SK1182001A3 - Prevention of migraine recurrence - Google Patents

Prevention of migraine recurrence Download PDF

Info

Publication number
SK1182001A3
SK1182001A3 SK118-2001A SK1182001A SK1182001A3 SK 1182001 A3 SK1182001 A3 SK 1182001A3 SK 1182001 A SK1182001 A SK 1182001A SK 1182001 A3 SK1182001 A3 SK 1182001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
eletriptan
pharmaceutically acceptable
migraine
delayed
Prior art date
Application number
SK118-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Neville Colin Jackson
Stephen Uden
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK1182001A3 publication Critical patent/SK1182001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Prevencia recidívy migrény
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia eletriptánu na výrobu liečiva na prevenciu recidív migrény.
Doteraiší stav techniky
Bolo preukázané, že agonisty 5HT1B/1D receptoru, ako sú zlúčeniny známe ako triptány, sú značne účinné pri liečbe migrény. Príkladmi takých triptánových derivátov sú eletriptán, sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán a frovatriptán.
Eletriptán, 3-([l-metylpyrrolidin-2(R)-yljmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol, je opísaný vo WO-A-92/O6973. Výhodná hydrobromidová soľ eletriptánu je opísaná vo W0A-96/06842. WO-A-96/01135 opisuje farmaceutický prostriedok obsahujúci eletriptán hemisulfát a kofeín.
Migréna sa všeobecne rozdeľuje na dva typy, na migrénu s aurou a migrénu bez aury. Aura je komplex fokálnych neurologických príznakov, ktoré zahajujú alebo sprevádzajú záchvat migrény.
Migréna s aurou je všeobecne definovaná ako idiopatické, recidivujúce ochorenie manifestujúce sa atakmi neurologických príznakov nejednoznačne lokálizovateľných do mozgovej kôry alebo mozgového kmeňa, ktoré sa zVyčajne rozvíjajú počas 5-20 minút a trvajú menej ako 60 minút. Bolesť hlavy, nevoľnosť a/alebo fotofóbia zvyčajne nasledujú priamo po neurologických príznakoch alebo po bezpríznakovom intervale kratšom ako jedna hodina. Migrenózna bolesť hlavy zvyčajne trvá od 4 do 72 hodín, ale nemusí byť vôbec prítomná.
·· ··
- 2 Migréna bez aury je všeobecne definovaná ako idiopatická, recidivujúca bolesť hlavy manifestujúca sa atakmi trvajúcimi od 4 do 72 hodín. Typickými charakteristikami migrenóznej bolesti hlavy je jednostranná lokalizácia, pulzujúca bolesť so strednou alebo silnou intenzitou, nemožnosť bežnej fyzickej aktivity a spojenie s nevoľnosťou, fotofóbiou alebo fonofóbiou.
Väčšina pacientov má migrenózne ataky bez aury. Tiež sa zdá, že pacienti, ktorí majú časté ataky s aurou, majú takisto ataky bez aury. Predbežné príznaky sa môžu vyskytnúť hodiny alebo jeden až dva dni pred migrenóznym záchvatom (s alebo bez aury). Medzi tieto príznaky patrí hyperaktivita, hypoaktivita, depresia, chuť na špeciálne jedlá, opakované zívanie a podobné atypické príznaky.
Recidíva migrény je klasifikovaná ako stav odlišný od migrény samotnej a môže byť definovaná ako návrat strednej až silnej migrenóznej bolesti hlavy počas 24 hodín po prvej dávke liekov, po stave žiadnej alebo miernej migrenóznej bolesti hlavy počas 2 hodín po prvej dávke liekov.
Existujú dôkazy, že hoci môžu triptánové deriváty spôsobiť účinné zmiernenie migrenóznej bolesti hlavy, vedie používanie takých derivátov k vzniku recidivujúcej migrény, kde stupeň vzniku recidivujúcej migrény závisí od charakteristiky použitého triptánového derivátu. Obvyklá incidencia recidivujúcej migrény pri používaní triptánových derivátov je 30%.
U
Musí byť jasne definovaný rozdiel medzi liečbou migrény, tzn. liečbou vzniknutej migrenóznej bolesti hlavy, alebo liečbou recidivujúcej migrény, tzn. liečbou vzniknutej recidívy migrenóznej bolesti hlavy, a prevenciou recidívy migrény, tzn. liečbou pacienta, pri ktorom sa predpokladá vznik recidívy migrény, tak, aby bolo zabránené tejto recidíve. Je potrebné si uvedomiť:, že ne všetci pacienti trpia recidívami migrény, ako je uvedené ďalej.
Dosiaľ nebolo preukázané, že by agonisty 5HTjb/id receptoru bránili recidíve migrény a ani nie je možné pre určitú zlúčeninu predpokladať taký účinok, i keď je účinná pri liečbe migrény. Okrem toho, žiadny triptán nie je v súčasnosti indikovaný pre prevenciu recidívy migrény. Dôvod toho, prečo nie je účinnosť v prevencii migrény predpovedateľná, spočíva v tom, že etiológia recidívy migrény nie je známa. Ďalej, je známe málo skutočností o pacientoch, ktorí majú sklon k recidívam migrény, alebo, alternatívne, nie sú známe charakteristiky migrenóznych bolestí hlavy, ktoré sa pravdepodobne vyskytnú.
Cephalgia 14: 330-338 (1994) opisuje, že orálne podanie 100 mg sumatriptánu vylieči približne 60% migrenóznych záchvatov počas 2 hodín, ale že bolesť hlavy môže recidivovať počas 24 hodín. Keď je druhá tableta sumatriptánu podaná po dvoch hodinách, nezvyšuje počiatočnú účinnosť ani nebráni ani neodďaľuje recidívu migrény. Avšak podanie ďalšej tablety sumatriptánu je značne účinné v liečbe vzniknutej recidívy migrény. Ďalej, Neurology 45: 1505-1509 (1995) opisuje, že recidíva migrény sa môže vyskytnúť počas 24 hodín pri približne 40% migrenóznych záchvatoch úspešne liečených 6mg podkožnou dávkou sumatriptánu. Avšak lOOmg orálna dávka sumatriptánu podaná za 4 hodiny po počiatočnej 4mg podkožnej dávke nebráni recidíve migrény, ale významne odďaľuje recidívu migrény.
Podstata vynálezu
Teraz bolo prekvapivo zistené, že eletriptán môže byť použitý na prevenciu recidívy migrény.
·· · • «· < · ·· d ·····
1» ·· ·· · ·· ·· • ·· • ···· • · · ·· • · ·· ···· • · · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····
Preto sa predkladaný vynález týka použitia eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo prostriedku obsahujúceho eletriptán, na výrobu lieku na prevenciu recidívy migrény.
Ďalej sa predkladaný vynález týka spôsobu prevencie recidívy migrény, pri ktorom je pacientovi podané účinné množstvo eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo prostriedku obsahujúceho eletriptán.
Medzi farmaceutický prijateľné soli eletriptánu patria jeho adičné soli s kyselinami a bázami.
Vhodné adičné soli s kyselinami sú tvorené s kyselinami, ktoré tvoria netoxické soli, medzi ktoré patrí napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, dvojsíran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, maleát, fumarát, laktát, vínan, citrát, glukonát, jantaran, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát.
Vhodné adičné soli s bázami sú tvorené s bázami, ktoré tvoria netoxické soli, medzi ktoré patria napríklad soli sodíka, draslíka, vápnika, horčíka a zinku.
Prehľad vhodných solí pozri v Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.
Výhodné soli eletriptánu na použitie v predkladanom vyb náleze sú hydrobromidové a síranové soli, vrátane hemisulfátových solí.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa polymorfné formy, solváty a rádioaktívne značené deriváty eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
·· ·
- 5 41· ·
II · ·· • · ····
B ·· ·· · ·· ·· • ·· • ···· • · · ·· • · ·· ···· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····
Farmaceutický prijateľné solváty eletriptánu a jeho farmaceutický prijateľné soli takisto zahŕňajú hydráty eletriptánu .
Farmaceutický prijateľná soľ eletriptánu môže byt ľahko pripravená zmiešaním roztoku eletriptánu s vybranou kyselinou alebo bázou. Soľ môže byt vyzrážaná z roztoku a môže byt získaná filtráciou alebo odparením rozpúštadla.
Eletriptán, alebo jeho soľ, Itiôže byt podaný samostatne, ale zvyčajne je podaný v zmesi s vhodnou farmaceutickou prísadou, riedidlom alebo nosičom, ktoré sú vybrané podía zamýšľaného spôsobu podania a v súlade s bežnou farmaceutickou praxou.
Napríklad môže byt eletriptán alebo jeho sol podaný orálne alebo sublinguálne vo forme tabliet, kapsúl, ovúl, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovat farbivá alebo chutové prísady a ktoré môžu mat okamžité alebo riadené uvolňovanie.
Také tablety môžu obsahovat prísady ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycín, činidlá podporujúce rozpadavost, ako je škrob, kroskarmelóza sodná a niektoré komplexné kremičitany, a spojivá na granulovanie, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Ďalej môžu obsahovat klzné činidlá, ako je stearan horečnatý, glycerylbehenát
Íí a talk.
Pevné prostriedky podobného typu môžu byt tiež použité ako náplne v želatínových kapsulách. Výhodnými prísadami v tomto použití sú laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnostou. Na pri• · ·· · ·· I» · ·· <1 · · ·· • · ···· · · • · ·· ·· · ·· ·· • ·· • ···· • ·· · · • ·· · ·· ·· ···· ··· pravú vodných suspenzií a/alebo elixírov môže byť eletriptán alebo jeho sol kombinované s rôznymi sladidlami alebo chuťovými prísadami, farbivami, a emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami a s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol a glycerín, a ich kombinácie.
Eletriptán alebo jeho sol môže byť podaný tiež parenterálnou injekciou, napríklad intravenózne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventriculárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo podkožné, alebo môže byť podaný infúziou. Najlepšou formou je sterilný vodný roztok, ktorý môže obsahovať ďalšie substancie, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na dosiahnutie izotonickosti s krvou. Vodné roztoky môžu byť vhodne tlmené (výhodne na pH 3 až 9), pokiai je to nutné. Príprava vhodných parenteráIných prostriedkov za sterilných podmienok sa lahko uskutočňuje bežnými farmaceutickými technikami dobre známymi odborníkom v odbore.
Na orálne alebo parenterálne podanie človeku je denná dávka eletriptánu alebo jeho soli zvyčajne od 0,1 do 4 mg/kg (v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok).
Tak môže tableta alebo kapsula obsahujúca eletriptán alebo jeho sol obsahovať od 5 do 240 mg, lepšie od 5 do 100 mg, aktívnej zlúčeniny a je určená na podanie raz alebo dvakrát alebo viackrát za deň, podlá potreby. Dávku, ktorá je vhodná pre určitého pacienta, určí v každom prípade lekár a táto dávka závisí od veku, telesnej hmotnosti a odpovedi na liečbu pre jednotlivého pacienta. Hore uvedené dávky sú príkladmi pre priemerných pacientov. Môžu sa vyskytnúť prípady, pri ktorých sú vhodné vyššie alebo nižšie dávky a také prípady spadajú do rozsahu vynálezu.
Eletriptán alebo jeho sol môže byť podaný intranazálne alebo inhalačné a lahko je podaný vo forme suchého inhalačného ·· ·· • · · · • ··· · · • · · · · · ·· ·· · ··
• · · φφ ·· prášku alebo aerosolového spreje, podaného z tlakovaného zásobníka alebo nebulizátoru využívajúceho vhodný hnací plyn, napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, hydrofluóralkán, ako je 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA 134A [obchodná známka] alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA 227EA [obchodná známka]), oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade tlakovaného aerosólu môže byť dávková jednotka určená pomocou chlopne na podanie odmeratelnej dávky. Tlakovaný zásobník alebo nebulizátor môže obsahovať roztok alebo suspenziu aktívnej zlúčeniny, napríklad pri použití zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, a môže ďalej obsahovať klzné činidlo, napríklad sorbitantrioleát. Kapsuly a náplne (vyrobené napríklad z želatíny) na použitie v inhalačných prostriedkoch alebo insuflačných prostriedkoch, môžu byť pripravené tak, aby obsahovali práškovú zmes eletriptánu alebo jeho soli a vhodný práškový základ, ako je laktóza alebo škrob. Alternatívne môže byť eletriptán alebo jeho soľ podaný intranazálne z netlakovaného, jednodávkového alebo viacdávkového prostriedku typu pumpy. Medzi výhodné prostriedky na intranazálne podanie patria prostriedky obsahujúce eletriptán alebo jeho sol a kofeín alebo cyklodextrín.
Alternatívne môže byť eletriptán alebo jeho sol podaný vo forme čapíka alebo pesaru, alebo môže byť aplikovaný lokálne vo forme pleťovej vody, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Eletriptán alebo jeho sol môže byť takisto podaný transdermálne pri použití kožnej náplasti.
Pri lokálnej aplikácii na kožu môže byť eletriptán alebo t I * jeho sol pripravený ako mast obsahujúca aktívnu zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi s jednou alebo viacerými z nasledujúcich zložiek: minerálnym olejom, kvapalnou vazelínou, bielou vazelínou, propylénglykolom, polyoxyetylénovou polyoxypropylénovou zlúčeninou, emulgačným voskom a vodou. Alternatívne môže byt prostriedok pripravený ako • ·
- 8 pleťová voda alebo krém obsahujúci aktívnu zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi s jednou alebo viacerými z nasledujúcich zložiek: minerálnym olejom, sorbitanmonostearátom, polyetylénglykolom, kvapalným parafínom, polysorbátom 60, cetylesterovým voskom, cetearylalkoholom, 2-oktyldodekanolom, benzylalkoholom a vodou.
Výhodné prostriedky obsahujúce eletriptán alebo jeho soľ SÚ opísané VO WO-A-92/06973, WO-A-96/06842 a WO-A-99/01135. Osobitne výhodné prostriedky obsahujúce eletriptán alebo jeho soľ na použitie pri prevencii recidívy migrény sú prostriedky s duálnym, oneskoreným, predĺženým, riadeným alebo pulzným uvoľňovaním.
Dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním sú navrhnuté tak, aby uvolňovali eletriptán do gastrointestinálneho traktu pacienta dlhší čas po podaní dávkovej formy pacientovi. Medzi vhodné dávkové formy patria:
(a) také formy, v ktorých sú eletriptán, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ponorené do matrice, z ktorej sú uvoľňované difúziou alebo eróziou;
(b) také formy, v ktorých sú eletriptán, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, prítomné v alebo na mnohočasticovom jadre, ktoré je potiahnuté membránou riadiacou rýchlosť uvoľňovania;
(c) také formy, v ktorých sú eletriptán, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, prítomné v dávkovej forme obsahujúcej poťah nepriepustný pre liečivo, ktoré je uvoľňované cestou pripraveného otvoru;
(d) také formy, v ktorých sú eletriptán, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, uvoľňované cez polopriepustnú membránu, ktorá umožňuje difúziu lieku cez membránu alebo cez póry naplnené kvapalinou prítomné v membráne;
··
·· • · · ·· • ····· ·· • · ·· • · · ·· · • ·· • ···· • ·· · · • ·· · ·· ·· (e) také formy, v ktorých je eletriptán prítomný ako iónomeničový komplex, ktorý účinkuje ako soľ aktívnej zlúčeniny s riadeným uvoľňovaním (napríklad pri použití vhodnej iónomeničovej živice, ako je polystyrénsulfonát sodný).
Odborníkom v odbore bude jasné, že niektoré z hore uvedených spôsobov na dosiahnutie spomaleného uvoľňovania môžu byt kombinované, napríklad matrica obsahujúca aktívnu zlúčeninu môže byt tvorená viacerými časticami a/alebo môže byt potiahnutá nepriepustným potahom s otvorom.
Prostriedky s pulzným uvoľňovaním sú navrhnuté tak, aby uvoľňovali aktívnu zlúčeninu v pulzoch dlhší čas po podaní dávkovej formy pacientovi. Uvoľňovanie môže byt okamžité alebo spomalené. Oddialením uvoľňovania môže byt dosiahnuté uvoľnenie lieku v určitom mieste gas.trointestinálneho traktu alebo uvoľnenie lieku po vopred stanovenom čase. Prostriedky s pulzným uvoľňovaním, môžu byt vo forme tabliet alebo viacčasticových prostriedkov alebo kombinácie hore uvedených foriem.
Medzi vhodné dávkové formy patria:
(a) formy s uvoľňovaním spúšťaným osmotickým potenciálom (pozri napríklad U.S. patent č. 3952741);
(b) lisované potiahnuté dvojvrstvové tablety (pozri U.S. patent č. 5464633);
(c) kapsuly obsahujúce erodovateľnú zátku (pozri napríklad U.S. patent č. 5474784);
(d) pelety so sigmoideálnym uvoľňovaním (pozri napríklad odkazy v U.S. patentu č. 5112621); a (e) prostriedky potiahnuté alebo obsahujúce polyméry závislé od pH vrátane šelaku, derivátov ftalátu, derivátu kyseliny polyakrylovej a kopolymérov kyseliny krotónovej.
··
V prostriedkoch s duálnym uvoľňovaním sa kombinuje aktívna zlúčenina vo forme s okamžitým uvoľňovaním s aktívnou zlúčeninou vo forme so spomaleným uvoľňovaním. Napríklad môže byť pripravená dvojvrstvová tableta s jednou vrstvou obsahujúcou eletriptán vo forme s okamžitým uvoľňovaním a druhou vrstvou • obsahujúcou eletriptán ponorený v matrici, z ktorej sa uvoľňuje difúziou alebo eróziou. V prostriedkoch s duálnym uvoľ» ňovaním sa tiež môže kombinovať aktívna zlúčenina vo forme s okamžitým uvoľňovaním s aktívnou zlúčeninou vo forme s pulzným uvoľňovaním. Napríklad kapsuly obsahujúce erodovateľnú zátku môže uvoľňovať aktívnu zlúčeninu na počiatku a potom môže byť vo vopred stanovených intervaloch uvoľňovaná aktívna zlúčenina z formy s okamžitým alebo spomaleným uvoľňovaním.
Medzi výhodné profily uvoľňovania duálnych dávkových foriem patrí:
(a) okamžité uvoľňovanie nasledované riadeným uvoľňovaním;
(b) okamžité uvoľňovanie nasledované uvoľňovaním podľa kinetiky nultého radu;
(c) okamžité uvoľňovanie nasledované sigmoideálnym uvoľňovaním; a (d) uvoľňovanie s dvoma pulzmi.
Prostriedky s oddialeným uvoľňovaním sú navrhnuté tak, aby uvoľňovali aktívnu zložku vo vopred stanovený čas po podaní. Uvoľňovanie z prostriedkov s oddialeným uvoľňovaním môže byť okamžité alebo spomalené.
V prostriedkoch s riadeným uvoľňovaním je riadená rýchlosť uvoľňovania alebo čas uvoľňovania, alebo obidve hodnoty, aktívnej zlúčeniny a patria medzi nich prostriedky so spomaleným, pulzným, duálnym a oddialeným uvoľňovaním.
·· • · • · • • • · ·· • · • · ·· • ··· ·· • · • · • • · •
• · • · ·· ···· • • • · · • · ·· • · • · ·· • · · • · ·· • ···
Teraz bolo prekvapivé zistené, že podanie agonistov
5HTib/id receptoru, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, vo forme prostriedku so spomaleným, pulzným, duálnym, oddialeným alebo riadeným uvoľňovaním, bráni recidíve migrény.
Medzi ďalšie príklady agonistov 5HTib/id receptoru, ktoré , môžu byť použité, patrí sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán a frovatriptán.
Prostriedky s duálnym, spomaleným, oddialeným, riadeným a pulzným uvoľňovaním, ktoré môžu byť použité, sú opísané hore pre eletriptán.
V súlade s tým predkladaný vynález ďalej poskytuje:
(a) farmaceutický prostriedok s duálnym, spomaleným, oddialeným, riadeným a pulzným uvoľňovaním na prevenciu recidívy migrény, ktorý obsahuje agonistu 5HT1B/1D receptoru, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľnú prísadu, riedidlo alebo nosič;
(b) použitie agonistu 5Htjb/1D recePtoruf alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu farmaceutického prostriedku s duálnym, spomaleným, oddialeným, riadeným a pulzným uvoľňovaním na prevenciu recidívy migrény; a . (c) spôsob prevencie recidívy migrény, pri ktorom je pacientovi podané účinné množstvo farmaceutického prostriedku s du» álnym, spomaleným, oddialeným, riadeným a pulzným uvoľňovaním, ktorý obsahuje agonistu 5HT1B/1D receptoru, alebo jeho farmaV ceuticky prijateľnú soľ.
·· ··
- 12 ·· · • · · • · · · • a ···· • · · ·· · ·· • ·· • ···· • · · ·· • · ·· ·· ·· •· · •· • ·· •· ·· ·
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmakologické údaje
Pacientom s akútnym migrenóznym záchvatom, bola orálne podaná dávka 40 alebo 80 mg eletriptánu (vo forme hydrobromidovej soli) v tablete. Všetkým pacientom, ktorí udávali zlepšenie migrény počas 2 hodín po prvej dávke, bola podaná druhá dávka (rovnaká ako prvá dávka) eletriptánu (vo forme hydrobromidovej soli) alebo placebo, pokial sa vyskytla recidíva migrény počas 8 hodín po prvej dávke, alebo - pokial sa recidíva migrény nevyskytla - tak čo najbližšie 8 hodine po prvej dávke.
Hore uvedený protokol sa opakoval, pokial mal pacient druhý migrenózny záchvat aspoň 48 hodín po prvom záchvatu.
Výsledky získané pre stupeň recidívy migrény (RR) po prvom a druhom záchvate migrény sú uvedené v nasledujúcej tabulke:
Tabulka
Sekvencia dávkovania 40 mg placebo 40 mg-40 mg 80 mg placebo 80 mg-80 mg
prvý záchvat RR % 16,6 7,0 12,5 6,2
druhý záchvat RR % 10,2 3,3 11,2 6,1
··
- 13 ·· · ·· « · 4· •····· • ·· ·· ·
Údaje uvedené v tabuľke ukazujú, že eletriptán bráni recidíve migrény, pretože pri podaní druhej dávky eletriptánu po úspešnej liečbe počiatočnej bolesti hlavy sa počet pacientov s recidívou migrenóznej bolesti hlavy znížil na polovinu v • porovnaní s placebom.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli alebo prostriedku obsahujúceho eletriptán, na výrobu farmaceutického prostriedku na prevenciu recidívy migrény.
  2. 2. Použitie podlá nároku 1, v ktorom je solou hydrobromidová sol.
  3. 3. Použitie podlá nároku 1, v ktorom je solou hemisulfátová sol.
  4. 4. Použitie podlá nároku 1, v ktorom farmaceutický prostriedok obsahuje eletriptán hemisulfát a kofeín.
  5. 5. Použitie podlá nároku 1, v ktorom farmaceutický prostriedok obsahuje eletriptán, alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol, a cyklodextrín.
  6. 6. Použitie podlá nároku 1, v ktorom je farmaceutickým prostriedkom prostriedok s duálnym, spomaleným, riadeným, oddialeným alebo pulzným uvolňovaním obsahujúci eletriptán alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol.
  7. 7. Použitie podlá nároku 6, v ktorom je farmaceutickým prostriedkom prostriedok s duálnym uvolňovaním obsahujúci eletriptán alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol.
    t·
  8. 8. Spôsob prevencie recidívy migrény, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podanie účinného množstva eletriptánu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo prostriedku obsahujúceho eletriptán, pacientovi.
    ·· ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ·· · ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ····
  9. 9. Spôsob podlá nároku 8,vyznačujúci sa tým, že solou je hydrobromidová sol.
  10. 10. Spôsob podlá nároku 8,vyznačujúci sa tým, že solou je hemisulfátová sol.
  11. 11. Spôsob podlá nároku 8,vyznačujúci sa tým, že prostriedok obsahuje eletriptán hernisulfát a kofeín.
  12. 12. Spôsob podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že prostriedok obsahuje eletriptán, alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, a cyklodextrín.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že prostriedok je prostriedok s duálnym, spomaleným, riadeným, oddialeným alebo pulzným uvoľňovaním obsahujúci eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol.
  14. 14. Spôsob podlá nároku 13,vyznačujúci sa tým, že prostriedok je prostriedok s duálnym uvoľňovaním obsahujúci eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok na prevenciu recidívy migrény, vyznačujúci sa tým, že obsahuje eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľnú prísadu, riedidlo alebo nosič.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok s duálnym, spomaleným, riadeným, oddialeným alebo pulzným uvoľňovaním na prevenciu recidívy migrény, vyznačujúci sa tím, že obsahuje eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľnú prísadu, riedidlo alebo nosič.
    ·· · • ·· • · ·· •····· • ·· • e · ···· • ·· • ···· • · · ·· • · ·· ···· • · · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····
  17. 17. Prostriedok podľa nároku 16, vyznačuj úci sa t ý m, že ide o prostriedok s duálnym uvoľňovaním.
  18. 18. Prostriedok podľa nárokov 15, 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje kofeín alebo cyklo- a dextrín.
    a
    Λ
  19. 19. Farmaceutický prostriedok s duálnym, spomaleným, riadeným, oddialeným alebo pulzným uvoľňovaním na prevencii recidívy migrény, vyznačujúci sa tým, že obsahuje agonistu 5HT1B/1D receptoru, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľnú prísadu, riedidlo alebo nosič.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, v y z n a čujúci sa tým, že ide o prostriedok s duálnym uvoľňovaním.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že ide o prostriedok so spomaleným uvoľňovaním.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, v y z n a čujúci sa tým, že ide o prostriedok s oddialeným uvoľňovaním.
    ,
  23. 23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, vyznás čujúci sa tým, že ide o prostriedok s riadeným uvoľňovaním.
  24. 24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, v y z nadujúci sa tým, že ide o prostriedok s pulzným uvoľňovaním.
    *
  25. 25. Prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 19 až 24, vyznačujúci sa tým, že agonista 5HT1B/1D receptoru je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán a frovatriptán.
    a »
  26. 26. Použitie agonistu 5HT1B/1D receptoru, alebo jeho far* maceuticky prijateľnej soli alebo prostriedku obsahujúceho agonistu, na výrobu farmaceutického prostriedku s duálnym, spomaleným, riadeným, oddialeným alebo pulzným uvoľňovaním na prevenciu recidívy migrény.
  27. 27. Použitie podľa nároku 26, kde agonista 5HT^B/1D receptoru je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán a frovatriptán.
  28. 28. Spôsob prevencie recidívy migrény, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podanie účinného množstva farmaceutického prostriedku s duálnym, spomaleným, riadeným, oddialeným alebo pulzným uvoľňovaním obsahujúceho agonistu 5-HT1B/1D receptoru, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 28,vyznačujúci sa tým, že agonista 5HTib/id receptoru je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán a frovatriptán.
SK118-2001A 1998-07-30 1999-06-14 Prevention of migraine recurrence SK1182001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816556.6A GB9816556D0 (en) 1998-07-30 1998-07-30 Therapy
PCT/IB1999/001105 WO2000006161A1 (en) 1998-07-30 1999-06-14 Prevention of migraine recurrence

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1182001A3 true SK1182001A3 (en) 2001-10-08

Family

ID=10836395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK118-2001A SK1182001A3 (en) 1998-07-30 1999-06-14 Prevention of migraine recurrence

Country Status (36)

Country Link
EP (3) EP1466601A3 (sk)
JP (1) JP3824863B2 (sk)
KR (2) KR20030078876A (sk)
CN (2) CN1155379C (sk)
AP (1) AP1402A (sk)
AT (1) ATE261304T1 (sk)
AU (1) AU3952199A (sk)
BG (1) BG65309B1 (sk)
BR (1) BR9912588A (sk)
CA (1) CA2338901C (sk)
CZ (1) CZ2001357A3 (sk)
DE (1) DE69915486T2 (sk)
DK (1) DK1100499T3 (sk)
EA (2) EA004036B1 (sk)
EE (1) EE04703B1 (sk)
ES (1) ES2214027T3 (sk)
GB (1) GB9816556D0 (sk)
GE (2) GEP20063719B (sk)
HK (1) HK1038198A1 (sk)
HR (1) HRP20010079A2 (sk)
HU (1) HUP0103424A3 (sk)
ID (1) ID26996A (sk)
IL (1) IL140169A0 (sk)
IS (1) IS2253B (sk)
NO (1) NO20010489L (sk)
NZ (2) NZ508736A (sk)
OA (1) OA11576A (sk)
PL (1) PL194611B1 (sk)
PT (1) PT1100499E (sk)
SG (1) SG125910A1 (sk)
SK (1) SK1182001A3 (sk)
TR (1) TR200100314T2 (sk)
TW (2) TW537893B (sk)
UA (1) UA76399C2 (sk)
WO (1) WO2000006161A1 (sk)
YU (2) YU20303A (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
CA2509023C (en) * 2002-12-26 2011-05-24 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing nsaids and triptans
BRPI0409127A (pt) 2003-04-11 2006-03-28 Pfizer combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
FR2926721B1 (fr) * 2008-01-30 2011-07-22 Philippe Perovitch Forme galenique pour l'adminsitration par voie trans-muqueuse de triptans
US8618157B2 (en) 2008-06-20 2013-12-31 Alphapharm Pty. Ltd. Pharmaceutical formulation
CA2815437A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Fortuderm, Ltd. Triptans for the treatment of psoriasis
EP2838517B1 (en) * 2012-04-18 2017-10-18 Contera Pharma APS Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders
CN103385876B (zh) * 2012-05-08 2016-01-13 四川滇虹医药开发有限公司 一种夫罗曲坦的药物组合物及其制备方法
CN104523709A (zh) * 2014-12-22 2015-04-22 青岛正大海尔制药有限公司 一种含有琥珀酸夫罗曲坦的复方缓释制剂
JP7227896B2 (ja) 2016-07-11 2023-02-22 コンテラ ファーマ エー／エス 朝の無動状態を治療するための拍動性薬物送達系

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006973A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-30 Pfizer Inc. Indole derivatives
ES2106818T3 (es) * 1991-10-30 1997-11-16 Glaxo Group Ltd Composicion multicapa que contiene antagonistas de histamina o secotina.
US5464633A (en) * 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5744482A (en) * 1994-10-05 1998-04-28 Eli Lilly And Company Serotonin agonist in combination with a tachykinin receptor antagonist in the treatment or prevention of migraine
US5698571A (en) * 1994-10-05 1997-12-16 Eli Lilly And Company 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine
KR20000022239A (ko) * 1996-07-11 2000-04-25 토마스 헤인 인돌 선택성 세로토닌 작용약을 함유한 내포 복합체
ID24528A (id) * 1997-07-03 2000-07-20 Pfizer Komposisi-komposisi obat farmasi yang mengandung eletriptan hemisulfat dan kafein
US6514530B2 (en) * 1997-09-09 2003-02-04 Alza Corporation Dosage form comprising means for changing drug delivery shape

Also Published As

Publication number Publication date
YU6401A (sh) 2004-03-12
EP1466601A3 (en) 2005-04-13
IS5771A (is) 2000-12-15
EP1466601A2 (en) 2004-10-13
PT1100499E (pt) 2004-06-30
DE69915486T2 (de) 2005-03-03
DE69915486D1 (de) 2004-04-15
CN1309560A (zh) 2001-08-22
KR100441732B1 (ko) 2004-07-27
WO2000006161A1 (en) 2000-02-10
HRP20010079A2 (en) 2002-02-28
HUP0103424A2 (hu) 2002-02-28
DK1100499T3 (da) 2004-06-14
CZ2001357A3 (cs) 2001-10-17
EP1100499B1 (en) 2004-03-10
NZ508736A (en) 2003-09-26
TW537893B (en) 2003-06-21
CN1522697A (zh) 2004-08-25
TW200300674A (en) 2003-06-16
EE200100061A (et) 2002-06-17
OA11576A (en) 2004-07-01
AP1402A (en) 2005-04-29
NO20010489D0 (no) 2001-01-29
GB9816556D0 (en) 1998-09-30
HUP0103424A3 (en) 2003-05-28
GEP20043157B (en) 2004-01-26
IS2253B (is) 2007-06-15
UA76399C2 (en) 2006-08-15
ID26996A (id) 2001-02-22
EA004036B1 (ru) 2003-12-25
EP1100499A1 (en) 2001-05-23
BG65309B1 (bg) 2008-01-31
ES2214027T3 (es) 2004-09-01
EE04703B1 (et) 2006-10-16
CA2338901A1 (en) 2000-02-10
PL194611B1 (pl) 2007-06-29
EA200201149A1 (ru) 2003-02-27
IL140169A0 (en) 2002-02-10
SG125910A1 (en) 2006-10-30
HK1038198A1 (en) 2002-03-08
AU3952199A (en) 2000-02-21
CN1155379C (zh) 2004-06-30
PL345803A1 (en) 2002-01-02
JP3824863B2 (ja) 2006-09-20
NO20010489L (no) 2001-03-26
AP2001002056A0 (en) 2001-03-31
ATE261304T1 (de) 2004-03-15
BR9912588A (pt) 2001-05-02
EP1435237A1 (en) 2004-07-07
KR20030078876A (ko) 2003-10-08
EA200100089A1 (ru) 2001-08-27
NZ527625A (en) 2005-01-28
CA2338901C (en) 2008-02-19
KR20010079582A (ko) 2001-08-22
JP2002521446A (ja) 2002-07-16
TR200100314T2 (tr) 2001-06-21
BG105277A (en) 2001-11-30
TWI248362B (en) 2006-02-01
YU20303A (sh) 2006-08-17
GEP20063719B (en) 2006-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1182001A3 (en) Prevention of migraine recurrence
JP2003522145A (ja) セントラルカンナビノイドレセプター拮抗剤のタバコ消費を止める助けに有用である医薬品への使用
FR2889811A1 (fr) Association d&#39;un agent hypnotique a duree d&#39;action longue et d&#39;un agent hypnotique a duree d&#39;action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.
US20110008412A1 (en) Oral Formulations for 5-HT-Receptor Agonists, Uses and Methods of Treatment Employing The Same
CA2414938A1 (en) Combinations of ssri and estrogenic agents
AU6436094A (en) Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists
SK279211B6 (sk) Sulfátová soľ substituovaného triazolu, spôsob jej
US20020099059A1 (en) Combination therapy for the treatment of migraine
AU2004222771B2 (en) Prevention of Migraine Recurrence
JP2009535336A (ja) 片頭痛治療用の固定組合せ剤形
SK18932001A3 (sk) Farmaceutický komplex
AU2003213495A1 (en) Prevention of Migraine Recurrence
MXPA01001097A (en) Prevention of migraine recurrence
US4363809A (en) Organic compounds