DE19622866C2 - Verwendung von Opiat-Antagonisten und -Agonisten enthaltende Präparationen zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen - Google Patents
Verwendung von Opiat-Antagonisten und -Agonisten enthaltende Präparationen zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten ErkrankungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten
der Verbindung 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on
(Naltrexon) und der von Naltrexon bzw. β-Naltrexamin abgeleiteten Derivate,
einschließlich ihrer Stereoisomere und Gemischen davon sowie ihrer pharmazeutisch und
physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, zur Prophylaxe bzw. Verhinderung und
zur therapeutischen Behandlung von akuten oder chronischen Kopfschmerzen, die mit
Migräne oder Migräne-verwandten Erkrankungen assoziiert sind.
Migräne oder Migräne-verwandte Erkrankungen sind für den Mensch beiderlei
Geschlechts ein sehr verbreitetes Krankheitsbild verbunden mit einem zerebral bedingten
Kopfschmerz, welches weltweit 16% der Gesamtbevölkerung betrifft (STEWART, W. F.
et al., Neurology 44 (suppl2): S17-S23, 1994). Da derartige Schmerzzustände bereits in
relativ jungen Jahren auftreten und mit steigendem Alter gehäuft die Lebensqualität der
betroffenen Menschen stark beeinträchtigen, kommt sowohl der Prophylaxe als auch der
therapeutischen Behandlung dieser akut und chronisch auftretenden Erkrankung eine
erhebliche volkswirtschaftliche Bedeutung zu. Darüberhinaus sind die mit einer
Migräneattacke einhergehenden Schmerzzustände und weiteren Begleiterscheinungen
(beispielsweise Erbrechen, Übelkeit, Photophobien, Phonophobien) derart heftig, daß eine
rasche, wirksame und andauernde Abhilfe geboten ist, zumal es sekundär häufig zu
psychischen Alterationen kommen kann.
Unter Migräne versteht man heute eine chronische oder akute, paroxysmale Erkrankung
mit anfallsweisen Kopfschmerzen und mit meist einseitiger, pulsierender bzw. pochender
Schmerzsymptomatik. Licht- und Lärmempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen sind
typische Sekundärmanifestationen dieser Erkrankung. Ferner ist bekannt, daß
neurologische Ausfallserscheinungen dem eigentlichen Migräneanfall vorausgehen. In
diesem Fall wird von Migräne mit Aura gesprochen. Der typischen Migräne, mit oder ohne
Aura, liegt keine psychosomatische Genese, sondern nach heutigem Wissensstand eine
biologisch begründete, zerebrale Funktionsstörung zugrunde. Typischerweise geht der
eigentlichen Migräneattacke ein Prodromalstadium vorweg, welches sich zum Beispiel
durch Müdigkeit, Hunger, Antriebsstörung und Ödeme äußert. Aufgrund dieser definierten
Vorboten ist es möglich, daß der betroffene Migränepatient sehr leicht auch
prophylaktische Maßnahmen, bevor die eigentliche Migräneattacke einsetzt, ergreifen
kann. Ohne Prodromalstadium verläuft der sogenannte Cluster-Kopfschmerz (Bing-Horton
Syndrom).
Obwohl die Pathogenese der Migräne noch nicht endgültig geklärt ist, sind ganz
offensichtlich Änderungen des Gefäßtonus zerebraler Gefäße, eine überhöhte
Prostaglandinausschüttung, sowie Defekte der Serotoninregulation bzw. des Rezeptorstatus
und eine Degranulation von Mastzellen beteiligt. Daraus resultiert zusätzlich eine
aseptische Entzündungsreaktion in den perivaskulären Anteilen von Duraarterien,
worafhin der typische Kopfschmerz entsteht. Weitere Mitbeteiligung von vegetativen
Zentren im Hirnstamm verursachen dann Übelkeit, Erbrechen, Schweißausbrüche,
Hypotonie und Harndrang (DIENER. H.-C. & MAY, A., Internist 35: 26-31, 1994).
Die Migräne und ihre verwandten Formen werden heute taxonomisch gemäß der "World
Federation of Neurology" und der "International Headache Society (IHS)" unter der
Kategorie vaskularer Kopfschmerz zusammengefaßt. Demgemäß umfassen die vaskularen
Kopfschmerzen definitionsgemäß die Migräne als solche (mit oder ohne Aura je nach
Auftreten der typischen Prodromalsymptome), Cluster-Kopfschmerz, einschließlich deren
episodischen und chronischen Formen, toxisch-vascularer Kopfschmerz und hypertensive
Kopfschmerzen. Unter Migräne-verwandten Erkrankungen fallen ferner hemiplektische
Migräne, ophtalmologische Migräne, sowie basilar-arterielle Migräne und menstruale
Migräne. Das Klassilikations-Komitee der IHS definiert Migräne allgemein als eine
"idiopathische, rekurrierende Kopfschmerzerkrankung, welche sich in Schmerzattacken
zwischen 4 und 72 Stunden äußert" und typischerweise unilateral lokalisiert ist mit starken
pulsierenden Schmerzzuständen, welche durch physische Aktivitäten verschlimmert
werden, assoziiert mit Übelkeit, Photo- und Phonophobie (DIAMOND, S., Compr. Ther.
21(9): 492-498, 1995).
Aufgrund dieser exakten Diagnose- und Klassifikationskriterien läßt sich der
Kopfschmerztyp Migräne und Migräne-verwandte Erkrankungen eindeutig von allen
anderen Kopfschmerzarten und -ursachen unterscheiden.
Desweiteren wird diskutiert, daß pathophysiologisch die Migräne und ihre weiteren
Formen zusammenhängt mit einer erniedrigten zerebralen Durchblutung mit sowohl einer
generalisierten systemischen Vasokonstriktion als auch mit einer lokalen
cerebrovaskularen Vasodilatation (IVERSEN, H. et al., Lancet 336: 837-839, 1990), mit
einer Freisetzung von Serotonin oder mit einer Erhöhung an extrazerebral zirkulierenden
vasoaktiven Peptiden, wie CGRP (GOADSBY, P. et al., Cephalalgia 9(suppl.10): 292-293,
1989) oder Substanz P (GOADSBY, P. et al., Ann. Neurol. 23: 193-196, 1988).
Jedoch sind bis heute die Mechanismen und Ursachen, die zur Migräne und ihren weiteren
Formen und Unterformen führen, weitgehend ungeklärt.
Daneben wird aber nach jüngeren Studien die Stimulierung von Serotonin-Rezeptoren (5-
Hydroxytryptamin Rezeptoren, 5-HT Rezeptoren) als pathophysiologische Ursache der
Migräne oder Migräne-verwandter Attacken diskutiert (PEROUTKA, S., Neurol. Clin.
8: 829-839, 1990; PEROUTKA, S., Ann. Rev. Neurosci. 11: 45-60, 1988), von denen bisher
fünf verschiedene Subtypen (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT1C, 5-HT2 und 5-HT3) bekannt sind.
Demzufolge wird heute als Rationale für eine therapeutische oder eher symptomatische
(abortive) und prophylaktische Behandlung von Migräne eine Wechselwirkung der
bekannten Antimigränemittel mit spezifischen 5-HT Rezeptoruntereinheiten
zugrundegelegt, zumal die meisten bekannten Medikamente dieser Art als
Serotoninagonisten oder Serotoninantagonisten bekannt sind. Somit umfaßt die
gegenwärtige Prophylaxe und Therapie der Migräne und Migräne-verwandten
Erkrankungen insbesondere derartige Wirkstoffe wie beispielsweise Amitryptilin,
Cyproheptadin, Pizotifen, Methysergid, Pizotifen, Secale-Alkaloide (insbesondere
Ergotamin oder Dihydroergotamin [DHE] Sumatriptan, Propanolol oder Trimolol, welche
insbesondere Affinität zeigen für den 5-HT1D oder 5-HT1A Rezeptor. Sie wirken dadurch,
daß sie die Tachykininfreisetzung aus trigeminalen Nervenfibern über betreffende
Rezeptoren inhibieren, was insbesondere für DHE und Sumatriptan zutrifft. Daneben
werden aber auch 5-HT2 Antagonisten zur Prophylaxe gegeben, wie beispielsweise
Cyproheptadin, Methysergid, Pizotifen, Amitriptylin oder Verapamil (SOLOMON, G. D.,
J. Clin. Pharmacol. 33: 200-209, 1993), da die 5-HT2 Antagonisten nur von geringem
therapeutischen Wert sind (PEROUTKA, S., 1990, loc cit.).
Neben den genannten Wirkstoffen werden auch nicht-steroidale anti-inflammatorische
Arzneimittel (NSAIDs) zur prophylaktischen Behandlung vorgeschlagen, beispielsweise
Flurbiprofen, deren prophylaktische Wirkung entweder über 5-HT Rezeptoren oder durch
Inhibition vaskulärer Entzündungen erfolgen sollen (SOLOMON, G. D.,J. Clin.
Pharmacol. 33: 200-209, 1993).
Auf Grundlage des genannten Standes der Technik wird heute davon ausgegangen, daß
Wirkstoffe, welche die Freisetzung von Tachykinin-Inhibitoren (wie beispielsweise
Sumatriptan oder Ergotamin) oder neurogene Entzündungsprozesse verhindern (wie
beispielsweise nicht-steroidale, antiinflammatorische Wirkstoffe, NSAIDs), für die
therapeutische bzw. symptomatische (abortive) Behandlung der Migräne oder von
Migräne-verwandten Erkrankungen anzuwenden sind. Demgegenüber sollen Wirkstoffe,
die die trigeminovasculare Stimmulation blockieren (wie beispielsweise β-Blocker,
Kalzium-Antagonisten, Antidepressiva, NSAIDs, Methysergid) für die Verhinderung bzw.
prophylaktischen Behandlung von Migräne oder von Migräne-verwandten Erkrankungen
in Betracht kommen.
In jüngster Zeit wurde auch der 5-HT1D Rezeptor Agonist Sumatriptan, welcher
vasokonstriktorische Wirkung entfaltet (möglicherweise über die Inhibition der Freisetzung
von Tachykinin) und die Durchblutungsrate zerebraler Arterien erhöht, für die
Migränebehandlung bzw. symptomatische Medikation favorisiert (DIENER. H. C.,
Internist 34: 63-66. 1993). Die Bioverfügbarkeit von Sumatriptan beträgt s. c. 96%, nach
oraler Gabe jedoch nur 14%, seine Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 2 Stunden
(DIENER, H. C., 1993, loc. cit.; SOLOMON, G. D., J. Clin. Pharmacol. 33: 200-209,
1993). Als nachteilig hat sich herausgestellt, daß Sumatriptan Brustsymptome mit
Anzeichen kardialer Ischämie hervorruft, daß die Kopfschmerzen nach anfänglich
erfolgreicher Behandlung wieder auftreten und daß eine Sumatriptan-Abhängigkeit mit
Auftreten von "Sumatriptan-abhängigen Kopfschmerzen" besteht (FERRARI, M. D. &
HAAN, J., Curr. Opin. Neurol. 8: 237-242, 1995).
Darüberhinaus wurde der GABA (γ-Aminobuttersäure) Agonist Valproat eingesetzt, um
über Dilatation zerebraler Arterien eine Migräneprophylaxe zu bewirken (HERRING, R. &
KURITZKY, A., Cephalalgia 12: 81-84, 1992; MATTEW, N. & ALI, S., Headache 31: 71-
74, 1991).
Insbesondere werden als Prophylaktica β-Blocker (wie beispielsweise Propranolol,
Timolol, Nadolol, Metaprolol oder Atenolol), Kalziumkanal-Blocker bzw. Kalzium-
Antagonisten (wie beispielsweise Verapamil, Nifedipin) und NSAIDs als Mittel der Wahl
vorgeschlagen (SOLOMON, G. D., J. Clin. Pharmacol. 33: 200-209, 1993). Betablocker
haben jedoch den Nachteil, daß sie bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern und mit
einer Reihe anderer Erkrankungen (Asthma, Emphysem, chronischer Bronchitis, Diabetes,
Wolff-Parkinson-White Syndrom) kontraindiziert sind und zusätzlich das bei
Migränepatienten auftretende Raynauds Syndrom zur Exazerbation bringen, sowie
Depression, Müdigkeit und Schlafstörungen hervorrufen. Während Verapamil und
Flunarizin zwar prophylaktisches Potential besitzen, haben Kalzium-Antagonisten jedoch
den Nachteil, daß sie Herzschädigungen hervorrufen oder, im Falle von Nifedipin,
dramatische Vasodilatationen bewirken können. Darüberhinaus sind weitere gravierende
Nebenwirkungen, wie beispielsweise Sedation, Gewichtszunahme, Parkinsonismus,
Ödeme und gastrointestinale Störungen, bekannt (zum Beispiel Nimodipin, Verapamil).
Ernste Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Ergotamin, wie anorektaler Ergotismus,
Ulzerationen, ano- und rektovaginale Fisteln (JOST, W. H. et al., Acta Neurol. Scand.
84: 73-74, 1991) und Giangrän (ERASMI, H. R. et al., Vasa 19: 279-285, 1990) sind
literaturbekannt.
Ebenfalls nachteilig wirken sich die vielfältigen und in ihrer Schwere gravierenden
Nebenwirkungen der NSAIDs aus, von denen beispielsweise Verdauungsstörungen,
Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Konstipation, abdominale Schmerzen,
Blutungen im oberen Gastrointestinalbereich und durch erniedrigte glomerulare Filtration
hervorgerufene Nierenschädigungen bekannt sind.
Eine Übersicht über die derzeit verwendeten prophylaktischen und, getrennt davon,
therapeutischen Wirkstoffe sowie deren Nebenwirkungen und vielfältigen
Kontraindikationen vermitteln die Arbeiten von WELCH, K. M. A., New Engl. J. Med.
329 (20): 1476-1483, 1993, und DIAMOND, S., 1995, loc. cit.
Ein weiterer allgemeiner Nachteil der bisher bekannten Antimigränemittel liegt darin, daß
diese Mittel in vielen Fällen nicht die gewünschte Wirkung entfalten, sie kein gleichzeitig
prophylaktisches und therapeutisches Wirkungspotential besitzen, sodaß unterschiedlichste
Wirkstoffe verwendet werden müssen, daß sie meist nur die Häufigkeit der
Migräneattacken vermindern und die Migräne oder die Migräne-verwandten Erkrankungen
bzw. die damit verbundenen Schmerzustände nicht völlig und dauerhaft beseitigen können,
in vielen Fällen kontraindiziert sind und nicht über längere Zeit genommen werden dürfen.
Darüberhinaus sind insbesondere beim Cluster-Kopfschmerz die meisten symptomatisch
wirkenden Wirkstoffe ineffektiv (DIENER, H. C., Eur. Neurol. 34 (suppl2): 8-25, 1994;
DIAMOND, S., 1995, loc. cit).
Von SICUTERI, F. et al., Headache 23 (4): 179-183, 1983 wird berichtet, daß Naloxon die
durch Pentacozin induzierten Nebenwirkungen bei Migränepatienten verhindern oder
mindern kann. Es wird festgestellt, daß Naloxon bei der Migräne unwirksam ist.
Die Publikation von BOCCUNI, M. et al., Headache 27 (9): 503-508, 1987, untersucht
ebenfalls die Wirkung von Naloxon auf die durch Pentacozin verursachten
Nebenwirkungen bei der Migränebehandlung. Es wurde weder eine Wirksamkeit von
Naloxon hinsichtlich Nebenwirkungen noch hinsichtlich einer Migränebehandlung
gesehen.
In der Arbeit von NICOLODI, M. & SICUTERI, F., Headache 32 (7): 348-352, 1992, wird
ebenfalls die Unwirksamkeit von Naloxon bei der Migränebehandlung festgestellt.
Die WO 95/32973 beschreibt ein Herstellungsverfahren des Opiat-Rezeptor Agonisten
Nalbuphin, welcher als Analgetikum bei der Behandlung von Schmerzen
unterschiedlichster Krankheiten und Ursachen Verwendung finden soll. Obwohl unter
anderem die Migräne erwähnt wird, kann kein Hinweis über eine klinische oder
therapeutische Wirkung von Nalbuphin bei Migräne entnommen werden.
Nicht zuletzt aufgrund der vielfältigen und schwerwiegenden Nebenwirkungen und der
Unübersichtlichkeit der heute verfügbaren Antimigränemittel für die Prophylaxe und die
Therapie, deren Wirkungen zudem oft unbefriedigend sind, geht die Fachwelt heute von
einem großen Bedürfnis nach einer verbesserten Migränebehandlung aus, wobei aber
neuere Wirkstoffe nicht in den nächsten Jahren in der klinschen Verwendung gesehen
werden (FERRARI, M. D. & HAAN, J., Curr. Opin. Neurol. 8: 237-242, 1995).
Aus dem bekannten Stand der Technik geht demzufolge hervor, daß bisher keine sicheren
und wirkungsvollen Medikamente für die prophylaktische und therapeutische Behandlung
von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen zur Verfügung stehen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen Wirkstoff bzw. eine Wirkstoffgruppe
für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Migräne und Migräne
verwandten Erkrankungen bereitzustellen, die die Nachteile des Standes der Technik
beseitigen.
Gelöst wurde die Aufgabe gemäß Anspruch 1, wonach erfindungsgemäß vorgeschlagen
wird,
Opiat-Rezeptor Antagonisten der Verbindung 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-
dihydroxymorphinan-6-on (Naltrexon) einschließlich der von Naltrexon bzw. β-
Naltrexamin abgeleiteten Derivate, einschließlich ihrer Stereoisomere und Gemischen
davon sowie ihrer pharmazeutisch und physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
gegebenenfalls zusammen mit den bekannten pharmazeutisch und physiologisch
verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen
Behandlung von Migräne und/oder Migräne-verwandten Erkrankungen, zu verwenden.
Diese Verbindungen, die Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische Wirkungen aufweisen, sind aus dem Stand
der Technik bekannt, wobei auch deren Herstellung, Pharmakologie, Metabolismus oder
deren klinische Untersuchungen in anderen Verwendungen beschrieben sind.
Erfindungsgemäß umfaßt werden ihre Stereoisomere und Gemische davon, und deren
pharmazeutisch und physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze organischer oder
anorganischer Säuren, beispielsweise die Säuren des Chlorwasserstoffs, Bromwasserstoffs,
Schwefels, Phosphors sowie Zitronensäure, Benzoesäure, Milchsäure, Äpfelsäure,
Malonsäure oder Sulfonsäuren (zum Beispiel Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure), gegebenfalls zusammen mit den pharmazeutisch
und physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Es kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Betracht:
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on und das entsprechende
Hydrochlorid (auch als Naltrexon bzw. Naltrexon Hydrochlorid bekannt, The Merck Index,
11th Ed. 1989, p. 1006-1007; HUSSAIN, M. A. et al., J. Pharm. Sci. 76 (5): 356-358, 1987:
GRITZ, E. L. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 19 (6): 773-776, 1976, DE-Patent 17 95 707,
Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th Ed., 7307-x, p. 846-847, 1989; Physicians'
Desk Reference, 50th Ed.: 940-943, 1996), einschließlich der von Naltrexon bzw. β-
Naltrexamin abgeleiteten Derivate, insbesondere die β-Funaltrexamin-Analoga (SAYRE,
L. M. et al., J. Med. Chem. 27: 1325-1335, 1984), sowie die Indol-, Benzofuran-,
Benzopyrazin- oder Chinolin-substituierten Naltrexon-Abkömmlinge gemäß WO 89/00995
als auch β-Chloronaltrexonin, 7-Benzylidennaltrexon (BNTX), Methylnaltrexon (MNTX)
gemäß WO 95/31985 und die Ester von Naltrexon, beispielsweise Naltrexonanthranilat (J.
Pharm. Sci. 76: 356, 1987),
Allgemein sind für die genannten Verbindungen die Verwendung bei Suchterkrankungen,
psychischen Erkrankungen und deren Sekundärmanifestationen bekannt und im Stand der
Technik beschrieben. Demgegenüber ist aus dem bekannten Stand der Technik die
erfindungsgemäße Verwendung der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen
unbekannt.
Überraschenderweise wurde erfindungsgemäß gefunden, daß mit den oben genannten
Verbindungen in vorteilhafter Weise Migräne und Migräne-verwandte Erkrankungen
sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch behandelt werden können. Als besonders
überraschend und vorteilhaft hat sich herausgestellt, daß sowohl ein schnelles als auch ein
anhaltendes Verschwiden der Migräne-typischen Symptome, insbesondere der
Kopfschmerzen, in vivo beim Menschen erzielt werden konnte.
Ferner war überraschend, daß selbst stärkste, bisher völlig therapieresistente
Schmerzsymptome, wie sie beispielsweise beim episodischen und chronischen Cluster-
Kopfschmerz typisch sind, mit der erfindungsgemäßen Verwendung der genannten
Verbindungen schnell verschwanden und es unter Dauermedikation zu keinem
Wiederauftreten der Kopfschmerzen kam. Dies ist um so mehr überraschend, als von den
bisher im Stand der Technik bekannten Verwendungen von Opiat-Antagonisten bzw.
-Agonisten eine Gewöhnung an den Wirkstoff eintrat, was zu einer immer höheren
Dosierung in der betreffenden Indikation führte.
Durch ein vor dem Eintritt einer Migräne-Attacke, welche sich insbesondere durch die
typischen Prodromalstadien ankündigt, genommene Wirksubstanz gemäß vorliegender
Erfindung, ließ sich ein symptomfreies Intervall über mehrere Wochen und Monate für die
gesamte Dauer der Einnahme erzielen.
Selbst bei höherer Einzelmedikation und bei Dauermedikation traten keine der bisher bei
der Mieränebehandlung objektiv und subjektiv festgestellten Nebenwirkungen auf, was
zusätzlich vorteilhaft ist, insbesondere für Patienten, die unter chronischer Migräne bzw.
chronischem Cluster-Kopfschmerz mit starken und stärksten Schmerzsymptomen leiden.
Als ganz besonders vorteilhaft hat sich hierbei 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-
dihydroxymorphinan-6-on (Naltrexon) herausgestellt.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen besteht darin,
daß die meisten hinsichtlich Toxikologie, Pharmakologie, Metabolismus,
Nebenwirkungen, Verträglichkeit oder Dosierungen gut untersucht und bekannt sind,
sodaß diese Daten und Parameter ohne weiteres auf die erfindungsgemäße Verwendung
übertragen werden können.
Für beispielsweise den Opiat-Antagonisten Naltrexon ist bekannt, daß diese Verbindung
selbst nach hoher oraler Dosierung bis zu 160 mg als Einzeldosis keine meßbaren
Nebenwirkungen oder Abnormalitäten hinsichtlich physiologischer Parameter oder
klinischer Daten zeigte und als sicherer und nicht-toxischer Wirkstoff bewertet wird
(GRITZ, E. R. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 19 (6): 773-776, 1976).
Vorteilhaft ist auch, daß die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen nicht
suchterregend sind und somit auch für eine Langzeitbehandlung verwendet werden können.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen und ihre Herstellung sind im Stand
der Technik beschrieben und können gemäß literaturbekannter Beschreibung entweder
über die orale Route und/oder parenteral und/oder transdermal (zum Beispiel gemäß EP-A
0 178 140) verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt somit die Verwendung von Opiat-Rezeptor
Antagonisten der Verbindung 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-
dihydroxymorphinan-6-on (Naltrexon) einschließlich der von Naltrexon bzw. β-
Naltrexamin abgeleiteten Derivate, einschließlich ihrer Stereoisomere und Gemischen
davon sowie ihrer pharmazeutisch und physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
gegebenenfalls zusammen mit den bekannten pharmazeutisch und physiologisch
verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen
Behandlung von Migräne und/oder Migräne-verwandten Erkrankungen.
Als ein weiterer Aspekt der vorliegender Erfindung gelten die Verbindungen
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 -epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on und das entsprechende
Hydrochlorid, einschließlich der von Naltrexon bzw. β-Naltrexamin abgeleiteten Derivate,
insbesondere die β-Funaltrexamin-Analoga, sowie die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin-
oder Chinolin-substituierten Naltrexon-Abkömmlinge als auch β-Chloronaltrexonin, 7-
Benzylidennaltrexon (BNTX). Methylnaltrexon (MNTX) und die Ester von Naltrexon,
beispielsweise Naltrexonanthranilat.
Ganz bevorzugt ist die Verbindung 17-(Cyclopropyhnethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxy
morphinan-6-on (Naltrexon).
Für die orale, aber auch für die transdermale Applikation, kommt beispielsweise Naltrexon
in Betracht, da insbesondere diese Verbindung eine lange Bioverfügbarkeit (mehr als 72
Stunden biologische Halbwertszeit) aufweist.
Die Applikation der der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen werden
mit den bekannten, üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, entsprechend der jeweiligen
galenischen Darreichungsform, vermischt und formuliert.
Die jeweilige Dosis richtet sich nach der Art (beispielsweise akut oder chronisch) und
Schwere der zu behandelnden Migräneform bzw. nach dem individuellen Ansprechen einer
Anfangsdosierung. Beispielsweise kann bei chronischer Migräne oder chronischem
Cluster-Kopfschmerz vorzugsweise eine Langzeitbehandlung in Betracht kommen, ebenso
bei einer prophylaktischen Behandlung. Bei akuten Migräneattacken wird eher eine
kurzfristige Behandlung angestrebt werden.
Demzufolge sind die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen nach
ihren Bioverfügbarkeiten bzw. Halbwertszeiten auszuwählen.
Bei chronischen Migränezuständen sind vorteilhafterweise solche Verbindungen in
Betracht zu ziehen, die eine lange Bioverfügbarkeit bzw. Halbwertszeit besitzen, wie
beispielsweise Naltrexon.
Da die Dosierungen der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen allgemein
bekannt und literaturbeschrieben sind und diese Dosierungen auch bei der
erfindungsgemäßen Verwendungen außerordentlich gute Wirkungen zeigen, können diese
bekannten Dosisempfehlungen ohne weiteres für den erfindungsgemäßen Zweck
übernommen werden.
Vorteilhafterweise kann aber nicht nur die Einzelsubstanz verabreicht werden, sondern
auch eine Kombination der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen, insbesondere
mit Opiat-Rezeptor agonistischen Wirkungen, falls eine solche Maßnahme aus
medizinischen Gründen geboten ist. Demzufolge umfaßt die vorliegende Erfindungen auch
Kombinations-Präparationen, die mindestens eine der genannten erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten bzw. ein Gemisch aus mindestens einer der erfindungsgemäßen
Verbindungen. Eine kombinierte Verabreichung kann dadurch erfolgen, daß mindestens
einer der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen entweder simultan oder sequentiell
appliziert wird.
Für die erfindungsgemäß parenteral zu verabreichenden Wirkstoffverbindungen,
vorzugsweise i. v., i. m. oder s. c., kommen alle die für derartige Applikationsrouten
bekannten Darreichungsformen in Betracht, wobei als Träger beispielsweise Wasser für die
Injektion oder Infusion, physiologische Kochsalzlösung bzw. Phosphat-gepufferte Saline
(PBS) im Bereich um pH 7.0 verwendet werden können, bzw. alle in der pharmazeutischen
Industrie üblicherweise zur Verfügung stehenden Lösungen und Hilfsstoffe für diese
Zwecke.
Als pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische Hilfs- und Trägerstoffe kommen
beispielsweise die Salze organischer Säuren (zum Beispiel Essig-, Salz-, Zitronen-Milch-
oder Methansulfonsäure) in Betracht sowie beispielsweise Zucker (zum Beispiel
Saccharose, Dextran) und gegebenenfalls die üblichen Konservierungsmittel.
Beispielsweise liegt der zu verwendende Dosisbereich der erfindungsgemäßen
Verbindungen pro Injektion zwischen 50 µg und 3.0 mg Wirkstoff, insbesondere zwischen
100 µg und 1.6 mg Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 200 µg und 800 µg Wirkstoff per
Applikation. Derartige Dosismengen können einmal oder mehrmals täglich gegeben und
über einen Zeitraum von Tagen. Wochen oder Monaten, je nach Krankheitsbild, appliziert
werden.
Neben diesen Darreichungsformen in flüssiger Form kommt auch die rektale Applikation
mittels Suppositorien in Betracht, wobei hier die bekannten Hilfs- und Trägerstoffe, die für
Suppositorien üblicherweise in Gebrauch sind, ohne weiteres verwendet werden können
beispielsweise auf Basis von Polyethylenglycol (PEG). Für die erfindungsgemäße
Verwendung eignen sich jedoch alle in der pharmazeutischen Industrie für diesen Zweck
üblichen Zusammensetzungen für Suppositorien beispielsweise verteilt in einer üblichen
Menge an Suppositoriengrundstoff von PEG 1000 und PEG 3350.
Da die Resorption im Enddarm hoch ist und eine Leberpassage umgangen wird, sind die
für die parenterale Applikation mit flüssigen Darreichungsformen beschriebenen
Dosisbereiche entsprechend anzuwenden, daß heißt, sie können als Anhaltspunkt dienen,
um auch beispielsweise eine doppelte oder dreifache Wirkstoffmenge pro Suppositorium
zu berücksichtigen.
Bei den oralen Darreichungformen, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder
Kapseln, können ebenfalls die dem Fachmann bekannten Hilfs- und Trägerstoffe
verwendet werden. Beispielsweise eignen sich hierfür Laktose, Gelatine. Amidol
(Diaminophenolhydrochlorid), Zellulose, Wachse, Alginsäure, Stearinsäure oder ein Salz
davon (zum Beispiel Natriumstearat, Magnesiumstearat), Zucker bzw. Kohlenhydrate (zum
Beispiel Saccharose, Stärke, Dextrose), Farbstoffe (zum Beispiel Gelborange S. E110),
bzw. alle hierzu in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Stoffe. Ein Beispiel für
eine orale Präparation wäre: Naltrexon-HCl (50 mg), Lactose (80 mg), Amidon (40 mg),
Natriumstearat als Gleitmittel (2,0 mg), Stearinsäure (5,0 mg), verarbeitet und verpresst
nach bekannten Methoden.
Der bei den erfindungsgemäßen Verbindungen zu verwendende Dosisbereich liegt
beispielsweise zwischen 10 mg und 200 mg täglich, insbesondere zwischen 20 mg und 160
mg, vorzugsweise zwischen 50 mg und 150 mg. Wöchentliche Erhaltungsdosen im Bereich
von beispielsweise 350 mg sind sehr gut wirksam, wobei tägliche Dosen, beispielsweise
zwischen 50 mg und 150 mg, zugrunde gelegt werden können.
Es kann davon ausgegangen werden, daß die Anfangsdosis niedrig zu wählen ist,
beispielsweise nach dem Schema: am ersten Tag 10 mg, am zweiten Tag 20 mg, am dritten
Tag 30 mg, oder beispielsweise 50 mg bis 100 mg am ersten Tag, am dritten Tag 50 mg bis
100 mg, am fünften Tag zwischen 100 und 150 mg des Wirkstoffs, je nach Patient.
Erkrankung und Art des Wirkstoffes.
Die genannten als auch die anderen Dosisangaben hängen nicht nur von den klinischen
Aspekten (beispielsweise Schwere, Art, Dauer der Erkrankung. Konstitution und
allgemeiner Gesundheitszustand des Patienten) ab, sondern natürlich auch von der zu
verabreichenden Verbindung bzw. der jeweiligen Präparation (oral, parenteral). Weitere
spezifische Angaben für die Dosierungen der unterschiedlichen Präparationen der der
Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen sind für den Fachmann ohne weiteres bekannt
und können aus der Literatur entnommen werden.
So können beispielsweise für die orale Applikation die Dosisbereiche auch unterhalb der
oben genannten Zahlenwerte liegen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken.
Behandlung von chronischem Cluster-Kopfschmerz mit 17-
(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on
Hydrochlorid (Naltrexon)
35 Jahre, männlich, Größe 190 cm, Gewicht 85 kg. Seit 4 Jahren
bestehende chronische Cluster-Kopfschmerzen, welche in Abständen
von 6 Stunden auftraten (gemittelte Dauer 30 bis 40 Minuten).
Seit einer Woche unilaterale, heftigste Kopfschmerzzustände mit 30
minütigen Attacken in Abständen von 4 Stunden Tags und Nachts und
Schmerzmaxima peri- und retroorbital, in der Stirn- und Temporal
region.
Während der ersten Woche der bestehenden Migräne Applikation (s. c.)
von Sumatriptan zwischen 12 und 18 mg, nach dem 7. Tag Absetzen der
Sumatriptan Medikation. Die Basismedikation mit Methysergid,
Verapamil und Pizotifen war nicht erfolgreich. Danach (Tag 8) per orale
Applikation von Naltrexon gemäß folgendem Schema: 8. Tag 2 × 50 mg
jeweils mittags und abends, 9. Tag keine Medikation. 10. Tag 2 × 50 mg
jeweils morgens und abends, 11. Tag keine Medikation, 12. Tag 3 × 50
mg jeweils morgens, mittags und abends. Nach diesem Schema, wonach
zwischen den Therapietagen mit Naltrexon immer ein medikationsfreier
Tag lag, wurde eine Erhaltungsdosis von 50 mg/Tag Naltrexon für eine
Zeit von 10 Wochen eingehalten.
Nach Auftreten der Migräneschmerzen erfolgte nach Sumatriptan-
Applikation eine Besserung der Schmerzsymptomatik mit Abklingen
der Begleiterscheinungen. In der darauffolgenden Nacht erneute starke
Schmerzattacke, die trotz Applikation von 6 mg Sumatriptan s. c. nur
leicht und nur vorübergehend gelindert werden konnte. Während der
weiteren Sumatriptan-Medikation traten die Schmerzattacken in
unveränderter Periodik am Tag und nachts verstärkt wieder auf.
Nach der ersten Einnahme von 50 mg Naltrexon am Mittag von Tag 8
und 50 mg am Abend des gleichen Tags erstmaliges Erreichen einer
Schmerzfreiheit, die mit völligem Verschwinden der Begleitsymtome
einherging. Die Schmerzfreiheit blieb auch in der darauffolgenden
Nacht bestehen. Über die gesamte Dauer der Naltrexon-Medikation
traten keine weiteren Migräneattacken auf und es bestand
Schmerzfreiheit und Ausbleiben der Begleitsymptome.
48 Jahre, weiblich, Größe 170 cm, Gewicht 68 kg. Seit 12 Jahren
bestehende akute Migräne, welche in Abständen von 3 Wochen für die
Dauer von 3 Tagen auftrat.
Auftreten von unilateralen Kopfschmerzen nach Prodromalstadium mit
Photophobie und Vomitus, die vornehmlich Menses-assoziiert auftraten.
Bislang therapeutische Versuche mit Propanolol, Pizotifen zur
Prophylaxe. Die Anfallskupierung erfolgte allein durch s. c.
Verabreichung von Ergotamin-Tartrat. Aufgrund des exzessiven
Gebrauches dieser Medikamente bestanden bei der Patientin bereits ST-
Senkungen und peripherer Ergotamismus. Nach Absetzen dieser
Medikation wurde die Patientin auf 50 mg Naltrexon pro Tag
eingestellt.
Die Anfangsmedikationen konnten die Migräneattacken nicht
reduzieren und die Schmerzzustände nicht wesentlich lindern. Nach 2
Tagen Behandlung mit Naltrexon trat erstmals Schmerzfreiheit auf. Im
weiteren traten während der Naltrexon-Behandlung über die Dauer von
4 Monaten keine weiteren Migräne Attacken auf.
33 Jahre, männlich, Größe 180 cm, Gewicht 82 kg. Seit 5 Jahren
bestehende langanhaltende, chronische Migräne, welche in Abständen
von 2 Wochen für die Dauer von durchschnittlich 4 Tagen auftrat.
Seit 3 Wochen migränebedingte chronische Kopfschmerzen, besonders
präzipitiert durch biogene Amine.
Anfangs Therapie mit Propanolol und chronischer Einsatz von
Sumatriptan bis 12 mg s. c. pro Tag. Nach Absetzen dieser Medikation
wurde mit 100 mg/Tag Naltrexon am 1., 3. und 5. Tag therapiert.
Zwischen diesen Tagen erfolgte keine Medikation.
Die Therapie mit Propanolol zeigte teilweise eine erfolgreiche
Prophylaxe. Der chronische Einsatz von Sumatriptan konnte den
Kopfschmerz nur unzureichend lindern, die Schmerzperiode konnte
nicht durchbrochen werden. Nach Applikation von Naltrexon erfolgte
eine Anfallsfreiheit innerhalb von 2 Tagen, es erfolgte ebenfalls keine
Auslösung von Migräne Attacken nach Genuß von biogenen Aminen
oder Alkohol.
Claims (4)
1. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten der Verbindung 17-
(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on (Naltrexon)
einschließlich der von Naltrexon bzw. β-Naltrexamin abgeleiteten Derivate, einschließlich
ihrer Stereoisomere und Gemischen davon sowie ihrer pharmazeutisch und physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls zusammen mit den bekannten
pharmazeutisch und physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen, zur
prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Migräne und/oder Migräne
verwandten Erkrankungen.
2. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten enthaltenden pharmazeutischen
Präparationen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Derivate β-
Funaltrexamin-Analoga, die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin- oder Chinolin
substituierten Naltrexon-Abkömmlinge als auch β-Chloronaltrexonin, 7-
Benzylidennaltrexon, Methylnaltrexon und die Ester von Naltrexon,
Naltrexonanthranilat, umfassen.
3. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten enthaltenden pharmazeutischen
Präparationen gemäß Ansprüchen 1 und 2 in einer für die orale, parenterale oder
transdermale Applikation geeigneten Darreichungsform.
4. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in
Kombination mit mindestens einem Opiat-Rezeptor Agonisten für die simultane oder
sequentielle Applikation.
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