JP3712420B2 - 5―htアゴニストの処方物 - Google Patents
5―htアゴニストの処方物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3712420B2 JP3712420B2 JP51009298A JP51009298A JP3712420B2 JP 3712420 B2 JP3712420 B2 JP 3712420B2 JP 51009298 A JP51009298 A JP 51009298A JP 51009298 A JP51009298 A JP 51009298A JP 3712420 B2 JP3712420 B2 JP 3712420B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- migraine
- hours
- agonist
- nsaid
- sumatriptan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本出願は、1996年8月16日に出願された仮出願60/024,129の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、治療有効量の鎮痛薬(特に、長時間作用性NSAID)と協調して治療有効量の5-HTアゴニストを共同適期に(co-timely)投与することを含み、そしてある場合に、用量は5-HTアゴニストおよび長時間作用性NSAIDの1つまたは両方に関して最少有効用量と通常に考えられる用量よりも少ない、ヒトにおける片頭痛の処置方法を含む。剤形もまた、本明細書中に含まれる。
本発明はまた、共同適期に送達される協調された治療有効量の5HTアゴニストおよび治療有効量のNSAIDまたは非NSAID鎮痛剤を含む、単位剤形を含む。NSAIDイブプロフェンが特に、留意される。本発明はさらにこのような単位剤形を含み、ここでNSAIDは長時間作用性NSAIDである。単位剤形のいくつかの実施態様において、5HTアゴニストはスマトリプタン(必要に応じて、約1〜約300mgの量で、さらにここでこの量は(特に、非経口投与に適応される場合)約1〜約10mgである)である。単位剤形に有用な長時間作用性NSAIDは、ナプロキセン、またはナプロキセンナトリウムのような薬学的に受容可能なその塩である。そのような単位剤形は、ナプロキセン、または薬学的に受容可能なその塩を約100mg〜約1500mgの量で、および詳細には約200〜約600mgの量で有用に含む。スマトリプタンおよびナプロキセンの単位剤形を具体的に留意する。そのような単位剤形は、約5〜約100mgのスマトリプタン、および約200〜約600mgのナプロキセンを有用に含む。
発明の背景
セロトニンまたはエンテラミンとしても知られる化合物5-ヒドロキシトリプタミン(5-HTまたは5HT)は、中枢神経系および血管の内部および外部の両方のレセプターに作用する公知の血管作動性因子および内在性神経伝達物質である。これらのレセプターに作用する薬物は、5-HTのアゴニストおよびアンタゴニストとして公知である。これらの5-HTレセプターは、さらにいくつかのレセプターサブクラスに分類され、それらのいくつかは、それら自体でサブタイプを含み、そして、例えば5-HT1、5-HT1様、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2、5-HT3などと命名される。
他の5-HT1部位での5-HT-1様のアゴニストおよびアンタゴニストは、種々の使用(特に、片頭痛治療を含む)を有する治療法の公知のサブクラス含む。このクラスの化合物の代表的なメンバーは、スマトリプタンコハク酸塩(GlaxoWelcomeによりImitrexTMの名称のもとで流通される)を含む。スマトリプタンおよび関連5-HTアゴニスト複素環式化合物は、Dowleらの米国特許第4,816,470号(その教示が、参考として援用される)に記載される。5-HTレセプター活性を有する麦角アルカロイドが留意されており、そしてそれらの薬物は、その化学的構造においてスマトリプタンおよびその類似体とは異なる。さらに、麦角は、スマトリプタンとは異なるさらなる薬学的特性を示す。麦角アルカロイドおよびジヒドロエルゴタミンメシレート(DHE 45)のような関連化合物は、5-HTアゴニストレセプター活性で同定され、そして片頭痛治療に使用されている。いずれかの特定の理論にも束縛されないが、部分的に薬理学的活性から生じる片頭痛の緩和における麦角の効力は、認識される5-HT1アゴニスト特性とは異なると考えられる。特に、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸エルゴノビン、およびエルゴロイドメシレート類(すなわち、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン(ジヒドロ-α-エルゴクリプチンおよびジヒドロ-β-エルゴクリプチン)、ならびにジヒドロエルゴタミンメシレートが参照される。
これらの薬剤のいくつかは、片頭痛のための信頼性がある効果を有する処置薬ではない。しかし、いくつかの薬剤は、片頭痛の処置において有用であるが、何人かの患者における初期の治療的効果の後、片頭痛の症状は、初期の軽減の後約1〜24時間以内に再び見られる。すなわち、1投薬量の治療剤が、片頭痛を効果的に処置する量で被験体に投与され、そして片頭痛の緩和が観察された後、最初の軽減の約1〜8時間後という早期から約12〜24時間後まで、片頭痛の症状が再び生じる。個々の片頭痛患者が、特定の治療剤での処置がそうであるように、この現象について個別化された症状およびタイミングを示すことが認識される。
いくつかの形態の片頭痛において、特定の患者は、アセトアミノフェンおよびフェナセチン、ならびに一般的に抗炎症剤として分類されない他の非ステロイド非オピエート鎮痛剤のような鎮痛剤の使用での完全または部分的な軽減が見出されている。これらの薬剤は、単独で服用される場合、片頭痛の全ての症状の完全かつ迅速な軽減を提供することにほとんど効果がないが、特に、発作の症状が、既に悪心または嘔吐を含む場合、本発明の組合せ治療において、それらの有効性は驚くほど増大する。
K.M.A. Welch(New Eng. J Med,1993:329;1476-1483)により概説されるように、片頭痛の処置に有用な鎮痛剤の初期の投薬量は:アスピリン、500〜650mg;アセトアミノフェン、500mg;ナプロキセンナトリウム、750〜825mg;トルフェナム酸(tolfenamic acid)、200〜400mg;およびイブプロフェン、200mgである。経口投薬の後、片頭痛の発作を経験していない被験体におけるピーク血漿濃度は、通常、アスピリンおよびアセトアミノフェンについては1時間かまたは約1時間で、そしてナプロキセンナトリウム、トルフェナム酸、およびイブプロフェンについては1〜2時間の間に生じる。
上記の環境下で生じる頭痛は、「反跳」頭痛、「再発」頭痛、「反復」頭痛、または「二次的」頭痛と多様に、そして交換可能に呼ばれている。これらの用語にもかかわらず、この後期の頭痛が、元の頭痛を生じた生理的連鎖事象の続きであるか、または他のもしくは繰り返されるが関係しない根底にある病理に起因する新たな頭痛であるかに関しては、現在未知である。後続の頭痛が、初期の片頭痛の症状の処置において初期に成功した治療剤への応答であることもまた可能である。用語「反跳」、「再発」、「反復」、および「二次的」(以下に定義されるように)は、上記の頭痛の機構または原因を意味することなく、本明細書中で使用されるように同義と考えられる。
5-HTアゴニストを用いる最初の投薬から2時間以内に片頭痛の症状の軽減を経験する50〜70%の患者のうち、30〜50%は、次の1〜24時間以内に再び片頭痛の症状を経験することが報告されている。片頭痛の頭痛を特徴づける痛みの極端な不快感および長い持続時間のゆえに、仮跳片頭痛を減少するか、または避ける治療は実質的な重要な治療である。
片頭痛治療の局面および5-HTアゴニストでの処置の後に観察された再発性頭痛の観察を解明する特定の研究に留意され、それらの教示は参考として援用される。
1.片頭痛および群発性頭痛の急性の処置におけるスマトリプタン-Aの薬理学および治療的効果のその再評価。Plosker GLら;Drugs 1994:47:622-655
2.臨床的設定における皮下スマトリプタン:第三次医療センターにおける急性片頭痛を有する最初の100人の連続した患者。Sheftell FDら;Headache 1994:34:67-72
3.片頭痛および群発作頭痛−−スマトリプタンでのそれらの治療技術:現在の臨床経験の批判的な概説。Wilkinson Mら;Cephalalgia 1995;15:337-357
4.片頭痛発作の処置。Silberstein SD;Current Opinion in Neurology 1994;7:258-263
5.片頭痛の薬物治療。Welch KMA;New Eng.J Med;1993;329:1476-1483
6.片頭痛および群発性頭痛の急性の治療技術における最近の進歩。Kumar KL;J Gen Int Med 1994;9:339-348
発明の要旨
本発明は、治療有効量のNSAIDまたは非NSAID鎮痛剤、特に長時間作用性NSAIDと協調して治療有効量の5-HTアゴニストを共同適期に投与する工程を含む、ヒトにおける片頭痛の処置方法を含む。いくつかの実施態様において、さらなるNSAIDまたは非NSAID鎮痛剤はまた、共同適期に協調された投与において使用される。それぞれ急速に作用するイブプロフェンまたはアスピリンに、特に留意される。さらに非NSAID鎮痛剤アセトアミノフェンが特に留意される。5-HTアルゴニストがスマトリプタンである本発明の方法に特に注意が引かれる。本方法のいくつかの実施態様において、スマトリプタンは、約0.01〜約300mgの量で、およびさらに約1〜約300mgの量で投与され、そして、必要に応じて投与は、経口、鼻腔内、直腸、舌下、注射、吸入、または頬側である。スマトリプタンの投与が非経口である特定の実施態様において、投与される量は約1〜約10mgである。皮下のスマトリプタンについて、約10〜約90ng/mlの、より詳細には約10〜約70ng/mlのピーク血液レベルを特に参照して、約1〜約150ng/mlのピーク血液レベルを樹立するための注射が意図される。薬理学的および薬物動態学的に同程度の血液レベルが、他の5-HTアゴニストについて特に留意される実施態様である。
請求される方法において、ナプロキセンまたは薬学的に受容可能なその塩は、有用なNSAIDであり、そして、さらに5-HTアゴニストがスマトリプタンの場合、特にナプロキセンナトリウムである。本方法において、ナプロキセンまたは薬学的に受容可能なその塩は、約100mg〜約1500mg、およびより詳細には約200〜約600mgを特に参照して、約100mg〜約1500mgの量でヒトに投与される。薬理学的および薬物動態学的に同程度の用量は、他のNSAIDおよび非NSAID鎮痛薬について特に留意される実施態様である。
スマトリプタンとナプロキセンまたは薬学的に受容可能なその塩(例えば、ナプロキセンナトリウム)を共同投与する方法のさらなる実施態様においては、約10〜約150mcg/ml血液、および必要に応じて約30〜約80mcg/mlの血漿レベルを確立する。
請求される方法の特定の実施態様において、5-HTアゴニストおよびNSAIDまたは非NSAID鎮痛薬は、別々の処方物としてか、または単位剤形中で組合せてのいずれかで、同時に投与される。
本発明は、留意されたように片頭痛の処置方法、および特定の剤形の両方に関し、剤形は、必要に応じて急速溶解錠剤、トローチ、カプセル、カプレット、糖衣錠、またはロゼンジである。特定の急速溶解処方物は、5-HTアゴニストのスマトリプタンおよびNSAIDのナプロキセンを含み、さらにここで単位剤形は、約5〜約100mgのスマトリプタン、および約200〜約600mgのナプロキセンを含む。
本発明の方法はまた、測定される被験体の血液レベルが、5-HTアゴニスト投与の少なくとも約1時間後までに達成され、そして5-HTアゴニスト投与後少なくとも約12時間維持されるような治療有効量のNSAIDの投与を含む。
なお別の実施態様において、本発明は、ヒトにおいて片頭痛の処置方法を含む。この方法は、反跳頭痛防止治療有効量の長時間作用性NSAIDもしくは他の鎮痛剤、またはNSAIDおよび他の鎮痛剤の組合せと協調した、反跳頭痛防止治療有効量の5-HTアゴニストを提供することによる、反跳頭痛の処置における共同適期投与の組合せ薬物治療を含む。
さらなる実施態様において、本発明の方法は、5-HTアゴニスト投与および長時間作用性NSAID投与を含み、ここでこの治療効量の5-HTアゴニストまたはNSAIDもしくは非NSAID鎮痛剤の用量のいずれかの少なくとも1つが、単独で使用された場合、治療未満(MED未満)である(最小の有効用量(MED)量未満)。MED未満の5-HTアゴニストもしくはNSAID/非NSAID鎮痛剤のいずれかがMED量以下で使用されるか、またはMED量以下のNSAID、おるいはその両方が使用される。これは、複数の5-HTアゴニストおよびNSAIDが単一の被験体の処置において使用されることを排除しないが、特定の実施態様は、単一の5-HTアゴニスト、および単一の長時間作用性NSAIDからなり、ここで一方または両方の薬物はMED量以下で投与されることが意図される。
本発明はさらに、治療有効量の非NSAID鎮痛剤(例えば、アセトアミノフェン)と協調して治療有効量の5-HTアゴニストを共同適期に投与することを含む、ヒトにおける片頭痛の処置方法を含む。いくつかの実施態様において、治療有効量の急速開始鎮痛剤(例えば、イブプロフェン、アスピリン、またはアセトアミノフェン)と協調して治療有効量の5-HTアゴニストを共同適期に投与することが有用である。
発明の詳細な説明
長時間作用性非ステロイド抗炎症剤(NSAID)と組合せた、5-HTアゴニスト(スマトリプタンまたは麦角ファミリーのメンバー様5-HTアゴニストに構造的に類似の薬物を含有する)の組合せ療法は、そうでなければ再発を経験する片頭痛被験体のかなりの部分における再発現象を実質的に低減または軽減し、そして2つの薬剤の組合せが、より大きなおよび/またはより長時間作用性効力および/または個々の薬剤のいずれかの従来の投与量で得られ得るより低い投与量で可能になる増強された治療効果を生じることが現在判明している。ナプロキセンナトリウムはこのような長時間作用性NSAIDの一つであり、スマトリプタンはこのような5-HTアゴニストの一つである。
本発明は、以下の定義に関連して最もよく理解される:
A. NSAIDに関して「長時間作用性」は、少なくとも約4〜6時間および好ましくは約8〜14時間の薬物動態学的半減期、ならびに約6〜8時間に等しいまたはそれを越える作用の持続時間を意味する。特に参考としては約6時間の半減期を有するフルビプロフェン(flubiprofen);約2〜4時間の半減期を有するケトプロフェン;それぞれ12〜15時間および約12〜13時間の半減期を有するナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム;約42〜50時間の半減期を有するオキサプロジン;約7時間の半減期を有するエトドラク;約4〜6時間の半減期を有するインドメタシン;約8〜9時間までの半減期を有するケトロラク;約22〜30時間の半減期を有するナブメトン;約4時間の半減期を有するメフェナム酸;および約4〜6時間の半減期を有するピロキシカムである。
B. 薬物投与量に関して「治療有効量」は、薬物がこのような治療を必要とする有意な数の被験体において投与されることについて特異的な薬理学的反応を提供する投与量を意味する。片頭痛はあまりよく理解されず、特定の薬物に対して反応するので特定の片頭痛発作の病因は変化することが強調される。従って、「薬物がこのような処置を必要とする有意な数の被験体において投与されることについて特異的な薬理学的反応」に対する参考として、特定の場合に特定の被験体に対して投与された「治療有効量」は、このような投与量が当業者により「治療有効量」と思われてさえも、片頭痛の発症を中断せず、実際の片頭痛を和らげないと認識される。薬物投与量は、特定の場合に、経口投与量もしくは非経口または吸入投与量としてか、または血中で測定される薬物レベルに関連して測定されることがさらに理解される。
5-HTアゴニストおよびNSAIDおよび非NSAID鎮痛剤、ならびに特にすでに市場にあるものについて、治療有効量は、あらゆる徴候について安全および有効であると決定された投与量をとくに含有する(がそれに限定されない)。それにも関わらず、特定の適用において、これは特定の5-HTアゴニストまたはNSAIDは、片頭痛の病歴を有効に処置するために用いられ得た、確立された最小(または最大)投与量よりも実質的に少ない(または多い)投与量を除外しない。
特定の参考が、5-HTアゴニストおよびNSAIDの連続する投与量に対して作られ、そのいずれも単一の投与量形態に有効に組み合わされる。投与量に関しては、示される被験体の状態に関してかなりの可変性があるので、当業開業医はこのような関連で投与量を調整する事が期待される。
スマトリプタンは、25mg、50mgおよび100mgの経口錠剤として、ならびに約6mg/mlを含有する非経口投与量型として、ならびに約6mg/0.5mlの皮下投与として有用に提供される。約1〜300mgの経口投与量もまた、約10〜100mgの投与量に特に関連して有用である。約1〜300ng/mlのピーク血清レベルがこれらの範囲内の投与量で産生される。スマトリプタンの約1〜8mgの皮下注射が、約3〜6mgの投与量に特に関連して有用である。注射は約1〜150ng/mlのピーク血清レベルを産生する。スマトリプタンの他の投与形態は、座剤、吸入または鼻腔内投与のためのエアロゾル、および鼻ドロップを含有するがそれらに限定されず、すべては本発明の実施において意図される。
約1〜5mg(特に約1〜2mgに関連して)の経口投与量の酒石酸エルゴタミンが有用であり、それは30分間隔で約1〜2mgの投与量(一日に約6〜8mgまで)である。約5分間隔で、約0.1〜0.5mg(特に0.36mgの投与量に関連して)の一連の投与量の経口吸入に留意される。0.1〜5mg(特に約2mgに関連して)の座剤が有用である。
マレイン酸エルゴノビンは約0.2mg/mlで注射することにより投与され、およそ同じ強度の経口錠剤もまた投与可能である。
エルゴロイドメシレート(すなわち、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン(ジヒドロ-α-エルゴクリプチンおよびジヒドロ-β-エルゴクリプチン)は、約0.2〜2.5mgの錠剤(特に約0.5〜約1.0mgの錠剤に関連して)で有用に提供される。このような錠剤は、約0.167mgの各ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチンおよびジヒドロエルゴクリプチン(ジヒドロ-α-エルゴクリプチンおよびジヒドロ-β-エルゴクリプチン)を含有する。約1mg/mlの懸濁液および液体充填カプセルもまた有用である。
NSAID投与量に関して、示される被験体の状態に関してかなりの変異性があるので、当業開業医はこのような関連で投与量を調整する事が期待される。それにもかかわらず、約25〜75mgの錠剤、約50mgの座剤、および約25mg/5mlの経口懸濁液中に含有される場合、インドメタシンは特に有用であることが留意される。インドメタシンの典型的な一日の経口投与量は、間隔をおいて3回、25mgの投与量で一日量が全部で75mgになるが、約150mgまでの一日投与量もある被験体においては有用である。インドメタシンの徐放投与形態もまた利用可能であり、そして従来の錠剤より長い残存血中レベルを提供する。特に25mg徐放投与形態は25mg、一日3回投与への変更として用いられ得る、または75mg一日2回投与が50mg一日3回投与に置換され得る。
イブプロフェンは50、100、200、300、400、600、および800mgの錠剤またはカプレットならびに100mg/5mlの懸濁液として都合良く提供される。一日投与量は3200mgを超えるべきではなく、投与量は個別化するべきである。さらに、一日に3〜4回投与される場合、200mg〜800mgが特に有用であり得る。
フルビプロフェンは、約50〜100mgの錠剤に含有される場合、特に有用である。約100mg〜500mgの一日投与量および特に全部で約200mg〜300mgが有用である。
ケトプロフェンは約25〜75mgのカプセルに含有される場合、特に有用である。6〜8時間毎に約25〜約50mgであるとして、約100〜500mgの一日投与量および特に約100〜300mgが有用である。
ナプロキセンは約250〜約500mgの錠剤、および約125mg/5mlの経口懸濁液に含有される場合、特に有用である。ナプロキセンナトリウムについて、約275〜約550mgの錠剤が特に有用である。約100〜1250mgの初期投与量、および特に350〜800mgもまた、約550mgの投与量に特に留意して有用である。
オキサプロジンは42〜50時間の薬物動力学的半減期および95%のバイオアベイラビリティを有する点で有名である。それは600mgのカプレットとして有用に提供される。1200mgの一日投与量が特に有用であると判明し、そして一日投与量は1800mgまたは26mg/kgを超えるべきではない。最低有効投与量が常に用いられるべきである。
エトドラクは200mgおよび300mgのカプセル、ならびに400mgの錠剤で有用に提供される。急性疼痛についての有用な投与量は、6〜8時間毎に200〜400mgであり、1200mg/日を超えない。60kgを超えない患者は、20mg/kgの投与量を超えないようにアドバイスされる。他の用途についての投与量も分割投与量(特に一日に2、3、または4回)で、一日あたり1200mgに限定される。
ケトロラクは、10mgの錠剤、ならびに15mg/mlおよび30mg/ml投与形態で注射のための滅菌非経口調製物として有用に提供される。40mgまでの経口投与量(特に一日に10〜30mg)、および一日あたり120〜150mgまでの非経口投与量が疼痛の軽減に有用である。
ナブメトンは、500mgおよび750mgの錠剤で有用に提供される。1000mgの初期投与量後、1500〜2000mg/日までの一日投与量が特定の使用の投与量である。
メフェナム酸は、約250mg〜のカプセル中に含有される場合、特に有用である。片頭痛のような急性の疼痛について、約100〜1000mgおよび特に約500mgの初期投与量が有用であるが、他の投与量が特定の被験体については必要である。
メクロフェナメートナトリウムが50mgおよび100mgのカプセルとして有用に提供される。400mgまでの一日投与量が有用であり、特に4〜6時間毎に50〜100mgの投与量が疼痛軽減に有用である。
ピロキシカムは約10〜20mgの錠剤に含有される場合、特に有用である。定常状態の血漿濃度が投与約7〜12日まで達しないので、ピロキシカムの予防的用途は、確立される治療の特別な手段であるであるか、または約5〜6μg/mlより多い血漿濃度であることに留意される。このような場合、5-HTアゴニストの共同作用(協調)投与および共同適期投与が、片頭痛のおおよその発病時での5-HTアゴニストの投与により達成される。
5-HTアゴニストと組合せるための他の鎮痛剤の有用な投与量は、アスピリン(特に約325〜1000mgおよび500〜650mg)、フェナセチンおよびアセトアミノフェン(特に約325〜1000mg)を含有する。約30〜60分間のアセトアミノフェンの迅速な吸収および約2時間の血漿半減期が留意される。本発明の実施において、1つより多いNSAID、または他の鎮痛剤(非NSAID鎮痛剤)との5-HTアゴニストの組合せが、特に意図される。反跳頭痛を通常経験しない被験体のような特定の薬学適用において、短い発病の迅速な軽減局面では、アセトアミノフェンもしくはイブプロフェンまたはその両方のような鎮痛剤と5-HTアゴニストの投与の使用に関する。5-HTアゴニスト、アセトアミノフェン、およびナプロキセンナトリウム、または5-HTアゴニスト、イブプロフェン、およびナプロキセンナトリウムのような他の組合せが意図される。
C. 薬物投与に関する「共同適期」は、片頭痛の軽減についての最初の薬物が治療的に有効量で存在する間での、片頭痛の軽減についての第二の薬物の投与を意味する。ある場合に、これは一連の投与を必要とすることが理解される。ある場合に、長時間作用性NSAIDがこのような5-HTアゴニスト注射の前か、または後に経口的に与えられる場合、5-HTアゴニストの静脈内または皮下注射のような複数の投与経路が用いられる。
D. 5-HTアゴニストおよびNSAID投与を組み合わせる本発明の実施における「共同作用」は、NSAIDの有効な血漿レベルが、片頭痛の発症または片頭痛前駆症状の発症の後約1時間〜約12〜24時間に被験体に存在するようなNSAIDの投与を意味する。いくつかの実施態様において、これは5-HTアゴニストが投与された後、約1〜12時間である。共同作用時間は明らかにNSAID投与のルートに関連する。すなわち、例えば、筋肉注射(i.m.)ルートが一般に経口ルートよりピーク血漿レベルへのより短い導入時間を有する。経口NSAID処方では、特定のNSAIDについてのピーク血漿レベルへの時間は以下ようであることに留意される:フルビプロフェンのピークは約1〜2時間;ケトプロフェンのピークは約1/2〜2時間内;ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムのピークはそれぞれ約2〜4時間および1〜2時間;オキサプロジンのピークは約3〜5時間;エトドラクのピークは約1〜2時間;インドメタシンのピークは約1〜4時間内;ケトロラクのピークは約1/2〜1時間;ナブメトンのピークは約2.5〜4時間;メフェナム酸のピークは約2〜4時間;メクロフェナメートのピークは0.5〜1時間;およびピロキシカムのピークは約3〜5時間。
E. 「5-HTアゴニスト」は、5-HT1様アゴニスト、5-HT1B、および5-HT 1Dアゴニストを含むがそれらに限定されない、すべてのタイプの5-HTアゴニストを含むと広く理解されるべきである。特定の参考は、コハク酸スマトリプタンから構成され、そしてDowleらの米国特許第4,816,470号に記載された関連5-HTアゴニスト複素環式化合物;麦角アルカロイドおよびジヒドロエルゴタミンメシレート(DHE45)、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸エルゴノビン、エルゴロイドメシレート(例えば、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン(ジヒドロ-α-エルゴクリプチンおよびジヒドロ-β-エルゴクリプチン);欧州特許出願第379314号(その教示は本明細書中に参考として援用される)に記載のPfizer CP-93129、およびAllelix ALX 1323;Merck L 741604;SmithklineBeecham SB 220453;およびAlmirall LAS31416、Zenecaに認可されたゾルミトリプタン(zolmitriptan)GlaxoWellcom;およびGlaxoWellcomのナラトリプタン(naratriptan)のような関連化合物に関する。さらに、他の薬物動力学的関連化合物が本発明の範囲内として考慮される。
F. 「反跳、再発、反復、または二次的」頭痛と種々に、かつ交換可能に呼ばれる「再発頭痛」は、5-HTアゴニストの投与の際に経験する初期の軽減(または治療された前駆症状の場合における片頭痛の予防)が、次の約1〜24時間内に片頭痛または片頭痛症状を繰り返し経験する場合の、片頭痛集団のその一部によって最も顕著に経験される頭痛を意味する。上記のように、この群は片頭痛または片頭痛症状の再発を経験する、5-HTアゴニスト療法に最初に応答したこれらの被験体のおよそ40%を含有する。これが元の頭痛の継続である場合、新しい頭痛が隠れている病因の発症によるものか、または最初に片頭痛症状を治療するために用いた治療薬の投与におそらく関連するものかは現在知られていないが、これらの用語は上記の二次的頭痛のメカニズムまたは原因を推論することなく本明細書中に用いられたと同様であると考えられる。
スマトリプタンについての「反跳が緩和された」は、その40%のうち少なくとも約20%は、下記に定義されるように「初期片頭痛軽減」に続く24時間以内に片頭痛の緩和を経験せず、ここで全群の応答において全部で8%が改良に転換されることを意味する。麦角について、反跳が緩和されたとは、片頭痛または片頭痛症状の再発において統計学的に有意に改善されることを意味する。
G. 「初期片頭痛軽減」は、約24時間の期間内に、片頭痛発作または前兆および視野の「暗転」のような片頭痛の前駆指標(indicia)のいずれかの最初の徴候からの片頭痛症状の低減または全廃であると理解される。
H. 「単位剤形」は、単一の薬物投与全体を意味する。例として、単一の錠剤、カプセル、糖剤、またはトローチ、座剤、または5-HTアゴニストおよびNSAIDの両方を組みあわせたシリンジが単位剤形である。単位剤形の投与は、投与後最初の約一時間以内に治療効果を生じることを必要とするNSAIDの血中レベルを生じ、そして初期投与後少なくとも約8〜12時間、および特定の場合に置いて、投与後約24時間ずっとの間まだ存在する。治療効果と通常関連づけられる5-HTアゴニストの血中レベルは、最初の一時間以内に存在し、そして少なくとも約4〜6時間、測定可能な量を維持する。約25mgの5-HTアゴニスト、スマトリプタンと組合せた約550mgのNSAIDナプロキセンナトリウムの特定の例において、投与後1時間以内に約40mcg/mlのナプロキセンイオンの血中レベルを生じ、投与後約12時間、および特定の場合において投与後約18〜24時間ずっと約20mcg/mlを超える血中レベルを生じる。スマトリプタンの血中レベルは、投与後最初の一時間以内に約10ng/mlであり、そして少なくとも約4〜6時間測定可能な量のままである。
これら、ならびに他のNSAIDおよび5-HTアゴニストの他の組合せが同様に、上記に特定した時間にわたって有効な血中レベルを提供する。剤形は、急速な初期片頭痛軽減および頭痛の再発の低減された発生率と一致する血中レベルを提供することが好ましい。
I. 錠剤または他の経口剤形に関連した「急速な溶解」は、経口剤形が投与の20分以内に少なくとも約95%溶解することを意味する。「急速な溶解」の決定において、参照が標準米国薬局方(USP)試験方法論に作成される。
J. 本発明の状況における「増強された治療効果」は、片頭痛症状の最初の軽減が、単独で与えられた同じ投与量の各成分に比較して2つの薬剤の請求された組合せでより迅速に生じる;または、さもなければ(見かけ上)最小有効投与量(「サブMED」)であるより低い1つまたは両方の成分の投与量を意味する。
経験のある臨床医が片頭痛の発作の重篤度および副作用の存在に関連する各被験体に関してモニターし投与量を調整し得る場合、NSAIDの1日の最大の通常投与量について一般に入手可能な情報は、訓戒のガイドラインとして有用である。しかし特定の場合において、これらの「最大」投与量を超えることは臨床の専門家の治療的選択であり、ミリグラム表示の最大一日投与量の指示は以下のようである;フルビプロフェン300;ケトプロフェン300;ナプロキセン1500、ナプロキセンナトリウム1375;オキサプロジン1800;エトドラク1200;インドメタシン150〜200;ケトロラク筋注で120mgおよび経口で40;サブメトン2000;メフェナム酸1000;ならびにピロキシカム20。
いかなる特定の理論によっても拘束されることなく、長時間作用性NSAIDと5-HTアゴニストを組み合わせることにより、初期の(最初の6時間以内)増強された治療効果および初期投与後最初の24時間以内に再発頭痛の低発生率を達成し得ると考えられる。
さらに、増強された治療効果は、いずれか一方または両方の薬剤に関連した副作用の低減された徴候がさらなる利点を提供するこれらの治療薬剤の1つまたは両方のサブMED投与量で達成され得る。例えば、125〜550mgナプロキセンナトリウムと酒石酸エルゴタミン0.5mg(サブMED、1〜3mgの標準投与量のかわり)との組合せは、いくつかの場合において、心血管合併症、吐き気、または麦角中毒のような副作用の低発生率、および所定の被験体におけるこのような効果の低リスクとともに片頭痛軽減を提供する。他の例は、スマトリプタン5〜15mg(通常最小推奨投与量の25〜100mgのかわりに)とナプロキセンナトリウム125〜550mgとの組合せである。この例において、治療効果は、心血管合併症、衰弱、刺痛、ほてりおよび熱っぽい感覚、ならびに胸部不快感のような副作用の低い発生率に関して優秀である。第三の例は、経口または他の経路のいずれかによる、ナプロキセンナトリウムの適切な投与量と組合せたスマトリプタン注射1〜4mg(通常推奨投与量である6mgのかわり)の使用である。この場合において、刺痛、衰弱、発熱、無力症、胸部および上体の圧迫および不快感、ならびにし心血管合併症の危険性(これらに限定されない)のようなスマトリプタン副作用における有意な低減が、6mg注射で通常達成するのと同様かまたはより勝る優れた長期軽減により達成される。
いかなる特定の理論によっても拘束されることなく、スマトリプタンおよび他の5-HT薬剤(麦角構造のそれらを含有する)が、特定の神経および血管の周りの前炎症性(proimflamatory)メディエーターの放出の低減、または頭部またはその両方における選択された血管の血管収縮のいずれかによる片頭痛被験体における有益な効果を及ぼすと考えられる。しかし、それらは鎮痛活性がないと考えられ、それらの薬理学作用は特定の血中濃度に達するおよび/または維持することに依存しており、これらの濃度は比較的短命であると考えられている。最初の24時間以内の再発はよく記述されており、初期に軽減を得た患者の40〜50%にまで起こるが、原因は知られていない。
ナプロキセンナトリウムのようなNSAIDは、それらの既知の鎮痛作用をとおして片頭痛の疼痛を軽減すると考えられるが、またそれらの既知の抗炎症作用に次ぐ神経由来の炎症および血管性の炎症を低減することによりまたは、血小板阻害またはプロスタグランジン合成の阻害のような、しかしそれらに限定されない他のメカニズムにより症状を軽減し得る。さらに、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムは12〜15時間級の半減期を有し、長期持続効果を産生する。
いかなる特定の理論によっても拘束されることなく、しばしば5-HTアゴニストと関連した「再発」頭痛は、a)元来の片頭痛病歴の潜在的な引き金がまだ存在するおよび/またはb)疼痛および他の症状、おそらく血管および/または神経由来の炎症の原因がまだ存在する場合、それらの短い持続作用のため5-HTアゴニストの元来の有益な効果の減弱に起因すると考えられる。また、再発は、5-HTアゴニストのまだ認識されていない特性のいくつかを含有する未知のメカニズムに起因することが可能である。
この例では、5-HTアゴニストへの長期作用NSAIDの添加は、有効な抗片頭痛作用の期間を延長し、その原因が何であろうと再発頭痛が起こるのを(または「反跳を抑制する」)回避する。さらに、NSAIDおよび5-HTアゴニスト(5-HT様構造およびその麦角構造の両方を含有する)は、異なる薬理学的特性を有し、それら自身の独特のメカニズムを介して片頭痛を軽減し得るために、いくつかの場合において、それらの組合せた使用は、単一で使用するおのおのの薬剤の同じ投与量で達成する効果と比較して非常に有益な治療効果を生じる。
本発明はさらに、本発明により処置可能な反跳頭痛を経験する片頭痛被験体のサブ集団と関連する血管および/または神経由来の炎症に罹患している被験体をスクリーニングおよび診断する方法を提供する。同定されたように、この群はこのような生理学的に適合した片頭痛予防法を受け、これはいくつかの実施態様においては、種々の治療法は維持レベルのNSAID投与を含有する。
実施例1
ある成人女性片頭痛患者が典型的な片頭痛、吐き気、ならびに光および音に対する感受性を含む片頭痛発作を訴える。彼女はスマトリプタン25mgおよびナプロキセンナトリウム550mgを含有する単一の経口錠剤を投与される。彼女の症状は、一時間以内に低減し始め、3時間までに彼女は完全に症状から解放される。続く48時間にわたって、再発はなかったと報告される。彼女の痛みは、いずれかの薬剤を単独で摂取した場合、より早く軽減され、長く軽減が停止されない。
実施例2
ある成人女性片頭痛患者が典型的な片頭痛、吐き気、ならびに光および音に対する感受性を含む片頭痛発作を訴える。彼女は、スマトリプタン6mgの単一皮下注射を投与され、同時に経口でナプロキセンナトリウム550mgを含有する錠剤を摂取する。彼女の症状は20分以内に低減し始め、2時間までに彼女は完全に症状から解放され、続く24時間にわたって再発を有さない。彼女の痛みは、いずれかの薬剤を単独で摂取した場合より早く軽減され、長く軽減が停止されない。
実施例3
ある成人女性片頭痛患者が典型的な片頭痛、吐き気、ならびに光および音に対する感受性を含む片頭痛発作を訴える。彼女はスマトリプタン12.5mgおよびナプロキセンナトリウム550mgを含有する単一の経口錠剤を投与される。彼女の症状は、一時間以内に低減し始め、3時間までに彼女は完全に症状から解放され、続く48時間にわたって、再発を有さない。彼女の痛みは、いずれかの薬剤を単独で摂取した場合より早く軽減され、長く軽減が停止されない。彼女は、彼女が標準(より高い)スマトリプタン投与量を摂取した場合より少ないスマトリプタンの好ましくない薬物反応(特に無力症および顔面紅潮に関して)を経験する。
実施例4
ある成人女性片頭痛患者(6mgのスマトリプタン単独を投与した場合、6〜24時間で再発頭痛の病歴を有する)が典型的な片頭痛、吐き気、ならびに光および音に対する感受性を含む片頭痛発作を訴える。彼女は、スマトリプタン2mgの単一皮下注射を投与され、同時に経口でナプロキセンナトリウム550mgを含有する錠剤を摂取する。彼女の症状は30分以内に低減し始め、2時間までに彼女は完全に症状から解放され、続く48時間にわたって再発しない。彼女は、彼女が標準(より高い)スマトリプタン投与量を摂取した場合より少ないスマトリプタンの好ましくない薬物反応(特に無力症および顔面紅潮、スマトリプタン6mg注射に対する反応と比較して胸部不快感に関して)を経験する。
実施例5
25歳男性が実施例4に記載されたと同じ経歴および徴候を提供する。同じ治療で同じ結果が得られる。
実施例6
種々の5-HTアゴニストおよびNSAIDの組合せを錠剤、カプセル、座剤、注射または他のいずれかの単一剤形に作成し得る。例えば、ナプロキセンナトリウム550mgと組み合わせる0.5mgの酒石酸エルゴタミンの迅速に溶解する錠剤が、使用について都合良く利用可能である。他の例はナプロキセンナトリウムの550mgと組み合わせる12.5mgのスマトリプタンの迅速に溶解する錠剤を含有する。特別の注意は、前ゼラチン化トウモロコシ(maze)でんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤;充填剤(filler)(例えばラクトース、微結晶化セルロース、またはリン酸カルシウム)、崩壊剤(ジャガイモでんぷん、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、またはグリコール酸ナトリウムでんぷん(sodium starch glycollate));湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、または錠剤化に適切な他の薬剤からなることに留意すること。
5-HTアゴニストおよびNSAIDを組みあわせた組成物が、本明細書中に列挙した種々の薬剤からなり得る。例えば、ナプロキセンナトリウムおよびスマトリプタンの場合に、いくつかの錠剤の強さは12.5mgスマトリプタン/550mgナプロキセンナトリウム、25mgスマトリプタン/550mgナプロキセンナトリウム、12.5mgスマトリプタン/275mgナプロキセンナトリウム、25mgスマトリプタン/275mgナプロキセンナトリウムを含むがそれらに限定されずに適用される。各錠剤は、20分以内に溶解して、本明細書中に列挙される各成分の有効血中レベルを迅速に産生する。
本発明の5-HTアゴニストおよびNSAIDを組合せた組成物は、価値ある薬理学的特性を有する。それらは、再発片頭痛の実質的に低減した徴候を伴う長期片頭痛発作軽減に影響する。いくつかの場合において、それらは、副作用の低減された徴候、および/またはより大きい効力を伴う初期片頭痛軽減を提供する。この効果は、例えば、PloskerおよびMcTavish(Drugs 1994;47:622-651)、Wilkinsonら、(Cephalalgia 1995;15:337-357)およびVisserら、(Cephalalgia 1996;16:264-269)により概説された臨床研究に用いられた方法を用いて示され得、これらの教示は本明細書中に参考として援用される。
従って、これらの組合せ組成物(または5-HTアゴニストおよびNSAIDの両方の別々の使用)は、通常のおよび特に頑固な片頭痛疾患治療法に用いられ得る。
本発明の薬理学的に活性な組成物は、Galenic製薬学の従来の方法に従って行われ得、患者(例えばヒトを含有する哺乳動物)に投与する医薬品を産生する。
本発明の別々または組みあわせの組成物は、従来の賦形剤、すなわち非経口、経腸(例えば、経口または吸入)あるいは局所適用に適切な薬学的に受容可能な有機または無機キャリア物質(これは活性組成物と有害に反応しない)混合されて用いられる。適切な薬学的に受容可能なキャリアは、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはでんぷんのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含有するがそれらに限定されない。薬学的調製物は滅菌処理し得、所望に応じて補助薬剤(例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、色素、香料、および/または芳香物質などで、(それらは活性組成物と有毒な反応をしない)を混合し得る。所望に応じて他の活性成分(例えばビタミン)も組み合わせられ得る。
本発明のいくつかの実施態様において、剤形はこのような組成物の使用のための使用説明書を含む。
非経口提供について、特に適切なのは、注射可能な滅菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、乳剤、あるいは座剤を含む移植片である。アンプル、バイアル、および注射用カートリッジは都合の良い単位剤形である。
非経口投与について、また特に適切な非経口適用は、錠剤、糖剤、液体、ドロップ剤、座剤、またはカプセルである。シロップ、エリキシール剤などが用いられ得、ここで、甘味ビヒクルが用いられる。舌下型および頬側型も留意する。
徐放組成物または直接放出組成物(例えば、リポソームまたは活性成分が異なる崩壊コーティングで保護されるもの(例えばミクロカプセル化、多重コーティングなど)が処方され得る。また、新しい組成物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物質を、例えば、注射用の調整産物のために使用し得る。
一般的に、本発明の組成物は、1〜100mgのスマトリプタンまたは他の5-HTアゴニストの等量投与量、および単位投与あたり薬学的に受容可能なキャリア中に200〜600mgのナプロキセンナトリウムまたは等量投与量の他のNSAIDを含有する単位剤形に調剤される。
特別な場合における実際に好ましい量の活性組成物は、用いられる特別な組成物、処方された特定の組成物、適用形態、および特定の投与経路に応じて変化することが認められる。所定の被験体に対する投与量は従来の考え(例えば、目的の組成物のおよび既知の薬剤の異なる活性の通例の比較によるか、または適切な、都合の良い薬理学的プロトコルにより)を用いて決定され得る。
Claims (3)
- 片頭痛患者を処置するに有用な、単位剤形の薬学的組成物であって、該組成物は、以下:
a)治療有効量の5−HTアゴニストであって、ただし該5−HTアゴニストはスマトリプタンまたはその薬学的に受容可能な塩である、5−HTアゴニスト;および
b)ナプロキセンまたはその薬学的に受容可能な塩である長時間作用性非ステロイド性抗炎症剤(LA−NSAID)、
を含む、薬学的組成物。 - 前記スマトリプタンは、5mgと100mgとの間の量で存在し、前記ナプロキセンは、200mgと600mgとの間の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記剤型は、患者への経口投与のための錠剤である、請求項1〜2のいずれか1項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2412996P | 1996-08-16 | 1996-08-16 | |
US60/024,129 | 1996-08-16 | ||
US08/907,826 | 1997-08-14 | ||
US08/907,826 US5872145A (en) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine |
PCT/US1997/014461 WO1998006392A1 (en) | 1996-08-16 | 1997-08-15 | Formulation of 5-ht agonists |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002017771A Division JP2002255855A (ja) | 1996-08-16 | 2002-01-25 | 5−htアゴニストの処方物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000506541A JP2000506541A (ja) | 2000-05-30 |
JP3712420B2 true JP3712420B2 (ja) | 2005-11-02 |
Family
ID=21819015
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51009298A Expired - Lifetime JP3712420B2 (ja) | 1996-08-16 | 1997-08-15 | 5―htアゴニストの処方物 |
JP2002017771A Withdrawn JP2002255855A (ja) | 1996-08-16 | 2002-01-25 | 5−htアゴニストの処方物 |
JP2005236180A Withdrawn JP2005325143A (ja) | 1996-08-16 | 2005-08-16 | 5−htアゴニストの処方物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002017771A Withdrawn JP2002255855A (ja) | 1996-08-16 | 2002-01-25 | 5−htアゴニストの処方物 |
JP2005236180A Withdrawn JP2005325143A (ja) | 1996-08-16 | 2005-08-16 | 5−htアゴニストの処方物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5872145A (ja) |
EP (1) | EP0957914B2 (ja) |
JP (3) | JP3712420B2 (ja) |
AT (1) | ATE286393T1 (ja) |
AU (1) | AU711741C (ja) |
CA (1) | CA2260943C (ja) |
DE (1) | DE69732189T3 (ja) |
DK (1) | DK0957914T4 (ja) |
ES (1) | ES2234025T5 (ja) |
HK (1) | HK1023517A1 (ja) |
PT (1) | PT957914E (ja) |
WO (1) | WO1998006392A1 (ja) |
Families Citing this family (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5460972A (en) * | 1991-04-08 | 1995-10-24 | Research Foundation Of The State University Of New York | Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples |
US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US5872145A (en) * | 1996-08-16 | 1999-02-16 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine |
US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
US7189753B1 (en) * | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
WO2000025779A1 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Method of treating migraines and pharmaceutical compositions |
WO2000048583A2 (en) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Pozen Inc. | Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine |
CO5261541A1 (es) * | 1999-05-14 | 2003-03-31 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana |
AU3253800A (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-16 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for the treatment of migraine |
IL136023A0 (en) * | 1999-05-14 | 2001-05-20 | Pfizer Prod Inc | 5ht1 receptor agonists and either a cox-2 inhibitor or nsaid for the treatment of migraine |
CO5190664A1 (es) * | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 |
US6566361B2 (en) | 1999-06-30 | 2003-05-20 | Laboratories, Upsa | Azapirone pain treatment |
IL136961A0 (en) * | 1999-06-30 | 2001-06-14 | Pfizer Prod Inc | 5ht1 receptor agonists, caffeine and either a cox-2 inhibitor or nsaid for the treatment of migraine |
CO5190678A1 (es) * | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la migrana |
FR2795645B1 (fr) | 1999-06-30 | 2001-09-21 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
ATE311227T1 (de) * | 1999-12-01 | 2005-12-15 | Natco Pharma Ltd | Schnell-wirkende, gefrier-trocknete, orale, pharmazeutische formulierung für die behandlung von migräne |
FR2809310B1 (fr) * | 2000-05-26 | 2004-02-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant |
AU2001285156A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for the treatment of migraine |
DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
WO2002017896A2 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Peter Van Patten | Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid |
DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
US6579898B2 (en) * | 2001-03-01 | 2003-06-17 | Pfizer Inc. | Compositions having improved bioavailability |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
US8329734B2 (en) * | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
US20030013753A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-01-16 | Ronald Aung-Din | Transdermal migraine therapy |
US20030008005A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-09 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030181462A1 (en) * | 2001-08-17 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine |
SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
AU2003244913A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-23 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Pharmaceutical combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and a COX-2 inhibitor |
WO2004060355A1 (en) * | 2002-12-26 | 2004-07-22 | Pozen Inc. | Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans |
US20080213363A1 (en) * | 2003-01-23 | 2008-09-04 | Singh Nikhilesh N | Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa |
US20070184109A1 (en) * | 2003-06-06 | 2007-08-09 | Floyd Alison G | Compositions comprising triptans and nsaids |
EP1644004A4 (en) * | 2003-06-20 | 2010-10-06 | Ronald Aung-Din | LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS |
AU2004264722A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Compositions and methods involving the combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxigenase-1 |
GB0400452D0 (en) * | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Norton Healthcare Ltd | A pharmaceutical composition |
US20050256182A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Sutter Diane E | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
EP1765300A2 (en) * | 2004-06-10 | 2007-03-28 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
US20050282879A1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-22 | Foad Salehani | Methods and composition for treatment of migraine and symptoms thereof |
GB2418427A (en) | 2004-09-02 | 2006-03-29 | Univ Cambridge Tech | Ligands for G-protein coupled receptors |
US20060178349A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-10 | Pozen Inc. | Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID |
US9265732B2 (en) | 2006-03-06 | 2016-02-23 | Pozen Inc. | Dosage forms for administering combinations of drugs |
CA2653262A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted carboxylic acid compounds |
US20090163551A1 (en) * | 2006-06-15 | 2009-06-25 | Novartis Ag | Compositions and Methods for Treating Diseases |
CN101687788A (zh) * | 2006-10-19 | 2010-03-31 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 取代的吲哚 |
US20080139510A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Abe Rose | Treatment of migraine headaches with sublingual amino acids |
US20090068262A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-12 | Ilan Zalit | Rapid dissolution of combination products |
GB2455539B (en) * | 2007-12-12 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory compositions and combinations |
US20090186086A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Par Pharmaceutical, Inc. | Solid multilayer oral dosage forms |
US20090252791A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Venkata Nookaraju Sreedharala | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug |
AU2013202680C1 (en) * | 2008-04-28 | 2016-06-23 | Zogenix, Inc. | Novel formulations for treatment of migraine |
EP2273880B1 (en) * | 2008-04-28 | 2014-12-31 | Zogenix, Inc. | Novel formulations for treatment of migraine |
US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
US8618157B2 (en) * | 2008-06-20 | 2013-12-31 | Alphapharm Pty. Ltd. | Pharmaceutical formulation |
US8592424B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-11-26 | Afgin Pharma Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
KR20110079641A (ko) | 2008-09-09 | 2011-07-07 | 아스트라제네카 아베 | 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법 |
US20110212980A1 (en) * | 2008-10-22 | 2011-09-01 | Novartis Ag | Combinations for the treatment of migraine |
UA105657C2 (uk) | 2009-02-27 | 2014-06-10 | Хелсінн Терапьютікс (Ю.Ес.), Інк. | Поліпшені способи лікування мігрені на основі анамореліну |
CA2766524A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Pozen Inc. | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
AU2010263304A1 (en) * | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
GB2475907A (en) | 2009-12-04 | 2011-06-08 | Tcp Innovations Ltd | Composition comprising a mixture of clopidogrel and droloxifene |
EP2797600A4 (en) | 2011-12-28 | 2015-09-16 | Pozen Inc | IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID |
SI3086793T1 (sl) | 2013-12-24 | 2022-10-28 | Virginia Commonwealth University | Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije |
US10517950B1 (en) | 2015-02-10 | 2019-12-31 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10512692B2 (en) | 2015-02-10 | 2019-12-24 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11110173B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-09-07 | Axsome Therapeutics, Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729773B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11013805B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10758618B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10780166B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10780165B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10537642B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-01-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10695429B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11607456B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10058614B2 (en) | 2015-02-10 | 2018-08-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11602563B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10933136B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10702602B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10821181B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729774B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10653777B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-05-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10799588B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-10-13 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11045549B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-06-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10532101B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-01-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10695430B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11738085B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-08-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11013806B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10933137B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10722583B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
US10716766B2 (en) | 2015-03-02 | 2020-07-21 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids |
US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
US10894053B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-01-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10561664B1 (en) | 2017-01-04 | 2020-02-18 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11806354B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-11-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11801250B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-10-31 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10940153B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-03-09 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10583088B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-03-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11433078B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-09-06 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10905693B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-02-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11617755B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11471465B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-10-18 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729697B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11433079B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-09-06 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11266657B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-03-08 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
KR20190122659A (ko) | 2017-01-04 | 2019-10-30 | 액섬 테라퓨틱스, 인크. | 멜록시캄을 포함하는 약학적 조성물 |
US11207327B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-12-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10583144B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-03-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10471014B2 (en) | 2017-01-04 | 2019-11-12 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10821182B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729696B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11865117B2 (en) | 2017-06-29 | 2024-01-09 | Axsome Therapeutics, Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11617756B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10688185B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-06-23 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11510927B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-11-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11617791B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11185550B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-11-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11219626B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-01-11 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10918722B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-02-16 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10688102B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-06-23 | Axsome Therapeutics, Inc. | Combination treatment for migraine and other pain |
US10758617B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-09-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10512693B2 (en) | 2017-06-29 | 2019-12-24 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11759522B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-09-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10987358B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-04-27 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
TR201720429A2 (tr) * | 2017-12-15 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Flurbi̇profen ve 5-ht1–#&reseptör agoni̇stleri̇ni̇n farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
WO2022147155A1 (en) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US12005118B2 (en) | 2022-05-19 | 2024-06-11 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL45357A (en) * | 1974-07-26 | 1978-04-30 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising aromatic amino acids as inhibitors of prostaglandin action |
IT1170387B (it) * | 1982-06-07 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
FR2539989B1 (fr) * | 1983-01-28 | 1985-08-09 | Sanofi Sa | Medicament a liberation programmee associant l'acide acetylsalicylique a la dihydroergotamine |
GB2162522B (en) * | 1984-08-01 | 1988-02-24 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
US5189179A (en) * | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
BR9406481A (pt) * | 1993-04-22 | 1996-01-09 | Pfizer Res & Dev | Derivados de indol como agonistas do tipo 5-HT1 para utilização na enxaqueca |
US5514168A (en) * | 1994-05-20 | 1996-05-07 | Friedman; Mark H. | Treatment of vascular headache and atypical facial pain |
US5605917A (en) * | 1994-12-22 | 1997-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating dysmenorrhea employing an interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analog |
US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
US5872145A (en) * | 1996-08-16 | 1999-02-16 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine |
-
1997
- 1997-08-14 US US08/907,826 patent/US5872145A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 AT AT97937297T patent/ATE286393T1/de active
- 1997-08-15 ES ES97937297T patent/ES2234025T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 EP EP97937297A patent/EP0957914B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 DE DE69732189T patent/DE69732189T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 AU AU39845/97A patent/AU711741C/en not_active Expired
- 1997-08-15 CA CA002260943A patent/CA2260943C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 DK DK97937297T patent/DK0957914T4/da active
- 1997-08-15 PT PT97937297T patent/PT957914E/pt unknown
- 1997-08-15 JP JP51009298A patent/JP3712420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 WO PCT/US1997/014461 patent/WO1998006392A1/en active IP Right Grant
-
1998
- 1998-09-11 US US09/151,912 patent/US6060499A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-10 HK HK01022812A patent/HK1023517A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-25 JP JP2002017771A patent/JP2002255855A/ja not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-08-16 JP JP2005236180A patent/JP2005325143A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6060499A (en) | 2000-05-09 |
WO1998006392A1 (en) | 1998-02-19 |
EP0957914B2 (en) | 2008-07-23 |
AU711741B2 (en) | 1999-10-21 |
EP0957914A4 (en) | 2002-07-24 |
CA2260943C (en) | 2006-11-07 |
ES2234025T5 (es) | 2009-01-16 |
DK0957914T4 (da) | 2008-11-17 |
US5872145A (en) | 1999-02-16 |
ATE286393T1 (de) | 2005-01-15 |
ES2234025T3 (es) | 2005-06-16 |
AU3984597A (en) | 1998-03-06 |
JP2000506541A (ja) | 2000-05-30 |
EP0957914B1 (en) | 2005-01-05 |
HK1023517A1 (en) | 2000-09-15 |
DE69732189T3 (de) | 2009-04-16 |
DE69732189D1 (de) | 2005-02-10 |
JP2002255855A (ja) | 2002-09-11 |
JP2005325143A (ja) | 2005-11-24 |
DE69732189T2 (de) | 2005-06-02 |
EP0957914A1 (en) | 1999-11-24 |
CA2260943A1 (en) | 1998-02-19 |
PT957914E (pt) | 2005-04-29 |
AU711741C (en) | 2003-11-20 |
DK0957914T3 (da) | 2005-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3712420B2 (ja) | 5―htアゴニストの処方物 | |
US6586458B1 (en) | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs | |
US8022095B2 (en) | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs | |
CA2212548C (en) | Use of carbazole compounds for the treatment of congestive heart failure | |
JP5241228B2 (ja) | 非ステロイド性抗炎症薬、鬱血除去薬および鎮静作用の少ない抗ヒスタミン薬を含む多層錠 | |
US20050038062A1 (en) | Methods and materials for the treatment of pain comprising opioid antagonists | |
JP2005343906A (ja) | 偏頭痛の改良治療 | |
JP2006527195A (ja) | トリプタンおよびnsaidを含む組成物 | |
AU703242B2 (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
WO2000048583A2 (en) | Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine | |
Schoenfeld | the safety profile of tegaserod | |
WO2007062837A2 (en) | Use of a 5-ht4 agonist for the treatment of irritable bowel syndrome characterized by mixed or alternating bowel habits | |
JP2009535336A (ja) | 片頭痛治療用の固定組合せ剤形 | |
JP2004500394A (ja) | セロトニン作動系に関連する疾患の治療 | |
ZA200207701B (en) | Drug combination for the treatment of headache comprising mirtazapine and paracetamol or a non-steroidal anti-inflammatory drug. | |
WO2017100324A1 (en) | Combination therapy for treating female hypoactive sexual desire disorders | |
Pascual | Almotriptan: a novel 5-HT1B/D agonist for the symptomatic treatment of migraine | |
EP0854713A1 (en) | Compositions of melatonin and analgetic agents and methods of use thereof | |
WO2024074850A1 (en) | A treatment for mental disorders | |
Gross | Section Review—Central & Peripheral Nervous Systems: Current and Future Therapies for Migraine | |
US20050059741A1 (en) | Compositions and methods involving the combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-1 | |
WO2002030406A2 (en) | Use of antagonists or partial agonists of 5ht1a receptors for the preparation of a medicament for treatment and prevention of gastrointestinal diseases | |
Peatfield et al. | Treatment of Acute Headaches | |
Minor et al. | Headache Disorders | |
MXPA98002735A (en) | Compositions of melatonine and analgesic agents and methods of use of the mis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050630 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050817 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080826 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090826 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090826 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100826 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110826 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110826 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120826 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130826 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |