert, dass Substanz P eine Proteinüberschwemmung und die typische Entzündungsreaktion verursacht, welche durch die Degranulation von Mastozyten sogar in der Dura mater des Gehirns, dem Bindegewebe, welches die Gehirnsubstanz bedeckt und schützt und welches die zerebralen Blutgefäße und deren begleitende Nervenfasern enthält, ausgelöst wird (M. A. Moskowitz, Basic mechanisms in vascular headache, Neurol. Clin. 8:801–815, 1990; M. A. Moskowitz und F. M. Cutrer, Sumatripan: a receptortargeted treatment of migraine, Ann. Rev. Med. 44: 145–154, 1993; A. May, P. J. Goadsby, The Trigeminovascular System in Humans: Pathophysiological Implications for Primary Headache Syndromes of the Neural Influences on the Cerebral Circulation, J. Cereb. Blood Flow Metab., 19 115–117, 1999).
Neben den beiden vorgenannten gefäßerweiternden Neurotransmittern und Serotonin scheinen andere chemische Agenzien, je nach Fall, bei der Verursachung von Kopfschmerzen eine Rolle zu spielen, wie z.B. Histamin (wie der Begriff "Histamin-Kopfschmerz", der dem Cluster-Kopfschmerz beigelegt wird, impliziert), Thromboxan A₂, Prostaglandine und Chinine. Die gegenwärtige Migränebehandlung berücksichtigt diese chemischen Agenzien teilweise mit Therapien, welche die Neutralisation ihrer Wirkung zum Ziel haben. Dies ist beispielsweise der Fall bei anti-inflammatorischen Arzneiwirkstoffen und Analgetika, die gegenwärtig bei speziellen Fällen von Kopfschmerz verwendet werden. Andere gegenwärtig eingesetzte Behandlungen sind Ergotamin und dessen Derivate, Ergot-Alkaloide, welche am aktivsten gegen klassische und gewöhnliche Migränen zu sein scheinen, und nur, wenn sie früh während einer Attacke genommen werden; Metisergid, ein antiserotoninerger Arzneiwirkstoff (ein starker Antagonist von 5- HT₂-Rezeptoren, insbesondere von Nutzen als Präventivmaßnahme; und die selektiven Agonisten der 5-HT₁-Rezeptoren, vor allem Sumatriptan. Letzteres kann 5-HT₁-Serotonin-Rezeptoren induzieren, welche eine lokalisierte Gefäßverengung auf der Karotid-Ebene vermitteln, wodurch der Blutstrom zu den extra- und intrakranialen Geweben verringert wird. Obwohl wirksam bei der Verringerung des Kopfschmerzsymptoms sind diese Produkte nicht ohne Nebenwirkungen. Darüber hinaus müssen sie, um eine schnelle Reaktion zu veranlassen, durch subkutane Injektion verabreicht werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer beständig wirksamen pharmakologischen Therapie, welche leicht zu verabreichen und frei von schädlichen Nebenwirkungen ist, geeignet für die erfolgreiche Beseitigung verschiedener Formen von primärem Kopfschmerz, die bisher nicht zufriedenstellend behandelt oder beseitigt wurden. Zur Erreichung eines solchen Ziels wurde im Rahmen der Forschung, die zur vorliegenden Erfindung führte, eine spezielle Vitaminkombination betrachtet, bestehend aus Nikotin- oder 3-Pyridincarbonsäure, auch bekannt als Niacin (oder alternativ dazu Nikotinamid, auch als Vitamin PP bezeichnet), und Riboflavin (auch als Vitamin B₂ bekannt).
Die internationale Patentveröffentlichung WO-A-69426, eingereicht im Namen der vorliegenden Anmelderin, offenbart bereits die betreffenden Kombinationen von Niacin (oder Nikotinamid) und Riboflavin in Verbindung mit einer anderen therapeutischen Indikation. In jenem Fall untersuchte die Anmelderin die Aktivität dieser Kombinationen bei der systemischen Behandlung von Pruritus und nicht-infektiösen Störungen, die einen Juckreiz und/oder Entzündung beinhalten.
Eine Kombination von Niacin und Riboflavin scheint auch in der US 2480517 betrachtet worden zu sein. Dieses Dokument zeigt tatsächlich, dass die gleichzeitige Fusion von Riboflavin und Nikotinsäure, oder des entsprechenden Amids, zur Bildung einer neuen Zusammensetzung oder Verbindung führt, welche in Wasser löslicher ist als Riboflavin selbst. Der Zweck der betreffenden Offenbarung war die Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Riboflavin bei Verwendung als Vitaminpräparat für eine trinkbare Lösung.
Der erste Bestandteil der erfindungsgemäßen Kombination, Nikotinsäure, ist ein wohl bekannter Vitaminfaktor, der allgemein in einer großen Zahl von pflanzlichen und tierischen Geweben gefunden wird und insbesondere in Nahrungsmittelquellen wie Fleisch, Geflügel, Fisch, Leber, Niere, Eier, Nüssen, Butter, Milch und Hefe. Bei Menschen kann Nikotinsäure auch aus der Aminosäure Tryptophan synthetisiert werden, jedoch ist die letztere Quelle normalerweise nicht ausreichend, um die Ernährungsanforderungen bezüglich dieses Vitamins zu erfüllen. In der Tat beruht die alternative Bezeichnung Vitamin PP (oder PP-Faktor, d.h. Pellagra-Präventivfaktor), die allgemein verwendet wird, auf seiner kritischen Aktivität zur Prävention von Pellagra. Die letztere ist eine Erkrankung, welche durch Vitaminmangel verursacht wird, der bei Diäten auftritt, die arm an Tryptophan (oder entsprechend Niacin oder Nikotinamid) sind, wie z.B. einer Diät auf hauptsächlicher Basis von Mais und mit sehr geringer Aufnahme von tierischem Protein.
Nikotinsäure wirkt im Körper nur, nachdem es in die eine oder andere der physiologisch aktiven Formen überführt wurde – Nikotinamid-Adenindinukleotid (NAD) oder Nikotinamid-Adenindinukleotidphosphat (NADP). Diese dienen als Coenzyme für eine große Vielfalt von Proteinen, welche Oxidations- Reduktions-Reaktionen katalysieren, die essentiell für die Gewebeatmung sind. Dieser biologische Prozess ist das Ergebnis mehrerer Oxidations-Reduktions-Reaktionen, die in den Zellen, insbesondere in den Mitochondrien, stattfinden, um denjenigen Teil des Materials, welcher die Zellen (durch den Blutstrom) erreicht, zu oxidieren, um zur Energieerzeugung verwendet zu werden. Unter den verschiedenen Enzymen, die für oxidative Prozesse verantwortlich sind (Oxidoreduktasen), welche ihre Funktion durch Akzeptanz eines H₂-Moleküls vom Substrat erfüllen, können die als Dehydrogenasen bekannten Enzyme keinen molekularen Sauerstoff als unmittelbaren Akzeptor des von dem Substrat aufgenommenen Wasserstoffs einsetzen, sondern müssen die Pyridin-Coenzyme (NAD und NADP) als Akzeptoren einsetzen. Deshalb ist die Anwesenheit dieser Coenzyme von kritischer Bedeutung für die korrekte Entwicklung der biochemischen Zyklen, welche Energie erzeugen, beispielsweise aus Zuckern (Glykolyse und Krebs-Zyklus) und aus Fettsäuren (Beta-Oxidation) oder in dem Stoffwechselweg, der zu Harnstoff führt (Ornithin-Zyklus).
In Anbetracht des Vorstehenden ist das Vorhandensein adäquater Niveaus an Nikotinsäure und/oder Nikotinamid (oder Tryptophan) im Körper ein essentielles Erfordernis für die reguläre Funktion des gastrointestinalen Trakts, für eine gesunde Haut, für die Aufrechterhaltung des Nervensystems sowie zur Synthese der Geschlechtshormone. Mangelsymptome können Muskelschwäche, generalisierte Asthenie, Appetitverlust, Hautausschläge, Stomatite, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Migräne sein. Wie im Vorstehenden ausgeführt, führt ein schwerer Mangel zu Pellagra. Die Dosen an Nikotinsäure, Nikotinamid oder geeigneten Derivaten (wie z.B. Methylnikotinat), die normalerweise zur Behandlung von Pellagra eingesetzt werden, betragen etwa 50 mg auf dem oralen Weg bis zu 10 mal täglich. Falls die orale Verabreichung unmöglich ist, können intrave nöse Injektionen von 25 mg des Vitamins zweimal täglich gegeben werden.
Es ist auch bekannt, dass Nikotinsäure und Nikotinamid bei der Verbesserung der Blutzirkulation und bei der Verringerung der Cholesterinspiegel wirksam sind. Soweit es den erstgenannten Effekt betrifft, sind einige Produkte für die topische Verabreichung, enthaltend Nikotinsäure, verfügbar, welche die Funktion eines topischen Einreibemittels und Analgetikums zur Erleichterung von Muskelschmerzen und Rheumatismus haben. Bei diesen Produkten erhöht Niacin mutmaßlich die periphere Blutzirkulation, da es die subkutanen Blutgefäße nach dem Eindringen in die Haut erweitert.
Soweit es den zweiten oben genannten Effekt betrifft, wird Niacin zur systemischen Verabreichung, d.h. auf dem oralen oder parenteralen Weg, in Dosen deutlich oberhalb der für die Prophylaxe und Therapie von Pellagra genannten Dosen (d.h. 2–6 g pro Tag) in Präparationen für die Hyperlipidämie-Therapie, zur Verringerung von Cholesterinspiegeln im Blut, eingesetzt. Bei den hohen systemischen Dosen, welche für diese Behandlung erforderlich sind, haben jedoch sowohl Nikotinsäure als auch Nikotinamid eine Reihe von nachteiligen Nebenwirkungen gezeigt, einschließlich gastrointestinaler Reaktionen (Magenschmerzen und Übelkeit), Lebertoxizität und vor allem Erröten (kutanes Erythem), das oft von Wärme, Kribbeln und Juckreiz begleitet ist.
Zur Verringerung dieser Nebenwirkungen unter Beibehaltung der hohen Dosen, welche für die antilipidämische Therapie erforderlich sind, wurden Modifizierungen des Nikotinsäuremoleküls durch Schaffung verschiedener Derivate sowie Kombinationen von Niacin oder Nikotinamid mit anderen aktiven Bestandteilen oder Adjuvanzien und spezielle Formulierungen und Dosierungen vorgeschlagen. Beispiele dieser Varianten sind beschrieben in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0349235 (und im entsprechenden US-Patent Nr. 4,965,252), betreffend eine antihyperlipidämische Zusammensetzung auf Basis von Nikotinsäure für die orale Verabreichung, wobei die unerwünschten Nebenwirkungen des aktiven Bestandteils durch Mischen mit Guargummi eliminiert werden, und in der internationalen Patentveröffentlichung WO-A-9632942, betreffend eine Kombination einer therapeutisch wirksamen Menge von Methylnikotinat und eines nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneiwirkstoffs (NSAID), vorzugsweise in einer Form zur verzögerten Freisetzung, mit dem Ziel der Verringerung der Reizwirkung, welche Niacin charakterisiert, wenn es als antihyperlipidämisches Mittel verwendet wird.
In den Studien, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde in der ersten Phase festgestellt, dass, obwohl die systemische Verabreichung von Niktonsäure oder Nikotinamid in Dosen, die deutlich unter den für die Behandlung von Hypercholesterinämie eingesetzten liegen – d.h. die typische Dosierung bei Verwendung derselben Mittel für die Prävention und Behandlung von Pellagra – nicht zu den Sekundärreaktionen führt, welche für hohe Dosen berichtet wurden, sie nichtdestoweniger nicht sehr effektiv ist bei der Bekämpfung der Formen von Kopfschmerzen, die in dieser Erfindung betrachtet werden. Tatsächlich schien gemäß den durchgeführten klinischen Versuchen, über die teilweise im weiteren berichtet wird, weder die gewöhnliche Migräne, klassische Migräne und die sogenannte komplexe Migräne noch der Cluster-Kopfschmerz zufriedenstellend auf Arzneiwirkstoffe auf der Basis von nur Nikotinamid oder nur Nikotinsäure anzusprechen. Andererseits wird die gewünschte Wirkung erhalten, wenn Niacin oder Nikotinamid systemisch in einer Kombination mit einem anderen bekannten Vitamin-Agens, d.h. Riboflavin oder Vitamin B₂, verabreicht werden.
Bezüglich der möglichen Indikation von Riboflavin für die Behandlung von Migräne postulieren J. Schoenen et al. (J. Schoenen, M. Lenaerts und E. Bastings, "High-dose riboflavin as a prophylactic treatment of migraine: results of an open pilot study", Cephalalgia, 1994, 14, 328–9), dass eine Behandlung mit Riboflavin positive Wirkungen bei der Verhütung von Kopfschmerzen hat. Jedoch schlagen die Autoren die Verabreichung von Riboflavin in sehr hohen Dosen vor und die einzig mögliche Kombination, die in Betracht gezogen wird, ist die mit Asperin.
Ein weiteres Dokument, welches Riboflavin in Verbindung mit der Behandlung von Kopfschmerzen erwähnt, ist WO-A-9966943, gemäß dem eine Kombination eines Mutterkraut-Extrakts mit einem oder beiden von Magnesium und Riboflavin besondere Wirkung bei der Behandlung von Migränekopfschmerzen zeigt. Dieses Dokument, wie das vorherige, zieht die mögliche Anwesenheit von Niacin oder Nikotinamid als weiteren aktiven Bestandteil in der Kombination nicht in Betracht.
Der zweite aktive Bestandteil gemäß der Erfindung, welcher die chemische Bezeichnung 7,8-Dimethyl-10-(D-ribo-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)isoalloxazin hat, ist selbst auch ein Ernährungsfaktor von primärer Bedeutung, der hauptsächlich in Milch, Eiern, Käse, Leber, Herz, Niere und Blattgemüse gefunden wird. Riboflavin erfüllt seine eigenen biologischen Funktionen im Körper in Form einer essentiellen Komponente von zwei Coenzymen, Riboflavinphosphat, allgemein als Flavinmononukleotid (FMN) bekannt, und Flavinadenindinukleotid (FAD). Ähnlich wie die beiden vorgenannten Pyridin-Enzyme (d.h. NAD und NADP), wirken die letzteren beiden Coenzyme mit respira torischen Flavoproteinen bei der Oxidation des Substrats durch Akzeptanz eines Wasserstoffmoleküls von dem Substrat zusammen. Im Gegensatz zu NAD und NADP können sie jedoch das Wasserstoffmolekül direkt zu dem molekularen Sauerstoff freisetzen. Darüber hinaus ist das Oxidations-Reduktions-Potential von FMN und FAD derart, dass diese beiden Verbindungen die reduzierten Pyridin-Coenzyme oxidieren können. Tatsächlich ist die Funktion von Flavoproteinen (die, wie bereits ausgeführt, FMN und FAD als Coenzyme haben) einerseits die direkte Oxidation der Substrate und andererseits die Unterstützung der Funktion des Pyridin-Coenzyms durch deren erneute Oxidation, nachdem letztere nach Wechselwirkung mit einem Substrat reduziert wurden.
In Anbetracht des Vorstehenden und unter Berücksichtigung, dass in der Praxis die Pyridin-Coenzyme (NAD und NADP) ihre Funktion nur in Gegenwart von Flavoproteinen, d.h. von Riboflavin, erfüllen können, wird ersichtlich sein, dass die Anwesenheit beider dieser Agenzien für die korrekte Funktion der biochemischen Mechanismen, welche den zellulären Metabolismus steuern, erforderlich ist. Ohne sich auf irgendeine spezielle Theorie bezüglich des Wirkungsmechanismus der vorgeschlagenen Kombination von aktiven Bestandteilen festlegen zu wollen, wird postuliert, dass sowohl Niacin als auch Riboflavin eine kritische Rolle im Metabolismus von Mastozyten spielen. Ein Mangel irgendeines dieser Agenzien würde die Energieerzeugungsphase der metabolischen Kette, die zur Aktivierung dieser Zellen führt, welche hauptsächlich für die Freisetzung der oben genannten biochemischen Mediatoren und Neurotransmitter verantwortlich ist, negativ beeinflussen. Wie bekannt, werden Mastozyten oder Mastzellen in Organen gefunden, die reich an Bindegewebe sind, wie z.B. in der Haut und dem Atemtrakt und gastrointestinalen Trakt, und – bezüglich derjenigen Aspekte, welche die vorliegende Erfindung betreffen – der Dura mater des Gehirns, und sind gekennzeichnet durch die Anwesenheit von Granula, welche von der Mastzelle nach ihrer Aktivierung sekretiert werden können und auf diese Weise die verschiedenen oben genannten Mediatoren und Neurotransmitter freisetzen.
Erfindungsgemäß wurde in Betracht gezogen, dass, nachdem die Mastozyten aktiviert sind, dann in der Zelle eine Reihe enzymatischer Reaktionen, die eine energiebenötigende Phase einschließen und mit der Degranulation des Mastozyten und der Freisetzung von vorgebildeten oder neu synthetisierten Mediatoren enden, stattfindet. In Anbetracht der im Folgenden präsentierten Ergebnisse der klinischen Versuche kann vernünftigerweise postuliert werden, dass Migräne oder Cluster-Kopfschmerz verursacht wird durch eine energiegesteuerte Veränderung des metabolischen Mechanismus, welcher zur Sekretion der vorgenannten biochemischen Mediatoren und Neurotransmitter durch Mastozyten führt, und dass die systemische Verabreichung einer geeigneten Dosis von Niacin oder Nikotinamid zusammen mit Riboflavin den Körper mit dem erforderlichen NAD/NADP und FAD/FMN versorgen wird, um die Aktivität dieser Zellen angemessen zu modulieren.
Unter spezieller Bezugnahme auf Migränen und insbesondere auf Zustände, die mit dem prämenstrualen Syndrom verbunden sind, wie z.B. Schmerzen, Depression, Migräne und Müdigkeit, wird in der internationalen Patentveröffentlichung WO-A-9917612 (entsprechend US 6017946 ) vorgeschlagen, eine Formulierung auf Basis von Serotonin zu verwenden, mutmaßlich ausgehend von der bereits berichteten Vorstellung eines Abfalls der Serotoninspiegel während einer Migräne. Gemäß diesem Dokument wurde der Vorschlag zur Verabreichung von Serotonin zur Behandlung verschiedener Probleme einschließlich Kopfschmerzen bereits gemacht, jedoch wurde eine orale Verabreichung auf grund des oxidierenden Abbaus dieses aktiven Bestandteils im gastrointestinalen Trakt als unmöglich betrachtet. Dies bedeutet, dass es erforderlich war, einen Vorläufer von Serotonin statt Serotonin selbst – L-Tryptophan – zu verwenden, damit er nach der Verabreichung in Serotonin überführt wird. Gemäß der betreffenden Veröffentlichung wurde im Gegenteil die orale Verabreichung einer effektiven Menge an Serotonin in Kombination mit einem geeigneten Antioxidanz (z.B. Vitamin C oder Vitamin E) vorgeschlagen, um den Abbau von Serotonin im gastrointestinalen Trakt zu verhindern. Die Veröffentlichung schlug auch Formulierungen vor, in denen die beiden genannten Agenzien mit Adjuvanzien, ausgewählt aus der breiten Gruppe von Vitaminfaktoren und darunter auch Riboflavin und Niacin oder Nikotinamid, zu kombinieren. Es ist bemerkenswert, dass die Beschreibung ausschließlich Serotonin – dosiert in einer ausreichenden Menge, um den Blutspiegel dieses Neurotransmitters oberhalb normaler Niveaus zu bringen – eine therapeutische Wirkung zur Behandlung des prämenstrualen Syndroms zuschreibt. Die präsentierten Versuchsdaten zeigen, dass die subjektiven Symptome dieser Störung Depression, Migränen und allgemeine "prämenstruale Symptome" sind. In Anbetracht alles Vorstehenden ist es offensichtlich, dass die in der betreffenden Veröffentlichung beschriebene Formulierung nicht für eine sinnvolle wirksame Behandlung der hier betrachteten Formen von primären Kopfschmerzen verwendbar ist.
Eine weitere Zusammensetzung zur Behandlung von Migräne wird in WO-A-9726897 vorgeschlagen, welche nicht die beiden hier betrachteten hauptsächlich aktiven Bestandteile einschließt, sondern die mögliche Verwendung von Vitamin B₆ (Pyridoxin) in Kombination mit geeigneten Quellen von Kalium und Natrium vorschlägt.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung speziell bereit die Verwendung einer Kombination von Nikotinsäure oder Nikotinamid mit Riboflavin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Formen primären Kopfschmerzes. Spezieller ist diese Präparation wirksam zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gewöhnlichen Migränen, klassischen Migränen, komplexen Migränen und Cluster-Kopfschmerzen.
Für die therapeutischen Indikationen der vorliegenden Erfindung sind die beiden aktiven Bestandteile systemisch zu verabreichen – insbesondere auf dem oralen oder parenteralen Weg – unter Verwendung einer Dosis zwischen 0,5 und 750 mg pro Tag an Niacin oder Nikotinamid und zwischen 0,1 und 250 mg pro Tag an Riboflavin. Vorzugsweise wird diese Kombination Niacin oder Nikotinamid und Riboflavin in einem Verhältnis zwischen 40:1 und 10:1 (Nikotinsäure oder Nikotinamid:Riboflavin) einschließen, während das beste Verhältnis 20:1 (Niacin:Riboflavin) ist. Gemäß einem besonders effektiven therapeutischen Protokoll werden 50 mg Nikotinamid + 2,5 mg Riboflavin zweimal täglich oral verabreicht und die Behandlung wird fortgesetzt, bis die Migräne verschwindet. Danach wird in einigen speziellen Fällen die Behandlung für einen weiteren kurzen Zeitraum und, falls erforderlich, mit halben Dosen der Vitaminkombination für etwa weitere 15 Tage fortgesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen, beispielsweise auf dem oralen oder parenteralen Weg, verabreicht werden. Bei solchen Verabreichungen können die beiden aktiven Bestandteile in herkömmlichen pharmazeutischen Formulierungen in festen oder flüssigen Dosierungsformen inkorporiert werden. Sie können die üblichen Additive enthalten, die in pharmazeutischen Verfahren eingesetzt werden, beispielsweise Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Beschichtungen und Konservierungsmittel, inerte Verdünnungsmit tel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose und Talkum, Bindemittel wie Amid, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Suspendiermittel wie Methylcellulose oder Hydroxyethylcellulose und Inhibitoren wie Lecithin, Polyoxyethylenstearat und Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Reduktionsmittel wie Ascorbinsäure und Salze davon. Die Formulierungen zur parenteralen Verabreichung (spezieller für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion) können ebenfalls die aktiven Bestandteile gelöst oder suspendiert in destilliertem Wasser zusammen mit den üblichsten pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthalten.
Ein besonders effektives therapeutisches Protokoll zur Behandlung verschiedener Formen von Kopfschmerzen ist das folgende: 1. Phase: 50 mg Nikotinamid + 2,5 mg Riboflavin zweimal täglich, bis die Kopfschmerzen verschwinden; dann Fortsetzung mit 50 mg Nikotinamid + 2,5 mg Riboflavin pro Tag für 15 Tage; 2. Phase (optional): 50 mg Nikotinamid + 2,5 mg Riboflavin pro Tag für 15 Tage im Monat für die Prophylaxe. Es ist ratsam, die Verbindungen auf oralem Weg zu nehmen, nach den Hauptmahlzeiten, mit reichlich Wasser (mindestens ein halbes Glas). In Fällen, in denen die Schmerzen nach Einstellung der Behandlung zurückkehren, wird es erforderlich sein, erneut mit der ersten Phase zu beginnen.
Wie bereits festgestellt, ist es alternativ zur oralen Verabreichung ebenfalls möglich, Injektionen zu verwenden, mit einer bevorzugten Dosis von 20 mg Nikotinamid + 1 mg Riboflavin einmal oder zweimal täglich.
Es ist ersichtlich, dass die beiden aktiven Bestandteile der Erfindung nicht notwendigerweise im selben Produkt enthalten sein müssen, da es auch möglich ist, sie separat zu verabrei chen, vorausgesetzt, dass die Dosierung und das therapeutische Protokoll so sind wie die oben erläuterten.
Einige Versuchsergebnisse, welche erfindungsgemäß erhalten wurden, einschließlich klinischer Daten hinsichtlich der Leistung der vorgeschlagenen Kombination im Vergleich mit der Verwendung von Nikotinsäure oder Nikotinamid allein, sind im Folgenden lediglich zur Erläuterung angegeben.
1. Testreihe – Behandlung mit der Nikotinamid-Riboflavin-Kombination

1. Fall – eine 49 Jahre alte Frau mit einer klassischen Migräne (oder einer Migräne mit einer Aura). Die Patientin litt seit 30 Jahren unter Symptomen klassischer Migräne. Zuerst waren die Symptome in der rechten Schläfenregion lokalisiert und breiteten sich später nach oben und zur linken Schläfe aus mit charakteristischen Pulsierungen, begleitet von Photophobie, Schwindel und summenden Ohren. Die Attacken dauerten etwa 10 Tage auf monatlicher Basis. Sie hatte sich für einen gewissen Zeitraum an der Cephalalgia-Unit der Florence University einer Behandlung unterzogen, wo deren Therapie auf Vasokonstriktoren (Ergotaminen) und entzündungshemmenden Analgetika basierte, welche nicht erfolgreich waren.
Später, während einer Migräneattacke, begann die Patientin eine Behandlung auf Basis von 50 mg Nikotinamid + 2,5 mg Riboflavin, zweimal täglich oral genommen. Nur 2 Tage nach Beginn der Behandlung waren die Symptome stark verringert und verschwanden vollständig am dritten Tag. Während dieses Zeitraums hatte die Patientin die alte Therapie vollständig eingestellt. Sie setzte die neue Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung weitere sieben Tage lang fort, dann stellte sie sie zeitweilig ein. Später wurde die Dosis für 10 Tage im Monat für Präventivzwecke halbiert. In den nächsten vier Mona ten seit Beginn der Behandlung hatte die Patientin keinerlei Migräneattacken mehr.
2. Fall – Eine 25 Jahre alte Frau mit einer gewöhnlichen Migräne (oder einer Migräne ohne eine Aura). Die Patientin litt unter einer gewöhnlichen Migräne, die auf der rechten Seite mit der charakteristischen Pulsierung begann und von Übelkeit begleitet war. Das Problem war etwa 9 Jahre zuvor in einer neurologischen Abteilung der "La Sapienza"-Universität von Rom diagnostiziert worden. Seitdem hatte sie Analgetika und Vasokonstriktoren für etwa 8 aufeinanderfolgende Tage alle zwei Wochen genommen, zog jedoch wenig Nutzen daraus.
Später begann die Patientin, auf ärztlichen Rat, zu Beginn einer Migräneattacke mit der Einnahme von 50 mg Nikotinamid + 2,5 mg Riboflavin zweimal täglich oral. Nach zwei Tagen nahmen die Schmerzen ab und verschwanden dann. Sie setzte die Behandlung weitere 10 Tage lang mit diesem Protokoll fort und dann wurde die Dosis halbiert. In den nächsten 6 Monaten nach Beginn der Behandlung hatte sie keine weiteren Migräneattacken.
3. Fall – Eine 36 Jahre alte Frau mit komplexer Migräne. Die Patientin hatte seit dem Alter von 23 Jahren unter komplexen Migränen gelitten. Sie hatte sich einer Behandlung an der Cephalalgia-Unit der "La Sapienza"-Universität von Rom mit Analgetika, entzündungshemmenden Ergotaminen und schließlich auch anti-serotoninergen Arzneiwirkstoffen unterzogen. Diese Behandlungen führten nicht nur zu sehr geringen Verbesserungen, sondern brachten auch beträchtliche nachteilige Nebenwirkungen, wie z.B. Myalgie, Nacken- und Gliederschmerzen und Asthenie, mit sich. Vor Beginn der Behandlung der vorliegenden Erfindung hatte die Patientin rechtsseitige hemikraniale Schmerzen mit Photophobie, Summen in den Ohren und Bewegungsstörungen der linken Körperhälfte.
Ihr wurde eine Therapie auf der Basis von 50 mg Nikotinamid + 2,5 mg Riboflavin, zweimal täglich oral genommen, verschrieben. Nach 3 Tagen waren die Symptome stark verringert und verschwanden dann vollständig am fünften Tag. Die Patientin fuhr fort, dieselbe Behandlung für weitere 15 Tage lang zu befolgen, und ging dann auf eine 15-tägige Behandlung jeden Monat mit der Hälfte der Dosis über. Nach 7 Monaten seit Beginn der Behandlung zeigten die Folgeuntersuchungen alle 15 Tage die Abwesenheit jeglicher Migräneattacken.
4. Fall – Ein 32 Jahre alter Mann mit Cluster-Kopfschmerzen. Der Patient hatte unter nächtlichen Kopfschmerzen seit etwa 15 Jahren gelitten. Die Kopfschmerzen begannen etwa 3 Stunden nach Schlafbeginn und präsentierten einen Schmerz in der linken Augenhöhle, Tränenbildung, Nasenverstopfung und ein Ödem auf der linken Wange. Er wurde seit Beginn der Symptome an der Cephalalgia-Unit der "La Sapienza"-Universität von Rom behandelt, wo ein Cluster-Kopfschmerz (oder Histamin-Kopfschmerz oder Horton-Syndrom) diagnostiziert wurde. Die Behandlung bestand aus Ergotaminen und Antidepressiva, welche nur eine sehr geringe Erleichterung mit sich brachten.
Der Patient wurde somit mit 50 mg Nikotinamid + 2,5 mg Riboflavin, zweimal täglich oral genommen, behandelt. Nach drei Tagen verschwanden die nächtlichen Kopfschmerz-Symptome vollständig. Er setzte die Therapie weitere 15 Tage lang fort und dann wurde die Dosierung halbiert und die Behandlung 15 Tage im Monat fortgesetzt. In den nächsten 19 Monaten der Beobachtung hatte er keine weitere Cluster-Kopfschmerzepisoden.

2. Testreihe – Behandlung in zwei Phasen: zuerst mit nur Nikotinamid und dann mit der Nikotinamid-Riboflavin-Kombination

1. Fall – Eine 35 Jahre alte Frau mit klassischer Migräne (oder Migräne mit einer Aura). Die Patientin hatte seit 15 Jahren unter Symptomen klassischer Migräne gelitten und wies Photophobie, Flimmerskotome und Schwindel auf. Das Problem war an der Cephalalgia-Unit der "La Sapienza"-Universität in Rom diagnostiziert worden, wo ihr eine Behandlung auf Basis von Ergotaminen, Analgetika und entzündungshemmenden Wirkstoffen verschrieben wurde, welche nicht sehr erfolgreich waren. Die Symptome waren auf der rechten Seite lokalisiert, traten etwa zweimal im Monat auf und dauerten im Mittel eine Woche. Wenn sie unter Migräne litt, konnte die Patientin keinerlei Aktivität durchführen. Den akuten Episoden gingen Photophobie, Summen in den Ohren und Sehstörungen (Skotome) voran.
Während einer Migräneattacke hatte die Patientin mit der Einnahme von 50 mg Nikotinamid zweimal täglich oral begonnen und die Migränesymptome schwächten sich nach 5 Tagen ab, verschwanden jedoch nicht vollkommen. Sie setzt die Behandlung fort und nach etwa 10 Tagen kehrte die Migräne zurück, allerdings mit einer geringeren Intensität.
Die Patientin wurde dann mit 50 mg Nikotinamid + 2, 5 mg Riboflavin, zweimal täglich oral genommen, behandelt und die Migräne verschwand nach 3 Tagen. Sie fuhr mit der Vitaminkombination weitere 15 Tage lang fort und ging dann zur Einnahme der Vitaminkombination nur einmal am Tag für 15 Tage im Monat fort. Nach 6 Monaten seit Beginn der Behandlung hatte die Patientin keinerlei Migräneattacken mehr.
2. Fall – Ein 32 Jahre alter Mann mit komplexer Migräne. Der Patient hatte seit dem Alter von 25 Jahren unter komplexen Migränen gelitten. Die Symptome waren eine Migräne vom pulsierenden Typ, lokalisiert auf der rechten Seite, der Photophobie und Flimmerskotome vorangingen. Während der Migräneattacken hatte er auch zeitweilig Hyposthenie und eine verringerte Empfindungsfähigkeit des linken Arms und Beins. Diese Symptome traten etwa zweimal im Monat auf. Er hatte zunächst eine Behandlung an der Cephalalgia-Unit des Gemelli Hospitals von Rom mit entzündungshemmenden Wirkstoffen und Ergotamin-Wirkstoffen erhalten und später auch mit anti-serotoninergen Wirkstoffen. Diese Behandlungen führten nur zu sehr leichten Verbesserungen.
So begann der Patient während einer Migräneattacke mit einer Behandlung auf der Basis von 50 mg Nikotinamid, zweimal täglich oral genommen, und das Problem war nach 6 Tagen abgeschwächt. Nach Hinzufügen von 2,5 mg Riboflavin, zweimal täglich oral genommen, zur obigen Therapie verschwand jedes Symptom nach weiteren 2 Tagen. Der Patient fuhr fort, die Kombination aus zwei Vitaminen bei halber Dosierung 15 Tage im Monat zu nehmen. Eine Überprüfung ein Jahr nach Beginn der Behandlung offenbarte, dass er keine Migräneattacken mehr hatte.
3. Fall – Eine 32 Jahre alte Frau mit einer gewöhnlichen Migräne. Die Patientin hatte unter der Störung 15 Jahre lang gelitten und die Migräne trat auf der linken Seite auf, begleitet von Übelkeit. Die Schmerzepisoden traten im Mittel alle 15 Tage auf. Nachdem ihr mitgeteilt worden war, das sie eine gewöhnliche Migräne aufwies, begann sie eine Behandlung an der Cephalalgia-Unit der Universität von Florenz. Sie wurde mit entzündungshemmenden, analgetischen und Ergotamin-Wirkstoffen behandelt und später auch mit anti-serotoninergen Wirkstoffen, erfuhr jedoch wenig Erleichterung davon.
Die Patientin wurde dann mit 50 mg Nikotinamid, zweimal täglich oral genommen, behandelt und die Migräne war in etwa 5 Tagen teilweise abgeschwächt. Bei einer späteren Untersuchung wurden ihr 2,5 mg Riboflavin, zweimal täglich genommen, zusätzlich zu dem Nikotinamid verschrieben und die Migräne verschwand in weiteren zwei Tagen. Die Patientin setzte dieselbe Behandlung weitere 15 Tage lang fort und dann wurde die Dosierung für 15 Tage im Monat halbiert. In den nächsten 16 Monaten seit Beginn der Behandlung hatte sie keine weiteren Migräneattacken.
4. Fall – Ein 42 Jahre alter Mann mit Cluster-Kopfschmerzen. Der Patient litt unter Cluster-Kopfschmerzen, welche ihn dazu brachten, in der Nacht mit sehr schweren Kopfschmerzen aufzuwachen. Die Schmerzen waren begleitet von Tränenbildung und Nasenausfluss. Die Diagnose war 20 Jahre früher an der Cephalalgia-Unit der "La Sapienza"-Universität von Rom gestellt worden und er hatte eine Behandlung mit Ergotaminen und Antidepressiva erhalten, welche nur eine sehr geringe Erleichterung brachte.
Der Patient begann somit eine Behandlung mit 50 mg Nikotinamid, zweimal täglich oral genommen, und die Kopfschmerzen waren nach 5–6 Tagen abgeschwächt. Später wurden auch 2,5 mg Riboflavin der Behandlung mit Nikotinamid hinzugefügt und die Kopfschmerzen verschwanden vollständig nach 2 Tagen. Er fuhr fort, 50 mg Nikotinamid und 2,5 mg Riboflavin oral pro Tag für 15 Tage im Monat zu nehmen. In den nächsten 20 Monaten der Nachsorge hatte er keine weiteren Cluster-Kopfschmerzepisoden.
Der vorstehende Versuchsbericht zeigt klar die überlegene Wirksamkeit der in der vorliegenden Erfindung vorgeschlagenen Vitaminkombination zur Behandlung verschiedener Formen von primären Kopfschmerzen sowohl im Vergleich zu ähnlichen Behandlungen, die vom Stand der Technik vorgeschlagen werden, als auch mit solchen, die nur auf Nikotinamid oder Niacin basieren.

Claims

Verwendung einer Kombination von Nikotinsäure oder Nikotinamid mit Riboflavin zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder die Prophylaxe von primären Kopfschmerzen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Formen primärer Kopfschmerzen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus gewöhnlicher Migräne, klassischer Migräne, komplexer Migräne und Cluster-Kopfschmerz besteht, bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments für die systemische Verabreichung.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Medikament für die orale oder parenterale Verabreichung bestimmt ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament aus 0,5 bis 750 mg Nikotinsäure oder Nikotinamid und 0,1 bis 250 mg Riboflavin, in einem Gewichtsverhältnis von 40:1 bis 10:1 (Nikotinsäure oder Nikotinamid:Riboflavin), gegebenenfalls in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger, geeignet für die systemische Verabreichung, besteht.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Medikament aus Nikotinamid und Riboflavin in einem Gewichtsverhältnis von 20:1 besteht.