SK18932001A3 - Farmaceutický komplex - Google Patents
Farmaceutický komplex Download PDFInfo
- Publication number
- SK18932001A3 SK18932001A3 SK1893-2001A SK18932001A SK18932001A3 SK 18932001 A3 SK18932001 A3 SK 18932001A3 SK 18932001 A SK18932001 A SK 18932001A SK 18932001 A3 SK18932001 A3 SK 18932001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- composition
- eletriptan
- composition according
- cyclodextrin
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Predkladaný vynález sa týka komplexu eletriptánu a sulfobutyléter-beta-cyklodextrinu, alebo jeho farmaceutický prjatelnej soli, a zpôsobu jeho prípravy, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich taký komplex a použitia takého komplexu.
Doterajší stav techniky
Eletriptán, 3- ([l-metylpyrolidín-2 (R) -yl]metyl) -5- (2fenylsulfonyletyl)-IH-indol, je opísený v WO-A-92/06973. Výhodná hydrobromidová sol eletriptánu je opísaná ve WO-A96/06842. XO-A-99/01135 opisuje farmaceutický prostriedok obsahujúci eletriptán hemisulfát a kofeín. WO-A-00/06161 opisuje použitie eletriptánu ako prevenciu recidív migrény.
Eletriptán je agonista 5HTib/id receptora- a dokázalo sa, že je vysoko účinný na liečbu migrény a na prevenciu recidív migrény. Tiež bola opísaná účinnosť eletriptánu na liečbu hypertenzie, zvracania, depresie, úzkosti, porúch príjmu potravy, obezity, liekovej závislosti, histamínovej cef.algie, bolesti, chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy, spojenej s ochoreniami ciev.
Na podanie eletriptánu alebo jeho soli intranazálnou cestou sa vyžaduje, aby prípravok nevyvolával neprijateľné nežiadúce účinky, ako je dráždenie na nosnej sliznici. Bolo zistené, že prípravky opísané ve WO-A-99/01135 obsahujúce eletriptán „ihemisulfát a kofeín sú dráždivé pre nosnú sliznicu.
Predmetom predkladaného vynálezu je dobre tolerovaný farmaceutický prostriedok obsahujúci eletriptán, alebo jeho sol, který je vhodný na podanie intranazálnym spôsobom.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je dobre tolerovaný, stabilný, vodný farmaceutický prostriedok obsahujúci eletriptán, alebo jeho sol, ktorý je vhodný na parenterálne podanie, výhodne intranazálne podanie, a v kterom má liek dobrú biologickú dostupnosť a rýchly nástup účinku.
WO-A-91/11172 a WO-A-94/02518 opisujú sulfalkyléterové deriváty cyklodextrinu.
WO-A-98/02186 opisuje inklúzny komplex tvorený (a) indolovým selektívnym serotonínovým (5-HTiD) agônistom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou; a (b) nesubstituovaným alebo substituovaným beta- nebo gama-cyklodextrínom, a farmaceutické prostriedky obsahujúce tento komplex.
Teraz sa zistilo, že eletriptán, alebo jeho sol môže tvoriť komplex .. s niektorými sulfbutyléter-betacyklodextrínovými derivátmi, typu opísaného vo WO-A-91/11172. Hoci táto komplexácia nežiadúcim a nepredvídateľným spôsobom znižuje rozpustnosť eletriptánu vo vode, neočekávane a výhodne poskytuje komplex, ktorý je dobre tolerovaný pri intranazálnom podaní, hlavne preto, že má zanedbateľné dráždivé účinky na nosnú sliznicu v porovnaní so známymi prostriedkami obsahujúcimi kofeín a eletriptán, ktoré sú opísané vo WO-A99/01135, a v porovnaní s inými cyklodextrínovými komplexami eletriptánu.
Podstata vynálezu
V súlade s tým predkladaný vynález poskytuje komplex eletriptánu a cyklodextrinového derivátu vzorca (I):
Rla_g, R2a 9 a R3a 9 znamenajú každý nezávisle -OH alebo -O(CH2) 4SO3H;
s podmienkou, že aspoň jeden z Rla_g znamená -0 (CH2) 4SO3H; alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Medzi farmaceutický prijateľné soli eletriptánu patria adičné soli s kyselinami a bázami. Vhodné adičné soli s kyselinami sú tvorené z kyselín, ktoré tvoria netoxické soli a ich príklady sú hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, kyslý síran, dusičnan, fosforečnan, hydrogénfosforečnan, acetát, maleát, fumarát, laktát, vinan, citrát, glukonát, jantarán, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, para-toluénsulfonát a pamoát. Hydrobromid a sulfát, včítane hemisulfátu, sú výhodnými soľami. Vhodné soli s bázami sú pripravené z báz, které tvoria netoxické soli a ich príklady sú sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a dietanolamínové soli.
Významnými sólami hlavne pre zložku cyklodextrínového kruhu sú bázické soli skupín -0(CH2) 4SO3H, napríklad soli alkalických kovov, ako sú sodné soli.
Na prehľad vhodných solí viď Berge et al., J. Pharm. Sci. 66/1-19, 1977.
Farmaceutický prijateľné soli môžu byť ľahko pripravené zmiesením roztokov eletriptánu, cyklodextrínu alebo komplexu, a vybratej kyseliny alebo bázy podľa potreby. Sol se môže zrážať z roztoku a môže byť odobratá filtráciou alebo sa môže získať odparením rozpúšťadla. Keď sú soli eletriptánu a/lebo cyklodextrínu pripravené samostatne, tak potom môžu byť tieto soli použité na prípravu komplexu.
Polymorfná forma eletriptánu alebo jej soľ môže byť tiež použitá na účely predkladaného vynálezu.
Výhodný je priemerný počet -O(CH2)4SO3H skupín na molekulu vzorca (I) v rozmedzí od 6,1 do 6,9, napríklad 6,5 alebo približne 6,5.
Je výhodné, aby každá prítomná skupina -0((1¾) 4SO3H bola ve forme soli alkalického kovu (ako je sodná sol).
Výhodný je molárny pomer eletriptán:cyklodextrínovému derivátu vzorca (I) od 1:1 do 15:1, lepšie od 1:1 do 10:1.
Výhodne je eletriptán prítomný vo forme hemisulfátovej soli.
Komplex môže byť podaný samostatne, ale obyčajne sa podáva v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom, ktorý je vybratý podľa uvádzaného spôsobu podania a štandardnej farmaceutickej praxe.
Napríklad komplex môže byť podaný orálne, bukálne alebo sublinguálne vo forme tabliet, kapsuli, ovuli, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať farbivá a chuťové korigensy a ktoré môžu mať oddialené, predĺžené, pulzné alebo kontrolované uvoľňovanie.
Také tablety môžu obsahovať prísady, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, natrium-citrát, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečan vápenatý a glycín, činidlá podporujúce rozpadavosť, ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový), glykolát škrob sodný, kroskarmelóza sodná a niektoré komplexné silikáty, a pojivá na granulovanie, ako je polyvinylpyrolidón, · hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína a arabská guma. Ďalej môžu byť použité klzné činidlá, ako je magnéziumstearát, kyselina stearová, glyceryl-behenát a talok.
Pevné prostriedky podobného typu sa môžu tiež použiť ako náplne do želatínových kapsuli. Výhodnými prísadami v tomto prípade je laktóza, škrob, celulóza, mliečny cukor alebo polyetylénglykol s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pre vodné suspenzie a/lebo elixíry môže byť komplex kombinovaný s rôznymi sladidlami alebo chuťovými korigensami, farbivami, emulgačnými a/lebo suspendačnými činidlami a s riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol a glycerín a ich kombináciami.
Komplex môže byť tiež podaný parenterálne, napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intrathekálne, intraventrikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo podkožné, alebo môže byť podaný infúzne. Najlepšie je použitie komplexu vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie substancie, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na dosiahnutie izotonicity roztoku s krvou. Vodné roztoky by mali byť vhodne pufrované (výhodne na pH od 3 do 9) , ak je to nevyhnutné. Príprava vhodných parenterálnych prostriedkov za sterilných podmienok je ľahko . realizovaná s použitím štandardných farmaceutických techník dobre známych odborníkom v odbore.
Na orálne a parenterálne podanie človeku je denná dávka eletriptánu obyčajne od 0,001 do 0,50 mg/kg (v jednej dávke alebo rozdelená do viacerých dávok).
Tak môžu tablety alebo kapsuly obsahujúce komplex obsahovať od 5 do 240 mg eletriptánu alebo jeho soli, na podanie v jednej alebo dvoch alebo viacerých dávkach, podľa potreby. Lekár môže za akýchkoľvek okolností určiť skutočnú dávku, ktorá bude najvhodnejšia pre akéhokoľvek konkrétneho pacienta a táto dávka sa bude líšiť podľa veku, hmotnosti a odpovede konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávky sú príkladmi pre priemerný prípad. Môžu samozrejme existovať prípady, v ktorých sú požadované vyššie alebo nižšie dávky a také prípady patria do rozsahu predkladaného vynálezu.
Komplex môže byť taktiež podaný intranazálne alebo inhaláciou a výhodne je podaný ako jedna dávka alebo viacero dávok vo forme suchého inhalačného prášku alebo aerosólového spreja z tlakovaného zásobníka, pumpy, atomizéru, spreja alebo nebulizéru, s použitím alebo bez použitia vhodného hnacieho plynu, ako je napríklad dichlórdifluormetán, trichlórfluórmetán, dichlórdortetrafluoretán, hydrofluoralkán, ako je 1,1,1,2-tetrafluoretán (HFA 134A (obchodná známka) alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropán (HFA 227EA (obchodná známka)), oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade tlakovaných aerosólov môže byť dávková jednotka odmeraná chlopňou. Tlakovaný zásobník, pumpa, atomizér, sprej alebo nebulizér môže obsahovať roztok alebo suspenziu komplexu, napríklad s použitím zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpoúšťadla, a táto suspenzia môže ďalej obsahovať klzné činidlo, napríklad sorbitan-trioleát. Kapsuly a patróny (vyrobené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalátore alebo v .insuflátore môžu byť pripravené tak, aby obsahovali práškovú zmes komplexu a vhodné práškové bázy, ako je laktóza alebo škrob.
Aerosólové prípravky alebo prípravky suchého prášku sú výhodne vyrobené tak, že každá dávka alebo „vdych obsahuje od 1 do 16 mg eletriptánu.
Alternatívne môže byť komplex podaný vo forme čipku alebo pesaru, alebo môže byť aplikovaný lokálne vo forme pleťovej vody, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Komplex sa môže tiež podať transdermálne, napríklad s použitím kožnej náplasti.
Na lokálnu aplikáciu na kožu môže byť komplex pripravený vo forme vhodnej masti obsahujúcej komplex suspendovaný alebo rozpustený napríklad v zmesi jednej alebo viacerých následujících složiek: minerálneho oleja, kvapalnej vazelíny, bielej vazelíny, propylénglykolu, polyoxyetylénpolyoxypropylénovej zlúčeniny, emulgačného vosku a vody. Alternatívne môže byť prostriedok formulovaný ako pleťová voda alebo krém, môže byť suspendovaný alebo rozpustený napríklad v smesi jednej alebo viacerých nasledujúcich zložiek: v minerálnom oleji, sorbitan-monostearáte, polyetylénglykole, kvapalnom parafíne, polysorbáte 60, cetylesteroch vosku, v cetearylalkohole, 2-oktyldodekanole, benzylalkohole a vo vode.
Komplex podía predkladaného vynálezu môže byť pripravený z vodného roztoku alebo z kaše eletriptánu alebo jeho soli, a cyklodextrínu alebo jeho soli, s použitím bežných metód. Ak sa požaduje pevný komplex, tak môže byť roztok alebo kaša sušená postrekom alebo lyofilizáciou. Alternatívne môžu byť eletriptán alebo jeho soľ a cyklodextrín alebo jeho soľ zmiesené a prášková zmes sa môže zvlhčiť vodou. . Zmes môže byť potom dôkladne premiesená so ziskom pasty, ktorá sa môže sušiť pri zvýšenej teplote, výhodne za redukovaného tlaku, na odstránenie vody. Sušený komplex sa môže rozdrviť a preosiať cez sito, čim sa získajú častice vhodnej veľkosti.
Pevný komplex môže byť potom pripravený na podanie vo forme farmaceutického prostriedku za použitia štandardných metód, ako je - v prípade vodného prípravku - rozpustenie komplexu vo vode. Ďalšia vhodná prísada, riedidlo alebo nosič sa môže pridať do prostriedku v stupni miesenia alebo tvorenia zmesi. Alternatívne môže byť farmaceutický prostriedok obsahujúci komplex podľa predkladaného vynálezu pripravený priamo zmiesením eletriptánu, alebo jeho soli, a.cyklodextrínu, alebo jeho soli, s vhodným riedidlom, nosičom alebo s prísadou.
Komplex sa môže podať súčasne s prokinetickým činidlom (napríklad metoklopramidom) alebo antiemetickým činidlom.
Je potrebné si uvedomiť, že termín „liečba označuje kuratívnu, paliatívnu a profylaktickú liečbu.
Výhodne je komplex podaný ako farmaceutický prostriedok, najlepšie vo forme vodného roztoku.
Výhodne je farmaceutický prostriedok pripravený na parenterálne podanie, napríklad na intranazálne podanie.
Výhodne obsahuje farmaceutický prostriedok·, výhodne vodný farmaceutický prostriedok, jednu alebo viacero z nasledujúcich prísad, riedidiel alebo nosičov:
(a) antioxidačné činidlo, napríklad kyselinu citrónovú alebo kyselinu askorbovú;
(b) ďalšie rozpúšťadlo, napríklad etanol, glycerol alebo PEG200-400; a (c) organický polymér, napríklad organický polymér rozpustný vo vode, ako je karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidon alebo hydroxypropylmetylcelulóza.
Prítomnosť antioxidačného činidla zvyšuje stabilitu prostriedku.
Prítomnosť organického polyméru alebo ďalšieho rozpúšťadla optimalizuje biologickú dostupnosť a zvyšuje absorpciu a rýchlosť nástupu účinku eletriptánu.
Výhodne poskytuje predkladaný vynález farmaceutický prostriedok, výhodne vodný farmaceutický prostriedok, obsahujúci od 10 do 150 mg/g eletriptánu alebo jeho soli (výhodne hemisulfátu), a od 10 do 30% hmôt./hmôt, sulfobutyléter-beta-cyklodextrínu.
Výhodne prostriedok obsahuje až 1% hmôt./hmôt, antioxidačného činidla, ako je kyselina citrónová alebo askorbová..
Výhodne prostriedok obsahuje až 30% hmôt./hmôt. ďalšieho rozpúšťadla, ako je napríklad etanol, glycerol alebo PEG200400, výhodne je týmto rozpúšťadlom glycerol.
Výhodne prostriedok obsahuje až 0,5% hmôt./hmôt.- organického polyméru, ako je napríklad organický polymér rozpustný vo vode, ako je karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrrolidon alebo hydroxypropylmetylcelulóza, výhodne karboxymetylcelulóza alebo polyvinylpyrolidon.
| Výhodne prostriedok obsahuje od 10 do | 150 | mg/g | hemisulfátu |
| eletriptánu. | |||
| Výhodne prostriedok obsahuje od 20 do eletriptánu. | 110 | mg/g | hemisulfátu |
| Výhodne prostriedok obsahuje od 50 do eletriptánu. | 120 | mg/g | hemisulfátu |
| Výhodne prostriedok obsahuje od 10 sulfobutyléter-beta-cyklodextrinu. | do | 30% | hmôt./hmôt. |
| Výhodne prostriedok obsahuje od 15 sulfobutýléter-beta-cyklodextrinú. | do | 25% | hmôt./hmôt. |
| Výhodne prostriedok obsahuje od 0, 10 kyseliny askorbovej. | do | 1, 0% | hmôt./hmôt. |
| Výhodne prostriedok obsahuje od 0,25 kyseliny askorbovej. | do | 0,80% | hmôt./hmôt. |
| Výhodne prostriedok obsahuje od 0,30 kyseliny askorbovej. | do | 0, 60% | hmôt./hmôt. |
| Výhodne prostriedok obsahuje od 5,0 glycerolu. | do | 30, 0% | hmôt./hmôt. |
| Výhodne prostriedok obsahuje od 10,0 glycerolu. | do | 25,0% | hmôt./hmôt. |
Výhodne prostriedok obsahuje od 10,0 do 20,0% hmôt./hmôt, glycerolu.
Výhodne prostriedok obsahuje od 0,05 do 0,5% hmôt./hmôt, karboxymetylcelulózy alebo polyvinylpyrolidonu.
Výhodne prostriedok obsahuje od 0,05 do 0,2% hmôt./hmôt, karboxymetylcelulózy alebo polyvinylpyrolidonu.
| na | Výhodne je pH pH 4,0 až 9,0. | vodného | farmaceutického | prostriedku | upravené |
| na | Výhodne je pH pH 4,0 áž 7,0. | vodného | farmaceutického | prostriedku | upravené |
| na | Výhodne je pH pH 4,0 až '5,0 . | vodného | farmaceutického | prostriedku | upravené |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu vodných farmaceutických prostriedkov obsahujúcich komplex podľa predkladaného. vynálezu. Prostriedky boli pripravené pridaním hemisulfátu eletriptánu, sulfobutyléter-beta-cyklodextrínu, glycerolu alebo polyvinylpyrolidonu, a kyseliny askorbovej do vody (v dostatočnom množstve na to, aby tvorila 80% konečného objemu požadovaného prostriedku). Zmes sa miesila na rozpustenie pevných látok a vzniknutý roztok se upravil na požadované pH s použitím IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom se pridala voda na dosiahnutie požadovaného konečného objemu. Použitý sulfobutyléter-beta-cyklodextrín mal priemernú sulfobutyléterovú substitúciu 6,5 na molekulu cyklodextrínu, a každá sulfobutyléterová jednotka bola prítomná vo forme sodnej soli.
je vodný
Príklad 1 ··.- .Prostriedok vhodný na intranazálne podanie prostriedok, ktorý obsahuje:
100 mg/g hemisulfátu eletriptánu;
20% hmôt./hmôt. sulfobutyléter-beta-cyklodextrínu;
15% hmôt./hmôt, glycerolu; a
0,5% hmôt./hmôt. kyseliny askorbovej; a pH prostriedku se upraví na pH 4,0 až 5,0, výhodne
4,5, za použitia vodného roztoku hydroxidu sodného.
Príklad 2
Prostriedok vhodný na intranazálne podanie prostriedok, obsahujúci:
mg/g hemisulfátu eletriptánu;
20% hmôt./hmôt, sulfobutyléter-beta-cyklodextrínu;
0,15% hmôt./hmôt, polyvinylpyrolidonu; a
0,5% hmôt./hmôt, kyseliny askorbovej; a pH prostriedku se upraví na pH 4,0 až 5,0, výhodne
4,5, za použitia vodného roztoku hydroxidu sodného.
Príklad 3
Prostriedok vhodný na intranazálne podanie prostriedok obsahujúci:
mg/g hemisulfátu eletriptánu;
20% hmôt./hmôt, sulfobutyléter-beta-cyklodextrínu;
20% hmôt./hmôt. glycerolu; a
0,7% hmôt./hmôt, kyseliny askorbovej; a približne je vodný približne je vodný pH prostriedku sa upraví.na pH 4,0 až 5,0, výhodne približne
4,5, za použitia vodného roztoku hydroxidu sodného.
Príklad 4
Prostriedok vhodný na intranazálne podanie je vodný prostriedok, obsahujicí:
mg/g hemisulfátu eletriptánu;
20% hmôt./hmôt, sulfobutyléter-beta-cyklodextrinu;
0,10% hmôt./hmôt, polyvinylpyrrolidonu; a
0,7% hmôt./hmôt, kyseliny askorbovej; a pH prostriedku se upraví na pH 4,0 až 5,0, výhodne približne
4,5, za použitia vodného roztoku hydroxidu sodného.
Biologická aktivitaKomplex podlá predkladaného vynálezu môže byť testovaný na dráždivé účinky na nosnej sliznici nasledujúcim zpôsobom.
Pripravia sa nasledujúce testovacie roztoky:
(1) vodný roztok obsahujúci 10% hmôt./hmôt, hydroxypropyl-betacyklodextrinu (obsahujúceho priemerne 0,6 hydroxypropylových skupín na molekulu cyklodextrínu);
(2) vodný roztok obsahujúci 17% hmôt./hmôt, sulfobutyléterbeta-cyklodextrínu podľa predkladaného vynálezu;
(3) vodný roztok obsahujúci 10% hmôt./hmôt, hydroxypropyl-betacyklodextrínu (obsahujúceho priemerne 0,6 hydroxypropylových skupín na molekulu cyklodextrínu) a 50 mg/ml hemisulfátu eletriptánu; a (4) vodný roztok obsahujúci 17% hmôt./hmôt, sulfobutyléterbeta-cyklodextrinu podľa predkladaného vynálezu a 50 mg/ml hemisulfátu eletriptánu.
pH všetkých vyššie uvedených roztokov se upravilo na pH 4,2 +/- 0,2.
Na tieto testy se použili samice Sprague-Dawley krýs. Zvieratá mali približne 7 týždňov a mali priemernú telesnú hmotnosť 199 g. Každý pokus bol zrealizovaný na skupine piatich krýs.
μΐ testovaného roztoku sa instilovalo do ľavej nozdry každej krysy v testovanej skupine. Krysy v každej skupine boli ošetrované raz denne rovnakým testovaným roztokom počas 7 dní. Krysy v každej skupine sa denne sledovali na mortalitu a klinické príznaky. Krysy boli zvážené v dňoch 2, 1 a 7 testu.
8. deň testu sa krysy utratili a urobilo se makroskopické a histopatologické vyšetrenie tkaniva respiračného traktu každej krysy.
Neboli zaznamenané žiadne úmrtia. Výsledky ukázali, že testované roztoky (1), (2) a (4) nevyvolali žiadne lézie. Testovaný roztok (3) indukoval minimálnu až strednú hyperpláziu a metapláziu respiračného epitelu a exsudát v lumen. Tieto nálezy boli interpretované ako príznaky minimálnej až miernej iritáce nazálnej sliznice.
Záverom možno povedať, že testovaný roztok (4), obsahujúci komplex hemisulfátu eletriptánu a sulfobutyléter-betacyklodextrinu, nebol dráždivý pre nosnú sliznicu pri intranazálnom podaní.
Claims (26)
1. Farmaceutický prostriedok pre parenterálne podanie, obsahuje vzorca (I) komplex v y z n eletriptánu nazálne, u j ú c i cyklodextrinového inhalačné alebo sa t ý m, že derivátu znamenajú kde
Rla’g,
-O(CH2) 4SO3H;
s podmienkou, že aspoň jeden z Rla_g alebo jeho farmaceutický prijateľnú farmaceutický prijateľnú prísadu, každý nezávisle -OH alebo znamená -0 (CH2) 4SO3H;
soľ;
riedidlo alebo nosič.
Prostriedok podlá nároku 1, vy , že priemerný počet -O(CH2)íSO3H vzorca (I) je v rozmezí od 6,1 do 6,9.
2.
značuj úci skupín na molekulu sa t ý derivátu
3. Prostriedok podľa nároku 1 alebo 2 v y a t ý m, že každá -O(CH2)4SO3H skupina, značuj prítomná v vzorca (I) je vo forme soli alkalického kovu.
deriváte
Prostriedok podľa ktoréhokoľvek predchádzaj úcich nárokov, vyznačujúc i sa tým, že molárny pomer eletriptánu:cyklodextrinovému derivátu vzorca (I) je v rozmezi od 1:1 do 15:1.
4, vyznač ú c i sa t ý m, že molárny pomer eletriptánu:cyklodextrinovému derivátu vzorca (I) je v rozmezi od 1:1 do 10:1.
5. Prostriedok podľa nároku
6,5 na molekulu cyklodextrinu a kde je každá sulfobutyléterová jednotka prítomná vo forme sodnej soli;
0,10% hmôt./hmôt, polyvinylpyrolidonu; a
0,7% hmôt./hmôt, kyseliny askorbovej;
kde pH prostriedku je upravené na pH 4,0 až 5,0, výhodne na pH 4,5, za použitia vodného roztoku hydroxidu sodného.
6. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov ,vyznačujúci sa tým, že eletriptán je prítomný vo forme hemisulfátovej soli.
7. Prostriedok podľa nároku 6,vyznačuj úc i sattý m, že obsahuje od 50 do 120 mg/g hemisulfátu eletriptánu.
8. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúcisa tým, že obsahuje od 15 do 25% hmôt./hmôt. sulfobutyléter-beta-cyklodextrinu.
9. Prostriedok podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že obsahuje jedno alebo viacero antioxidačných činidiel, spolurozpúšťadiel a organických polymérov.
10. Prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m, že antioxidačným činidlom je kyselina askorbová.
11. Prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 0,25 do 0,80% hmôt./hmôt, kyseliny askorbovej.
vyznačuj úcisa tý m,·-· že spolurozpúšťadlom je glycerol.
12. Prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 9 až 11
13. Prostriedok podlá nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 0,25 do 0,80% hmôt./hmôt, glycerolu.
14. Prostriedok podlá akéhokoľvek z nárokov 9 až 13 vyznačujúci sa tým, že organickým polymérom je karboxymetylcelulóza alebo polyvinylpyrolidon..
15. Prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 0,05 do 0,20% hmôt./hmôt, karboxymetylcelulózy alebo polyvinylpyrolidonu.
16. Prostriedok podľa akéhokoľvek z predcházajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, žejeve forme vodného roztoku.
17. Vodný prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci s a tým, že má pH od 4,0 do 5,0.
18. Prostriedok podľa akéhokoľvek z.nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že je upravený na intranazálne podanie.
19. Prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že je upravený na inhalačné podanie.
20% hmôt./hmôt, sulfobutyléter-beta-cyklodextrínu definovaného v nároku 1, ktorý má priemernú sulfobutyléterovú substitúciu
20% hmôt./hmôt, glycerolu; a
0,7% hmôt./hmôt, kyseliny askorbovej;
kde pH prostriedku je upravené na pH 4,0 až 5,0, výhodne na pH 4,5, s použitím vodného roztoku hydroxidu sodného.
20% hmôt./hmôt, sulfobutyléter-beta-cyklodextrínu definovaného v nároku 1, ktorý má priemernú sulfobutyléterovú substitúciu 6,5 na molekulu cyklodextrinu a kde je každá sulfobutyléterová jednotka prítomná vo forme sodnej soli;
20. Prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyz načujúci sa tým, že je upravený na parenterálne podanie.
21. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa jedná o vodný roztok obsahujúci:
80 mg/g hemisulfátu eletriptánu;
22. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ide o vodný roztok obsahujúci:
80 mg/g hemisulfátu eletriptánu;
23. Zpôsob liečby cicavca s ochorením, u ktorého je indikovaná liečba agonistom 5HTiB/id receptora, vyznačujúca sa tým, že uvedenému cicavcovi sa podá účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov.
24. Spôsob liečby migrény alebo prevencie recidívy migrény cicavcaca vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi sa podá účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 22.
25. Spôsob prípravy komplexu podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že' zahŕňa kombinovanie eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, s derivátem cyklodextrínu, alebo s jeho farmaceutický prijateľnou soľou.
26. Spôsob prípravy prostriedku podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 22 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kombinovanie (i) komplexu podľa nároku 1, alebo (ii) eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, a derivátu cyklodextrínu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, s farmaceutický prijateľným riedidlom, nosičem alebo prísadou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9915231.6A GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Pharmaceutical complex |
| PCT/IB2000/000746 WO2001000243A1 (en) | 1999-06-29 | 2000-06-02 | Pharmaceutical complex |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18932001A3 true SK18932001A3 (sk) | 2002-09-10 |
Family
ID=10856302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1893-2001A SK18932001A3 (sk) | 1999-06-29 | 2000-06-02 | Farmaceutický komplex |
Country Status (44)
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9915231D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| NZ537995A (en) | 2002-08-20 | 2007-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Inclusion complex of aripiprazole in a substituted b-cyclodextrin |
| GB0329918D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Intranasal compositions |
| CN1296391C (zh) * | 2004-03-04 | 2007-01-24 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用 |
| GB0613925D0 (en) | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
| CN101957330B (zh) * | 2010-06-12 | 2013-10-09 | 南京巨环医药科技开发有限公司 | 磺丁基倍他环糊精含量的测定方法 |
| WO2017122161A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| US20190224171A1 (en) * | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Insys Development Company, Inc. | Liquid rizatriptan compositions |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| HU210921B (en) | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU212730B (en) | 1990-03-28 | 1996-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1992006973A1 (en) | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| RU2143896C1 (ru) | 1993-03-05 | 2000-01-10 | Хексаль Аг | Кристаллический комплекс циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина, способ его получения и содержащие его фармацевтические составы |
| AU2118195A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Dendritech Inc. | Bioactive and/or targeted dendrimer conjugates |
| GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| CA2257860A1 (en) | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Farmarc Nederland B.V. | Inclusion complex containing indole selective serotonin agonist |
| US5998462A (en) | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| GB9704498D0 (en) | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compound |
| SK284462B6 (sk) | 1997-07-03 | 2005-04-01 | Pfizer Inc. | Vodná farmaceutická kompozícia obsahujúca eletriptan hemisulfát a jej použitie |
| GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
| GB9915231D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
-
1999
- 1999-06-29 GB GBGB9915231.6A patent/GB9915231D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-26 CO CO00039185A patent/CO5170494A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-02 NZ NZ515235A patent/NZ515235A/en unknown
- 2000-06-02 CA CA002376847A patent/CA2376847C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-02 WO PCT/IB2000/000746 patent/WO2001000243A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-02 UA UA2001129200A patent/UA66932C2/xx unknown
- 2000-06-02 AP APAP/P/2001/002369A patent/AP2001002369A0/en unknown
- 2000-06-02 MX MXPA01013274A patent/MXPA01013274A/es active IP Right Grant
- 2000-06-02 YU YU87501A patent/YU87501A/sh unknown
- 2000-06-02 BR BR0011845-1A patent/BR0011845A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-02 CN CNB008097127A patent/CN1198654C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-02 DZ DZ013320A patent/DZ3320A1/fr active
- 2000-06-02 EE EEP200100697A patent/EE200100697A/xx unknown
- 2000-06-02 KR KR1020017016844A patent/KR20020015067A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-02 DE DE60018744T patent/DE60018744T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 PL PL00352902A patent/PL352902A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-02 GE GE4655A patent/GEP20043377B/en unknown
- 2000-06-02 CZ CZ20014572A patent/CZ20014572A3/cs unknown
- 2000-06-02 JP JP2001505950A patent/JP4454900B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-02 IL IL14634100A patent/IL146341A0/xx unknown
- 2000-06-02 OA OA1200100328A patent/OA11964A/en unknown
- 2000-06-02 AT AT00929741T patent/ATE290884T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 SK SK1893-2001A patent/SK18932001A3/sk unknown
- 2000-06-02 ES ES00929741T patent/ES2235879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 EA EA200101106A patent/EA003908B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 EP EP00929741A patent/EP1189640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 HU HU0201629A patent/HUP0201629A3/hu unknown
- 2000-06-02 AU AU47741/00A patent/AU770169B2/en not_active Ceased
- 2000-06-02 TR TR2001/03827T patent/TR200103827T2/xx unknown
- 2000-06-06 PA PA20008496801A patent/PA8496801A1/es unknown
- 2000-06-22 GT GT200000102A patent/GT200000102A/es unknown
- 2000-06-27 AR ARP000103223A patent/AR033337A1/es unknown
- 2000-06-27 PE PE2000000648A patent/PE20010346A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 UY UY26224A patent/UY26224A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 TN TNTNSN00142A patent/TNSN00142A1/fr unknown
- 2000-06-28 SV SV2000000112A patent/SV2002000112A/es unknown
- 2000-06-29 US US09/606,508 patent/US6713461B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 EC EC2000003551A patent/ECSP003551A/es unknown
-
2001
- 2001-11-16 IS IS6163A patent/IS6163A/is unknown
- 2001-11-26 BG BG106151A patent/BG106151A/xx unknown
- 2001-12-20 ZA ZA200110454A patent/ZA200110454B/xx unknown
- 2001-12-21 HR HR20010951A patent/HRP20010951A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-24 MA MA26450A patent/MA26801A1/fr unknown
- 2001-12-28 NO NO20016430A patent/NO20016430L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-30 US US10/812,440 patent/US20040186076A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-04-13 JP JP2006111074A patent/JP2006257091A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU712546B2 (en) | Inclusion complex containing indole selective serotonin agonist | |
| RU2400227C2 (ru) | Состав, содержащий твердую дисперсию базедоксифен ацетата | |
| US20050222086A1 (en) | Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2006257091A (ja) | 医薬錯体 | |
| KR20060134146A (ko) | 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터로서의 바제독시펜아스코르베이트 | |
| JP3518601B2 (ja) | エバスタイムまたはその類似体に基づく医薬組成物 | |
| CA2321369C (en) | Dosing regimens for lasofoxifene | |
| CZ2001357A3 (cs) | Prevence recidivy migrény | |
| AU659311B2 (en) | The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy | |
| MXPA02008376A (es) | Material cristalino. | |
| JP2000072677A (ja) | 抗真菌性組成物 | |
| JPS58116423A (ja) | メタノプロスタサイクリン製剤組成物 | |
| JPH11508916A (ja) | トリアゾリルメチル−インドールエチルアミン重硫酸塩 | |
| CN1225018A (zh) | 含有吲哚选择性的5－羟色胺激动剂的包合配合物 |