ES2234025T3 - Formulacion de agonistas de 5-ht.t. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE TRATAMIENTO DE LA JAQUECA EN UN SER HUMANO, QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION SIMULTANEA Y EN UN MOMENTO ADECUADO DE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UN AGONISTA DE 5 HIDROXITRIPTAMINA (5 - HT) Y UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UN ANALGESICO, EN PARTICULAR, UN ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDIANO DURADERO (NSAID) Y EN CIERTOS CASOS, DOSIS INFERIORES A LAS QUE SE CONSIDERAN NORMALMENTE COMO DOSIS EFICACES MINIMAS, DE UNO DE LOS COMPUESTOS (O AMBOS) QUE SON DEL AGONISTA DE 5 - HT Y EL ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDIANO DURADERO (NSAID). SE INCLUYEN TAMBIEN FORMAS DE DOSIFICACION.

Description

Formulación de agonistas de 5-HT.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones adecuadas para la utilización en el tratamiento del dolor de cabeza de migraña.

Antecedentes de la invención

El compuesto 5-hidroxitriptamina (5-HT o 5HT), también conocido como serotonina o enteramina, es un conocido agente vasoactivo y neurotransmisor endógeno que actúa sobre los receptores tanto dentro como fuera del sistema nervioso central y en los vasos sanguíneos. Los fármacos que actúan sobre tales receptores son conocidos como agonistas o antagonistas de 5-HT. Dichos receptores de 5-HT han sido clasificados además en diversas subclases de receptores, algunas de las cuales contienen subtipos y se designan como por ejemplo, 5-HT1, semejante a 5-HT1, 5-HT1_{B}, 5-HT1_{D}, 5-HT2, 5-HT3 etc.

Los agonistas semejantes a 5-HT1 y los antagonistas a otros sitios 5-HT1 comprenden una subclase conocida de agentes terapéuticos de diversos usos, que notablemente incluyen la terapia de la migraña. Los miembros representativos de tal clase de compuestos incluyen el succinato de sumatriptan (distribuido bajo la marca comercial Imitrex^{TM} por GlaxoWelcome). El sumatriptan y los compuestos heterocíclicos agonistas de 5-HT relacionados se describen en la patente US nº 4.816.470 a Dowle et al. Se describen los alcaloides de la ergotamina que tienen actividad 5-HT receptora y tales fármacos tienen una estructura química diferente de la del sumatriptan y sus análogos. Además, los derivados de la ergotamina muestran propiedades farmacológicas adicionales diferentes de las del sumatriptan. Los alcaloides de la ergotamina y los compuestos relacionados tales como el mesilato de dihidroergotamina (DHE 45) se identifican con la actividad agonista del 5-HT y han sido utilizados para la terapia de la migraña. Sin suscribir ninguna teoría en particular, se cree que la eficacia de las ergotaminas para aliviar las migrañas deriva, en parte, de una actividad farmacológica diferente a la reconocida propiedad que tienen como agonistas de 5-HT1. Se hace una referencia particular al tartrato de ergotamina, maleato de ergonovina y a los mesilatos de ergoloide (es decir, dihidroergocornina, dihidroergocristina y dihidroergocriptina (dihidro-\alpha-ergocriptina y dihidro-\beta-ergocriptina) y al mesilato de dihidroergotamina.

Algunos de tales agentes no son tratamientos de la migraña de efectividad fiable. Sin embargo, algunos agentes son útiles para el tratamiento de la migraña, pero en algunos pacientes, después de un efecto terapéutico inicial los síntomas de migraña vuelven a aparecer en un período comprendido entre 1 y 24 horas después del alivio inicial. Es decir, después de que a un sujeto le ha sido administrada una dosis de un agente terapéutico en cantidad suficiente para tratar con efectividad la migraña y se ha observado la disminución de la migraña, los síntomas de migraña recurren otra vez dentro de un período comprendido entre aproximadamente 1 y 8 horas después del primer alivio y aproximadamente 8 y 12 horas más tarde. Se apreciará que individualmente los pacientes de migraña muestran síntomas y duraciones individualizadas de tales fenómenos y así lo deberá ser también el tratamiento con los agentes terapéuticos particulares.

Para algunas de las formas de migraña, ciertos pacientes han encontrado un alivio parcial o total con el uso de analgésicos tales como el acetaminofeno y la fenacetina y otros analgésicos no esteroides no opiáceos generalmente no clasificados como antiinflamatorios. Mientras que tales agentes, cuando se toman solos, son raramente efectivos para proporcionar un alivio rápido y completo de todos los síntomas de migraña, especialmente cuando los síntomas del ataque ya incluyen nauseas o vómito, en una terapia combinada de la presente invención su efectividad aumenta sorprendentemente.

Tal como subraya K. M. A. Welch (New Eng. J. Med. 329:1476-1483(1993)), las dosis iniciales de analgésicos útiles para el tratamiento de la migraña son: aspirina, 500 a 650 mg; acetaminofeno, 500 mg; naproxeno sódico, 750 a 825 mg; ácido tolfenámico, 200 a 400 mg e ibuprofeno 200 mg. Después de la dosis oral, los niveles máximos de concentración en el plasma de los sujetos que no están experimentando un ataque de migraña se producen generalmente en un período de aproximadamente 1 hora para la aspirina y acetaminofeno y en un período comprendido entre 1 y 2 horas para el naproxeno sódico, ácido tolfenámico e ibuprofeno.

El dolor de cabeza, que se produce en las circunstancias descritas anteriormente, ha sido denominado de diversos modos intercambiables como "rebote", "reincidente", "recurrente" o dolor de cabeza "secundario". Independientemente del término, se desconoce actualmente si este último dolor de cabeza es una continuación de la cadena de eventos fisiológicos que produjo el dolor de cabeza original, o es un nuevo dolor de cabeza debido a otra patología o a una patología subyacente repetitiva pero no relacionada. También es posible que el dolor de cabeza siguiente sea una respuesta a los agentes terapéuticos que inicialmente tuvieron éxito en el tratamiento de los síntomas iniciales de la migraña. Los términos "rebote", "reincidencia", "recurrente" y "secundario" (tal como se define más adelante) se consideran sinónimos tal como se utilizan en la presente descripción sin por ello inferir un mecanismo o causa del dolor de cabeza descrito anteriormente.

Se ha publicado que un porcentaje comprendido entre el 50% y el 70% de los pacientes que experimentan el alivio de los síntomas de migraña en las 2 horas siguientes a la dosis inicial con un agonista 5-HT, entre el 30 y el 50% experimentan síntomas de migraña otra vez en el período comprendido entre las siguientes 1 y 24 horas. En vista del gran malestar y de la larga duración del dolor que caracteriza los dolores de cabeza de migraña, una terapia que reduzca o evite la migraña de rebote es de gran importancia.

Los siguientes estudios ilustran aspectos de la terapia de la migraña y de los dolores de cabeza recurrentes observados después del tratamiento con un agonistas de 5-HT:

1. Sumatriptan-A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in the acute treatment of migraine and cluster headache. Plosker GL. et al., Drugs 47:622-655 (1994);

2. Subcutaneous. Sumatriptan in a clinical setting: The first 100 consecutive patients with acute migraine in a tertiary care center. Sheftell F.D. et al.; Headache 34:67-72 (1994);

3. Migraine and cluster headache-their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience. Wilkinson M. et al.; Cephalalgia 15:337-357 (1995);

4. Treatment of the migraine attack. Silberstein S.D.; Current Opinion in Neurology 7:258-263 (1994);

5. Drug therapy of migraine. Welch K.M.A.; New Eng. J. Med., 329:1476-1483 (1993); y

6. Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches. Kumar K.L.; J. Gen Int. Med., 9:339-348 (1994).

Sumario de la invención

Se ha descubierto ahora que la terapia combinada con un agonista de 5-HT1B o 5-HT1D y un fármaco antiinflamatorio no esteroide (LA-NSAID) reduce sustancialmente o elimina el fenómeno de recurrencia en una proporción significativa de los pacientes de migraña que de otro modo experimentan recaídas y que la combinación de los dos agentes produce un efecto terapéutico incrementado, lo que permite una mayor y/o más duradera eficacia y/o dosis inferiores a las que se pueden obtener con las dosis convencionales de cualquiera de los agentes por separado. Los ejemplos de LA-NSAIDs y agonistas de 5-HT son, respectivamente, naproxeno sódico y sumatriptan.

Un primer aspecto de la invención es una composición farmacéutica en forma de dosis única, para utilización en el tratamiento de los dolores de cabeza de migraña, que comprende (a) un agonista de 5-HT1B or 5-HT1D seleccionado de entre sumatriptan, zolmatriptan, naratriptan, Pfizer CP-93129, Allelix ALX 1323, Merck L741604, ("Rizotriptan"), Almirall ALS31416 ("almotriptan") y un compuesto de formula (I) tal como se define en la presente descripción; y (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide de acción prolongada (LA-NSAID).

Otro aspecto de la invención es la utilización de los agonistas 5-HT1B o 5-HT1D y un LA-NSAID de la invención, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del dolor de cabeza de migraña.

Preferiblemente el agonista 5-HT es sumatriptan. El LA-NSAID es preferiblemente naproxeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, p.ej. naproxeno sódico. Una composición preferida comprende sumatriptan junto con naproxeno, preferiblemente de tal modo que, cuando se administran a la vez, se establece un nivel en el plasma sanguíneo comprendido entre 10 y 150 \mug/ml, más preferiblemente entre 30 y 80 \mug/ml de sangre.

En una forma de realización según la presente invención, el agonista 5-HT y/o LA-NSAID están presentes en una cantidad subterapéutica (sub-MED, es decir, una dosis efectiva submínima).

Una composición de la presente invención puede comprender además un LA-NSAID o un analgésico no-NSAID adicional. Los ejemplos de analgésicos no-NSAID adicionales son ibuprofeno, aspirina y acetaminofeno.

Descripción de la invención

La presente invención se pondrá más claramente de manifiesto haciendo referencia a las siguientes definiciones:

A. "De larga duración" en relación a los NSAIDs significa una vida media farmacocinética comprendida entre por lo menos 4 y 6 horas y preferiblemente entre 8 y 14 horas y una duración de la acción igual a o en exceso de un período comprendido entre 6 y 8 horas. Se hace una referencia particular al flurbiprofeno con una vida media de 6 horas; ketoprofeno con una vida media comprendida entre 2 y 4 horas; naproxeno y naproxeno sódico con vidas medias comprendidas entre 12 y 15 horas y entre 12 y 13 horas respectivamente; oxeprozin con una vida media comprendida entre 42 y 50 horas; etodolac con una vida media de 7 horas; indometacina con una vida media comprendida entre 4 y 6 horas; ketorolac con una vida media comprendida entre 8 y 9 horas; nabumetona con una vida media comprendida entre 22 y 30 horas; ácido nefenámico con una vida media de hasta 4 horas y piroxicam con una vida media comprendida entre 4 y 6 horas.

B. "Cantidad terapéuticamente efectiva" en lo que se refiere a dosis de fármaco, significa la dosis que proporciona la respuesta farmacológica específica para la que se administra el fármaco en un número significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Se hace énfasis en que el dolor de cabeza de migraña no se conoce bien y en que las etiologías de los ataques individuales de migraña varían, así como también lo hacen las respuestas a los fármacos particulares. En consecuencia la referencia a "la respuesta farmacológica específica para la que se administra el fármaco en un número significativo de sujetos que necesitan de dicho tratamiento" es el reconocimiento de que una "cantidad terapéuticamente efectiva", administrada a un sujeto en particular en un caso concreto no abortará la migraña ya establecida o aliviará un dolor de cabeza real, incluso aunque dicha dosis sea considerada como una "cantidad terapéuticamente efectiva" por los expertos en la materia. Se deberá entender además que las dosis de fármaco se miden, en casos particulares, como dosis orales, o como parenterales o inhaladas o en referencia a los niveles de fármaco medidos en la sangre.

Para los agonistas 5-HT y los LA-NSAIDs y en particular para los que ya se encuentran en el mercado, una cantidad terapéuticamente efectiva deberá incluir en particular (pero sin quedar limitado a ello) la dosis que se ha determinado que es segura y efectiva para cualquier indicación. No obstante, en aplicaciones particulares ello no excluye dosis sustancialmente inferiores (o superiores) a las dosis mínimas establecidas (o máximas) a las que se podría utilizar un agonista 5-HT o LA-NSAID particular para tratar efectivamente un episodio de migraña.

Se hace una referencia particular a las siguientes dosis, cualquiera de las cuales se combina de forma útil en formas de dosis únicas.

En relación con las dosis, debido a la existencia de una considerable diversidad en lo que se refiere a la presentación de los sujetos, se espera que el experto en la materia ajuste la dosis con respecto a ello.

El sumatriptan se proporciona de forma útil como tabletas orales de 25 mg, 50 mg y 100 mg y en forma de dosis parenterales para la administración subcutánea que contiene 6 mg/ml y 6 mg/0,5 ml. Las dosis orales comprendidas entre 1 y 300 mg también son útiles con particular referencia a las dosis comprendidas entre 10 y 100 mg. Con dosis que oscilan entre dichos valores se producen máximos de nivel en suero comprendidos entre 1 y 300 ng/ml. Cuando se desea la administración parenteral, la cantidad de sumatriptan está preferiblemente comprendida entre 1 y 10 mg. Para la administración subcutánea, se contemplan inyecciones para establecer un nivel máximo en sangre comprendido entre 1 y 150 ng/ml, con particular referencia a un nivel máximo en sangre comprendido entre 10 y 90 ng/ml, y más particularmente al comprendido entre 10 y 70 ng/ml. Las inyecciones subcutáneas comprendidas entre 1 y 8 mg de sumatriptan son útiles, con particular referencia a las dosis comprendidas entre 3 y 6 mg. Otras formas de dosis de sumatriptan incluyen los supositorios, aerosoles para la inhalación o la administración intransal y las gotas para la nariz, sin quedar limitadas a éstos y todas quedan contempladas en la práctica de la invención.

En relación con las dosis de LA-NSAID, debido a la existencia de una considerable diversidad en las condiciones de presentación de los sujetos, se espera que el experto en la materia ajuste la dosis con respecto a ello. No obstante, se hace notar que la indometacina es particularmente útil cuando está contenida en tabletas comprendidas entre 25 y 75 mg, en supositorios de 50 mg y en suspensiones orales de 25 mg/5 ml. Una dosis oral diaria típica de indometacina es de tres dosis de 25 mg administradas a intervalos durante un día que suman un total de 75 mg, aunque para algunos sujetos las dosis de 150 mg también son útiles. Las formas de dosis de indometacina de liberación sostenida también están disponibles y proporcionan niveles en sangre más prolongados que las tabletas convencionales. En particular, se puede utilizar una forma de dosis de liberación sostenida de 25 mg como alternativa a 25 mg tres veces al día o se pueden sustituir 75 mg dos veces al día por 50 mg tres veces al día.

El ibuprofeno está convenientemente proporcionado en pastillas o cápsulas de 50, 100, 200, 300, 400, 600 y 800 mg y como suspensiones de 100 mg/5ml. Las dosis diarias no deben exceder los 3200 mg y las dosis deben estar individualizadas. Además, entre 200 mg y 800 mg pueden ser particularmente útiles cuando se administran 3 a 4 veces al día.

El flurbiprofeno es particularmente útil cuando está contenido en tabletas en cantidades comprendidas entre 50 y 100 mg. Son útiles las dosis de diarias comprendidas entre 100 mg y 500 mg y en particular las que contienen un total comprendido entre 200 y 300 mg.

El ketoprofeno es particularmente útil cuando está contenido en cápsulas con cantidades comprendidas entre 25 y 75 mg. Son útiles las dosis diarias comprendidas entre 100 y 500 mg y en particular las comprendidas entre 100 a 300 mg, así como lo son las comprendidas entre 25 y 50 mg cada seis a ocho horas.

El naproxeno es particularmente útil cuando está contenido en tabletas comprendidas entre 250 y 500 mg y en suspensión oral de 125 mg/5ml. Para el naproxeno sódico, las tabletas de 275 ó 550 mg son particularmente útiles. Las dosis iniciales comprendidas entre 100 y 1250 mg y en particular las comprendidas entre 350 y 800 mg también son útiles, con una referencia particular para las dosis de 550 mg. Cuando se ha de administrar naproxeno en combinación con sumatriptan, la cantidad de naproxeno esta comprendida preferiblemente entre 100 y 1500 mg, más preferiblemente entre 200 y 600 mg.

El oxaprozin es notable por tener una vida media farmacocinética comprendida entre 42 y 50 horas y una biodisponibilidad del 95%. Se proporciona de modo útil como cápsulas de 600 mg. Se ha encontrado que las dosis diarias de 1200 mg son particularmente útiles y la dosis diaria no debe sobrepasar los 1800 mg o los 26 mg/kg. Siempre se debe utilizar la mínima dosis efectiva.

El etodolac se proporciona de modo útil en cápsulas de 200 mg y 300 mg y tabletas de 400 mg. Las dosis útiles para el dolor agudo están comprendidas entre 200 y 400 mg cada 6 a 8 horas que no exceden los 1200 mg/día. Se aconseja a los pacientes de < 60 kg que no excedan una dosis de 20 mg/kg. Las dosis para otros usurarios también están limitadas a 1200 mg por día en dosis individuales, en particular 2, 3 ó 4 veces al día.

El ketorolac se proporciona de forma útil en tabletas de 10 mg y como preparación parenteral estéril para inyecciones en formas de dosis de 15 mg/ml y 30 mg/ml. Las dosis orales de hasta 40 mg con particular referencia a las comprendidas entre 10 y 30 mg por día y las dosis parenterales comprendidas entre 120 y 150 mg por día han sido útiles para la disminución del dolor.

La nabumetona se proporciona de forma útil en tabletas de 500 mg y 750 mg. Las dosis diarias de hasta 1500 y 2000 mg/día después de una dosis inicia de 1000 mg son de particular utilidad.

El ácido mefenámico es particularmente útil cuando está contenido en cápsulas a partir de 250 mg. Para el dolor agudo tal como la migraña, una dosis inicial comprendida entre 100 y 1000 mg y en particular es útil una dosis de 500 mg, aunque para sujetos específicos son necesarias otras dosis.

El meclofenamato sódico se proporciona de forma útil en cápsulas de 50 mg y 100 mg. Las dosis diarias de hasta 400 mg son útiles y en particular las dosis comprendidas entre 50 y 100 mg cada 4 a 6 horas son útiles para el alivio del dolor.

El piroxicam es particularmente útil cuando está contenido en tabletas de entre 10 y 20 mg. Se subraya que como no se alcanzan concentraciones estables en plasma hasta después de un período aproximado de dosificación comprendido entre 7 y 12 días, el uso profiláctico del piroxicam es una forma específica de terapia para establecer una concentración en el plasma superior a la comprendida entre 5 y 6 \mug/ml. En tal situación, la coordinación y la administración co-distribuida del agonista 5-HT según la reivindicación 1 se logra mediante la administración del agonista 5-HT aproximadamente al principio de una migraña.

En la práctica de la presente invención, se contempla en particular la combinación del agonista 5-HT según la reivindicación 1, con uno o más NSAIDs. En aplicaciones farmacéuticas particulares tales como en los sujetos que generalmente no experimentan dolor de cabeza reincidente, el aspecto de alivio rápido de un analgésico de establecimiento corto prescribe el uso de una dosis de agonista 5-HT con analgésicos tales como el ibuprofeno y, opcionalmente, el acetaminofeno. Se contemplan otras combinaciones tales como agonista 5-HT, acetaminofeno y naproxeno sódico, o agonista 5-HT, ibuprofeno y naproxeno sódico.

C. "Co-distribuido" en relación con la administración de fármacos significa la administración de un segundo fármaco para el alivio de la migraña mientras que un primer fármaco para el alivio de la migraña está presente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá que en algunos casos ello necesitará de la administración en secuencia. En algunos casos, se utilizarán múltiples rutas de administración tales como la inyección intravenosa o subcutánea del agonist 5-HT, mientras se toma oralmente un NSAID de acción prolongada antes de, o a continuación de, la inyección del agonista 5-HT.

D. "Coordinado" en la práctica de la presente invención que combina agonista 5-HT y la administración de NSAID significará la administración de un NSAID de tal modo que exista un nivel efectivo de NSAID en el plasma de un sujeto durante el período comprendido entre una hora y 12 a 24 horas después del inicio de la migraña o del inicio de los síntomas precursores de la migraña. En algunas formas de realización éste período estará comprendido entre 1 y 12 horas después de que se haya administrado el agonista 5-HT. El tiempo de coordinación está claramente relacionado con la ruta de administración del NSAID. Es decir, por ejemplo, para la ruta i.m. los tiempos que conducen a los niveles máximos en plasma serán en general más cortos que para la ruta oral. Para las formulaciones de NSAID orales, se indica que los tiempos que conducen a los máximos niveles en plasma para los NSAIDs particulares son como siguen: el máximo de flurbiprofeno está comprendido entre 1 y 2 horas; el máximo de ketoprofeno está comprendido entre 0,5 y 2 horas; los máximos para el naproxeno y el naproxeno sódico están comprendidos entre 2 y 4 horas y entre 1 y 2 horas respectivamente; el máximo para el oxaprozeno está comprendido entre 3 y 5 horas; el máximo para el etodolac está comprendido entre 1 y 2 horas; el máximo para la endometacina esta comprendido entre 1 y 4 horas; el máximo para el ketorolac está comprendido entre 0,5 y 1 horas; el máximo para nabumetona está comprendido entre 2,5 y 4 horas; el máximo para el ácido mefenámico está comprendido entre 2 y 4 horas; el máximo para el meclofenamato esta comprendido entre 0,5 y 1 horas y el máximo para el piroxicam está comprendido entre 3 y 5 horas.

E. "Agonista 5-HT" tal como se utiliza en la presente descripción significa los agonistas 5-HT1B y 5-HT1D de la presente invención, a saber sumatriptan, zolmatriptan, naratriptan, Pfizer CP-93129 (descrito en el documento EP-A-0379314), Allelix ALX 1323, Merck L741604 (también conocido como "rezatriptan"), ALS314416 ("almo-triptan" y compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) se describen en la patente US nº 4.816.470 (Dowle et al).

F. "Dolor de cabeza reincidente" designado de diversos modos intercambiables como dolor de cabeza de "rebote", "reincidente", "recurrente o secundario", significa los dolores de cabeza experimentados más notablemente por la fracción de la población con migrañas que, aunque experimenta un alivio inicial (o evitan la migraña en el caso de que se traten los síntomas precursores) con la administración de agonista 5-HT, experimentan el regreso de la migraña o los síntomas de migraña dentro del período comprendido entre las siguientes 1 y 24 horas. Tal como se indicó anteriormente, dicho grupo comprende quizás el 40% de aquellos sujetos que experimentan el regreso de la migraña o los síntomas de migraña, que inicialmente responden a la terapia con agonista 5-HT. Aunque en la actualidad se desconoce si esto es una continuación del dolor de cabeza inicial, un nuevo dolor de cabeza debido a la presente patología subyacente o quizás está relacionado con la administración del agente terapéutico utilizado inicialmente para tratar los síntomas de migraña, dichos términos se considerarán sinónimos tal como se utilizan en la presente descripción, sin inferir un mecanismo o una causa para los dolores de cabeza secundarios descritos anteriormente.

"Recaída moderada" con respecto a sumatriptan significa que por lo menos el 20% de dicho 40% no experimentará la recurrencia de la migraña en las 24 horas siguientes al "alivio inicial de la migraña" tal como se define más adelante, lo que se traduce en una mejora general del 8% en la respuesta de todo un grupo.

G. "Alivio inicial de la migraña" se entenderá que es la reducción o la eliminación de los síntomas de migraña desde el inicio del ataque de migraña o de los indicios precursores de un dolor de cabeza de migraña tales como el aura y el "escotoma" visual en un período de 24 horas.

H. "Forma de dosis unitaria" significará una única entidad de administración del fármaco. Por ejemplo, una única tableta, cápsula, gragea o troqueo, supositorio o jeringa que combinen tanto un agonista 5-HT como un LA-NSAID serían una forma de dosis unitaria. La administración de una forma de dosis unitaria producirá los necesarios niveles de LA-NSAID en sangre para producir un efecto terapéutico en aproximadamente la primera media hora después de la dosis y estará presente por lo menos durante un período comprendido entre 8 y 12 horas después de la dosis inicial, y en casos particulares, durante las 24 horas siguientes a la dosis. Los niveles en sangre de agonista 5-HT normalmente asociados con un efecto terapéutico estarán presentes durante la primera hora y deberán persistir en cantidades conmensurables durante un por lo menos un período de entre 4 y 6 horas. En el ejemplo particular del LA-NSAID naproxeno sódico 550 mg combinados con 25 mg de sumatriptan, producen niveles del ión naproxeno en la sangre de aproximadamente 40 mg/ml durante 1 hora después de la dosis y niveles en la sangre que sobrepasan aproximadamente 20 mg/ml durante las 12 horas siguientes a la dosis y, en casos particulares, períodos comprendidos entre 18 y 24 horas después de la dosis.

Los niveles de sumatriptan serán de aproximadamente 10 ng/ml durante la primera hora después de la dosis y permanecerá en cantidades conmensurables durante un período mínimo de entre 4 y 6 horas.

Otras combinaciones de dichos LA-NSAIDs y otros y agonistas 5-HT proporcionan igualmente niveles efectivos en la sangre durante los períodos de tiempo especificados anteriormente. Se prefiere que la forma de dosis proporcione niveles en la sangre que son consistentes con un alivio inicial rápido de la migraña y con una incidencia reducida del dolor de cabeza de recaída.

I. "Rápida disolución" en relación a una tableta u otras formas de dosis orales significa que el 95% de la forma de dosis oral se disuelve en 20 minutos después de la administración. Para determinar la "rápida disolución" se hace referencia a la metodología de ensayo USP estándar.

J. "Efecto terapéutico incrementado" en el contexto de la presente invención significa que, en comparación, el alivio inicial de los síntomas de migraña ocurrirá más rápidamente con una combinación reivindicada de dos agentes que con la misma dosis de cada uno de los componentes administrados por separado; o que la dosis de uno o la de los dos componentes está por debajo de lo que de otro modo sería una (aparentemente) dosis mínimamente efectiva (una dosis "sub-MED").

Mientras que el clínico experimentado es capaz de seguir y ajustar la dosis para cada sujeto en relación con a la gravedad del ataque de migraña y la presencia de efectos secundarios, la información generalmente disponible sobre las dosis máximas diarias comunes de LA-NSAIDs es útil como una guía prudente. En casos particulares, sin embargo, el exceder tales dosis "máximas" es la elección terapéutica del profesional médico, se hace saber que una indicación de dosis diaria máxima en miligramos es la siguiente: flubirprofeno 300; ketoprofeno 300; naproxeno 1500, naproxeno sódico 1375; oxaprozin 1800; etodolac 1200; indometacina entre 150 y 200; ketorolac 120 mg i.m. y 40 oral; nabumetona 2000; ácido mefenemico 1000 y piroxicam 20.

Sin suscribir ninguna teoría en particular, se cree que combinando un agonista 5-HT con un NSAID de acción prolongada se puede lograr un efecto terapéutico inicial incrementado (en las primeras 6 horas) y una incidencia inferior de los dolores de cabeza de recaída en las primeras 24 horas después de la dosis inicial.

Además, el efecto terapéutico incrementado se logra con dosis sub-MED de uno o de ambos agentes terapéuticos, lo que proporciona el beneficio adicional de una incidencia inferior de los efectos secundarios asociados a cualquiera de los agentes o a los dos agentes. Un ejemplo es la combinación que comprende entre 5 y 15 mg sumatriptan (en lugar de la dosis mínima recomendada comprendida entre 25 y 100 mg) más una cantidad de naproxeno sódico comprendida entre 125 a 550 mg. En tal ejemplo, el efecto terapéutico es excelente con una incidencia inferior de eventos adversos tales como las complicaciones cardiovasculares, debilidad, hormigueo, sensaciones de frío y calor y malestar en el pecho. Otro ejemplo, es la utilización de una inyección de sumatriptan comprendida entre 1 y 4 mg (en lugar de los 6 mg que es la dosis comúnmente recomendada) combinado con una dosis adecuada de naproxeno sódico, tanto oral como por otra vía. En tal caso, la reducción significativa de los efectos secundarios del sumatriptan tales como, pero no limitados a, hormigueo, debilidad, rubores, astenia, presión en el pecho y torso y malestar y el riesgo de complicaciones cardiovasculares está acompañada de un alivio excelente y duradero similar o superior al que normalmente se lograría con la inyección de 6 mg.

Sin quedar sujetos a ninguna teoría en particular, se cree que el sumatriptan y otros agonistas 5-HT ejercen sus efectos beneficiosos en los pacientes de migraña mediante la reducción de la liberación de los mediadores pro inflamatorios alrededor de ciertos nervios y vasos sanguíneos o mediante la vasoconstricción de vasos sanguíneos específicos en la cabeza o tanto uno como el otro. Sin embargo, se considera que están exentos de actividad analgésica y se cree que sus acciones farmacológicas dependen de alcanzar y/o mantener ciertas concentraciones en la sangre y que tales concentraciones son de una vida relativamente corta. Aunque se desconoce la causa, la recaída en las primeras 24 horas está bien documentada y ocurre en un porcentaje de los pacientes comprendido entre el 40 y 50% de los que inicialmente tienen alivio.

Los LA-NSAIDs tales como el naproxeno sódico se cree que alivian el dolor de migraña mediante su conocida acción analgésica, pero también pueden aliviar los síntomas mediante la reducción de la inflamación neurogénica y vascular secundarias a sus conocidas acciones antiinflamatorias o mediante otros mecanismos tales como, pero no limitados a, la inhibición de las plaquetas o la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Además, el naproxeno y el naproxeno sódico tienen vidas medias comprendidas entre 12 y 15 horas y producen un efecto de larga duración.

Sin quedar sujeto a ninguna teoría en particular, se cree que el dolor de cabeza de "recaída" generalmente asociado a los agonistas 5-HT es debido a la desaparición del efecto originalmente beneficioso del agonista 5-HT debido a la corta duración de su acción mientras que a) todavía persiste la causa subyacente del episodio de migraña original y/o b) mientras que el agente causante del dolor y otros síntomas, presumiblemente la inflamación vascular y/o neurogénica, todavía existe. También es posible que la recaída sea debida a un mecanismo desconocido que incluye una propiedad todavía no apreciada de los agonistas 5-HT.

En tal contexto, la adición de un NSAID de larga duración al agonista 5-HT extiende el período efectivo de acción antimigraña y evita que se produzca el dolor cabeza de recaída (o "moderado de rebote"), cualquiera que fuese su causa. Además, debido a que los NSAIDs y los agonistas 5-HT tienen diferentes propiedades farmacológicas y pueden aliviar la migraña mediante sus propios mecanismos únicos, en algunos casos su utilización combinada produce un mayor efecto terapéutico beneficioso en comparación con el efecto que se lograría con la misma dosis de cada agente utilizado por separado.

Una composición de la presente invención puede estar en la forma adecuada para la administración por vía oral, intranasal, rectal, sublingual, por inyección, por inhalación o por vía bucal.

Se pueden producir múltiples combinaciones de agonistas 5-HT y LA-NSAIDs en forma de dosis unitaria, por ejemplo, tabletas, troqueos, cápsulas, sellos, grageas, losanges y opcionalmente cápsulas de rápida disolución, supositorios, inyecciones u otras. Un ejemplo es la tableta de disolución rápida de 12,5 mg de sumatriptan combinado con 550 mg de naproxeno sódico. Se hace una anotación particular de los agentes aglutinantes tales como el almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa; rellenos (p. ej. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico), desagregantes (almidón de patata, croscarmelosa sódica, o glicolato de almidón sodio); agentes mojantes (p. ej. lauril sulfato sódico) u otros agentes adecuados para la fabricación de tabletas.

Las composiciones combinadas de agonistas 5-HT y LA-NSAIDs pueden estar compuestas de diversos agentes listados en la presente descripción. Por ejemplo, en el caso del naproxeno sódico y del sumatriptan, hay tabletas disponibles de diversas fuerzas que incluyen, sin limitar, 12,5 mg sumatriptan/550 mg naproxeno sódico; 25 mg sumatriptan/550 mg naproxeno sódico; 12,5 mg sumatriptan/275 mg naproxeno sódico; 25 mg sumatriptan/275 mg naproxeno sódico. Cada tableta se disuelve en 20 minutos que rápidamente produce niveles efectivos de cada uno de los componentes en la sangre tal como se indica en la presente descripción.

Las composiciones combinadas de agonistas 5-HT y LA-NSAIDs de la presente invención poseen propiedades farmacológicas valiosas. Estas producen un alivio prolongado de los ataques de migraña con una reducción de la incidencia de las recaídas de los dolores de cabeza de migraña. En algunos casos, estas proporcionan alivio inicial de la migraña con una reducción de la incidencia de los efectos secundarios y/o una mayor eficacia. Tal efecto se puede demostrar, por ejemplo, utilizando los procedimientos empleados en los estudios clínicos revisados por Plosker y McTavish, (Drugs 47:622-651 (1994), Wilkinson et al. (Cephalalgia 15:337-357 (1995)) y Visser et al, (Cephalalgia 16:264-269 (1996)) los procedimientos de los cuales se incluyen en la presente descripción por referencia.

Por consiguiente, dichas composiciones combinadas se pueden utilizar en la terapia de la migraña normal y en la terapia de la enfermedad particularmente recalcitrante.

Las composiciones farmacológicamente activas de la presente invención se pueden procesar según los procedimientos convencionales de la farmacia galénica para producir agentes medicinales para la administración a los pacientes, p. ej. a los mamíferos incluyendo los seres humanos.

Las composiciones de la presente invención se utilizan en mezclas con los excipientes convencionales, es decir, sustancias orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables como vehículos adecuados para la administración parenteral, entérica (p.ej. oral o por inhalación) o para la aplicación tópica, que no reaccionan de modo deletéreo con las composiciones activas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen pero no están limitados a agua, disoluciones salinas, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como la lactosa, amilosa o almidón, estearato magnésico, talco, dióxido de titanio, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y si es necesario mezclar con agentes auxiliares, p.ej. lubricantes, preservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulgentes, sales para influenciar la presión osmótica, tampones, colorantes, sabores y/o sustancias aromáticas y semejantes que no reaccionan de modo deletéreo con las composiciones activas. También pueden ser combinadas cuando se desee con otros agentes activos, p. ej. vitaminas.

En algunas formas de realización de la presente invención, las formas de dosis incluyen instrucciones para el uso de tales composiciones.

Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuados los inyectables, las disoluciones estériles, preferiblemente las disoluciones acuosas u oleosas, así como también las suspensiones, emulsiones, o implantes, que incluye los supositorios. Las ampollas, viales y cartuchos de inyector son dosis unitarias convenientes.

También para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las tabletas, grageas, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas. Se puede utilizar un jarabe elixir o semejante en el que se utiliza un vehículo edulcorado. También se indican las formas sublinguales y bucales.

Se pueden formular composiciones de liberación retardada o dirigida, p. ej. liposomas o aquellas en las que el componente activo está protegido por recubrimientos de degradación diferencial, p. ej. por microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc. También es posible liofilizar las nuevas composiciones y utilizar los liofilizados obtenidos, p. ej.. para la preparación de productos inyectables.

Generalmente, las composiciones de la presente invención se dispensan en formas de dosis unitarias que comprenden entre 1 y 100 mg de sumatriptan o dosis equivalentes de otros agonistas 5-HT y cantidades comprendidas entre 200 y 600 mg de naproxeno sódico o dosis equivalentes de otros NSAIDs en un vehículo farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria.

Se apreciará que las cantidades concretas preferidas de las composiciones activas en un caso específico oscilarán según las composiciones específicas que se utilicen, las composiciones particulares formuladas, los modos de administración y las vías particulares de administración. Las dosis para un sujeto determinado se pueden determinar utilizando consideraciones convencionales, p.ej., mediante la comparación habitual de las actividades diferenciales de las composiciones sujeto y un agente conocido, o mediante un protocolo farmacéutico convencional apropiado.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1

Una paciente de migraña adulta se queja de un ataque de migraña consistente en un dolor de cabeza típico de migraña, nauseas y sensibilidad a la luz y sonido. Se la dosifica con una única tableta oral que contiene 25 mg de somatriptan y 550 mg de naproxeno sódico. Sus síntomas comienzan a disminuir en una hora y a las tres horas está completamente libre de síntomas. No se reporta recaída en las siguientes 48 horas. Su dolor se alivia más rápidamente y con un alivio ininterrumpido más prolongado que cuando toma cualquiera de los dos agentes exclusivamen-
te.

Ejemplo 2

Una mujer adulta paciente de migraña se queja de un ataque de migraña consistente en un dolor de cabeza típico de migraña, nauseas y sensibilidad a la luz y sonido. Se la dosifica con una única inyección subcutánea de sumatriptan 6 mg y a la vez ingiere por vía oral una tableta que contiene naproxeno sódico 550 mg. Sus síntomas comienzan a disminuir en 20 minutos y en dos horas está completamente libre de síntomas y no tiene recaída en las siguientes 24 horas. Su dolor se alivia más rápidamente y con un alivio ininterrumpido más prolongado que cuando toma cualquiera de los dos agentes exclusivamente.

Ejemplo 3

Una mujer adulta paciente de migraña se queja de un ataque de migraña consistente en un dolor de cabeza típico de migraña, nauseas y sensibilidad a la luz y sonido. Se la dosifica con una única tableta oral que contiene sumatriptan 12,5 mg y naproxeno sódico 550 mg. Sus síntomas comienzan a disminuir en una hora y a las tres horas está completamente libre de síntomas y no recae durante las siguientes 48 horas. Su dolor se alivia más rápidamente con un alivio ininterrumpido más duradero que cuando toma cualquiera de los dos agentes solamente. La paciente experimenta menos reacciones adversas al fármaco sumatriptan que si hubiese recibido la dosis estándar (superior) de sumatriptan, con una particular referencia a la astenia y a los rubores.

Ejemplo 4

Una mujer adulta paciente de migraña, con una historia de dolor de cabeza recurrente comprendido entre 6 y 24 horas cuando se dosifica solamente con 6 mg de sumatriptan, se queja de un ataque de migraña consistente en un dolor de cabeza típico de migraña, nauseas y sensibilidad a la luz y el sonido. Se la dosifica con una única inyección subcutánea de sumatirptan 2 mg e ingiere oralmente una tableta que contiene naproxeno sódico 550 mg. Sus síntomas empezaron a disminuir en 30 minutos y en dos horas queda completamente libre de síntomas y no tiene recaída durante las siguientes 48 horas. Experimenta menos reacciones adversas al fármaco sumatriptan que si hubiese recibido la dosis estándar (mayor) de sumatriptan, con particular referencia a la astenia y al rubor, molestias en el pecho, en comparación con la reacción a las inyecciones de sumatriptan 6 mg.

Ejemplo 5

Un hombre de 25 años de edad ofrece la misma historia de presentación e indicación que el Ejemplo 4. Con el mismo tratamiento, se obtienen los mismos resultados.

Claims (12)

1. Composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, para su utilización en el tratamiento de los dolores de cabeza de migraña, que comprende

(a) un agonista 5-HT1B ó 5-HT1D seleccionado de entre sumatriptan, zolmatriptan, naratriptan, Pfizer CP-93129, Allelix ALX 1323, Merck L 741604 ("rizatriptan"), Almirall LAS 31416 ("almotriptan") y un compuesto de fórmula (I)

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1

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en la que

R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}alquilo o C_{3-6} alquenilo;

R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} alquilo, C_{3-6} alquenilo, arilo, ar(C_{1-4}) alquilo o C_{5-7} cicloalquilo;

R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3};

R_{4} y R_{5} que pueden ser iguales o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno o un grupo C_{1-3} alquilo o propenilo, o R_{4} y R_{5} juntos forman un grupo alquilideno; y

Alk es una cadena alquileno que contiene dos o tres átomos de carbono que pueden no estar sustituidos o sustituidos por no más de dos grupos alquilo C_{1-3};

o una sal fisiológicamente aceptable o solvato de la misma; y

(b) un fármaco de acción prolongada no esteroide, antiinflamatorio LA-NSAID).

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el agonista 5-HT1B o 5-HT1D se selecciona de entre sumatriptan, zolmatriptan y naratriptan.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el agonista 5-HT1B o 5-HT1D es sumatriptan.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el LA-NSAID se selecciona de entre flurbiprofeno, ketoprofeno, naproxeno, etodolac, indometacina, ketorolac, nabumetona, oxaprozin y piroxicam.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que el agonista 5-HT1B o 5-HT1D es sumatriptan y el LA-NSAID es naproxeno.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que el sumatriptan está presente en una cantidad comprendida entre 5 y 100 mg y el naproxeno está presente en una cantidad comprendida entre 200 y 600 mg.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que o el agonista 5-HT1B o el 5-HT1D o el LA-NSAID está presente en una cantidad sub-MED.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de tableta.

9. Utilización de un agonista 5-HT1B o 5-HT1D y un LA-NSAID según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del dolor de cabeza de migraña.

10. Utilización según la reivindicación 9, en la que la composición está prevista para ser administrada oralmente.

11. Utilización según la reivindicación 10, en la que la composición está en forma de tableta o cápsula.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que el agonista 5-HT1B o 5-HT1D es sumatriptan y el LA-NSAID es naproxeno, y que proporciona, cuando se administra, un nivel máximo de sumatriptan en sangre comprendido entre 1 y 150 ng/ml y un nivel máximo de naproxeno en sangre comprendido entre 10 y 150 \mug/ml.