DE69732189T2 - Formulation von 5-ht agonisten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen, welche für eine Verwendung bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerz geeignet sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verbindung 5-Hydroxytryptamin (5-HT oder 5HT), die auch als Serotonin oder Enteramin bekannt ist, ist ein bekanntes vasoaktives Mittel und ein bekannter endogener Neurotransmitter, welcher auf Rezeptoren sowohl innerhalb als auch außerhalb des Zentralnervensystems und auf Blutgefäße einwirkt. Arzneimittel, die auf diese Rezeptoren einwirken, sind als 5-HT-Agonisten oder -Antagonisten bekannt. Diese 5-HT-Rezeptoren sind weiter in mehrere Rezeptorunterklassen klassifiziert worden, von denen einige ihrerseits Unterarten enthalten, und werden beispielsweise als 5-HT1, 5-HT1-artig, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2, 5-HT3 u. s. w. bezeichnet.
  • 5-HT1-artige Agonisten und Antagonisten an anderen 5-HT1-Stellen umfassen eine bekannte Unterklasse von therapeutischen Mitteln mit verschiedenartigen Verwendungen, welche insbesondere die Migränetherapie einschließen. Repräsentative Mitglieder dieser Klasse von Verbindungen umfassen Sumatriptansuccinat (vertrieben unter dem Namen ImitrexTM von GlaxoWelcome). Sumatriptan und verwandte 5-HT-agonistisch wirkende heterocyclische Verbindungen werden in dem U.S.-Patent 4,816,470 von Dowle et al. beschrieben. Es wird auf Ergot-Alkaloide, die 5-HT-Rezeptoraktivität aufweisen, verwiesen und diese Arzneimittel unterscheiden sich von Sumatriptan und dessen Analoga in ihrer chemischen Struktur. Zusätzlich zeigen Ergot-Verbindungen zusätzliche pharmakologische Eigenschaften, die sich von Sumatriptan unterscheiden. Ergot-Alkaloide und verwandte Verbindungen, wie Dihydroergotaminmesylat (DHE 45), werden mit 5-HT-agonistischen Rezeptoraktivitäten identifiziert und sind in der Migränetherapie verwendet worden. Ohne auf irgendeine besondere Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass die Wirksamkeit von Ergot- Verbindungen bei der Linderung von Migräne teilweise aus einer pharmakologischen Aktivität, welche von der anerkannten 5-HT1-Agonisteneigenschaft verschieden ist, resultiert. Es wird insbesondere auf Ergotamintartrat, Ergonovinmaleat und Ergoloidmesylate (d. h. Dihydroergocornin, Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin (Dihydro-α-ergocryptin und Dihydro-β-ergocryptin) und Dihydroergotaminmesylat verwiesen.
  • Einige von diesen Mitteln sind keine verlässlich wirksamen Behandlungen für Migräne. Jedoch sind einige Mittel bei der Behandlung von Migräne nützlich, aber nach einer anfänglichen therapeutischen Wirkung bei einigen Patienten werden innerhalb von ungefähr 1–24 h nach der anfänglichen Linderung erneut Migränesymptome festgestellt. D. h., nachdem eine Dosis eines therapeutischen Mittels an einen Patienten in einer Menge, um eine Migräne wirksam zu behandeln, verabreicht worden ist und eine Linderung der Migräne beobachtet worden ist, treten erneut Migränesymptome zwischen bereits ungefähr 1–8 h nach der ersten Linderung und ungefähr 12 bis 24 h später auf. Es versteht sich, dass individuelle Migränepatienten individualisierte Symptome und einen individualisierten zeitlichen Ablauf für dieses Phänomen zeigen, wie dies bei der Behandlung mit speziellen therapeutischen Mitteln der Fall ist.
  • Bei einigen Migräneformen haben bestimmte Patienten vollständige oder teilweise Linderung bei der Verwendung von Analgetika, wie Acetaminophen und Phenacetin, und anderen nicht-steroidalen nicht-Opiat-Analgetika, welche nicht allgemein als anti-inflammatorisch eingestuft werden, gefunden. Obwohl diese Mittel, wenn sie allein eingenommen werden, selten wirksam sind, eine vollständige und schnelle Linderung aller Symptome von Migräne zu erzielen, insbesondere wenn die Symptome des Anfalls bereits Übelkeit oder Erbrechen mit umfassen, wird bei der Kombinationstherapie der Erfindung ihre Wirksamkeit überraschend erhöht.
  • Wie von K. M. A. Welch (New Eng. J. Med., 1993: 329; 1476–1483) erläutert, sind die anfänglichen Dosierungen der für die Behandlung von Migräne nützlichen Analgetika: Aspirin, 500–650 mg; Acetaminophen, 500 mg; Naproxen-Natrium, 750–825 mg; Tolfenamin säure, 200–400 mg; und Ibuprofen, 200 mg. Nach einer oralen Dosisverabreichung treten Plasma-Spitzenkonzentrationen bei Patienten, die keinen Migräneanfall erleiden, üblicherweise nach oder etwa 1 h für Aspirin und Acetaminophen und zwischen 1–2 h für Naproxen-Natrium, Tolfenaminsäure und Ibuprofen auf.
  • Der Kopfschmerz, der unter den oben beschriebenen Umständen auftritt, ist verschiedenmalig und gegeneinander austauschbar als ein "Rebound-", "Relaps-", rekurrenter/ständig wiederkehrender oder "sekundärer" Kopfschmerz bezeichnet worden. Unabhängig von den Begriffen ist gegenwärtig unbekannt, ob dieser später auftretende Kopfschmerz eine Fortsetzung der physiologischen Kette von Ereignissen, die den ursprünglichen Kopfschmerz verursachten, oder ein neuer Kopfschmerz aufgrund einer anderen oder sich wiederholenden, aber damit nicht in Beziehung stehenden zugrundeliegenden Pathologie ist. Es ist auch möglich, dass der Folgekopfschmerz eine Reaktion auf therapeutische Mittel ist, die anfänglich erfolgreich waren, die anfänglichen Migränesymptome zu behandeln. Die Begriffe "Rebound", "Relaps", "rekurrent/ständig wiederkehrend" und "sekundär" (wie oben definiert) werden so, wie sie hier verwendet werden, als synonym angesehen, ohne einen Mechanismus oder eine Ursache des oben beschriebenen Kopfschmerzes nahezulegen.
  • Es ist darüber berichtet worden, dass von den 50 bis 70% der Patienten, die innerhalb von 2 h nach der anfänglichen Dosisverabreichung eines 5-HT-Agonisten eine Linderung der Migränesymptomen erfahren, 30–50% innerhalb der nächsten 1–24 h erneut Migränesymptome erfahren. Angesichts der extremen Qual und langen Dauer des Schmerzes, welcher Migränekopfschmerzen charakterisiert, ist eine Therapie, die "Rebound"-Migräne verringert oder vermeidet, von substantieller Bedeutung.
  • Die folgenden Untersuchungen veranschaulichen Aspekte der Migränetherapie und des beobachteten ständig wiederkehrenden Kopfschmerzes nach einer Behandlung mit einem 5-HT-Agonisten:
    • 1. Sumatriptan – A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in the acute treatment of migraine and cluster headache, Plosker, GL, et al.; Drugs 1994: 47: 622–655;
    • 2. Subcutaneous Sumatriptan in a clinical setting: The first 100 consecutive patients with acute migraine in a tertiary care center. Sheftell, FD, et al.; Headache 1994: 34: 67–72;
    • 3. Migraine and cluster headache – their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience. Wilkinson, M., et al.; Cephalalgia 1995; 15: 337–357;
    • 4. Treatment of the migraine attack. Silberstein, SD; Current Opinion in Neurology 1994; 7: 258–263;
    • 5. Drug therapy of migraine. Welch, KMA; New Eng. J. Med; 1993; 329: 1476–1483; and
    • 6. Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches. Kumar, KL; J. Gen. Int. Med. 1994; 9: 339–348.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist jetzt entdeckt worden, dass eine Kombinationstherapie mit einem 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonisten und einem langwirkenden nicht-steroidalen anti-inflammatorisch wirkenden Medikament (LA-NSAID) das Relaps-Phänomen bei einem signifikanten Anteil von Migränekranken, die ansonsten einen Relaps erfahren, substantiell verringert oder beseitigt und dass die Kombination der beiden Mittel zu einer verstärkten therapeutischen Wirkung führt, was eine höhere und/oder länger andauernde Wirksamkeit und/oder niedrigere Dosen, als sie mit den herkömmlichen Dosen von einem der beiden Mittel erzielt werden können, ermöglicht. Beispiele von LA-NSAIDs und 5-HT-Agonisten sind Naproxen-Natrium bzw. Sumatriptan.
  • Ein erster Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosis-Form für eine Verwendung bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerz, umfassend (a) einen 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonisten, ausgewählt aus Sumatriptan, Zolmatriptan, Naratriptan, Pfizer CP-93129, Allelix ALX 1323, Merck L 741604 ("Rizatriptan"), Almirall LAS 31416 ("Almotriptan") und einer Verbindung der Formel (I), wie hier definiert; und (b) ein langwirkendes nicht-steroidales anti-inflammatorisch wirkendes Medikament (LA-NSAID).
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonisten und eines LA-NSAIDs der Erfindung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Migräne-Kopfschmerz.
  • Der 5-HT-Agonist ist vorzugsweise Sumatriptan. Das LA-NSAID ist vorzugsweise Naproxen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, z. B. Naproxen-Natrium. Eine bevorzugte Zusammensetzung umfasst Sumatriptan zusammen mit Naproxen vorzugsweise derart, dass, wenn sie gemeinsam verabreicht werden, ein Blutplasmaspiegel von 10 bis 150 μg/ml, mehr bevorzugt von 30 bis 80 μg/ml Blut erzielt wird.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist der 5-HT-Agonist und/oder das LA-NSAID in einer sub-therapeutischen Menge (sub-MED; d. h. "sub-minimal effective dose"; einer Dosis unterhalb der minimalen wirksamen Dosis) vorhanden.
  • Eine Zusammensetzung der Erfindung kann des weiteren ein zusätzliches LA-NSAID oder ein Nicht-NSAID-Analgetikum umfassen. Beispiele von Nicht-NSAID-Analgetika sind Ibuprofen, Aspirin und Acetaminophen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Definitionen am besten verstanden:
    • A. "Langwirkend" in Bezug auf NSAIDs soll eine pharmakokinetische Halbwertszeit von wenigstens 4–6 h und vorzugsweise 8–14 h und eine Wirkdauer von oder über 6–8 h bedeuten. Es wird insbesondere auf Flurbiprofen mit einer Halbwertszeit von 6 h; Ketoprofen mit einer Halbwertszeit von 2 bis 4 h; Naproxen und Naproxen-Natrium mit Halbwertszeiten von 12 bis 15 h bzw. 12 bis 13 h; Oxaprozin mit einer Halbwertszeit von 42 bis 50 h; Etodolac mit einer Halbwertszeit von 7 h; Indomethacin mit einer Halbwertszeit von 4 bis 6 h; Ketorolac mit einer Halbwertszeit von bis zu 8–9 h; Nabumeton mit einer Halbwertszeit von 22 bis 30 h; Mefenaminsäure mit einer Halbwertszeit von bis zu 4 h; und Piroxicam mit einer Halbwertszeit von 4 bis 6 h verwiesen.
    • B. "Therapeutisch wirksame Menge" in Bezug auf eine Arzneimitteldosierung soll jene Dosierung bedeuten, welche die spezielle pharmakologische Reaktion, für die das Arzneimittel verabreicht wird, bei einer signifikanten Anzahl von Patienten, welche eine solche Behandlung benötigen, liefert. Es wird betont, dass Migräne-Kopfschmerz nicht gut verstanden wird und die Ätiologien von bestimmten Migräneanfällen variieren wie dies auch die Reaktion auf spezielle Arzneimittel tut. Dementsprechend entspricht eine Bezugnahme auf eine "spezielle pharmakologische Reaktion, für die das Arzneimittel verabreicht wird, bei einer signifikanten Anzahl von Patienten, welche eine solche Behandlung benötigen" der Erkenntnis, dass eine "therapeutisch wirksame Menge", welche einem speziellen Patienten in einem speziellen Falle verabreicht wird, den Ausbruch von Migräne nicht stoppen oder einen aktuellen Migräne-Kopfschmerz nicht lindern wird, sogar obwohl eine solche Dosierung durch die Fachleute auf diesem Gebiet als eine "therapeutisch wirksame Menge" angesehen wird. Es versteht sich ferner, dass Arzneimitteldosierungen in jeweiligen Fällen als orale Dosierungen oder parenterale oder inhalierte Dosierungen oder unter Bezugnahme auf Arzneimittelspiegel, wie sie im Blut gemessen werden, gemessen werden.
  • Für 5-HT-Agonisten und LA-NSAIDs und insbesondere hinsichtlich jenen, die sich bereits auf dem Markt befinden, soll eine therapeutisch wirksame Menge insbesondere jene Dosierung, die für eine jegliche Indikation als sicher und wirksam bestimmt worden ist, umfassen (soll aber nicht darauf beschränkt sein). Nichtsdestoweniger schließt dies bei besonderen Anwendungen substantiell geringere (oder höhere) Dosierungen als die ermittelten minimalen (oder maximalen) Dosierungen, in denen ein spezieller 5-HT-Agonist oder ein spezielles LA-NSAID verwendet werden könnte, um eine Migräneepisode wirksam zu behandeln, nicht aus.
  • Es wird insbesondere auf die folgenden Dosierungen verwiesen, von denen jegliche in nützlicher Weise zu Einheitsdosis-Formen kombiniert werden. Da es eine beträchtliche Variabilität hinsichtlich des sich präsentierenden Zustands von Patienten gibt, wird bezüglich der Dosierungen erwartet, dass der erfahrene Praktiker die Dosierungen in dieser Hinsicht anpassen wird.
  • Sumatriptan wird nützlicherweise als orale Tabletten von 25 mg, 50 mg und 100 mg und als eine parenterale Dosierungsform, welche 6 mg/ml und 6 mg/0,5 ml enthält, für eine subkutane Verabreichung bereitgestellt. Orale Dosierungen von 1–300 mg sind auch nützlich mit besondere Bezugnahme auf Dosen von 10–100 mg. Mit Dosen in diesen Bereichen werden Serumspitzenkonzentrationen von ungefähr 1–300 ng/ml erzeugt. Ist Sumatriptan für eine parenterale Verabreichung vorgesehen, beträgt die Menge von diesem vorzugsweise 1 bis 10 mg. Für eine subkutane Verabreichung wird eine Injektion, so dass eine Blutspitzenkonzentration von 1 bis 150 ng/ml erzeugt wird, in Betracht gezogen mit spezieller Bezugnahme auf eine Blutspitzenkonzentration von 10 bis 90 ng/ml und spezieller von 10 bis 70 ng/ml. Subkutane Injektionen von 1 bis 8 mg Sumatriptan sind nützlich mit besonderer Bezugnahme auf 3 bis 6 mg-Dosen. Andere Dosierungsformen von Sumatriptan umfassen Zäpfchen, Aerosole für die Inhalation oder eine intranasale Verabreichung und Nasentropfen, sind aber nicht darauf beschränkt, und alle werden bei der praktischen Ausführung der Erfindung mit in Betracht gezogen.
  • Da es eine beträchtliche Variabilität hinsichtlich des sich präsentierenden Zustands von Patienten gibt, wird bezüglich der LA-NSAID-Dosierungen erwartet, dass der erfahrene Praktiker die Dosierungen in dieser Hinsicht anpassen wird. Nichtsdestoweniger wird festgehalten, dass Indomethacin besonders nützlich ist, wenn es in Tabletten in einer Menge von 25 bis 75 mg, in Zäpfchen in einer Menge von 50 mg und in oralen Suspensionen in einer Menge von 25 mg/5 ml enthalten ist. Eine typische tägliche orale Dosis von Indomethacin besteht in drei 25 mg-Dosen, welche in Zeitabständen während eines Tages eingenommen werden, was sich auf 75 mg insgesamt beläuft, obwohl tägliche Dosen von bis zu 150 mg bei einigen Patienten ebenfalls nützlich sind. Indomethacin-Depot-Dosierungsformen stehen ebenfalls zur Verfügung und ermöglichen länger andauernde Blutspiegel als herkömmliche Tabletten. Insbesondere kann eine 25 mg-Depot-Dosierungsform als eine Alternative zu 25 mg dreimal täglich verwendet werden oder 75 mg zweimal täglich kann ersatzweise für 50 mg dreimal täglich verwendet werden.
  • Ibuprofen wird bequemerweise in Tabletten oder Kapletten mit 50, 100, 200, 300, 400, 600 und 800 mg und als Suspension mit 100 mg/5 ml bereitgestellt. Tägliche Dosen sollten 3200 mg nicht überschreiten und die Dosen sollten individualisiert werden. Zusätzlich können 200 mg–800 mg besonders nützlich sein, wenn sie 3–4-mal täglich verabreicht werden.
  • Flurbiprofen ist besonders nützlich, wenn es in Tabletten mit 50 bis 100 mg enthalten ist. Nützlich sind tägliche Dosen von insgesamt 100 bis 500 mg und insbesondere 200 bis 300 mg.
  • Ketoprofen ist besonders nützlich, wenn es in Kapseln mit 25 bis 75 mg enthalten ist. Tägliche Dosen von 100 bis 500 mg und insbesondere 100 bis 300 mg sind nützlich, was 25 bis 50 mg alle sechs bis acht Stunden entspricht.
  • Naproxen ist besonders nützlich, wenn es in Tabletten mit 250 bis 500 mg und in oralen Suspensionen mit 125 mg/5 ml enthalten ist. Für Naproxen-Natrium sind Tabletten mit 275 oder 550 mg besonders nützlich. Anfängliche Dosen von 100 bis 1250 mg und insbesondere 350 bis 800 mg sind auch nützlich mit einem besonderen Hinweis auf Dosen von 550 mg. Wenn Naproxen in Kombination mit Sumatriptan verabreicht werden soll, beträgt die Menge von Naproxen vorzugsweise 100 bis 1500 mg, mehr bevorzugt 200 bis 600 mg.
  • Oxaprozin ist bemerkenswert, da es eine pharmakokinetische Halbwertszeit von 42–50 h und eine biologische Verfügbarkeit von 95% aufweist. Es wird nützlicherweise als Kapletten mit 600 mg bereitgestellt. Es ist festgestellt worden, dass tägliche Dose von 1200 mg besonders nützlich sind und tägliche Dosen sollten 1800 mg oder 26 mg/kg nicht überschreiten. Es sollte stets die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.
  • Etodolac wird nützlicherweise in Kapseln mit 200 mg und 300 mg und Tabletten mit 400 mg bereitgestellt. Nützliche Dosen für akute Schmerzen sind 200–400 mg alle 6–8 h, wobei 1200 mg/Tag nicht überschritten werden sollten. Patienten < 60 kg werden da hingehend instruiert, Dosen von 20 mg/kg nicht zu überschreiten. Dosen für andere Verwendungen sind ebenfalls auf 1200 mg pro Tag in aufgeteilten Dosen, insbesondere 2-, 3- oder 4-mal täglich, beschränkt.
  • Ketorolac wird nützlicherweise in Tabletten mit 10 mg und als eine sterile parenterale Zubereitung zur Injektion in 15 mg/ml- und 30 mg/ml-Dosierungsformen bereitgestellt. Orale Dosen von bis zu 40 mg mit besonderem Verweis auf 10–30 mg pro Tag und parenterale Dosen bis zu 120–150 mg pro Tag sind bei der Linderung von Schmerzen nützlich gewesen.
  • Nabumeton wird nützlicherweise in Tabletten mit 500 mg und 750 mg bereitgestellt. Tägliche Dosen von bis zu 1500–2000 mg/Tag nach einer anfänglichen Dosis von 1000 mg sind von besonderem Nutzen.
  • Mefenaminsäure ist besonders nützlich, wenn sie in Kapseln mit mindestens 250 mg enthalten ist. Für akute Schmerzen, wie Migräne, ist eine anfängliche Dosis von 100 bis 1000 mg und insbesondere 500 mg nützlich, obwohl für spezielle Patienten andere Dosierungen benötigt werden.
  • Meclofenamat-Natrium wird nützlicherweise als Kapseln mit 50 mg und 100 mg bereitgestellt. Tägliche Dosen von bis zu 400 mg sind nützlich und für die Schmerzlinderung sind insbesondere Dosen mit 50–100 mg alle 4–6 h nützlich.
  • Piroxicam ist besonders nützlich, wenn es in Tabletten mit 10 bis 20 mg enthalten ist. Es wird angemerkt, dass, da "steady state"-Plasmakonzentrationen erst nach ungefähr 7 bis 12 Tagen Dosisverabreichung erreicht werden, eine prophylaktische Verwendung von Piroxicam eine spezielle Therapiestrategie darstellt, um (oder) eine Plasmakonzentration über 5 bis 6 μg/ml zu erzielen. In einer solchen Situation wird die Koordination und die gemeinsame rechtzeitige Verabreichung des 5-HT-Agonisten nach Anspruch 1 durch die Verabreichung des 5-HT-Agonisten ungefähr beim Ausbruch einer Migräne erzielt.
  • Bei der praktischen Ausführung der Erfindung wird die Kombination eines 5-HT-Agonisten mit einem oder mehreren NSAIDs besonders in Betracht gezogen. Bei besonderen pharmazeutischen Anwendungen, wie jenen Patienten, die üblicherweise keinen "Rebound"-Kopfschmerz erfahren, dirigiert der Aspekt der schnellen Linderung eines Analgetikums mit schnellem Wirkungseintritt die Verwendung einer Dosis des 5-HT-Agonisten mit Analgetika, wie Ibuprofen und gegebenenfalls Acetaminophen. Es werden andere Kombinationen, wie ein 5-HT-Agonist, Acetaminophen und Naproxen-Natrium, oder 5-HT-Agonist, Ibuprofen und Naproxen-Natrium, in Betracht gezogen.
    • C. "Gemeinsam rechtzeitig" hinsichtlich einer Arzneimittelverabreichung soll eine Verabreichung eines zweiten Arzneimittels für die Migränelinderung, während ein erstes Arzneimittel für die Migränelinderung in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden ist, bedeuten. Es versteht sich, dass in einigen Fällen dies eine nacheinander erfolgende Verabreichung erforderlich machen wird. In einigen Fällen wird eine Mehrzahl von Verabreichungsrouten eingesetzt, wie eine intravenöse oder subkutane Injektion des 5-HT-Agonisten, während ein langwirkendes NSAID oral vor bis nach einer solchen Injektion des 5-HT-Agonisten eingenommen wird.
    • D. "Koordiniert" soll bei der praktischen Ausführung der Erfindung, welche 5-HT-Agonisten- und NSAID-Verabreichung kombiniert, eine Verabreichung eines NSAID derart bedeuten, dass in einem Patienten eine Stunde bis 12–24 h nach dem Ausbruch der Migräne oder dem Ausbruch von Vorläufersymptomen einer Migräne wirksame Plasmakonzentrationen des NSAID vorhanden sein werden. In einigen Ausführungsformen wird dies 1 bis 12 h, nachdem der 5-HT-Agonist verabreicht worden ist, der Fall sein. Die Koordinationszeit steht eindeutig in Beziehung zu der Route der NSAID-Verabreichung. D. h., dass beispielsweise i. m. (intramuskuläre) Routen im allgemeinen kürzere Vorlaufzeiten bis zu Spitzenplasmakonzentrationen haben werden als orale Routen. Bei oralen NSAID-Formulierungen wird festgehalten, dass die Zeitspanne bis zu Spitzenplasmakonzentrationen für bestimmte NSAIDs, wie folgt, ist: die Spitzenkonzentration für Flurbiprofen wird nach 1 bis 2 Stunden erreicht; die Spitzenkonzentration für Ketoprofen wird nach einer halben bis 2 Stunden erreicht; die Spitzenkonzentration für Naproxen und Naproxen-Natrium wird nach 2 bis 4 Stunden bzw. 1 bis 2 Stunden erreicht; die Spitzenkonzentration für Oxaprozin wird nach 3 bis 5 Stunden erreicht; die Spitzenkonzentration für Etodolac wird nach 1 bis 2 Stunden erreicht; die Spitzenkonzentration für Indomethacin wird nach 1 bis 4 Stunden erreicht; die Spitzenkonzentration für Ketorolac wird nach einer halben bis 1 Stunde erreicht; die Spitzenkonzentration für Nabumeton wird nach 2,5 bis 4 Stunden erreicht; die Spitzenkonzentration für Mefenaminsäure wird nach 2 bis 4 h erreicht; die Spitzenkonzentration für Meclofenamat wird nach 0,5 bis 1 Stunde erreicht; und die Spitzenkonzentration für Piroxicam wird nach 3 bis 5 Stunden erreicht.
    • E. "5-HT-Agonist", wie hier verwendet, bezieht sich auf 5-HT1B- und 5-HT1D-Agonisten der Erfindung, nämlich Sumatriptan, Zolmatriptan, Naratriptan, Pfizer CP-93129 (beschrieben in EP-A-0379314), Allelix ALX 1323, Merck L 741604 (auch bekannt als "Rizatriptan"), Almirall LAS 31416 (auch bekannt als "Almotriptan") und Verbindungen der Formel (I). Verbindungen der Formel (I) werden in dem U.S.-Patent 4,816,470 (Dowle et al.) beschrieben.
    • F. "Relaps-Kopfschmerz", welcher verschiedenmalig und austauschbar als "Rebound-", "ständig wiederkehrender" oder "rekurrenter" oder "sekundärer" Kopfschmerz bezeichnet wird, soll Kopfschmerzen bedeuten, welche am bemerkenswertesten jener Teil der Population der Migränekranken erfährt, der, obwohl er nach einer Verabreichung eines 5-HT-Agonisten eine anfängliche Linderung (oder eine Vermeidung einer Migräne im Falle von behandelten Vorläufersymptomen) erfährt, eine Rückkehr der Migräne oder von Migränesymptomen innerhalb der nächsten 1 bis 24 h erleidet. Wie oben erwähnt, umfasst diese Gruppe vielleicht 40% von jenen Patienten, die eine Rückkehr der Migräne oder von Migränesymptomen erleiden, welche anfänglich auf eine 5-HT-Agonisten-Therapie ansprechen. Obwohl gegenwärtig nicht bekannt ist, ob dies eine Fortsetzung des ursprünglichen Kopfschmerzes oder ein neuer Kopfschmerz, welcher entweder auf die weiter andauernde zugrun deliegende Pathologie zurückzuführen ist oder vielleicht mit der Verabreichung der therapeutischen Mittel, die anfänglich verwendet wurden, um die Migränesymptome zu behandeln, in Zusammenhang steht, ist, werden diese Begriffe, wie sie hier verwendet werden, als synonym angesehen, ohne daraus einen Mechanismus oder eine Ursache der oben beschriebenen sekundären Kopfschmerzen abzuleiten.
  • "Rebound gemäßigt" soll in Bezug auf Sumatriptan bedeuten, dass wenigstens 20% von jenen 40% keine Rückkehr der Migräne innerhalb der 24 Stunden nach der "anfänglichen Linderung der Migräne", wie nachfolgend definiert, erfahren, was in einer 8%-igen Gesamtverbesserung bei der Antwort einer gesamten Gruppe zum Ausdruck kommt.
    • G. "Anfängliche Linderung der Migräne" soll als Verringerung oder Aufhebung von Migränesymptomen nach dem ersten Ausbruch von entweder einem Migräneanfall oder den Vorläuferanzeichen eines Migränekopfschmerzes, wie Aura und Gesichtsfeldausfall, in einem 24-stündigen Zeitraum verstanden werden.
    • H. "Einheitsdosis-Form" soll eine Einheit für eine einzelne Arzneimittelverabreichung bedeuten. Beispielsweise wäre eine einzelne Tablette, Kapsel, ein einzelnes Dragee oder eine einzelne Pastille, ein einzelnes Zäpfchen oder eine einzelne Spritze, welche sowohl einen 5-HT-Agonist als auch ein LA-NSAID kombiniert, eine Einheitsdosis-Form. Eine Verabreichung einer Einheitsdosis-Form wird zu Blutkonzentrationen des LA-NSAIDs führen, welche benötigt werden, um innerhalb ungefähr der ersten Stunde nach der Dosisverabreichung eine therapeutische Wirkung zu erzeugen, und noch wenigstens 8–12 Stunden nach der anfänglichen Dosisverabreichung und in besonderen Fällen bis zu 24 Stunden nach der Dosisverabreichung vorhanden sein werden. Blutkonzentrationen des 5-HT-Agonisten, welche normalerweise mit einer therapeutischen Wirkung verbunden sind, werden innerhalb der ersten Stunde vorhanden sein und sollten in messbaren Mengen wenigstens 4–6 Stunden andauern. In dem besonderen Beispiel des LA-NSAIDs Naproxen-Natrium führen 550 mg kombiniert mit Sumatriptan in einer Menge von 25 mg zu Blutkonzentrationen des Naproxen-Ions von ungefähr 40 μg/ml innerhalb von 1 h nach der Dosisverabreichung und zu Blutkonzentrationen, welche ungefähr 20 μg/ml überschreiten, welche 12 h nach der Dosisverabreichung und in besonderen Fällen bis zu 18–24 h nach der Dosisverabreichung vorhanden sind. Die Blutkonzentrationen von Sumatriptan werden innerhalb der ersten Stunde nach der Dosisverabreichung ungefähr 10 ng/ml betragen und werden weiterhin wenigstens 4–6 h in messbaren Mengen vorhanden sein.
  • Andere Kombinationen von diesen und anderen LA-NSAIDs und 5-HT-Agonisten liefern in gleicher Weise wirksame Blutkonzentrationen über die oben angegebenen Zeiträume hinweg. Es ist bevorzugt, dass die Dosierungsform Blutkonzentrationen liefert, die mit einer schnellen anfänglichen Linderung der Migräne und einer verringerten Inzidenz von Relaps-Kopfschmerz konsistent sind.
    • I. "Schnelle Auflösung" in Bezug auf eine Tablette oder andere orale Dosierungsformen soll bedeuten, dass die orale Dosierungsform innerhalb von 20 Minuten nach der Verabreichung zu wenigstens 95% aufgelöst ist. Bei der Bestimmung der "schnellen Auflösung" wird auf die Standard-USP-Testmethodik verwiesen.
    • J. "Verstärkte therapeutische Wirkung" soll im Kontext dieser Erfindung bedeuten, dass die anfängliche Linderung von Migränesymptomen mit einer beanspruchten Kombination von zwei Mitteln schneller auftritt verglichen mit den gleichen Dosen von jeder Komponente, welche allein verabreicht werden; oder mit jenen Dosen von einer oder beiden Komponente(n), welche unter jenen liegen, die ansonsten eine (offensichtlich) minimale wirksame Dosis wären (eine "sub-MED").
  • Während der erfahrene Kliniker in der Lage ist, Dosierungen für jeden Patienten in Bezug auf die Schwere des Migräneanfalls und des Vorliegens von Nebenwirkungen zu überwachen und anzupassen, sind allgemein verfügbare Angaben über die üblichen maximalen täglichen Dosierungen von LA-NSAIDs als warnende Richtlinie nützlich. In besonderen Fällen ist jedoch ein Überschreiten dieser "maximalen" Dosen die therapeutische Wahl des professionellen Mediziners; es wird festgehalten, dass die maximalen tägli chen Dosen in Milligramm, wie folgt, angegeben werden können; Flurbiprofen 300; Ketoprofen 300; Naproxen 1500, Naproxen-Natrium 1375; Oxaprozin 1800; Etodolac 1200; Indomethacin 150 bis 200; Ketorolac 120 mg i. m. und 40 oral; Nabumeton 2000; Mefenaminsäure 1000; und Piroxicam 20.
  • Ohne sich auf irgendeine besondere Theorie festzulegen, wird angenommen, dass man durch Kombinieren eines 5-HT-Agonisten mit einem langwirkenden NSAID anfänglich (innerhalb der ersten 6 Stunden) eine verstärkte therapeutische Wirkung und eine geringere Inzidenz von Relaps-Kopfschmerzen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der anfänglichen Dosisverabreichung erzielen kann.
  • Darüber hinaus kann die verstärkte therapeutische Wirkung mit sub-MED-Dosen von einem oder beiden dieser therapeutischen Mittel erzielt werden, was den zusätzlichen Vorteil einer verringerten Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem oder beiden dieser Mittel verbunden sind, bereitstellt. Ein Beispiel ist die Kombination von 5–15 mg Sumatriptan (anstelle der üblichen minimalen empfohlenen Dosis von 25–100 mg) plus 125–550 mg Naproxen-Natrium. Bei diesen Beispiel ist die therapeutische Wirkung hervorragend mit einer geringeren Inzidenz von nachteiligen Ereignissen, wie Herz-Kreislauf-Komplikationen, Schwäche, nervöses Zittern, warmen und heißen Empfindungen und Beschwerden in der Brust. Ein anderes Beispiel ist die Verwendung einer Injektion von 1–4 mg Sumatriptan (anstelle von 6 mg, was die üblicherweise empfohlene Dosis ist) kombiniert mit einer geeigneten Dosis von Naproxen-Natrium, entweder oral oder über eine andere Route. In diesem Falle wird eine signifikante Verringerung der Nebenwirkungen von Sumatriptan, wie nervöses Zittern, Schwäche, Hitzewallungen, Energielosigkeit, Druckgefühle und Beschwerden in der Brust und dem Oberkörper und das Risiko von Herz-Kreislauf-Komplikationen, aber nicht darauf beschränkt, von einer hervorragenden und langwirkenden Linderung ähnlich wie oder besser als jene, die man normalerweise mit einer Injektion von 6 mg erzielt, begleitet.
  • Obwohl wir uns nicht auf irgendeine besondere Theorie festlegen, wird angenommen, dass Sumatriptan und andere 5-HT-Agonisten ihre nützliche Wirkung bei Migränekranken entweder durch Verringerung der Freisetzung von proinflammatorischen Mediatorverbindungen um bestimmte Nerven und Blutgefäße herum oder durch Vasokonstriktion von ausgewählten Blutgefäßen im Kopf oder beides ausüben. Es wird jedoch angenommen, dass sie keine analgetische Wirkung aufweisen, und es wird angenommen, dass ihre pharmakologischen Wirkungen von dem Erreichen und/oder der Aufrechterhaltung von bestimmten Konzentrationen im Blut abhängen und dass diese Konzentrationen relativ kurzlebig sind. Ein Relaps innerhalb von 24 h ist gut dokumentiert und tritt bei bis zu 40–50% der Patienten, die anfänglich eine Linderung erfahren, auf, aber die Ursache ist unbekannt.
  • Es wird angenommen, dass LA-NSAIDs, wie Naproxen-Natrium, Migräneschmerzen durch ihre bekannte analgetische Wirkung lindern, Symptome aber auch durch Verringerung der neurogenen und vaskulären Entzündungen in Folge von deren bekannten anti-inflammatorischen Wirkungen oder durch andere Mechanismen, wie, aber nicht beschränkt auf, Hemmung der Plättchen oder Hemmung der Prostaglandin-Synthese, lindern können. Zusätzlich haben Naproxen und Naproxen-Natrium Halbwertszeiten in der Größenordnung von 12–15 Stunden und erzeugen eine langanhaltende Wirkung.
  • Obwohl wir uns nicht auf irgendeine besondere Theorie festlegen, wird angenommen, dass der "Relaps"-Kopfschmerz, welcher oftmals mit 5-HT-Agonisten verbunden ist, darauf zurückzuführen ist, dass die ursprüngliche vorteilhafte Wirkung der 5-HT-Agonisten aufgrund von ihrer kurzen Wirkungsdauer abklingt, während a) der zugrundeliegende Auslöser für die ursprüngliche Migräneepisode nach wie vor vorhanden ist und/oder b) obwohl die Ursache für den Schmerz und andere Symptome, mutmaßlich die vaskuläre und/oder neurogene Entzündung, nach wie vor vorhanden ist. Es ist auch möglich, dass der Relaps auf einen unbekannten Mechanismus, welcher irgendeine bislang noch nicht erkannte Eigenschaft von 5-HT-Agonisten umfasst, zurückzuführen ist.
  • In diesem Kontext verlängert das Hinzufügen eines langwirkenden NSAID zu einem 5-HT-Agonisten den Zeitraum einer wirksamen Anti-Migräne-Wirkung und verhindert das Auftreten des Relaps-Kopf schmerzes ("mäßigt den Rebound" ("rebound moderates")) unabhängig von seiner Ursache. Da NSAIDs und 5-HT-Agonisten zusätzlich unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften haben und Migräne durch ihre eigenen einzigartigen Mechanismen lindern können, führt in einigen Fällen ihre kombinierte Verwendung zu einer größeren nützlichen therapeutischen Wirkung verglichen mit der Wirkung, die man mit den gleichen Dosen von jedem Mittel, welches allein verwendet wird, erzielt.
  • Eine Zusammensetzung der Erfindung kann in einer Form vorliegen, welche für eine Verabreichung oral, intranasal, rektal, sublingual, durch Injektion, durch Inhalation oder bukkal geeignet ist. Verschiedene Kombinationen von 5-HT-Agonisten und LA-NSAIDs können in einer Einheitsdosis-Form, beispielsweise einer Tablette, Pastille, Caplette, einem Dragee, einem Trochiskus, einer Kapsel, einem Zäpfchen, Injektionen oder einer anderen, gegebenenfalls mit schneller Auflösung, hergestellt werden. Ein Beispiel ist eine sich schnell auflösende Tablette mit 12,5 mg Sumatriptan kombiniert mit 550 mg Naproxen-Natrium. Es wird insbesondere hingewiesen auf Bindemittel, wie vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose; Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat, Aufschlussmittel (Kartoffelstärke, Natriumcroscarmellose oder Natriumstärkeglycolat); Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) oder andere Mittel, welche für eine Tablettierung geeignet sind.
  • Die Zusammensetzungen mit einer Kombination von 5-HT-Agonist und LA-NSAID können aus verschiedenen Mitteln, die hier aufgelistet werden, hergestellt werden. Als ein Beispiel stehen im Falle von Naproxen-Natrium und Sumatriptan verschiedene Tablettenstärken zur Verfügung, einschließlich 12,5 mg Sumatriptan/550 mg Naproxen-Natrium, 25 mg Sumatriptan/550 mg Naproxen-Natrium, 12,5 mg Sumatriptan/275 mg Naproxen-Natrium, 25 mg Sumatriptan/275 mg Naproxen-Natrium, aber nicht darauf beschränkt. Jede Tablette löst sich innerhalb von 20 min auf, wodurch schnell wirksame Blutkonzentrationen von jeder Komponente, wie hier aufgelistet, erzeugt werden.
  • Die Zusammensetzungen mit einer Kombination von 5-HT-Agonist und LA-NSAID dieser Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie bewirken eine Langzeit-Linderung eines Migräneanfalls mit substantiell verringerter Inzidenz von Relaps-Migränekopfschmerz. In einigen Fällen ermöglichen sie eine anfängliche Linderung der Migräne mit einer verringerten Inzidenz von Nebenwirkungen und/oder höherer Wirksamkeit. Diese Wirkung kann beispielsweise demonstriert werden, indem die Methoden verwendet werden, die in den klinischen Studien, welche zusammenfassend von Plosker und McTavish (Drugs 1994; 47: 622–651), Wilkinson et al. (Cephalalgia 1995; 15: 337–357) und Visser et al. (Cephalalgia 1996; 16: 264–269), deren Lehren in diese Unterlagen unter Bezugnahme aufgenommen werden, dargestellt wurden, eingesetzt wurden.
  • Dementsprechend können diese Kombinationszusammensetzungen bei der Therapie einer normalen und insbesondere widerspenstigen Migräneerkrankung verwendet werden.
  • Die pharmakologisch wirksamen Zusammensetzungen dieser Erfindung können gemäß herkömmlichen Methoden der pharmazeutischen Galenik weiterverarbeitet werden, um medizinische Agentien für eine Verabreichung an Patienten, z. B. Säugetiere, einschließlich Menschen, herzustellen.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden in einer Mischung mit herkömmlichen Vehikeln, d. h. pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, welche für eine parenterale, enterale (z. B. orale oder Inhalation) oder topische Anwendung geeignet sind, die mit den aktiven Zusammensetzungen nicht in abträglicher Weise reagieren, eingesetzt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummi arabicum, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglycole, Gelatine, Kohlenhydrate, wie Lactose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Titandioxid, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfumöl, Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon u. s. w. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und, sofern gewünscht, mit zusätzlichen Mitteln, z. B. Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salzen für die Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern, Färbemitteln, Geschmack- und/oder aromatischen Stoffen und dergleichen, die mit den aktiven Zusammensetzungen nicht in abträglicher Weise reagieren, gemischt werden. Sie können auch, wo gewünscht, mit anderen Wirkstoffen, z. B. Vitaminen, kombiniert werden.
  • In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfassen Dosierungsformen Instruktionen für die Verwendung von solchen Zusammensetzungen.
  • Für eine parenterale Anwendung sind injizierbare sterile Lösungen, vorzugsweise ölartige oder wässrige Lösungen, wie auch Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Zäpfchen, geeignet. Ampullen, Fläschchen und Injektorkartuschen sind bequeme Einheitsdosierungsformen.
  • Auch für eine parenterale Anwendung sind Tabletten, Dragees, Flüssigkeiten, Tropfen, Zäpfchen oder Kapseln besonders geeignet. Es kann ein Sirup, Elixir oder dergleichen verwendet werden, wobei ein gesüßter Träger eingesetzt wird. Es wird auch auf sublinguale und bukkale Formen hingewiesen.
  • Es können Zusammensetzungen für eine anhaltende oder gesteuerte Freisetzung formuliert werden, z. B. Liposome oder jene, in denen die aktive Komponente mit unterschiedlich abbaubaren Überzügen geschützt ist, z. B. durch Mikroverkapselung, mehrfache Überzüge u. s. w. Es ist auch möglich, die neuen Zusammensetzungen gefrierzutrocknen und die erhaltenen Lyophilisate beispielsweise für die Herstellung von Produkten für eine Injektion zu verwenden.
  • Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen dieser Erfindung in Einheitsdosis-Form, umfassend 1–100 mg Sumatriptan oder äquivalente Dosen von anderen 5-HT-Agonisten, und 200–600 mg Naproxen-Natrium oder äquivalente Dosen von anderen NSAIDs in einem pharmazeutischen annehmbaren Träger pro Einheitsdosis, abgegeben.
  • Es versteht sich, dass die gegenwärtig bevorzugten Mengen von wirksamen Zusammensetzungen in einem speziellen Falle gemäß den eingesetzten speziellen Zusammensetzungen, den besonderen formulierten Zusammensetzungen, der Anwendungsweise und der speziellen Verabreichungsroute variieren werden. Dosierungen für einen gegebenen Patienten können unter Verwendung der herkömmlichen Überlegungen bestimmt werden, z. B. durch gewöhnlichen Vergleich der unterschiedlichen Aktivitäten der vorliegenden Zusammensetzungen und eines bekannten Mittels oder mittels eines geeigneten herkömmlichen pharmakologischen Protokolls.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Ein erwachsener weiblicher Migränekranker klagt über einen Migräneanfall, bestehend aus typischen Migränekopfschmerzen, Übelkeit und Empfindlichkeit gegenüber Licht und Geräuschen. Sie erhält eine Dosis aus einer einzelnen oralen Tablette, welche 25 mg Sumatriptan und 550 mg Naproxen-Natrium enthält. Ihre Symptome beginnen innerhalb von einer Stunde sich zu verringern und nach drei Stunden ist sie vollständig frei von Symptomen. Es wird über keinen Relaps im Verlauf der nächsten 48 Stunden berichtet. Ihre Schmerzen werden schneller und mit einer längeren ununterbrochenen Linderung beseitigt, als wenn sie jedes Mittel allein eingenommen hätte.
  • Beispiel 2
  • Ein erwachsener weiblicher Migränekranker klagt über einen Migräneanfall, bestehend aus typischen Migränekopfschmerzen, Übelkeit und Empfindlichkeit gegenüber Licht und Geräuschen. Sie erhält eine Dosis aus einer einzelnen subkutanen Injektion von 6 mg Sumatriptan und nimmt zur gleichen Zeit oral eine Tablette ein, welche 550 mg Naproxen-Natrium enthält. Ihre Symptome beginnen innerhalb von 20 Minuten sich zu verringern und nach zwei Stunden ist sie vollständig frei von Symptomen und sie hat keinen Relaps innerhalb der nächsten 24 Stunden. Ihre Schmerzen werden schneller und mit einer längeren ununterbrochenen Linderung beseitigt, als wenn sie jedes Mittel allein eingenommen hätte.
  • Beispiel 3
  • Ein erwachsener weiblicher Migränekranker klagt über einen Migräneanfall, bestehend aus typischen Migränekopfschmerzen, Übelkeit und Empfindlichkeit gegenüber Licht und Geräuschen. Sie erhält eine Dosis aus einer einzelnen oralen Tablette, welche 12,5 mg Sumatriptan und 550 mg Naproxen-Natrium enthält. Ihre Symptome beginnen innerhalb von einer Stunde sich zu verringern und nach drei Stunden ist sie vollständig frei von Symptomen und hat keinen Relaps im Verlauf der nächsten 48 Stunden. Ihre Schmerzen werden schneller und mit einer längeren ununterbrochenen Linderung beseitigt, als wenn sie jedes Mittel allein eingenommen hätte. Sie erfährt weniger nachteilige Sumatriptan-Arzneimittelwirkungen, als wenn sie (höhere) Standard-Dosen von Sumatriptan erhalten hätte, unter besonderem Verweis auf Asthenie und Hitzewallungen.
  • Beispiel 4
  • Ein erwachsener weiblicher Migränekranker mit einer Vorgeschichte von Relaps-Kopfschmerzen innerhalb von 6 bis 24 h nach einer Dosisverabreichung von 6 mg Sumatriptan allein, klagt über einen Migräneanfall, bestehend aus typischen Migränekopfschmerzen, Übelkeit und Empfindlichkeit gegenüber Licht und Geräuschen. Sie erhält eine Dosis aus einer einzelnen subkutanen Injektion von 2 mg Sumatriptan und nimmt oral eine Tablette ein, welche 550 mg Naproxen-Natrium enthält. Ihre Symptome beginnen innerhalb von 30 Minuten sich zu verringern und nach zwei Stunden ist sie vollständig frei von Symptomen und hat keinen Relaps im Verlauf der nächsten 48 Stunden. Sie erfährt weniger nachteilige Sumatriptan-Arzneimittelwirkungen, als wenn sie (höhere) Standard-Dosen von Sumatriptan erhalten hätte, unter besonderem Verweis auf Asthenie und Hitzewallungen, Beschwerden in der Brust, im Vergleich zu einer Reaktion auf Injektionen von 6 mg Sumatriptan.
  • Beispiel 5
  • Ein 25 Jahre alter männlicher Patient hat die gleiche Vorgeschichte und Indikation bei der Vorstellung wie in Beispiel 4. Mit der gleichen Behandlung wird das gleiche Ergebnis erzielt.

Claims (12)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosis-Form für eine Verwendung bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerz, umfassend (a) einen 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonisten, ausgewählt aus Sumatriptan, Zolmatriptan, Naratriptan, Pfizer CP-93129, Allelix ALX 1323, Merck L 741604 ("Rizatriptan"), Almirall LAS 31416 ("Almotriptan") und einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00210001
    in welcher R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl- oder C3-6-Alkenylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, Aryl-, Aryl(C1-4)alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe steht; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder Propenylgruppe stehen oder R4 und R5 zusammen eine Aralkylidengruppe bilden und Alk für eine Alkylenkette, welche zwei oder drei Kohlenstoffatome enthält, die unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, steht; oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon; und (b) ein langwirkendes nicht-steroidales anti-inflammatorisch wirkendes Medikament (LA-NSAID).
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonist aus Sumatriptan, Zolmatriptan und Naratriptan ausgewählt wird.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonist Sumatriptan ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das LA-NSAID aus Flurbiprofen, Ketoprofen, Naproxen, Etodolac, Indomethacin, Ketorolac, Nabumeton, Oxaprozin und Piroxicam ausgewählt wird.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonist Sumatriptan ist und das LA-NSAID Naproxen ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Sumatriptan in einer Menge zwischen 5 und 100 mg vorhanden ist und das Naproxen in einer Menge zwischen 200 und 600 mg vorhanden ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei entweder der 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonist oder das LA-NSAID in einer sub-Med-Menge vorhanden ist.
  8. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche in Form einer Tablette.
  9. Verwendung eines 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonisten und eines LA-NSAID wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Migräne-Kopfschmerz.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung oral verabreicht werden soll.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegt.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei der 5-HT1B- oder 5-HT1D-Agonist Sumatriptan ist und das LA-NSAID Naproxen ist und welche, wenn sie verabreicht werden, eine Spitzenkonzentration von Sumatriptan im Blut von 1 bis 150 ng/ml und eine Spitzenkonzentration von Naproxen im Blut von 10–150 μg/ml bereitstellen.
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Application Number Priority Date Filing Date Title
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US24129P 1996-08-16
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US907826 1997-08-14
PCT/US1997/014461 WO1998006392A1 (en) 1996-08-16 1997-08-15 Formulation of 5-ht agonists

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HK (1) HK1023517A1 (de)
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WO (1) WO1998006392A1 (de)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5460972A (en) * 1991-04-08 1995-10-24 Research Foundation Of The State University Of New York Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples
US5872145A (en) * 1996-08-16 1999-02-16 Pozen, Inc. Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) * 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
AU3253800A (en) * 1999-05-14 2000-11-16 Pfizer Products Inc. Combination therapy for the treatment of migraine
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
IL136023A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc 5ht1 receptor agonists and either a cox-2 inhibitor or nsaid for the treatment of migraine
CO5190678A1 (es) * 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia combinada para el tratamiento de la migrana
FR2795645B1 (fr) 1999-06-30 2001-09-21 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
CO5190664A1 (es) * 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
IL136961A0 (en) * 1999-06-30 2001-06-14 Pfizer Prod Inc 5ht1 receptor agonists, caffeine and either a cox-2 inhibitor or nsaid for the treatment of migraine
WO2001039836A1 (en) * 1999-12-01 2001-06-07 Natco Pharma Limited A rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
US20020099059A1 (en) * 2000-08-23 2002-07-25 Joel Saper Combination therapy for the treatment of migraine
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
AU2001285334A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Peter Van Patten Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
US6579898B2 (en) * 2001-03-01 2003-06-17 Pfizer Inc. Compositions having improved bioavailability
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8329734B2 (en) * 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
US20030013753A1 (en) * 2001-06-05 2003-01-16 Ronald Aung-Din Transdermal migraine therapy
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US20030008005A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-09 R.T. Alamo Ventures, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US20030181462A1 (en) * 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
SE0102855D0 (sv) * 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab Method of treatment
AU2003244913A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Pharmaceutical combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and a COX-2 inhibitor
AU2003303631B2 (en) * 2002-12-26 2008-05-29 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
CA2529528A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
CA2534316A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 B.M.R.A. Corporation B.V. Compositions and methods involving the combination of a thromboxane a2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-1
GB0400452D0 (en) * 2004-01-09 2004-02-11 Norton Healthcare Ltd A pharmaceutical composition
US20050256182A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Sutter Diane E Formulations of anti-pain agents and methods of using the same
EP1765300A2 (de) * 2004-06-10 2007-03-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulierungen von sumatriptan zur absorption durch biologische membranen, und herstellungs- und anwendungsverfahren
US20050282879A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-22 Foad Salehani Methods and composition for treatment of migraine and symptoms thereof
GB2418427A (en) 2004-09-02 2006-03-29 Univ Cambridge Tech Ligands for G-protein coupled receptors
US20060178349A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-10 Pozen Inc. Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID
US9265732B2 (en) 2006-03-06 2016-02-23 Pozen Inc. Dosage forms for administering combinations of drugs
JP2009538359A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換カルボン酸化合物の製造および利用
AU2007257652A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Novartis Ag Compositions comprising tegaserod alone or in combination with a proton pump inhibitor for treating or preventing gastric injury
EP2081893B1 (de) * 2006-10-19 2011-03-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituierte indole
US20080139510A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 Abe Rose Treatment of migraine headaches with sublingual amino acids
US20090068262A1 (en) * 2007-04-04 2009-03-12 Ilan Zalit Rapid dissolution of combination products
GB2455539B (en) * 2007-12-12 2012-01-18 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory compositions and combinations
US20090186086A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
CA2722743A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
AU2013202680C1 (en) * 2008-04-28 2016-06-23 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
AU2009260166B2 (en) * 2008-06-20 2014-10-09 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical formulation
JP2011526889A (ja) 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー 局所局部的神経作用療法
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EP2337566A1 (de) * 2008-10-22 2011-06-29 Novartis AG Kombinationen zur behandlung von migräne
UA105657C2 (uk) 2009-02-27 2014-06-10 Хелсінн Терапьютікс (Ю.Ес.), Інк. Поліпшені способи лікування мігрені на основі анамореліну
JP2012531430A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 ポーゼン インコーポレイテッド アスピリン療法を必要とする患者を治療するための方法
AU2010263304A1 (en) * 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
GB2475907A (en) 2009-12-04 2011-06-08 Tcp Innovations Ltd Composition comprising a mixture of clopidogrel and droloxifene
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
SI3086793T1 (sl) 2013-12-24 2022-10-28 Virginia Commonwealth University Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije
US11738085B2 (en) 2015-02-10 2023-08-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11602563B2 (en) 2015-02-10 2023-03-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11110173B2 (en) 2015-02-10 2021-09-07 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10653777B2 (en) 2015-02-10 2020-05-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933137B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10058614B2 (en) 2015-02-10 2018-08-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758618B2 (en) 2015-02-10 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10532101B1 (en) 2015-02-10 2020-01-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780166B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10702602B2 (en) 2015-02-10 2020-07-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10512692B2 (en) 2015-02-10 2019-12-24 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780165B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10537642B1 (en) 2015-02-10 2020-01-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821181B2 (en) 2015-02-10 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10722583B2 (en) 2015-02-10 2020-07-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11045549B2 (en) 2015-02-10 2021-06-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695430B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11607456B2 (en) 2015-02-10 2023-03-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729774B1 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10799588B2 (en) 2015-02-10 2020-10-13 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729773B2 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013805B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10517950B1 (en) 2015-02-10 2019-12-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013806B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695429B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933136B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CA2978605A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
US10583144B2 (en) 2017-01-04 2020-03-10 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11806354B2 (en) 2017-01-04 2023-11-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10940153B2 (en) 2017-01-04 2021-03-09 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433079B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729696B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10905693B2 (en) 2017-01-04 2021-02-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10561664B1 (en) 2017-01-04 2020-02-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CA3121746A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 Herriot TABUTEAU Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11801250B2 (en) 2017-01-04 2023-10-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11207327B2 (en) 2017-01-04 2021-12-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433078B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10894053B2 (en) 2017-01-04 2021-01-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11471465B2 (en) 2017-01-04 2022-10-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11266657B2 (en) 2017-01-04 2022-03-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821182B2 (en) 2017-06-29 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729697B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10471014B2 (en) 2017-01-04 2019-11-12 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617755B2 (en) 2017-01-04 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10583088B2 (en) 2017-01-04 2020-03-10 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758617B2 (en) 2017-06-29 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617791B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11865117B2 (en) 2017-06-29 2024-01-09 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688185B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617756B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10918722B2 (en) 2017-06-29 2021-02-16 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10987358B2 (en) 2017-06-29 2021-04-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11219626B2 (en) 2017-06-29 2022-01-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11185550B2 (en) 2017-06-29 2021-11-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688102B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Combination treatment for migraine and other pain
US10512693B2 (en) 2017-06-29 2019-12-24 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11759522B2 (en) 2017-06-29 2023-09-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11510927B2 (en) 2017-06-29 2022-11-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
TR201720429A2 (tr) * 2017-12-15 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Flurbi̇profen ve 5-ht1&#8211#&reseptör agoni̇stleri̇ni̇n farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP4271386A1 (de) 2020-12-31 2023-11-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen mit meloxicam
US12005118B2 (en) 2022-05-19 2024-06-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL45357A (en) * 1974-07-26 1978-04-30 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising aromatic amino acids as inhibitors of prostaglandin action
GR79215B (de) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
FR2539989B1 (fr) * 1983-01-28 1985-08-09 Sanofi Sa Medicament a liberation programmee associant l'acide acetylsalicylique a la dihydroergotamine
GB2162522B (en) * 1984-08-01 1988-02-24 Glaxo Group Ltd An indole derivative
US5189179A (en) * 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
GB9200114D0 (en) * 1992-01-04 1992-02-26 Scras Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase
EP0695301B1 (de) * 1993-04-22 1996-10-30 Pfizer Limited Indol-derivate als 5-ht1-ähnliche antagonisten zur behandlung von migräne
US5514168A (en) * 1994-05-20 1996-05-07 Friedman; Mark H. Treatment of vascular headache and atypical facial pain
US5605917A (en) * 1994-12-22 1997-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating dysmenorrhea employing an interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analog
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5872145A (en) * 1996-08-16 1999-02-16 Pozen, Inc. Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2260943C (en) 2006-11-07
JP3712420B2 (ja) 2005-11-02
WO1998006392A1 (en) 1998-02-19
ES2234025T5 (es) 2009-01-16
US5872145A (en) 1999-02-16
DE69732189D1 (de) 2005-02-10
JP2002255855A (ja) 2002-09-11
AU3984597A (en) 1998-03-06
EP0957914B2 (de) 2008-07-23
DE69732189T3 (de) 2009-04-16
AU711741B2 (en) 1999-10-21
JP2005325143A (ja) 2005-11-24
ATE286393T1 (de) 2005-01-15
DK0957914T4 (da) 2008-11-17
DK0957914T3 (da) 2005-05-09
JP2000506541A (ja) 2000-05-30
EP0957914A4 (de) 2002-07-24
US6060499A (en) 2000-05-09
PT957914E (pt) 2005-04-29
EP0957914A1 (de) 1999-11-24
CA2260943A1 (en) 1998-02-19
EP0957914B1 (de) 2005-01-05
ES2234025T3 (es) 2005-06-16
HK1023517A1 (en) 2000-09-15
AU711741C (en) 2003-11-20

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DE69732189T2 (de) Formulation von 5-ht agonisten
DE69930243T2 (de) Behandlung iatrogenen und altersbedingten bluthochdruck mit vitamin b6-derivative, und pharmazeutische zusammensetzungen verwendbar dazu
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