CN1296391C - 氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1296391C CN1296391C CNB2004100167133A CN200410016713A CN1296391C CN 1296391 C CN1296391 C CN 1296391C CN B2004100167133 A CNB2004100167133 A CN B2004100167133A CN 200410016713 A CN200410016713 A CN 200410016713A CN 1296391 C CN1296391 C CN 1296391C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- amine
- cyclodextrin
- carboxyalkyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Abstract
本发明公开氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和用途。该类化合物的化学结构通式见下；其制备方法是在碱存在的条件下，将卤代氟代烷基羧酸与母体环糊精在溶剂中混合，加入酸，将得到的包含氟代羧烷基环糊精醚的混合液与反应物混合，即得该类化合物；该制备工艺简单，易于操作和控制，生产成本低廉，有利于推广应用。作为药物敷料应用时，该类化合物能极大改善药物在溶液中的溶解度，明显提高药物的稳定性；作为手性助剂应用时，能应用于毛细管电泳和气相色谱等中进行手性化合物拆分，操作简便，分离度较高，分离成本低。此外，该类化合物还能够用于农药、有机废弃物、染料、着色剂、相片显色耦合剂、香料、香精或食品添加剂等的制备。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种环糊精类化合物及其制备方法和用途，特别是氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
环糊精是由6～8个或更多个D-吡喃葡萄糖单位通过1～4苷键连接而形成的环状化合物，其中α-环糊精由6个D-吡喃葡萄糖单元构成，β-环糊精是由7个D-吡喃葡萄糖单元构成，γ-环糊精由8个D-吡喃葡萄糖单元构成。由于环糊精类化合物具有独特的空间构型，它们可以和许多化合物包括一些具有生理活性的物质例如药物相互作用生成组合物，而药物与环糊精相互作用生成组合物可以改善药物在人体内的吸收和分布，因此环糊精是一种重要的药用敷料，主要体现在①增加药物的稳定性，如防止药物挥发、升华；防氧化，防光分解，防化学介质分解等；②提高药物的生物利用度；③减轻或消除药物的毒副作用；④矫味，通过生成组合物改善药物原有的不良气味；⑤防止易潮解药物吸潮和使液体药物固体化，等等。但多数环糊精-药物组合物在体内的溶解性能仍然不能令药物学家满意，这是因为未经修饰的母体环糊精，特别是β-环糊精，在水中的溶解度较低(约17克/千克水)。另外，环糊精作为一种手性填料还在手性化合物的拆分研究中展现出良好的应用前景，特别是近年来在毛细管电泳和气相色谱中的应用使得环糊精在药物分析领域倍受关注。但母体环糊精特别是β-环糊精较低的溶解度同样也限制了它们在手性化合物拆分领域的进一步应用。
为克服母体环糊精的局限性，许多研究组织积极致力于新型环糊精化合物的设计合成研究。专利文献US 3459731、EP-A-149197、EP-A-197571等报道了许多环糊精化合物，这些化合物在一定程度上均增加了在水中的溶解度。另外，专利文献EP-A-146841、EP-A-147685和EP-A-499322还报道了一些相关的胺基烷基取代的或烷基、羟基烷基和羧基烷基取代的环糊精醚类化合物。Gyula Vigh在专利US 6391862 B1中报道的一类环糊精酯类化合物可作为手性拆分试剂用于毛细管电泳手性异构体的拆分研究。
其他的一些相关报道：
US 6045812 Cyclodextrin derivatives
US 6165995 Cyclodextrin-derivatives and methods for the preparation thereof
US 6204256 B1 Acylated cyclodextrin derivatives
US 6042723 Mono-and di-derivatives of cyclodextrins，synthesis thereof and purificationand use thereof in a support
US 6046177 Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceuticalformulations
US 5594125 Water-soluble cyclodextrin derivatives with lipophilic substituents andprocess for their preparation
US 6570009 B1 Region-selective method for preparing cyclodextrin C-6 monosulfonylderivatives
US 5134127 Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and theuse thereof
目前尚未见到氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用方面的报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有氟原子取代的新型环糊精醚类化合物——氟代羧烷基环糊精醚类化合物；目的之二是提供该类化合物的制备方法，目的之三是提供该类化合物的用途。
本发明的技术构思是这样的：
以往的研究表明，母体环糊精上取代基数目的增加和取代基体积的增大会遮蔽环糊精分子结构中的孔穴部位从而削弱药物分子和环糊精分子的相互作用，从这个角度讲相对较低的取代度是有利的；但从另一方面来讲，取代度适当增加有利于环糊精化合物溶解度的改善并且极性基团的引入有利于降低环糊精类化合物的溶血性；因此，本发明综合考虑，引入适当个数的极性取代基既可以保持环糊精分子和药物分子之间的有效相互作用，又能够增加组合物的溶解度。另外，作为手性拆分助剂，环糊精化合物和手性分子之间的作用力中氢键作用力是很重要的，因此在母体环糊精分子中引入一些易形成氢键作用力的极性侧链，不但能够改善环糊精化合物的溶解度，而且能够调节其和手性分子之间的作用模式，从而更有效地发挥手性拆分作用。本发明中在环糊精化合物侧链结构的特定部位引入氟原子，替代原来的氢原子，并引入易形成氢键作用力的羧基作为极性基团，增加化合物的水溶性。实验结果也进一步证实，具有适当取代度的新型环糊精化合物在保证溶解度增加的基础上，表现出了较强的手性拆分能力。
(一)氟代羧烷基环糊精醚类化合物
本发明氟代羧烷基环糊精醚类化合物的化学结构通式如下：
其中：CD是母体化合物环糊精；这里的环糊精指包括α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中的一种，特别优选β-环糊精；
O1是母体化合物环糊精中葡萄糖单位上的羟基上的氧；
n是包括数字0～5中的一种，优选0～3，特别优选0、1；
R1和R2均是包括氢或氟中的一种；这里的R1和R2同时为氟，或者R1和R2中的一个为氟，另一个为氢，但是R1和R2不同时为氢；
M是包括氢，铵，取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺形成的铵根，取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺形成的铵根，或者金属元素等中的一种。这里的取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺，是包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺的异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、3，5-二甲基吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、2-甲基哌嗪、3-甲基哌嗪、2，6-二甲基哌嗪、三甲胺、三乙胺或三丙胺等中的一种，优选氨、甲胺、乙胺、丙胺、二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、吗啉或N-甲基哌嗪等中的一种，特别优选氨、甲胺、三乙胺或吗啉等中的一种；这里的取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺，是包括苯胺、取代苯胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、吡啶、取代吡啶、喹啉、取代喹啉、异喹啉、取代异喹啉或奎宁等中的一种；这里的金属元素，是包括碱金属元素或碱土金属元素等中的一种，优选钠或钾等中的一种。
G是包括烷氧基，氨基，取代脂肪族伯胺或仲胺，或者取代芳香族伯胺或仲胺等中的一种。这里的烷氧基中的烷基是包括具有1～6个碳原子的直链烷基、支链烷基或环状烷基等中的一种，是包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基等中的一种，优选包括具有1～3个碳原子的烷基等中的一种，特别优选包括甲基或乙基等中的一种。这里的取代脂肪族伯胺或仲胺，是包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺的异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、3，5-二甲基吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、2-甲基哌嗪、3-甲基哌嗪或2，6-二甲基哌嗪等中的一种，优选氨、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、哌啶、吗啉或N-甲基哌嗪等中的一种，特别优选氨、甲胺、二乙胺或N-甲基哌嗪等中的一种。这里的取代芳香族伯胺或仲胺，是包括苯胺、取代苯胺、N-甲基苯胺、取代N-甲基苯胺、N-乙基苯胺或取代N-乙基苯胺等中的一种，优选苯胺、取代苯胺或N-甲基苯胺等中的一种，特别优选苯胺或N-甲基苯胺等中的一种。
本发明在侧链的特定部位引入氟原子和羧基官能团，增强了母体环糊精和客体小分子的氢键作用力，在增加化合物溶解性的同时通过对取代度的控制降低本发明化合物的溶血性。氟原子的引入和羧基官能团的衍生化能够调节母体环糊精类化合物和不同客体小分子之间的作用力和作用方式，特别是和手性药物以及手性农药分子之间的作用模式，在增强客体小分子化合物溶解性的基础上，还能够对其中的手性分子进行高效手性拆分。
(二)氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法
本发明氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法包括如下步骤：
①在碱存在的条件下，将卤代氟代烷基羧酸与母体环糊精在溶剂中混合；
②加入酸，得到包含氟代羧烷基环糊精醚的混合液；
③将该混合液与反应物混合，得氟代羧烷基环糊精醚类化合物。
这里所述的反应物分为三大类，当反应物是包括氨溶液，取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺溶液，取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺溶液，碱金属元素或碱土金属元素，或者由碱金属元素或碱土金属元素形成的相应的碱溶液等中的一种的时候，该混合液与反应物发生中和反应得反应液，浓缩该反应液，即生成相应的氟代羧烷基环糊精醚铵盐或氟代羧烷基环糊精金属盐等；当反应物是醇类化合物的时候，该混合液与反应物发生酯化反应，生成氟代羧烷基环糊精醚酯类化合物；当反应物是胺类化合物的时候，该混合液与反应物发生酰化反应，生成氟代羧烷基环糊精醚酰胺类化合物。
从以上制备方法能够看出，本发明化合物的制备工艺简单，易于操作和控制，生产成本低廉，有利于推广应用。
(三)氟代羧烷基环糊精醚类化合物的用途
本发明中所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物能够和许多化学物质作用生成组合物，无论这些化学物质是否具有生物活性或具有治疗疾病的功能，这些化学物质包括药物、农药、有机废弃物、染料、着色剂、相片显色耦合剂、香料、香精或食品添加剂等中的一种。这里的药物是专指包括天然产物、化学合成药物、人类用药或兽用药等中的一种；这里的农药主要是指用于预防、控制为害农业、林业、牧业及有关方面的病、虫、草害等有害生物和有目的地调节植物、昆虫生长的化学药品或来源于生物和其他天然物质的一种乃至几种物质的混合物及其制剂，是包括除草剂、杀虫剂或杀真菌剂等中的一种；这里的有机废弃物是指包括实验室或工厂等单位废弃或排污后的可能危害环境的有害有机化合物，是包括存留在河流、土壤或者大气等环境中的有害物质。优选具有生物活性的化学物质，包括药物、农药或有机废弃物等中的一种，特别优选药物。
本发明在环糊精化合物侧链结构的特定部位引入氟原子，替代原来的氢原子，同时引入羧基作为极性基团能够增加药物的溶解性能和稳定性，特别是对于含有极性基团或是具有酸性官能团的化学物质能够明显增加它们的溶解性能和稳定性，即本发明所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物与药物生成药物-环糊精化合物组合物时，能增加药物的溶解性能和药物的稳定性。因此，本发明的化合物能够作为药物敷料用于片剂、胶囊剂、丸剂、粉针剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、栓剂、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、糖浆剂、注射剂等各种通过口服、静脉、皮肤、直肠和阴道等途径给药的剂型的制备。
本发明在环糊精化合物侧链结构的特定部位引入氟原子，替代原来的氢原子，并引入易形成氢键作用力的羧基作为极性基团，还能够调节环糊精化合物和手性分子之间的作用模式，因此本发明的化合物可以作为手性助剂，应用于毛细管电泳和气相色谱中进行手性化合物的拆分。在实施例中，通过实验进一步进行了证实。
因此，本发明化合物的主要用途有二个：一是作为药物敷料，二是作为手性拆分剂。所以，本发明对现有环糊精类化合物的结构进行改造，经改进的氟代羧烷基环糊精醚类化合物在作为药物敷料使用时，能够极大地改善药物在溶液中的溶解度，明显提高药物的稳定性，解决了目前环糊精类化合物作为药物敷料使用时所存在的主要技术难题。此外，氟代羧烷基环糊精醚类化合物作为手性助剂，能够应用于毛细管电泳和气相色谱等中进行手性化合物的拆分，被拆分对映异构体的分离度较高，能够达到基线分离，操作简便，手性助剂易于分离，分离成本低。
氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其组合物除了能够用于上述的制备药物以外，其他如农药、有机废弃物、染料、着色剂、相片显色耦合剂、香料、香精或食品添加剂等化学物质的制备与药物的制备有相似之处，氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其组合物同样也能够用于这类化学物质的制备。
附图说明
图1为本发明的三种消旋体A、B、C的毛细管电泳分离图。
图2为本发明的二种消旋体D和E的毛细管电泳分离图。
具体实施方式
本发明公开一种具有氟原子取代的新型环糊精醚类化合物——氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和用途，解决目前环糊精类化合物作为药物敷料使用时在溶解度和稳定性等方面所存在的主要技术难题，并提供手性化合物拆分的一种手性助剂；此外，该类化合物还能够在农药、有机废弃物、染料、着色剂、相片显色耦合剂、香料、香精或食品添加剂等化学物质的制备上应用，满足医疗、生产和环境保护等各方面的需要。
(一)氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法
1、本发明氟代羧烷基环糊精醚类化合物制备的具体方法
化合物W能够与母体环糊精混合，发生醚化反应。化合物W的化学结构通式如下：
其中，X是包括重氮根离子，甲烷磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基，对溴苯磺酸酯基，或者氯、溴或碘等卤素原子等中的一种，优选氯原子或溴原子中的一种，特别优选氯原子。
n、R1、R2与上文所述的相同，即与发明内容“(一)氟代羧烷基环糊精醚类化合物”中化学结构通式的对应内容部分的解释相同。
当X为氯、溴或碘等卤素原子等中的一种的时候，化合物W表示卤代氟代烷基羧酸。下面就以卤代氟代烷基羧酸为例，进一步解释本化合物制备的具体步骤。
本发明氟代羧烷基环糊精醚类化合物制备的具体方法，包括如下步骤：
①在碱存在的条件下，将卤代氟代烷基羧酸与母体环糊精在溶剂中混合，发生醚化反应；
所述的碱是包括氢化钠、氨基钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等碱性化合物中的一种，优选包括乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等中的一种，特别优选氢氧化钠；少量的碱的存在有利于提高母体环糊精中伯醇羟基的取代度，多量的碱的存在有利于提高母体环糊精中仲醇羟基的取代度，过量的碱的存在则得到取代位置不确定的产物；一般情况下，碱的用量不低于母体环糊精摩尔数的5～8倍，否则会严重影响产物的收率和取代度。
卤代氟代烷基羧酸中的卤素原子是包括氯原子或溴原子等中的一种，优选氯原子。
母体环糊精是包括α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精等中的一种，优选β-环糊精。
卤代氟代烷基羧酸和母体环糊精混合发生醚化反应时的分子摩尔数之比为1∶1～35∶1，优选5∶1～18∶1，特别优选8∶1～12∶1，通过改变卤代氟代烷基羧酸和母体环糊精的反应摩尔数之比，即可制得不同取代度的氟代羧烷基环糊精醚。
所述的溶剂是包括水、有机溶剂或水与有机溶剂组成的混悬液等中的一种，优选水。
整个反应过程可以通过硅胶薄层色谱法(TLC)进行跟踪检测，直至薄层色谱显示无新的产物点生成，说明反应已经发生完全。
本反应在常温下就能够反应，对温度没有特殊要求；但是反应的温度一般在0～90℃，优选30～80℃，特别优选60～75℃，进一步优选70℃。
本反应对反应时间没有特殊要求；但是反应时间一般在5～24小时，优选10～18小时，特别优选14小时。
②待反应完成后，加入酸，用于中和反应体系中过量的碱，得到包含氟代羧烷基环糊精醚的混合液；
所述的酸是包括稀盐酸、稀硫酸或二氧化碳等中的一种，优选稀盐酸或稀硫酸等中的一种，特别优选稀盐酸；
得到的混合液是包含卤代氟代烷基羧酸、卤素离子、金属离子等小分子物质以及氟代羧烷基环糊精醚的混合液。
③将该混合液与反应物混合，得氟代羧烷基环糊精醚类化合物。
该混合液与反应物混合反应的摩尔比在1∶0.1～1∶25，优选1∶10。
这里所述的反应物分为三大类，第一类反应物是包括氨溶液，取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺溶液，取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺溶液，碱金属元素或碱土金属元素，或者由碱金属元素或碱土金属元素形成的相应的碱溶液等中的一种，这里的取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺，取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺，碱金属元素或碱土金属元素，或者由碱金属元素或碱土金属元素形成的相应的碱均与上文所述的相同，即与本发明化合物的化学结构通式中M中的对应内容部分的解释相同。
第二类反应物是醇类化合物，这里的醇类化合物是包括由1～6个碳原子的直链烷基、支链烷基或环状烷基构成的脂肪醇或脂环醇等中的一种，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、戊醇、叔戊醇、己醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇或环己醇等中的一种，优选具有1～3个碳原子的脂肪醇等中的一种，特别优选甲醇或乙醇等中的一种。
第三类反应物是胺类化合物，这里的胺类化合物是包括氨、取代脂肪族伯胺或仲胺、取代芳香族伯胺或仲胺等中的一种，例如氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺的异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、3，5-二甲基吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、2-甲基哌嗪、3-甲基哌嗪、2，6-二甲基哌嗪、苯胺、取代苯胺、N-甲基苯胺、取代N-甲基苯胺、N-乙基苯胺或取代N-乙基苯胺，优选包括氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、哌啶、吗啉或N-甲基哌嗪、苯胺、取代苯胺或N-甲基苯胺等中的一种，特别优选包括氨、乙胺、丙胺、二乙胺、二乙醇胺、吗啉、N-甲基哌嗪、苯胺或N-甲基苯胺等中的一种。
为提高氟代羧烷基环糊精醚的纯度，采取以下优化步骤或方法进行处理。
方法A(制备步骤②所得混合液的纯化方法之一)：
制备步骤②所得的混合液可采用常规方法处理以除去其中的卤代氟代烷基羧酸、卤素离子、金属离子等小分子物质，该常规方法是包括透析或反相渗透等中的一种，优选包括透析或反相渗透等中的一种；经处理后，得到主要包含氟代羧烷基环糊精醚的混合液A。
在反应中间产物的后处理中，本发明采用透析或反相渗透等方法，除去反应体系中的小分子物质和离子，革除了传统方法中使用大量有机溶剂提取的办法，几乎所有的操作都可在水溶液中进行，简化了实验操作，降低了大量有机溶剂对操作人员的毒害作用。
方法B(制备步骤②所得混合液的纯化方法之二)：
将制备步骤②所得的混合液直接倾入到过量的有机溶剂中，或将该混合液浓缩后，得浓缩液B，将浓缩液B倾入到过量的有机溶剂中，都得大量沉淀即为纯化的氟代羧烷基环糊精醚。
方法C(方法A所得混合液A的纯化方法)：
为进一步提高方法A所得的初步纯化的混合液中氟代羧烷基环糊精醚的纯度，采取以下进一步纯化的方法：
将方法A所得到的混合液A倾入到过量的有机溶剂中，或者是将方法A所得到的混合液A浓缩，得到浓缩液B，将该浓缩液B倾入到过量的有机溶剂中，都得大量沉淀即为纯化的氟代羧烷基环糊精醚。
这里所述的有机溶剂是包括甲醇、乙醇、丙酮、丙醇或丁酮等中的一种，优选包括甲醇或乙醇等中的一种，特别优选甲醇；
方法B的操作过程中，对有机溶剂的使用量没有特殊要求；但是有机溶剂的使用量一般是浓缩液B体积的4～16倍量，优选8倍量。
上面以卤代氟代烷基羧酸为例，详细叙述了本发明化合物制备的具体步骤。由于重氮根离子，甲烷磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基或者对溴苯磺酸酯基等与氯、溴或碘等卤素原子，均是制备氟代羧烷基环糊精醚过程中性质类似的离去基团，也是制备氟代羧烷基环糊精醚的化合物W中X的选择之一，即这些离去基团在制备步骤②中得到的混合液中以小分子物质的形式存在，能够进一步被纯化去除，对氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备或纯度的影响是相同的。
2、本发明氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备简要流程如下：
这里的X与与上文所述的相同，即与具体实施方式中本发明化合物的制备方法中所述的对应内容部分的解释相同。
这里的碱即氟代羧烷基环糊精醚类化合物制备具体方法的步骤①中的适当的碱。
这里的酸即氟代羧烷基环糊精醚类化合物制备具体方法的步骤②中的适当的酸。
T表示氨溶液，取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺溶液，取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺溶液，碱金属元素或碱土金属元素，或者由碱金属元素或碱土金属元素形成的相应的碱溶液中的一种。这里的取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺，取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺，金属元素，或者金属元素形成的相应的碱均与上文所述的相同，即与本发明化合物的化学结构通式中M中的对应内容部分的解释相同。
这里的醇类化合物与上文所述的相同，即与具体实施方式中本发明化合物的制备方法中的步骤③中所述的对应内容部分的解释相同。
这里的胺类化合物与上文所述的相同，即与具体实施方式中本发明化合物的制备方法中的步骤③中所述的对应内容部分的解释相同。
母体环糊精结构中每一个D-吡喃葡萄糖单元有三个羟基可以发生化学反应转化成其他基团(本发明中为醚化反应)，其中包括一个伯醇(6-位羟基)和两个仲醇(2-位羟基和3-位羟基)，由于这三个羟基的反应活性不同，因此在本发明条件下发生反应既有可能得到单一的产物，又有可能得到不同羟基发生反应组成的混合物，依据反应物结构、反应物比例和反应条件的不同，中间产物氟代羧烷基环糊精醚的取代度不同，分布是0.1～3.0，取代度优选0.3～2.0，特别优选0.6～1.5。
本发明中所述的终产物氟代羧烷基环糊精醚类化合物的取代度与中间产物氟代羧烷基环糊精醚的取代度相同，而氟代羧烷基环糊精醚的取代度是通过酸碱滴定方法测定的。下面以β-环糊精为例阐述该方法，具体内容如下：
以酚酞为指示剂，用0.1mol/l KOH标准溶液滴定氟代羧烷基β-环糊精醚化合物溶液，根据下式求得其取代度n：
式中，1135为β-环糊精的分子量，P为氟代羧烷基的式量，W为氟代羧烷基β-环糊精醚的克数，M为滴定至终点消耗碱的摩尔数。
(二)氟代羧烷基环糊精醚类化合物的用途
本发明的化合物能够作为药物敷料用于各种通过口服、静脉、皮肤、直肠或阴道等途径给药的剂型的制备。对于液体制剂如混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、凝胶剂、软膏剂、注射剂等的制备，所选用敷料除了本发明所述环糊精化合物之外，其余任何常用的敷料如乙二醇、丙二醇、吐温、乙醇、油等均可在低于产生刺激剂量下选用，还可以加入适当的酸或碱以及缓冲溶液如柠檬酸及磷酸缓冲液以保证化学物质的稳定性，为保证液体制剂的等渗性质，还可以选用氯化钠、甘露醇、葡萄糖等加入，另外还可加入防腐剂。对于固体制剂如片剂、胶囊剂、丸剂、粉针剂、颗粒剂、栓剂等的制备，所选用敷料除了本发明所述环糊精化合物之外，其余任何常用的固体载体均可选用。以上所述剂型中优选片剂、胶囊剂、丸剂、凝胶剂、粉针剂、注射剂和混悬剂。
本发明所述氟代羧烷基环糊精醚类化合物与化学物质生成组合物时，两者的摩尔数比为1∶1～25∶1，优选1∶1～16∶1，特别优选1∶1～10∶1、2∶1～12∶1或2∶1～15∶1。通常的制备过程是将氟代羧烷基环糊精醚类化合物溶于适量的水中，然后向形成的溶液中加入化学物质，然后在10～55℃条件下剧烈搅拌即得组合物，温度条件优选15～35℃，特别优选25℃。其他已知的制备方法见文献J Szejtli，Cyclodextrin Technology，KluwerAcademicPublishers，1988，Chapter 2。
本发明所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物与药物生成药物-环糊精化合物组合物时，能增加药物的溶解性能，所述的药物包括硫康唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、奥昔康唑、特比萘芬、布特萘芬、硝酸咪康唑、双氯芬酸钠、替硝唑或益康唑等中的一种，验证方法是：用本发明中所述的环糊精(包括α、β或γ环糊精)化合物配成一定浓度的溶液，然后将过量的验证药物加入该溶液中，在25℃条件下不断振摇，1～10天内达到平衡后，将平衡液经半透膜过滤。取等量的不同环糊精化合物的验证药物溶液稀释后经分光光度法检测，与形成组合物前验证药物的溶液的检测结果相比，发现验证药物的溶解性能有很大的改善，该测试结果表明本发明所述的环糊精化合物能够改善验证药物在水等溶剂中的溶解性能。
本发明所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物与药物生成药物-环糊精化合物组合物时，能增加药物的稳定性，所述的药物包括硫康唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、奥昔康唑、特比萘芬、布特萘芬、硝酸咪康唑、双氯芬酸钠、替硝唑或益康唑等中的一种，验证方法是：用本发明中所述的环糊精(包括α、β或γ环糊精)化合物配成1％的溶液，然后将10mg验证药物加入该溶液中，在25℃条件下不断振摇，24小时内达到平衡后，将平衡液经半透膜过滤。取滤液置于22±0.5℃条件下，光照9天。另取等量的验证药物配成等浓度溶液，于同样条件下放置9天，经高效液相(HPLC)检测发现经本发明所述环糊精化合物溶液处理过的验证药物的稳定性优于未经处理的验证药物。
当氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其组合物在农药、有机废弃物、染料、着色剂、相片显色耦合剂、香料、香精或食品添加剂等其他化学物质的制备上的应用时，还具有环境保护等其他方面的优点。如二氟代羧甲基-β-环糊精醚等氟代羧烷基环糊精醚类化合物与农药、有机废弃物等有害物质形成包合物后，对污染物的生物毒性产生明显影响。例如，利用氟代羧烷基环糊精醚类化合物的脱毒能力，在用活性污泥法处理含有毒性物质的工业废水时具有实际意义。因为当疏水性有机污染物分子体积小于氟代羧烷基环糊精醚类化合物空腔体积被完全包合时，对毒性的影响较大，污染物被其包合后在水中的有效浓度降低，通常使污染物的生物毒性减少，因此，在活性污泥中添加少量氟代羧烷基环糊精醚类化合物能有效降低有毒物的毒性，提高污泥的活性。
下面通过实施例具体说明本发明的内容，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1、单氟代羧甲基-α-环糊精醚的制备
取23.5g(0.15mol)一溴一氟乙酸和25ml水加入250ml三颈瓶中，搅拌使溶解。滴加6g(0.15mol)NaOH溶于25ml水的溶液，滴完后加入29.2g(0.03mol)α-环糊精。升温至70～75℃，向反应混合液中滴加20％的NaOH溶液，维持溶液pH值在8～9之间，反应12小时，反应结束后冷至室温，用1∶1盐酸调节pH值至4.5左右。取该混合液通过反相渗透法除去其中的氯离子和未反应的一溴一氟乙酸，浓缩所得透析液至糖浆状，趁热缓缓滴入800ml无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀。过滤，固体置真空干燥箱中干燥，得产品约28g，收率75％，取代度0.6。
实施例2、单氟代羧甲基-β-环糊精醚的制备
取23.5g(0.15mol)一溴一氟乙酸和25ml水加入250ml三颈瓶中，搅拌使溶解。滴加7.2g(0.18mol)NaOH溶于25ml水的溶液，滴完后加入34.1g(0.03mol)β-环糊精。升温至55～60℃，向反应混合液中滴加20％的NaOH溶液，维持溶液pH值在8～9之间，反应15小时，反应结束后冷至室温，用1∶1盐酸调节pH值至4左右。取该混合液通过反相渗透法除去其中的氯离子和未反应的一溴一氟乙酸，浓缩所得透析液至糖浆状，趁热缓缓滴入600ml无水甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀。过滤，固体置真空干燥箱中干燥，得产品约32g，收率71％，取代度0.75。
实施例3、单氟代羧甲基-β-环糊精醚钾盐的制备
取实施例2中所得单氟代羧甲基-β-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取等摩尔的KOH配置成水溶液滴加入上述单氟代羧甲基-β-环糊精醚水溶液中，于0～25℃搅拌反应30分钟，反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的丙酮中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得单氟代羧甲基-β-环糊精醚钾盐。
实施例4、N，N-二乙基单氟代羧甲基-β-环糊精醚酰胺的制备
取实施例2中所得单氟代羧甲基-β-环糊精醚适量溶于适量无水N，N-二甲基甲酰胺中，取等摩尔的环己基二甲酰亚胺加入上述单氟代羧甲基-β-环糊精醚溶液中，于0～25℃滴加等摩尔二乙胺，滴加完毕后室温搅拌反应45分钟，过滤，浓缩滤液至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得N，N-二乙基单氟代羧甲基-β-环糊精醚酰胺。
实施例5、二氟代羧甲基-α-环糊精醚的制备
取17.0g(0.13mol)氯二氟乙酸和25ml水加入250ml三颈瓶中，搅拌使溶解。滴加8g(0.2mol)NaOH溶于25ml水的溶液，滴完后加入29.2g(0.03mol)α-环糊精。升温至35～40℃，向反应混合液中滴加20％的NaOH溶液，维持溶液pH值在8～9之间，反应18小时，反应结束后冷至室温，用1∶1盐酸调节pH值至4.5左右。取该混合液通过反相渗透法除去其中的氯离子和未反应的氯二氟乙酸，浓缩所得透析液至糖浆状，趁热缓缓滴入500ml丙酮中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀。过滤，固体置真空干燥箱中干燥，得产品约16g，收率49％，取代度0.6。
实施例6、二氟代羧甲基-α-环糊精醚钠盐的制备
取实施例5中所得二氟代羧甲基-α-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取等摩尔的NaOH配置成水溶液滴加入上述二氟代羧甲基-α-环糊精醚水溶液中，于0～25℃搅拌反应45分钟，反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得二氟代羧甲基-α-环糊精醚钠盐。
实施例7、二氟代羧甲基-β-环糊精醚的制备
取22.7g(0.13mol)溴二氟乙酸和25ml水加入250ml三颈瓶中，搅拌使溶解。滴加7.2g(0.18mol)NaOH溶于25ml水的溶液，滴完后加入34.1g(0.03mol)β-环糊精。升温至75～80℃，向反应混合液中滴加20％的NaOH溶液，维持溶液pH值在8～9之间，反应10小时，反应结束后冷至室温，用1∶1盐酸调节pH值至4.5左右。取该混合液通过反相渗透法除去其中的氯离子和未反应的溴二氟乙酸，浓缩所得透析液至糖浆状，趁热缓缓滴入500ml无水甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀。过滤，固体置真空干燥箱中干燥，得产品约32g，收率82％，取代度1.2。
实施例8、二氟代羧甲基-β-环糊精醚铵盐的制备
取实施例7中所得二氟代羧甲基-β-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取1.5倍摩尔的氨水滴加入上述二氟代羧甲基-β-环糊精醚水溶液中，于0～10℃搅拌反应45分钟，减压除去过量的氨，然后将反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得二氟代羧甲基-β-环糊精醚铵盐。
实施例9、二氟代羧甲基-β-环糊精醚甲铵盐的制备
取实施例7中所得二氟代羧甲基-β-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取1.5倍摩尔的甲基胺水溶液滴加入上述二氟代羧甲基-β-环糊精醚水溶液中，于0～10℃搅拌反应45分钟，减压除去过量的甲基胺，然后将反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得二氟代羧甲基-β-环糊精醚甲铵盐。
实施例10、N-(4-甲基哌嗪)-二氟代羧甲基-β-环糊精醚酰胺的制备
取实施例7中所得二氟代羧甲基-β-环糊精醚适量溶于适量无水N，N-二甲基甲酰胺中，取等摩尔的环己基二甲酰亚胺加入上述二氟代羧甲基-β-环糊精醚溶液中，于10～15℃加入1.2倍摩尔数的N-甲基哌嗪，然后搅拌反应1.5小时，过滤，浓缩滤液至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得N-(4-甲基哌嗪)-二氟代羧甲基-β-环糊精醚酰胺。
实施例11、单氟代羧乙基-α-环糊精醚的制备
取22.2g(0.1 3mol)3-溴2-氟丙酸和25ml水加入250ml三颈瓶中，搅拌使溶解。滴加5g(0.13mol)NaOH溶于25ml水的溶液，滴完后加入9.73g(0.01mol)α-环糊精。升温至75～80℃，向反应混合液中滴加20％的NaOH溶液，维持溶液pH值在8～9之间，反应12小时，反应结束后冷至室温，用1∶1盐酸调节pH值至4.5左右。取该混合液通过反相渗透法除去其中的氯离子和未反应的3-溴2-氟丙酸，浓缩所得透析液至糖浆状，趁热缓缓滴入400ml无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀。过滤，固体置真空干燥箱中干燥，得产品约15g，收率85％，取代度1.3。
实施例12、单氟代羧乙基-α-环糊精醚钠盐的制备
取实施例11中所得单氟代羧乙基-α-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取等摩尔的NaOH配置成水溶液滴加入上述单氟代羧乙基-α-环糊精醚水溶液中，于0～25℃搅拌反应30分钟，反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得单氟代羧乙基-α-环糊精醚钠盐。
实施例13、单氟代羧乙基-α-环糊精醚二乙铵盐的制备
取实施例11中所得单氟代羧乙基-α-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取1.5倍摩尔的二乙胺滴加入上述单氟代羧乙基-α-环糊精醚水溶液中，于0～10℃搅拌反应45分钟，减压除去过量的二乙胺，然后将反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得单氟代羧乙基-α-环糊精醚二乙铵盐。
实施例14、单氟代羧乙基-α-环糊精醚乙酯的制备
取实施例11中所得单氟代羧乙基-α-环糊精醚适量溶于适量无水二甲基亚砜中，取等摩尔的环己基二甲酰亚胺加入上述单氟代羧乙基-α-环糊精醚溶液中，于25℃加入3.5倍摩尔数的无水乙醇，升温至60℃搅拌反应45分钟，反应完毕后过滤，减压浓缩滤液至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水丙酮中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得单氟代羧乙基-α-环糊精醚乙酯。
实施例15、单氟代羧乙基-β-环糊精醚的制备
取22.2g(0.13mol)3-溴2-氟丙酸和25ml水加入250ml三颈瓶中，搅拌使溶解。滴加6g(0.15mol)NaOH溶于25ml水的溶液，滴完后加入11.4g(0.01mol)β-环糊精。升温至65～70℃，向反应混合液中滴加20％的NaOH溶液，维持溶液pH值在8～9之间，反应15小时，反应结束后冷至室温，用1∶1盐酸调节pH值至4.5左右。取该混合液通过反相渗透法除去其中的氯离子和未反应的3-溴2-氟丙酸，浓缩所得透析液至糖浆状，趁热缓缓滴入800ml无水甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀。过滤，固体置真空干燥箱中干燥，得产品约18g，收率66％，取代度1.0。
实施例16、单氟代羧乙基-β-环糊精醚铵盐的制备
取实施例15中所得单氟代羧乙基-β-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取1.5倍摩尔的氨水滴加入上述单氟代羧乙基-β-环糊精醚水溶液中，于0～5℃搅拌反应45分钟，减压除去过量的氨，然后将反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得单氟代羧乙基-β-环糊精醚铵盐。
实施例17、单氟代羧乙基-β-环糊精醚三乙铵盐的制备
取实施例15中所得单氟代羧乙基-β-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取1.5倍摩尔的三乙胺滴加入上述单氟代羧乙基-β-环糊精醚水溶液中，于0℃搅拌反应45分钟，减压除去过量的氨，然后将反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得单氟代羧乙基-β-环糊精醚三乙铵盐。
实施例18、N-丙基单氟代羧乙基-β-环糊精醚酰胺的制备
取实施例15中所得单氟代羧乙基-β-环糊精醚适量溶于适量无水N，N-二甲基甲酰胺中，取等摩尔的环己基二甲酰亚胺加入上述单氟代羧乙基-β-环糊精醚溶液中，于20℃加入1.5倍摩尔数的丙胺，升温至35℃搅拌反应55分钟，过滤，减压浓缩滤液至浆状物时趁热缓缓滴入过量的无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得N-丙基单氟代羧乙基-β-环糊精醚酰胺。
实施例19、二氟代羧乙基-α-环糊精醚的制备
取28.3g(0.15mol)3-溴2，2-二氟丙酸和25ml水加入250ml三颈瓶中，搅拌使溶解。滴加6g(0.15mol)NaOH溶于25ml水的溶液，滴完后加入9.73g(0.01mol)α-环糊精。升温至75～80℃，向反应混合液中滴加20％的NaOH溶液，维持溶液pH值在8～9之间，反应15小时，反应结束后冷至室温，用1∶1盐酸调节pH值至4.5左右。取该混合液通过反相渗透法除去其中的氯离子和未反应的3-溴2，2-二氟丙酸，浓缩所得透析液至糖浆状，趁热缓缓滴入700ml无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀。过滤，固体置真空干燥箱中干燥，得产品约16g，收率76％，取代度0.8。
实施例20、二氟代羧乙基-β-环糊精醚的制备
取28.3g(0.15mol)3-溴2，2-二氟丙酸和25ml水加入250ml三颈瓶中，搅拌使溶解。滴加6g(0.15mol)NaOH溶于25ml水的溶液，滴完后加入11.4g(0.01mol)β-环糊精。升温至25～40℃，向反应混合液中滴加20％的NaOH溶液，维持溶液pH值在8～9之间，反应12小时，反应结束后冷至室温，用1∶1盐酸调节pH值至4.5左右。取该混合液通过反相渗透法除去其中的氯离子和未反应的3-溴2，2-二氟丙酸，浓缩所得透析液至糖浆状，趁热缓缓滴入600ml无水乙醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀。过滤，固体置真空干燥箱中干燥，得产品约19g，收率38％，取代度0.5。
实施例21、二氟代羧乙基-β-环糊精醚钾盐的制备
取实施例20中所得二氟代羧乙基-β-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取等摩尔的KOH配置成水溶液滴加入上述二氟代羧乙基-β-环糊精醚水溶液中，于0～25℃搅拌反应30分钟，反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的丙酮中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得二氟代羧乙基-β-环糊精醚钾盐。
实施例22、二氟代羧乙基-β-环糊精醚铵盐的制备
取实施例20中所得二氟代羧乙基-β-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取1.5倍摩尔的氨水滴加入上述二氟代羧乙基-β-环糊精醚水溶液中，于0～5℃搅拌反应30分钟，反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得二氟代羧乙基-β-环糊精醚铵盐。
实施例23、二氟代羧丙基-β-环糊精醚的制备
取30.5g(0.15mol)4-溴2，2-二氟丁酸和25ml水加入250ml三颈瓶中，搅拌使溶解。滴加6g(0.15mol)NaOH溶于25ml水的溶液，滴完后加入11.4g(0.01mol)β-环糊精。升温至65～70℃，向反应混合液中滴加20％的NaOH溶液，维持溶液pH值在8～9之间，反应13小时，反应结束后冷至室温，用1∶1盐酸调节pH值至4.5左右。取该混合液通过反相渗透法除去其中的氯离子和未反应的溴二氟丁酸，浓缩所得透析液至糖浆状，趁热缓缓滴入600ml无水甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀。过滤，固体置真空干燥箱中干燥，得产品约26g，收率68％，取代度0.8。
实施例24、二氟代羧丙基-β-环糊精醚钾盐的制备
取实施例20中所得二氟代羧丙基-β-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取等摩尔的KOH配置成水溶液滴加入上述二氟代羧丙基-β-环糊精醚水溶液中，于0～25℃搅拌反应45分钟，反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的丙酮中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得二氟代羧丙乙基-β-环糊精醚钾盐。
实施例25、二氟代羧丙基-β-环糊精醚铵盐的制备
取实施例20中所得二氟代羧丙基-β-环糊精醚适量溶于适量蒸馏水中，取1.5倍摩尔的氨水滴加入上述二氟代羧丙基-β-环糊精醚水溶液中，于0～5℃搅拌反应30分钟，反应混合液浓缩至浆状物时趁热缓缓滴入过量的甲醇中，同时快速搅拌，得粉末状固体沉淀，过滤干燥既得二氟代羧丙基-β-环糊精醚铵盐。
实施例26、硫康唑-环糊精化合物组合物增加硫康唑的溶解性能
用二氟代羧甲基-β-环糊精醚配成5％浓度的溶液，然后将过量的硫康唑加入该溶液中，在25℃条件下不断振摇，1～10天内达到平衡后，将平衡液经半透膜过滤。低温干燥，研碎，过5号筛备用。取等量的硫康唑-二氟代羧甲基-β-环糊精醚组合物经分光光度法检测，与形成组合物前硫康唑的检测结果相比发现硫康唑的红外谱图中750cm-1和690-1处原先苯环的吸收峰明显减弱，表明包合物已经形成。
将过量的硫康唑和硫康唑-二氟代羧甲基-β-环糊精醚包合物分别置于装有溶解介质的玻璃瓶中密封，置振荡器中25℃条件下振荡72小时后，置于离心管中离心10分钟，转速为2000转/分钟，小心吸取水层液体1ml，置于100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，混匀。精密吸取该溶液10μl，置于1ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度混匀，进样测定，溶解度测定结果表明硫康唑在溶解介质中的溶解性能有很大的改善(见表1)。
表1、硫康唑在不同介质中的溶解度(单位：g/L)
| 介质 | 硫康唑 | 包合物中的硫康唑 |
| 水0.1mol/L盐酸 | 0.080.12 | 0.260.35 |
同法用益康唑和酮康唑测试在水中的溶解结果(见表2)，表明本发明所述的环糊精化合物可以改善它们在水中的溶解性能。
表2、益康唑和酮康唑在水中的溶解度(单位：g/L)
| 介质 | 益康唑 | 包合物中的益康唑 | 酮康唑 | 包合物中的酮康唑 |
| 水 | 0.09 | 0.42 | 0.06 | 0.36 |
实施例27、甲基对硫磷-环糊精化合物组合物增加农药甲基对硫磷的溶解性
增溶实验采用产生柱法：将0.5g甲基对硫磷样品溶于20mL乙醇中，与50g石英砂混匀，自然挥发至干。产生柱采用层析柱，下端塞适量脱脂棉，加入涂样的石英砂，分上下两层装柱(中间和上端均塞人少许脱脂棉)。首先用200mL蒸馏水淋洗柱子至水溶液澄清透明，然后取20mL蒸馏水或不同浓度的二氟代羧甲基-β-环糊精醚溶液在25℃左右下反复通过柱子，每隔0.5h取样测定甲基对硫磷浓度至平衡。测定浓度时取样0.1-1mL，保持测定时甲基对硫磷的紫外光谱不发生明显变化。甲基对硫磷的紫外特征吸收波长为276nm。实验表明，在25℃下，二氟代羧甲基-β-环糊精醚可使甲基对硫磷的溶解度提高60多倍。
实施例28、硫康唑-环糊精化合物组合物增加硫康唑的稳定性
用二氟代羧甲基-β-环糊精醚配成1％的溶液，然后将10mg硫康唑加入该溶液中，在25℃条件下不断振摇，24小时内达到平衡后，将平衡液经半透膜过滤。取滤液置于22±0.5℃条件下，强光照射9天。另取等量硫康唑配成等浓度溶液，于同样条件下放置9天，经HPLC检测发现经本发明所述环糊精化合物溶液处理过的硫康唑稳定性优于未经处理的硫康唑(见表3)。
表3、强光照射实验
| 照射时间/天 | 硫康唑含量％(mg/ml) | |
| 包合物 | 硫康唑 | |
| 01359 | 8.98.98.88.78.8 | 8.57.97.66.86.5 |
实施例29、当归油-环糊精化合物组合物增加当归油的稳定性
用二氟代羧甲基-β-环糊精醚配成1％的溶液，然后将15mg当归油加入该溶液中，在25℃条件下不断研磨成糊状，抽滤，真空干燥得当归油-环糊精化合物组合物。另取当归油15mg和二氟代羧甲基-β-环糊精醚混合均匀得当归油-环糊精化合物混合物。取组合物置于22±0.5℃条件下，强光照射10天。另取等量混合物于同样条件下放置10天，经HPLC检测发现经本发明所述环糊精化合物溶液处理过的当归油稳定性优于未经处理的当归油(见表4)。
表4、强光照射实验
| 照射时间/天 | 当归油含量％(mg/ml) | |
| 包合物 | 混合物 | |
| 013510 | 7.37.37.27.17.2 | 6.85.95.24.83.9 |
实施例30、卡马西平分散片的制备
处方：
卡马西平-二氟代羧乙基-β-环糊精醚包合物 20g
10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 40g
羧甲基淀粉钠 5g
淀粉浆(7％) 适量
硬脂酸镁 1％(1.25g)
制成1000片
工艺：
将二氟代羧乙基-β-环糊精醚100g与1-5倍量水研磨均匀，加入卡马西平原料药20g溶于适量乙醇制成的溶液，充分研磨至成糊状物，低温干燥，医药级无水乙醇洗涤，干燥得包合物。取卡马西平和二氟代羧乙基-β-环糊精醚包合物适量，加入适量羧甲基淀粉钠，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃以下干燥，整粒，再加入适量低取代羟丙基纤维素混匀(包合物与敷料用量比例为3∶2)，压片制成分散片，经含量测定，分散片含量为98.65％。
另以淀粉为崩解剂，10％淀粉浆为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂，按常法制备卡马西平片剂，经含量测定，普通片剂含量为94.23％。
实施例31、氟康唑胶囊剂的制备
处方：
氟康唑-二氟代羧甲基-β-环糊精醚包合物 30g
淀粉 160g
淀粉硅胶 10g
制成1000粒
工艺：
取二氟代羧甲基-β-环糊精醚配制成饱合水溶液，加入等摩尔数的氟康唑原料药，室温搅拌混合50分钟，制成的二氟代羧甲基-β-环糊精醚-氟康唑包合物几乎定量地分离出来。取氟康唑和二氟代羧甲基-β-环糊精醚包合物适量，加入适量羧甲基淀粉钠，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃以下干燥，整粒，再加入适量混匀，直接装入胶囊，经含量测定，胶囊含量为97.25％。
实施例32、氟康唑注射剂的制备
处方：
氟康唑-二氟代羧甲基-β-环糊精醚包合物 10g
乙醇(95％) 2500g
丙二醇(C.P.) 1000g
注射用水 加至10000ml
制成1000支
工艺：
取二氟代羧甲基-β-环糊精醚配制成饱和水溶液，加入等摩尔数的氟康唑原料药，室温搅拌混合50分钟，制成的二氟代羧甲基-β-环糊精醚-氟康唑包合物几乎定量地分离出来。取20℃乙醇(95％)3000g，加入活性炭5g搅拌，经砂芯组减压过滤，备用。取处方量二氟代羧甲基-β-环糊精醚-氟康唑包合物加入上述乙醇2500g中，加热至约50℃，充分搅拌，然后加入处方量丙二醇，再加入新鲜注射用水使全量成10000ml，充分搅拌，混匀，加入活性炭3g，经砂芯组减压过滤澄明，合并前后滤液，再以专用砂芯精滤澄明。检查含量及澄明度合格后灌封，100℃流通蒸气灭菌30min，即得氟康唑注射剂。
实施例33、头孢拉定混悬剂的制备
处方：
头孢拉定-单氟代羧乙基-β-环糊精醚包合物 20g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 100g
蒸馏水 加至100000ml
制成1000瓶
工艺：
取单氟代羧乙基-β-环糊精醚100g与1-5倍量水研磨均匀，加入头孢拉定原料药20g溶于适量乙醇制成的溶液，充分研磨至成糊状物，低温干燥，医药级无水乙醇洗涤，干燥得包合物。取头孢拉定和单氟代羧乙基-β-环糊精醚包合物适量，粉碎至200目，加入到已经溶胀好的适量羧甲基纤维素钠中，搅拌均匀，加入蒸馏水至100000ml，搅拌成混悬，即得头孢拉定混悬剂。
实施例34、替硝唑凝胶的制备
处方：
替硝唑-二氟代羧甲基-β-环糊精醚包合物 35g
卡波姆940 150g
甘油 1300g
乙醇(95％) 2500g
月桂氮卓酮 50g
三乙醇胺(C.P.) 适量
注射用水 加至10000ml
制成1000支
工艺：
取二氟代羧甲基-β-环糊精醚配制成饱和水溶液，加入等摩尔数的替硝唑原料药，室温搅拌混合50分钟，制成的二氟代羧甲基-β-环糊精醚-替硝唑包合物几乎定量地分离出来。取20℃ 乙醇(95％)3000g，加入活性炭5g搅拌，经砂芯组减压过滤，备用。取卡波姆940约150g，分次加入蒸馏水中使其缓慢溶涨，加入甘油130g研匀，取处方量二氟代羧甲基-β-环糊精醚-替硝唑包合物加入上述乙醇2500g中，加热至约50℃，充分搅拌，然后加入处方量三乙醇胺，再加入新鲜注射用水使全量成10000ml，充分搅拌，混匀即得替硝唑凝胶。
实施例35、替硝唑栓剂的制备
处方：
替硝唑-二氟代羧甲基-β-环糊精醚包合物 125.4g
半合成脂肪酸脂 150g
制成1000支
工艺：
取二氟代羧甲基-β-环糊精醚配制成饱和水溶液，加入等摩尔数的替硝唑原料药，室温搅拌混合50分钟，制成的二氟代羧甲基-β-环糊精醚-替硝唑包合物包合物几乎定量地分离出来。取处方量半合成脂肪酸脂，于水浴加热熔化后，加入二氟代羧甲基-β-环糊精醚-替硝唑包合物研磨使其混匀，稍冷后灌注于事先已涂有液体石蜡的栓模中，冷却后刮去溢出部分，取出即得替硝唑栓剂。
实施例36、酮康唑滴眼液的制备
处方：
酮康唑-二氟代羧甲基-β-环糊精醚包合物 10g
羟丙基甲基纤维素 3g
氯化钠 30g
羟苯乙酯 3g
偏重亚硫酸钠 1.8g
稀盐酸 适量
0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水 加至10000ml
制成1000支
工艺：
取二氟代羧甲基-β-环糊精醚配制成饱和水溶液，加入等摩尔数的酮康唑原料药，加适量稀盐酸使酮康唑溶解，室温搅拌混合50分钟，制成的二氟代羧甲基-β-环糊精醚-氟康唑包合物几乎定量地分离出来，干燥，备用。取羟丙基甲基纤维素3g，溶于6000ml注射用水中，加入处方量二氟代羧甲基-β-环糊精醚-酮康唑包合物10g于上述溶液中，加热至约50℃，再加入处方中的其他成分，充分搅拌，调pH至6.0～7.0，再加入新鲜注射用水使全量成10000ml，充分搅拌，混匀，加入活性炭3g，经砂芯组减压过滤澄明，合并前后滤液，再以专用砂芯精滤澄明。检查含量及澄明度合格后灌封，100℃流通蒸气灭菌30min，即得酮康唑滴眼液。
实施例37、二氟代羧甲基-β-环糊精醚用于手性化合物A、B、C的拆分
色谱拆分实例：二氟代羧甲基-β-环糊精醚用于毛细管电泳中手性化合物的拆分
仪器：Aglent 3D CE
毛细管规格：75μm×58.5cm，有效长度50cm(河北水年光导纤维厂)；
温度：20℃；
工作电压：20kv；
检测波长：204nm；
电泳条件：pH3.0，50mmol/l磷酸二氢钠缓冲液；0.5％二氟代羧甲基-β-环糊精醚溶液；
在上述电泳条件下，成功将三种消旋体A、B、C分别实现了基线分离(见图1)。
实施例38、二氟代羧甲基-β-环糊精醚用于手性化合物D、E的拆分
色谱拆分实例：二氟代羧甲基-β-环糊精醚用于毛细管电泳中手性化合物的拆分
仪器：Aglent 3D CE
毛细管规格：75μm×58.5cm，有效长度49cm(河北水年光导纤维厂)；
温度：20℃；
工作电压：20kv；
检测波长：210nm；
电泳条件：pH3.0，50mmol/l磷酸二氢钠缓冲液；7.5mmol/l二氟代羧甲基-β-环糊精醚溶液；
在上述电泳条件下，成功将二种消旋体D和E分别实现了基线分离(见图2)。
本发明氟代羧烷基环糊精醚类化合物作为药用敷料可以极大地改善药物在水溶液中的溶解度，增加药物的稳定性；还可以作为手性助剂应用于毛细管电泳和气相色谱中进行手性化合物的拆分。
Claims (34)
1.氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，该化合物的化学结构通式如下：
其中，
CD是母体化合物环糊精；
O1是母体化合物环糊精中葡萄糖单位上的羟基上的氧；
n是包括数字0～5中的一种；
R1、R2均是包括氢或氟中的一种，但R1、R2不同时为氢；
M是包括氢，铵，取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺形成的铵根，取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺形成的铵根，或者金属元素中的一种；
所述的取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺是包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺的异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、三甲胺、三乙胺或三丙胺中的一种；
所述的取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺是包括苯胺或取代苯胺中的一种；
G是包括烷氧基，氨基，取代脂肪族伯胺或仲胺，或者取代芳香族伯胺或仲胺中的一种；
所述的烷氧基中的烷基是包括具有1～6个碳原子的直链烷基、支链烷基或环状烷基中的一种；
所述的取代脂肪族伯胺或仲胺是包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺的异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺或二正丁胺中的一种；
所述的取代芳香族伯胺或仲胺是包括苯胺、取代苯胺、N-甲基苯胺、取代N-甲基苯胺、N-乙基苯胺或取代N-乙基苯胺中的一种。
2.根据权利要求1所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的CD是包括α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中的一种。
3.根据权利要求2所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的CD是β-环糊精。
4.根据权利要求1所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的n是包括数字0～3中的一种。
5.根据权利要求1所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺是包括甲胺、乙胺、丙胺、二乙胺、二乙醇胺或三乙胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的金属元素是包括碱金属元素或碱土金属元素中的一种。
7.根据权利要求6所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的金属元素是包括包括钠或钾中的一种。
8.根据权利要求1所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的烷氧基中的烷基是包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、环丙基或环丁基中的一种。
9.根据权利要求1所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的烷氧基中的烷基是包括具有1～3个碳原子的烷基中的一种。
10.根据权利要求9所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的烷氧基中的烷基是包括甲基或乙基中的一种。
11.根据权利要求1所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物，其特征在于，所述的取代脂肪族伯胺或仲胺是包括氨、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或二乙醇胺中的一种。
12.根据权利要求1～11任一项所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)在碱存在的条件下，将卤代氟代烷基羧酸与母体环糊精在溶剂中混合；所述的卤代氟代烷基羧酸和母体环糊精混合时的分子摩尔数之比为1∶1～35∶1，所述的溶剂是包括水、有机溶剂或水与有机溶剂组成的混悬液中的一种；
(2)加入酸，得到包含氟代羧烷基环糊精醚的混合液；
(3)将该混合液与反应物混合，得氟代羧烷基环糊精醚类化合物；
所述的反应物是包括氨溶液，取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺溶液，取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺溶液，碱金属元素或碱土金属元素，由碱金属元素或碱土金属元素形成的相应的碱溶液，醇类化合物或胺类化合物中的一种；
所述的取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺是包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺的异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、三甲胺、三乙胺或三丙胺中的一种；
所述的取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺是包括苯胺或取代苯胺中的一种。
13.根据权利要求12所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的卤代氟代烷基羧酸和母体环糊精混合时的分子摩尔数之比为5∶1～18∶1。
14.根据权利要求12所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的卤代氟代烷基羧酸中的卤素原子是包括氯原子或溴原子中的一种。
15.根据权利要求12所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱是包括氢化钠、氨基钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
16.根据权利要求15所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱是包括乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
17.根据权利要求15或16所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱的用量不低于母体环糊精摩尔数的5～8倍。
18.根据权利要求12所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的酸是包括稀盐酸、稀硫酸或二氧化碳中的一种。
19.根据权利要求12所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应物是包括氨溶液，取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺溶液，取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺溶液，碱金属元素或碱土金属元素，或由碱金属元素或碱土金属元素形成的相应的碱溶液中的一种；
所述的取代脂肪族伯胺、仲胺或叔胺是包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺的异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、三甲胺、三乙胺或三丙胺中的一种；
所述的取代芳香族伯胺、仲胺或叔胺是包括苯胺或取代苯胺中的一种。
20.根据权利要求12所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的醇类化合物是包括由1～6个碳原子的直链烷基、支链烷基或环状烷基构成的脂肪醇或脂环醇中的一种。
21.根据权利要求12所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的胺类化合物是包括氨、取代脂肪族伯胺或仲胺、取代芳香族伯胺或仲胺中的一种；
所述的取代脂肪族伯胺或仲胺是包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺的异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺或二正丁胺中的一种；
所述的取代芳香族伯胺或仲胺是包括苯胺、取代苯胺、取代N-甲基苯胺或取代N-乙基苯胺中的一种。
22.根据权利要求12所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的混合液与反应物混合反应的摩尔比在1∶0.1～1∶25。
23.根据权利要求22所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的混合液与反应物混合反应的摩尔比为1∶10。
24.根据权利要求12所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的混合液的纯化方法是包括透析或反相渗透中的一种。
25.根据权利要求24所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的混合液的纯化方法是将该经透析或反相渗透纯化处理后的混合液倾入到过量的有机溶剂中，即得氟代羧烷基环糊精醚。
26.根据权利要求24所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的混合液的纯化方法是将该混合液直接倾入到过量的有机溶剂中，即得氟代羧烷基环糊精醚。
27.根据权利要求25所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是包括甲醇、乙醇、丙酮、丙醇或丁酮中的一种。
28.根据权利要求26所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是包括甲醇、乙醇、丙酮、丙醇或丁酮中的一种。
29.根据权利要求1～11任一项所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物作为药物敷料的应用。
30.根据权利要求1～11任一项所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的组合物作为药物敷料的应用。
31.根据权利要求1～11任一项所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物作为手性拆分剂的应用。
32.根据权利要求1～11任一项所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物的组合物作为手性拆分剂的应用。
33.根据权利要求1～11任一项所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物在制备药物、农药、有机废弃物、染料、着色剂、相片显色耦合剂、香料、香精或食品添加剂中的应用；
所述的农药是包括除草剂、杀虫剂或杀真菌剂中的一种或多种；
所述的有机废弃物是包括实验室或工厂等单位废弃或排污后的可能危害环境的有害有机化合物，是包括存留在河流、土壤或者大气等环境中的有害物质。
34.根据权利要求33所述的氟代羧烷基环糊精醚类化合物在制备除草剂、杀虫剂或杀真菌剂中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100167133A CN1296391C (zh) | 2004-03-04 | 2004-03-04 | 氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100167133A CN1296391C (zh) | 2004-03-04 | 2004-03-04 | 氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1560089A CN1560089A (zh) | 2005-01-05 |
| CN1296391C true CN1296391C (zh) | 2007-01-24 |
Family
ID=34440604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004100167133A Expired - Fee Related CN1296391C (zh) | 2004-03-04 | 2004-03-04 | 氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1296391C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104854134B (zh) * | 2012-12-12 | 2018-01-02 | 索尔维特殊聚合物意大利有限公司 | 氟化壳聚糖衍生物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1126611A (zh) * | 1995-01-11 | 1996-07-17 | 怀化地区第一医院 | 巴豆油环糊精包合物及其制作工艺 |
| WO1997028156A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Schering Aktiengesellschaft Patente | Taxane derivatives having a pyridyl substituted c13 side chain, their preparation and their use as anti-tumor agents |
| CN1216564A (zh) * | 1996-02-20 | 1999-05-12 | 瑟尔里辛技术公司 | 能减少燃料蒸汽散发的热塑性燃料罐 |
| CN1359303A (zh) * | 1999-06-29 | 2002-07-17 | 美国辉瑞有限公司 | 药用复合物 |
| CN1398267A (zh) * | 1999-12-16 | 2003-02-19 | 伊斯曼化学公司 | 环糊精醚 |
-
2004
- 2004-03-04 CN CNB2004100167133A patent/CN1296391C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1126611A (zh) * | 1995-01-11 | 1996-07-17 | 怀化地区第一医院 | 巴豆油环糊精包合物及其制作工艺 |
| WO1997028156A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Schering Aktiengesellschaft Patente | Taxane derivatives having a pyridyl substituted c13 side chain, their preparation and their use as anti-tumor agents |
| CN1216564A (zh) * | 1996-02-20 | 1999-05-12 | 瑟尔里辛技术公司 | 能减少燃料蒸汽散发的热塑性燃料罐 |
| CN1359303A (zh) * | 1999-06-29 | 2002-07-17 | 美国辉瑞有限公司 | 药用复合物 |
| CN1398267A (zh) * | 1999-12-16 | 2003-02-19 | 伊斯曼化学公司 | 环糊精醚 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1560089A (zh) | 2005-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1800221A (zh) | 羟丙基－磺丁基－β－环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用 | |
| CN1051228C (zh) | 含透明质酸配合物的药物组合物的制备方法 | |
| CN1604899A (zh) | 羟基葫芦脲衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1043143C (zh) | β,β-二羟基中位取代的二氢卟酚、异细菌二氢卟酚、细菌二氢卟酚,和从β,β-未取代的四吡咯大环制备所述化合物的方法 | |
| CN1027169C (zh) | 表鬼臼毒葡糖苷4′-磷酸酯衍生物的制备方法 | |
| CN1807463A (zh) | 银耳杂多糖及其提取物、制备方法和用途 | |
| CN1072228C (zh) | 糖化合物 | |
| CN1384102A (zh) | 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用 | |
| CN88102932A (zh) | 新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物 | |
| CN1512881A (zh) | 光敏剂和及其生产方法 | |
| CN1914198A (zh) | 大环内酯类化合物的稳定化方法 | |
| CN1276927C (zh) | 维生素d衍生物结晶及其制备方法 | |
| CN100343671C (zh) | 检测和去除内毒素的方法 | |
| CN1886389A (zh) | 喹喔啉化合物 | |
| CN1748740A (zh) | 枳实总黄酮及其制剂的制备方法和质量控制方法 | |
| CN1050021A (zh) | 二萜内酯化合物的合成方法 | |
| CN1296391C (zh) | 氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN1392257A (zh) | L－脯氨酸4位羟基化酶的制备方法 | |
| CN1868996A (zh) | 纯化普伐他汀的方法 | |
| CN1226416C (zh) | 浆果赤霉素的制备方法 | |
| CN1225163C (zh) | 含喜树碱的喜树愈伤组织培养方法 | |
| CN1169964C (zh) | 银杏细胞培养生产银杏多糖的方法 | |
| CN1604892A (zh) | D－脯氨酸的前药 | |
| CN1709889A (zh) | 一种具噻吩和炔烯键的化合物、其制备方法和其用途 | |
| CN1026014C (zh) | 淀粉酶的分离精制方法，所用的吸附剂及分离精制装置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070124 Termination date: 20110304 |