ES2214027T3 - Uso de eletriptan para la prevencion de migrañas recurrentes. - Google Patents
Uso de eletriptan para la prevencion de migrañas recurrentes.Info
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Abstract
El uso de eletriptán, o de una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la prevención de la migraña recurrente.
Description
Uso de eletriptán para la prevención de migrañas
recurrentes.
Esta invención se refiere al uso de eletriptán
para la elaboración de un medicamento para la prevención de la
migraña recurrente.
Los agonistas del receptor 5HT_{1B/1D}, tales
como los compuestos conocidos como "triptanos", han demostrado
ser altamente eficaces para el tratamiento de la migraña. Algunos
ejemplos de dichos derivados triptanos incluyen eletriptán,
sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán y
frovatriptán.
El eletriptán,
3-([1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol,
se describe en el documento
WO-A-92/06973. Una forma salina de
bromhidrato preferible se describe en el documento
WO-A-96/06842. El documento
WO-A-99/01135 describe una
formulación farmacéutica que comprende hemisulfato de eletriptán y
cafeína.
La migraña se clasifica generalmente en dos
tipos, "migraña con aura" y "migraña sin aura". El aura es
el conjunto de síntomas neurológicos focales que inician o acompañan
un ataque.
La migraña con aura se define habitualmente como
un trastorno idiopático y recurrente que se manifiesta con ataques
de síntomas neurológicos inequívocamente localizables en la corteza
cerebral o en el tronco encefálico, generalmente de desarrollo
gradual durante 5-20 minutos y de una duración de
menos de 60 minutos. El dolor de cabeza, náuseas y/o fotofobia
siguen generalmente a los síntomas neurológicos del aura,
directamente o tras un intervalo sin síntomas de menos de una hora.
El dolor de cabeza migrañoso dura generalmente desde 4 hasta 72
horas, pero puede estar totalmente ausente.
La migraña sin aura se define habitualmente como
un trastorno de dolor de cabeza idiopático y recurrente que se
manifiesta con ataques que duran desde 4 hasta 72 horas. Las
características típicas del dolor de cabeza migrañoso son la
localización unilateral, la calidad pulsátil, la intensidad moderada
o grave, la agravación con la actividad física rutinaria y la
asociación con náuseas, fotofobia o fonofobia.
La mayoría de los pacientes tendrá exclusivamente
ataques de migraña sin aura. También parece que los pacientes que
tienen frecuentes ataques con aura también tienen ataques sin aura.
Los "síntomas premonitorios" pueden aparecer desde unas horas
hasta uno o dos días antes de un ataque de migraña (con o sin
aura). Estos síntomas consisten con frecuencia en unas
características generales tales como hiperactividad, hipoactividad,
depresión, antojos de comidas especiales, bostezos repetitivos y
síntomas atípicos similares.
La reaparición de la migraña se clasifica como
una dolencia distinta a la propia migraña, y puede definirse como la
reaparición de un dolor de cabeza migrañoso moderado o grave dentro
de las 24 horas de la primera dosis de medicación, a partir de un
estado sin dolor de cabeza migrañoso o levemente migrañoso dentro de
las 2 horas de la primera dosis de medicamento.
Existen evidencias de que, aunque un derivado de
triptano puede proporcionar un alivio eficaz de un dolor de cabeza
migrañoso, el uso de dicho derivado da en realidad como resultado la
dolencia de la reaparición de la migraña que se desarrolla a una
tasa que es característica del derivado triptano usado en
particular. De hecho, la tasa de incidencia de la típica reaparición
de la migraña por ataque de migraña es del orden del 30% cuando se
usa un derivado
triptano.
triptano.
Debe realizarse una distinción clara entre bien
el tratamiento de una migraña, es decir, tratar un dolor de cabeza
migrañoso establecido, o el tratamiento de una reaparición de la
migraña, es decir, tratar la reaparición de un dolor de cabeza
migrañoso establecido, o bien la prevención de la reaparición de la
migraña, es decir, tratar a un paciente antes de la reaparición del
dolor de cabeza migrañoso, con objeto de evitar esta reaparición.
Debería advertirse que no todos los pacientes padecen reapariciones
de migrañas, según se definió anteriormente.
Hasta la fecha, no se ha demostrado que ningún
agonista del receptor 5HT_{1B/1D} prevenga la reaparición de la
migraña, y esto simplemente no se puede predecir para ningún
compuesto en particular, incluso si anteriormente estaba indicado
para el tratamiento de la migraña. De hecho, ningún "triptano"
está actualmente indicado para la prevención de la reaparición de la
migraña. La razón por la que la prevención de la reaparición de la
migraña es impredecible es porque la etiología de la reaparición de
la migraña no se comprende. Además, se sabe poco sobre las
características de los pacientes que tienen tendencia a experimentar
reapariciones de migrañas o, por otro lado, de las características
de los dolores de cabeza migrañosos que con mayor probabilidad
puedan reaparecer.
Cephalagia, 14, 330-338 (1994)
describe que una dosis oral de 100 mg de sumatriptan detiene
aproximadamente el 60% de los ataques de migraña dentro de las 2
horas, pero que el dolor de cabeza puede reaparecer dentro de las 24
horas. Si se administra un segundo comprimido de sumatriptán
después de 2 horas, no aumenta la eficacia inicial ni evita o
retrasa la reaparición de la migraña. Sin embargo, la
administración de un comprimido adicional de sumatriptán es
altamente eficaz para tratar la reaparición de una migraña
establecida. Además, Neurology, 45, 1505-1509
(1995) describe que la reaparición de la migraña puede producirse
dentro de las 24 horas en aproximadamente el 40% de los ataques de
migraña tratados con éxito con una dosis subcutánea de 6 mg de
sumatriptán. Sin embargo, una dosis oral de 100 mg de sumatriptán
tomada 4 horas después de la dosis inicial subcutánea de 6 mg no
evita la reaparición de la migraña, pero retrasa significativamente
el tiempo de reaparición de la migraña.
Sorprendentemente, ahora se ha averiguado que el
eletriptán puede usarse para la prevención de la migraña
recurrente.
Por lo tanto, la presente invención trata del uso
de eletriptán, o de una sal o composición farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la
prevención de la reaparición de la migraña.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
eletriptán incluyen las sales de adición ácidas y las sales básicas
del mismo.
Las sales de adición ácidas adecuadas se forman a
partir de ácidos que forman sales no tóxicas, y algunos ejemplos son
sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato,
nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato, maleato, fumarato,
lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato,
benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencenosulfonato,
p-toluensulfonato y pamoato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de
bases que forman sales no tóxicas, y algunos ejemplos son las sales
de sodio, potasio, calcio magnesio y cinc.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase
Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19.
Las sales de eletriptán preferibles para su uso
en la presente invención son las sales de bromhidrato y sulfato,
incluyendo las sales hemisulfato.
También se incluyen dentro del ámbito de la
presente invención los polimorfos, los solvatos y los derivados
radiomarcados de eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
eletriptán y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen los
hidratos de los mismos.
Una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable
puede prepararse fácilmente mezclando disoluciones de eletriptán y
el ácido o base deseado, según sea conveniente. La sal puede
precipitar desde la disolución y recogerse mediante filtración, o
puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.
El eletriptán, o una sal del mismo, puede
administrarse solo, pero generalmente se administrará mezclado con
un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado, elegido
según la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica
estándar.
Por ejemplo, el eletriptán, o una sal del mismo,
puede administrarse por vía oral o sublingual en forma de
comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o
suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes,
para aplicaciones de liberación inmediata o controlada.
Dichos comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, disgregantes tales
como almidón, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y
ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y acacia. Adicionalmente, pueden incluirse agentes
lubricantes tales como estearato magnésico, benhenato de glicerilo y
talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de
un tipo similar como relleno de cápsulas de gelatina. Los
excipientes preferibles en este caso incluyen lactosa o azúcar de
la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Para
suspensiones acuosas y/o elixires, el eletriptán, o una sal del
mismo, puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o
saborizantes, sustancias colorantes o pigmentos, con agentes
emulsificantes y/o suspensores, y con diluyentes tales como agua,
etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los
mismos.
El eletriptán, o una sal del mismo, también puede
inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal,
intracraneal, intramuscular o subcutánea, o puede administrarse
mediante técnicas de infusión. Su mejor uso es en forma de
disoluciones acuosas estériles que pueden contener otras sustancias,
por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la disolución
isotónica con la sangre. Si fuera necesario, las disoluciones
acuosas deberían tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH
de desde 3 hasta 9). La preparación de formulaciones parenterales
adecuadas bajo condiciones estériles se puede conseguir fácilmente
mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por el
experto en la materia.
Para la administración por vía oral y parenteral
a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria de eletriptán, o de
una sal del mismo, será generalmente de desde 0,1 hasta 4 mg/kg (en
dosis únicas o divididas).
Así, los comprimidos o cápsulas de eletriptán, o
una sal del mismo, pueden contener desde 5 hasta 240 mg,
preferiblemente desde 5 hasta 100 mg, de compuesto activo para su
administración, uno, dos o más cada vez, según sea conveniente. El
médico determinará en cualquier caso la dosis real, que será la más
adecuada para un paciente individual, y que variará con la edad, el
peso y la respuesta del paciente en particular. Las dosis
anteriores son un ejemplo del caso medio. Por supuesto, puede haber
casos individuales en los que se necesiten intervalos de
dosificación mayores o menores, y tales están dentro del ámbito de
esta invención.
El eletriptán, o una sal del mismo, también puede
administrarse por vía intranasal o mediante inhalación, y se
administra convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o
una presentación en pulverizador de aerosol desde un recipiente
presurizado o un nebulizador mediante el uso de un propelente
adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca
registrada] o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA
227EA [marca registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado.
En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación
puede determinarse proveyendo de una válvula para suministrar una
cantidad medida. El recipiente presurizado o el nebulizador puede
contener una disolución o suspensión de un compuesto activo, por
ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como
disolvente, que adicionalmente puede contener un lubricante, por
ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos,
por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador
pueden formularse para contener una mezcla pulverulenta de
eletriptán, o una sal del mismo, y una base pulverulenta adecuada,
tal como lactosa o almidón. Alternativamente, el eletriptán, o una
sal del mismo, puede administrarse por vía intranasal mediante la
administración desde una unidad no presurizada o un dispositivo
multidosis tipo bomba. Las formulaciones preferibles para
administración por vía intranasal incluyen aquellas que comprenden
eletriptán, o una sal del mismo, y cafeína o una ciclodextrina.
Alternativamente, el eletriptán, o una sal del
mismo, puede administrarse en forma de un supositorio o un óvulo
vaginal, o puede aplicarse tópicamente en forma de una loción,
disolución, crema, ungüento o polvos para espolvorear. El
eletriptán, o una sal del mismo, también puede administrarse por vía
transdérmica mediante el uso de un parche cutáneo.
Para la aplicación tópica sobre la piel, el
eletriptán, o una sal del mismo, puede formularse como un ungüento
adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en,
por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguiente: aceite
mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
compuestos de polioxietileno polipropileno, cera emulsificante y
agua. Alternativamente, puede formularse como una loción o crema
adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o
más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un
polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de ésteres
de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua.
Las formulaciones preferibles de eletriptán, o
una sal del mismo, se describen en los documentos
WO-A-92/06973,
WO-A-96/06842 y
WO-A-99/01135. Las formulaciones
particularmente preferibles de eletriptán, o una sal del mismo, para
su uso en la prevención de la reaparición de la migraña, incluyen
formulaciones de liberación doble, prolongada, controlada, retardada
o pulsátil.
Las formas de dosificación de liberación
prolongada están diseñadas para liberar el eletriptán en el tracto
gastrointestinal de un paciente durante un periodo de tiempo
prolongado subsiguiente a la administración de la forma de
dosificación al paciente. Las formas de dosificación adecuadas
incluyen:
- (a)
- aquellas en las que el eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incluye en una matriz desde la cual es liberado por difusión o erosión,
- (b)
- aquellas en las que el eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en un núcleo multiparticulado que está recubierto con una membrana de control de tasa,
- (c)
- aquellas en las que el eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una forma de dosificación que contiene una cubierta impermeable al medicamento, donde la liberación se produce mediante una abertura perforada,
- (d)
- aquellas en las que el eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera a través de una membrana semipermeable, permitiendo que el medicamento difunda a través de la membrana o a través de poros rellenos con líquido dentro de la membrana, y
- (e)
- aquellas en las que el eletriptán está presente como un complejo intercambiador de iones que funciona efectivamente como una forma "salina" de liberación controlada del compuesto activo (por ejemplo, mediante el uso de una resina de intercambio aniónico adecuada, tal como sulfonato de poliestireno sódico).
Los expertos en la técnica apreciarán que algunos
de los anteriores medios de conseguir una liberación prolongada
pueden combinarse, por ejemplo, una matriz que contiene el compuesto
activo puede formarse en un multiparticulado y/o recubrirse con una
cubierta impermeable provista de una abertura.
Las formulaciones de liberación pulsátil están
diseñadas para liberar el compuesto activo en pulsos sobre un
periodo prolongado de tiempo subsiguiente a la administración de la
forma de dosificación al paciente. Entonces la liberación puede ser
en una forma inmediata o prolongada. El retraso en la liberación
puede conseguirse liberando el medicamento en puntos particulares
del tracto gastrointestinal o liberando el medicamento después de un
periodo predeterminado. Las formulaciones de liberación pulsátil
pueden ser en forma de comprimidos o multiparticulados, o una
combinación de ambos. Las formas de dosificación adecuadas
incluyen:
- (a)
- formas de liberación desencadenadas por potenciales osmóticos (por ejemplo, véase la patente de EE.UU. nº 3.952.741),
- (b)
- comprimidos bicapa recubiertos por compresión (por ejemplo, véase la patente de EE.UU. nº 5.464.633),
- (c)
- cápsulas que contienen un tapón erosionable (por ejemplo, véase la patente de EE.UU. nº 5.474.784),
- (d)
- pellas de liberación sigmoiodea (por ejemplo, como las que se refieren en la patente de EE.UU. nº 5.112.621), y
- (e)
- formulaciones recubiertas con o que contienen polímeros dependientes del pH, que incluyen goma laca, derivados de ftalato, derivados del ácido poliacrílico y copolímeros del ácido crotónico.
Las formulaciones de liberación doble pueden
combinar el compuesto activo en una forma de liberación inmediata
con un compuesto activo adicional en una forma de liberación
prolongada. Por ejemplo, puede formarse un comprimido bicapa con una
capa que contenga eletriptán en una forma de liberación inmediata y
otra capa que contenga eletriptán incluido en una matriz desde la
cual se libera mediante difusión o erosión. Las formulaciones de
liberación doble también pueden combinar el compuesto activo en una
forma de liberación inmediata con compuesto activo adicional en una
forma de liberación pulsátil. Por ejemplo, una cápsula que contiene
un tapón erosionable podría inicialmente liberar compuesto activo, y
después de un periodo de tiempo predeterminado podría liberarse
compuesto activo adicional en una forma de liberación inmediata o
prolongada.
Los perfiles preferibles de liberación doble de
medicamento incluyen:
- (a)
- liberación inmediata seguida de liberación controlada;
- (b)
- liberación inmediata seguida de liberación de orden cero;
- (c)
- liberación inmediata seguida de liberación sigmoidea; y
- (d)
- liberación pulsátil doble.
Las formulaciones de liberación retardada están
diseñadas para liberar el compuesto activo un tiempo predeterminado
después de la administración. La liberación desde las formulaciones
de liberación retardada puede ser en forma de liberación inmediata o
de liberación prolongada.
Las formulaciones de liberación controlada
imparten un control sobre la tasa de liberación o el tiempo de
liberación, o ambos, del compuesto activo, e incluyen formulaciones
de liberación prolongada, pulsátil, doble y retardada.
A los pacientes que experimentaron un ataque de
migraña agudo se les administró por vía oral bien 40 o bien 80 mg de
eletriptán (en forma de una sal de bromhidrato) en una formulación
en comprimidos. A todos los pacientes que experimentaron un alivio
de la migraña dentro de un periodo de 2 horas tras la administración
de la dosis inicial se les administró bien una segunda dosis de
eletriptán (a la misma dosis que la administrada inicialmente, y en
forma de una sal de bromhidrato) o bien se les administró placebo
tanto si la reaparición de la migraña se produjo dentro de las 8
horas después de la dosis inicial como si no se produjo una
reaparición de la migraña, tan próximamente a las 8 horas después de
la dosis inicial como fue posible.
El anterior protocolo se repitió cuando el
paciente experimentó un segundo ataque de migraña agudo al menos 48
horas después del primer ataque.
A continuación se han tabulado los resultados
obtenidos de las tasas de reaparición de la migraña (RM)
subsiguientes al primer y segundo ataques de migraña.
| Secuencia de dosificación | 40 mg - placebo | 40 mg - 40 mg | 80 mg - placebo | 80 mg - 80 mg |
| Primer ataque, % RM | 16,6 | 7,0 | 12,5 | 6,2 |
| Segundo ataque, % RM | 10,2 | 3,3 | 11,2 | 6,1 |
Estos datos tabulados muestran que el eletriptán
previene la reaparición de la migraña, dado que cuando se administró
una segunda dosis de eletriptán subsiguiente a un tratamiento
exitoso del dolor de cabeza migrañoso inicial, el número de
pacientes que experimentaron la reaparición del dolor de cabeza
migrañoso fue al menos de la mitad comparado con placebo.
Claims (7)
1. El uso de eletriptán, o de una sal o
composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
elaboración de un medicamento para la prevención de la migraña
recurrente.
2. Uso según se reivindica en la reivindicación
1, en el que la sal es una sal de bromhidrato.
3. Uso según se reivindica en la reivindicación
1, en el que la sal es una sal de hemisulfato.
4. Uso según se reivindica en la reivindicación
1, en el que el medicamento comprende hemisulfato de eletriptán y
cafeína.
5. Uso según se reivindica en la reivindicación
1, en el que el medicamento comprende eletriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y una ciclodextrina.
6. Uso según se reivindica en la reivindicación
1, en el que el medicamento es una formulación de liberación doble,
prolongada, controlada, retardada o pulsátil de eletriptán o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Uso según se reivindica en la reivindicación
6, en el que el medicamento es una formulación de liberación doble
de eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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