CN1051228C - 含透明质酸配合物的药物组合物的制备方法 - Google Patents

含透明质酸配合物的药物组合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1051228C
CN1051228C CN93109689A CN93109689A CN1051228C CN 1051228 C CN1051228 C CN 1051228C CN 93109689 A CN93109689 A CN 93109689A CN 93109689 A CN93109689 A CN 93109689A CN 1051228 C CN1051228 C CN 1051228C
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
hyaluronic acid
zinc
sodium
hyaluronate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN93109689A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1086422A (zh
Inventor
科姆·博格
格泽苔卡斯纳吉
艾温·瑞斯
加诺斯·艾丽斯
戴拉·斯特夫格
艾瑟伯特·奈斯米利亚
艾斯万哥伯哈若特
艾斯万·瑞卡茨
勇屋水·科若里
威科托拉·娃科昂尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richard Gate Chemical Plant
Original Assignee
Richard Gate Chemical Plant
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richard Gate Chemical Plant filed Critical Richard Gate Chemical Plant
Publication of CN1086422A publication Critical patent/CN1086422A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1051228C publication Critical patent/CN1051228C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/58—Metal complex; Coordination compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及去质子化透明质酸和周期表第四周期3d金属离子的一些新颖的配合物，以及包含这些配合物作为活性成分或载体的组合物；还涉及上述新颖的配合物、包含这些配合物作为活性成分的组合物(药物组合物和美容组合物)的制备方法。在这些组合物中，最好使用透明质酸锌作为活性成分。

Description

含透明质酸配合物的药物组合物的制备方法
本发明涉及去质子化的透明质酸与周期表第四周期的3d金属离子的新配合物以及含这些配合物作为活性成分的组合物。
本发明还涉及这些新配合物和含这些配合物作为活性成分的组合物的制备方法。
按照本发明方法的一种具体优选的实施方案，含有去质子化的透明质酸与周期表第四周期3d金属离子的新配合物的水溶液，直接由透明质酸钠水溶液制备。
本发明的新配合物主要包括透明质酸锌和钴。含有透明质酸锌和钴的组合物可以是药物(医疗)组合物、美容组合物和任意的其它组合物。含有本发明新配合物的组合物适于，例如加速上皮缺损体表面的上皮形成、治疗脚溃疡和褥疮(床溃疡)以及治疗基本上不愈合的伤口、烧伤、辐射创伤或热致创伤和治疗寻常座疮及聚会性座疮，此外还可以由于其它领域之中。
透明质酸是五十多年前已为人们所知的一种大分子物质，最初由Meyer等人报导在<J.Biol.Chem.>，107，629(1954)和<J.Biol.Chem.>，114，689(1936)上。结构测定是由Weissman等人完成的[J.A m.Chem.Soc.76，1753(1954)]。透明质酸是高粘度的天然葡糖胺聚糖(glucosaminoglscan)，其中含有交替存在的β1-3葡糖酸和β1-4葡糖胺部分，其分子量介于50000和儿(8-13)百万之间。回收透明质酸是一项年代久远的工作，超纯透明质酸的分离和应用载于例如4,141,973和4,303,676号美国专利说明书中和0,144,019号欧洲专利说明书中。直到近年，透明质酸以钠盐形式用于医疗之中，主要用于眼科、外科和美容之中。透明质酸与碱金属、碱土金属、镁、铝、铵或取代的铵离子形成的盐，可以用作促进药物吸收用的载体(见904,547号比利时专利)。透明质酸的重金属(其中重金属是指周期表第5，6和7周期的元素以及镧系和锕系元素)盐和其中的银盐被用作杀真菌剂，而金盐用来治疗关节炎(见WO87/05517)。
经各种结构分析法证实，键合金属离子改变二级结构(即透明质酸的构象)[W.T.Winter和A.Sruther；J.Mol.Biol.517，761(1977)；J.K.Sheehan和E.D.T.Alkins：Int.J.Biol.Macromol.5，215(1983)；以及N.Figueroa和B.Chakrabarti；Biopolymers 17，2415(1978)]。正如透明质酸的钾盐和钠盐的X射线对比研究所表明的那样，甚至于某些类似性质的金属离子都能对分子结构的变化施加显著影响[A.K.Mitra等；J.Macromol.，Sci.Phys.824，1和21(1985)]。对于透明质酸与带各种电荷的各类金属离子形成的化合物来说，这种影响更显著。
在文献中未能找到与由透明质酸和周期表第四周期的3d金属离子所形成的配合物有关的文章；实际上按照对透明质酸的硅胶柱色谱研究表明，与肝素相反，透明质酸结合锌离子不稳定[R.F.Parish和W.R.Fair：Biochem.J.193，407-410(1981)]。
尽管根据文献记载知透明质酸(或其钠盐)结合锌离子不稳定，但是本发明人等却着手研究了透明质酸与周期表第四周期的3d金属离子(其中，主要是锌和钴离子)之间反应的配位化学。既然透明质酸几乎均以钠盐形式出售，因此透明质酸钠是所有含透明质酸盐体系的基础物质，所以我们从钠离子与透明质酸盐之间的反应开始研究。为此，用钠选择性玻璃电极测量透明质酸钠水溶液的游离钠离子活性。这些测量结果清楚地表明，与透明质酸盐的羧酸盐基团一起等当量引入的60％以下的钠离子以游离离子形式存在于水溶液中，而其余40％的钠离子与所说的透明质酸盐键合。
根据我们的测量结果，被键合的钠离子量随钠离子浓度的增加而提高，可以达到各种可得羧酸盐基计算值的50-55％。由此证实，透明质酸钠与盐的一般性质不同，在水溶液中它不完全解离。
在我们的第二步研究之中，使用氯化锌溶液和上面提到的钠离子选择电极滴定透明质酸钠水溶液，以便查明该体系中游离钠离子的活度变化。反映此过程的特性曲线示于图1。从中可以看出，在锌离子作用下原来与透明质酸盐键合的钠离子释出。根据这些测量结果，即，全部钠离子被等当量锌所释放，此事实明确证明：与钠离子相比，锌离子与透明质酸盐的结合能力更强。因此，关于透明质酸与锌离子不能结合的这种在先看法[R.F.Parrish和W.R.Fair：Biochem.J.193，407(1981)]，被实验所驳倒。
因而，本领域中普通技术人员迄今所持的看法，证明是不正确的。
由我们研究的上述讨论说明，通过等当量透明质酸钠和锌离子(氯化锌)在水溶液中相互反应，形成具有化学计算组成的透明质酸锌配合物。经过适当等渗作用之后，得到的溶液可以直接用于治疗目的，而且所说的锌化合物不一定在单独工序中制成固态。利用钴离子和其它3d金属离子所进行的初步试验，得到的结果类似。
然而，为了作特性鉴定制备了固态下的所说配合物，并且利用“扩展X射线吸收精细结构”(EXAFS)法测定了锌离子的正向环境。据认为在一级配位球中锌被四个氧原子包围。Zn-O键长为199微微米(pm)，而距锌原子较长距离(241pm)内存在两个碳原子。
根据我们的实验，透明质酸锌显著不同于类似的铜配合物，后者包含四个平伏的Cu-O键和2个直立的Cu-O键，键长分别为194和234pm。铜原子和靠近的两个碳原子之间的距离为258pm。所说的钴配合物的结构与所说的锌配合物的相似，但与铜配合物不同。
因此，本发明涉及去质子化的透明质酸与周期表第四周期3d金属离子形成的配合物。
本发明还涉及含有透明质酸与周期表第四周期3d金属离子形成的配合物作为活性成分或载体的组合物，其中还选择性含有其它活性成分和/或添加剂。
另一方面，本发明提供制备本发明新配合物的方法，其中包括：
a)向透明质酸钠或其它透明质酸盐(碱金属盐、碱土金属盐或任选的银盐)水溶液中，加入含有等当量盐(优选周期表第四周期3d金属离子之一的氯化物)的水溶液；或者
b)将透明质酸与季铵盐形成的配合物水悬浮液溶解在一种复合溶剂中，所说复合溶剂含有周期表第四周期3d金属离子的水溶液和与水部分混溶的溶剂(优选正丙醇)；然后
--按已知方法，用链烷醇或链烷酮沉淀由透明质酸和周期表第四周期3d金属离子形成的所说配合物，或者
--从所说的溶液中分离所说的沉淀物，然后在必要时，
--在温和条件下干燥该沉淀物。
基于上述内容，提出了一种制备分别含有透明质酸锌配合物  或者周期表第四周期3d金属离子的类似配合物作为活性成分之水溶液的方法。这些溶液都是由所说金属离子和所说透明质酸盐成分直接反应制备的。这种制备方法不必事先将上面提到的活性成分以固态形式分离出来。在用本发明方法制成的溶液中，甚至于在等当量锌存在下，游离的(未键合的)透明质酸盐量都可忽略不计。在过量锌离子作用下，按化学计算量形成透明质酸锌配合物。
按上述方式制备所说金属缔合物期间，PH依然保持在5左右。当透明质酸盐溶液浓度为0.2(Wt./Vol.)％时，PH为5.4；而当浓度为0.5(Wt./Vol.)％时，PH为5。必要时，可以加入儿滴乙酸钠等渗溶液来将后一体系的PH调节为5.5-5.6。
采用上面讨论的方法制备了含有透明质酸锌作为活性成分的两种溶液。
1.用过量氯化锌制成等渗的透明质酸锌溶液。
鉴于游离的氯化锌也可以单独用于皮肤病学之中，因而利用过量的氯化锌将透明质酸锌溶液的渗透压调节到等渗值。这样得到的溶液根本不含游离的(锌未键合的)透明质酸盐，但是此体系中过量的氯化锌与透明质酸锌一起存在。
2.用单糖或糖醇制成等渗的透明质酸锌溶液。
对于其中未指出透明质酸盐未键合的锌离子存在的医疗用途来说，用多元醇(糖醇，优选山梨糖醇)或者单糖或双糖(优选葡萄糖)将含有当量数与所说透明质酸盐相等的锌离子的溶液制成等渗的。后面的这些体系中游离锌离子和游离透明质酸盐含量，分别未达到总锌量和总透明质酸盐含量的5％。
使用本发明的配合物时，甚至可能需要无离子的混合物。也就是说，按照本发明上述方法制备的配合物，通常含有氯化钠或者由原始的透明质酸盐阳离子和3d金属盐阴离子形成的其它盐。
可以使用两种不同的具体方法制备由3d金属离子形成的无盐透明质酸配合物，这两种具体方法如下。
a)将季铵盐溶液分批加入已知透明质酸盐(优选透明质酸钠)溶液中。经过充分纯化后，将沉淀的透明质酸季铵新缔合物在快速搅拌下溶解在复合溶剂中，所说的复合溶剂由周期表第四周期3d金属离子的水溶液和与水部分混溶的溶剂(优选正丁醇)组成。待两相分离后，用向水相中加入链烷醇或链烷酮的方法沉淀所说的透明质酸盐缔合物，分出沉淀并且洗涤；或者
b)搅拌下，将2-3体积的C1-3链烷醇或C1-4链烷酮加到透明质酸锌溶液中，最好加到含有当量数与所说透明质酸盐相等的含氯化锌的未等渗化溶液中，然后将沉淀的透明质酸锌过滤和分别用沉淀用的链烷醇或链烷酮洗涤。必要时将透明质酸锌溶解在无离子水中并重复沉淀。
需要固态无离子透明质酸锌时，于温和条件下减压干燥所说沉淀。如果需要无离子的透明质酸锌溶液，最好将制备的无溶剂透明质酸锌溶解。使用这两种具体方法中任何一种方法，均得到无离子的固态或溶解产物，其纯度取决于原料透明质酸锌质量。
根据用于加速上皮缺损表面上皮形成的脚溃疡治疗情况示出了含有本发明透明质酸锌作为活性成分的组合物(实施例13)的临床药理研究结果。用含有透明质酸钠的组合物作对照。
对患有脚溃疡的8或12名病人的12或14个溃疡分别进行了此试验。既按性别、年龄又按病情对此试验患者进行分组的，其分布如下。
活性成分 病人数 女 男   平均年龄 治疗的溃疡数 溃疡*的特点
    A   V   M
透明质酸锌透明质酸钠     128     106   22    63.965.7        1412     2-   97   11
*A＝动脉；v＝静脉；M＝混合的
所说治疗是以这样方式完成的，即在治疗开始前，按溃疡的实际临床状态进行净化治疗。对几乎净化的或者观察到吸收显著减少的溃疡分别用透明质酸的锌盐或钠盐治疗。所说的治疗按下述方式每天进行一次：将组合物滴在已净化的溃疡表面上，滴药量应保证有一薄层药液湿润伤口表面。
组合物使用四周。将开始治疗日期和其后每周一次治疗的日期记入日期表中，并且拍下当日病人溃疡照片作证明资料。取渗液样品作细菌检查。
上皮缺损的情况和程度用下列符号和评分标记。
情况                                 程度
-----------------------------------------
面积(a)
0                                     0
小于10cm2                            1
10cm2～25cm2                        2
大于25m2                             3
感染(b)
临床净化                               0
感染50％                               1
感染100％                              2
坏死(c)
(仅在动脉溃疡病例中)
阴性                               0
小于10％                           1
10％～15％                         2
100％                              3
无坏死                             4
--------------------------------------
评  定
------
为了进行评定，测定了每种情况的数值，并且用下式算出一般严重程度评分值： S = a &times; b &times; c
在图2中给出了所说的临床药理试验结果。用透明质酸锌治疗的结果由用“×”标记的曲线说明，而用透明质酸钠治疗的结果由用“口”标记的曲线说明，这些曲线表示治疗效果与治疗周数的关系。纵坐标上的评分值，表示用上式算出的一般严重程度的分数(Index)。
图3说明以初始评分值为100％的相对评分值，以对透明质酸锌和用作对照的透明质酸钠作更准确的对比。
用统计方法评价了相对评分值随周数(1-4)的变化。对于用锌和钠的透明质酸盐治疗经过1、2、3和4周后，发现溃疡减小的数目按相对评分值计分别小于90、80、70和60％。试验结果汇于表1之中。
                                              表1
组合物的活性成分           第一周                    第二周                       第三周                      第四周
                                 相对评分值分布
透明质酸锌透明质酸钠         90％        80％        70％        60％
 小于124   大于28   小于117   大于35   小于116 大于36   小于113   大于39
由表1的结果可以说明，与用透明质酸钠(作为对照)得到的结果相比，透明质酸锌每周治疗都较好。
对在所说前提下得到的结果进行统计分析证明，与透明质酸钠相比，透明质酸锌组合物的优点是十分显著的(P99％)。
在进一步统计处理时，研究了相对评分值与治疗时间之间的进一步关系。得到的结果列于表2之中。
                                    表2
组合物的活性成分                  溃疡的数目和评分值
  大于90％     介于90和70％间     介于70和50％间   小于50％
第一周透明质酸锌透明质酸钠第二周透明质酸锌透明质酸钠第三周透明质酸锌透明质酸钠第四周透明质酸锌透明质酸钠 28040221 73631515 50758573 01102133
表2的数据同样证明了透明质酸锌的优点。更详细的统计分析说明，显著性随治疗时间的延长而减小。
总之，基于临床药理试验结果的评定可以证明，即使在小数目溃疡的试验下均证明透明质酸锌的使用效果较好。这种优点特别在治疗初期得到证实。
本发明将由下列非限制性实施例得到更详细说明。
透明质酸(HA)中蛋白质含量用O.H.Lowry法[J.Biol.Chem.193，(1951)]测定，透明质酸盐粘度用Ostwald粘度计在生理盐溶液中于25℃下测定。外推至“O”浓度下的特性粘度值([η]25℃ C→0％ )将在下面给出。用Bitter法[Anal.Biochem.4，330(1962)]测定HA含量。
实施例1
-------
透明质酸锌溶液的制备
--------------------
将40.18mg透明质酸钠溶解在20.0ml二次蒸馏水中。因此透明质酸的初始浓度为2.009mg/ml，此溶液的摩尔浓度为4.24×10-3mol/升(Na或透明质酸二聚物单元)。测量期间，将浓度为0.05154mol/升的氯化锌溶液用微量滴定管加到反应混合物中。先分数次每次加入少量(0.05ml)所说溶液，然后分数次每次加入较多量(0.1-0.2ml)溶液。用带数字显示的精密电位计以及钠离子选择电极和Ag-AgCl电极测量所说溶液的电位变化。滴定持续到再加入滴定溶液后测出的电位值不变为止(滴定溶液是在与实际测量类似的条件下标定的)。
钠离子选择电极的选择性在Zn+离子存在下也被观察到，存在Zn+是为了控制实际测量时由于向溶液中释出Na+离子和不引入Zn+引起的电位变化。在与上述条件相似的诸条件下，用氯化锌滴定溶液滴定2.00×10-3M氯化钠溶液。当Zn浓度从0增加到4×10-3mol/升时，观察到电位大约增加2mV，而实际测量证明在类似条件下变化约20mV。因此评价未遇到干扰。测量期间，由测量数据算出钠离子活度的增加，证实所说的锌缔合物定量形成。
氯化锌溶液的制备
----------------
由于含有准确浓度氯化锌的溶液不能用称量法直接制备，所以首先制备接近所需浓度的溶液。制备此溶液时，不应当用酸，这样可能出现称量的氯化锌溶解不完全的现象。不溶残渣沉降后(大约30分钟)，将容量瓶充满至刻度，用滤纸过滤。
用缓冲溶液10和埃铬黑T作指示剂，铬合滴定滤液确定准确浓度。准确稀释此溶液，以制备准确浓度为0.100mol/升的氯化锌溶液。
制备溶液用的透明酸钠的特性如下：
分子量           ： 1850000道尔顿
蛋白质含量       ： 0.07wt％
紫外吸收A15 18％ ： 0.133
        A28 18％ ： 0.075
粘度[η]25℃ C→C ： 13.7dl/g
HA*含量          ： 98.12wt％
-------------------------------
*HA＝透明质酸(本文中用缩写词)
实施例2
-------
治疗皮肤病用和美容用溶液的制备
------------------------------
将用无离子水制备的浓度为0.100mol/升的12.5ml氯化锌溶液，加在100ml容量瓶中称好的0.50克透明质酸钠中(也可以使用其它浓度的氯化锌溶液，但是氯化锌量应当相同)。让透明质酸锌溶胀12小时，用无离子水稀释此溶液至刻度，得到浓度为0.5(wt/vol)％的透明质酸锌溶液。
用于制备上述溶液的透明质酸钠的特性如下：
粘度[η]25℃ C→0％：  16.5分升/克，
蛋白质含量       ：  0.8wt％。
实施例3
-------
注射液用透明质酸锌溶液的制备
----------------------------
在无菌条件下进行本实施例所述的各操作。
将用二次蒸馏水(注射用水，无热原，无菌)制备的浓度为0.100mol/升的5.0ml氯化锌溶液加入称在100ml容量瓶内的0.20克透明质酸钠(粉末状纯品)中，然后用二次蒸馏水将容积充满到50ml。使透明质酸钠溶胀过夜，然后振荡溶解，并用二次蒸馏水将溶液稀释到刻度。用膜滤器(0.45μ孔径)过滤得到的溶液，制得浓度为0.2(wt/vol)％的透明质酸锌溶液。
用于制备上述溶液的透明质酸钠的特性如下：
质量：无热原的灭菌粉末状纯品，
分子量：1850000，
蛋白质含量：0.07wt％，
紫外吸收A251 10％＝0.133，
        A280 10％＝0.075，
HA含量：98.12wt％，
粘度[η]25℃ C→0％＝13.7分升/克
实施例4
--------
无离子透明质酸锌溶液的制备
--------------------------
搅拌下将600ml分析纯乙醇加到按实施例2制得的200ml透明质酸锌(浓度为0.5wt/vol％)溶液中，沉淀的透明质酸锌用玻璃过滤器过滤后，用相同纯度的乙醇洗涤两次，每次用50ml乙醇，然后减压干燥。这样制出0.88克透明质酸锌，以它为原料按实施例2所述方式制备0.50(wt/vol)％的透明质酸锌溶液，制得的这种透明质酸锌溶液不含因透明质酸钠和氯化锌反应生成的氯化钠，因此它实际上是无离子的。
实施例5
-------
无离子透明质酸锌或其医疗用溶液的制备
------------------------------------
在无菌条件下进行本实施例所述的操作。
搅拌下，向按实施例3制备的500ml透明质酸锌溶液中，分批加入1500ml最纯的乙醇。加毕，搅拌此体系30分钟，透明质酸锌沉淀用玻璃过滤器过滤后，用最纯的乙醇洗涤三次，每次用100ml乙醇，在温和及无菌条件下减压干燥。
实施例6
-------
无离子的透明质酸锌的制备
------------------------
搅拌下，向400ml二次蒸馏水中含1克透明质酸钠的溶液内加入200ml 10wt％的HyamineR1622(Puriss)[苄基二甲基/-2-/2-对(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基/乙氧基/乙基/氯化铵]。离心分离形成的沉淀(即透明质酸季铵缔合物)，用二次蒸馏水洗涤两次，每次用100ml水，然后再次离心分离。将洗过的沉淀溶解在由400ml 2wt/vol％氯化锌水溶液(PH5.0-5.4)和400ml正丁醇组成的复合溶剂中。待两相分离后，用膜滤器(孔径0.45μ)过滤含溶解的透明质酸锌的水层，然后加入3体积乙醇沉淀透明质酸锌，用玻璃过滤器过滤，乙醇洗涤，于温和条件下在氮气氛中干燥，得到0.82克透明质酸锌。
必要时，用制得的透明质酸锌作原料，按实施例4所述方法进一步提纯后制成0.50(wt/vol)％的溶液。作原料用的透明质酸钠的特性如下：
粘度[η ]25℃C→0％：16.5分升/克
蛋白质含量        ：0.18(wt/vol)％
也可以用由其它季铵盐生成的缔合物按上述方式制备透明质酸锌。可以用于此目的的季铵盐有：例如
a)碳化四癸氧甲基-三甲基铵氯化物(cardotetradecyloxy-methyl-trimethylammonium)(参见匈牙利专利说明书No.188，537)，
b)N-十六碳烷基吡啶氯盐(hexadecylpyridiniumchloride)，
c)N-十六碳烷基吡啶氯盐(cetylpyridinium chloride)，
d)三甲基铵氯化物等等。
实施例7
-------
透明质酸钴的制备
----------------
除了将透明质酸的季铵缔合物溶解在由2wt/vol％CoCl2·6H2O水溶液和正丁醇组成的复合溶剂中之外，按实施例6所述的方法操作。
实施例8
-------
制备含有0.50(wt./vol.)％透明质酸锌的水溶液并用氯化锌使
------------------------------------------------------其具有等渗性------------
将大约50ml浓度为0.110mol/升氯化锌溶液加在100ml容量瓶中的0.50克透明质酸钠中，然后使之溶胀过夜。振荡溶解透明质酸钠，容量瓶用浓度为0.110mol/升的氯化锌溶液充满至刻度。
所得溶液的渗透压，用相当的氯化钠浓度表示为0.1491mo1/升，PH值为5.0。必要时，加入浓度为0.150mol/升的乙酸钠溶液2.00ml将PH值调到5.5-5.6。调节PH后，溶液的渗透压用相当的氯化钠浓度表示为0.1489。
以实施例3所述的特纯透明质酸钠作原料，用二次蒸馏水在无菌条件下制备透明质酸锌溶液，然后用膜滤器(孔径0.45μ)过滤此溶液。
所得到的溶液也可以用在注射组合物中。
实施例9
-------
制备含有0.2wt/vol％透明质酸锌的水溶液并用氯化锌使其具
-----------------------------------------------------有等渗性--------
对于最终容积为100ml来说，称量0.20克透明质酸钠，并将其溶解在浓度为0.120mol/升的氯化锌溶液中。
按照实施例1溶解和制备准确浓度为0.120mol/升的氯化锌溶液(根据估计改变氯化锌用量)。
此溶液的渗透压，用相当的氯化钠浓度表示为0.154mol/升，PH值为5.3-5.4。
HA含量    ：    1.96mg/ml
粘度      ：    15.9分升/克
蛋白质含量 ：0.015mg/ml
溶液的纯度*：A660 1cm＝0.015
---------------------------
*根据用1cm液槽在660nm下测得的吸收。
采用实施例2所述特性的透明质酸钠制备此溶液，并且首先用此溶液制备治疗皮肤病用和美容用组合物。
实施例10
--------
制备含有0.50wt/vol％透明质酸锌的水溶液并用葡萄糖使其具
------------------------------------------------------有等渗性--------
本实施例的溶液含有透明质酸钠和计算等当量的氯化锌。
将浓度为0.100mol/升的12.50ml氯化锌溶液加入称有0.50克透明质酸钠的100ml容量瓶中。(也可以用其它浓度的氯化锌，但是氯化锌量应相同)。使透明质酸钠在用无离子水稀释至50ml的氯化锌溶液中溶胀12小时，然后振荡溶解。接着加入24.50ml 1.00mol/升的葡萄糖溶液，并用无离子水稀释到刻度。
此溶液的渗透压，用相当的氯化钠浓度表示为0.1495mol/升，PH值为5.4，总锌浓度为1.25×10-2mol/升。
此溶液用实施例2所述特性的透明质酸钠制备，并且首先用于制备治疗皮肤病组合物和美容组合物。
实施例11
--------
制备含有0.2wt/vol％透明质酸锌的水溶液并用葡萄糖使其具
-----------------------------------------------------有等渗性--------
本实施例的溶液含有透明质酸钠和计算等当量的氯化锌。
将5.0ml浓度为0.100mol/升的氯化锌溶液加入称有0.20克透明质酸钠的100ml容量瓶中，然后用去离子水稀释到50ml。溶胀过夜后，振荡溶解透明质酸钠，加入27.0ml 1.00mol/升浓度的葡萄糖溶液，用无离子水充满容量瓶至刻度。
此溶液的渗透压用相当的氯化钠浓度表示为0.151mol/升，PH值为5.6-5.7，总锌浓度为5×10-3mol/升。
实施例12
--------
制备含有0.5wt/vol％透明质酸锌的水溶液并用山梨糖醇使其
-----------------------------------------------------具有等渗性----------
以下所述的透明质酸锌溶液，在无菌条件下用蒸馏水和实施例3所述的特纯透明质酸钠制备。此溶液含有与透明质酸钠计算等当量的氯化锌。
除了用23.50ml 1.00mol/升浓度的山梨糖醇溶液(1升中含182.19克右旋山梨糖醇)代替葡萄糖溶液加到透明质酸锌溶液中之外，按实施例10所述的方法操作。
用膜滤器(孔径0.45μ)过滤这样制备的溶液，此溶液可以用于包括注射组合物在内的各种场合。
此溶液的渗透压按相当的氯化钠浓度表示为0.1520mol/升，PH值为5.5，总锌浓度为1.25×10-2mol/升。
实施例13
--------
制备含有0.2wt/vol％透明质酸锌的水溶液并用山梨糖醇使其
----------------------------------------------------具有等渗性----------
本实施例所述的溶液含有与透明质酸钠计算等当量的氯化锌。
以下所述的透明质酸锌溶液，在无菌条件下用二次蒸馏水和实施例3所述的特纯透明质酸钠制备。
按实施例12的方法操作，但是溶解0.2克透明质酸钠，然后顺序加入5ml 0.100mol/升浓度的氯化锌溶液和26.50ml 1mol/升浓度的山梨糖醇溶液，最后将此溶液充满到100ml。用膜滤器(孔径0.45μ)过滤如此制备的溶液。此溶液可以用于包括注射组合物在内的任何用途。
此溶液的渗透压按相当的氯化钠浓度表示为0.1501mol/升，PH值为5.6，总锌浓度为5×10-3mol/升。
透明质酸盐含量：2.03mg/ml，
粘度：16.1分升/克，
蛋白质含量：0.016mg/ml，
溶液纯度*：A660 1cm＝0.010
-------------------------
*根据用1cm液槽在660nm下测得的吸收。
实施例14-26
-----------
在下列实施例中，按照我们选择的制剂类型给出各种组合物(药物组合物和美容组合物)的诸成分。具有等渗性透明质酸锌溶液的制备载于前面的实施例之中。这里所述的“注射用蒸馏水”是指在无菌条件下制备的二次蒸馏水。
I.注射溶液
----------
实施例14-17的组合物用于经皮给药，而实施例18的组合物用于经眼给药。在这些实施例中使用实施例3所述的活性成分。
实施例14
--------
透明质酸锌活性成分                      2.0mg
山梨糖醇                                48.3mg
用注射用蒸馏水制备的水溶液
最终容积                                1.0ml
实施例15
--------
透明质酸锌活性成分                      5.0mg
山梨糖醇                                42.8mg
用注射用蒸馏水制备的水
溶液最终容积                            1.0ml
实施例16
--------
透明质酸锌活性成分                      2.0mg
对羟基苯甲酸丙酯                        0.05mg
对羟基苯甲酸甲酯                        0.5mg
葡萄糖                                  48.6mg
用注射用蒸馏水制备的水溶液
最终容积                                1.0ml
实施例17
--------
透明质酸锌活性成分                     5.0mg
对羟基苯甲酸丙酯                       0.05mg
对羟基苯甲酸甲酯                       0.5mg
葡萄糖                                 44.1mg
用注射用蒸馏水制备的水溶液
最终容积                               1.8ml
实施例18
--------
透明质酸锌活性成分                     10.0mg
山梨酸钾                               1.0mg
山梨糖醇                               41.0mg
葡萄糖
用注射用蒸馏水制备的水溶液
最终容积                               1.0ml
实施例20-28中所述的组合物主要用于治疗皮肤病用和美容用。在这些实施例中采用实施例2所述的活性成分。
II.局部用溶液
-------------
实施例19
--------
透明质酸锌活性成分                  5.0mg
山梨酸钾                            1.0mg
乙酸钠                              24.6mg
用蒸馏水制备的水溶液最终体积        1.0ml
实施例20
--------
透明质酸锌活性成分                  2.0mg
山梨酸钾                            1.0mg
山梨糖醇                            48.3mg
用蒸馏水制备的水溶液最终体积        1.0ml
III.局部用凝胶体
----------------
实施例21
--------
透明质酸锌活性成分                      20.0mg
丙烯酸聚合物                            200mg
30％的氢氧化钠                          50mg
山梨酸钾                                10mg
蒸馏水                                  至10.0ml
实施例22
--------
透明质酸锌活性成分                      20.0mg
丙烯酸聚合物                            50mg
30％的氢氧化钠                          40mg
丙二醇                                  1500mg
山梨酸钾                                10mg
蒸馏水                                  至10.0ml
IV.局部用霜剂和软膏
-------------------
实施例23
--------
透明质酸锌活性成分                     50mg
山梨酸钾                               10mg
软白蜂蜡                               125mg
脱水山梨醇油酸酯                       150mg
十六烷基十八烷醇                       840mg
甘油单硬脂酸酯                         1100mg
丙二醇                                 4750mg
蒸馏水                                 至10克
实施例24
--------
透明质酸钴活性成分                     50mg
山梨酸钾                               10mg
软白蜂蜡                               125mg
脱水山梨醇油酸酯                       150mg
十六烷基十八烷醇                       840mg
甘油单硬脂酸酯                         1100mg
丙二醇                                 4750mg
蒸馏水                                 至10克
实施例25
--------
透明质酸锌活性成分                     50mg
2-苯氧基乙醇                           100mg
月桂基磺酸钠                           100mg
十六烷基十六烷酸酯                     400mg
硬脂精                                 400mg
十八烷醇                               450mg
十六烷醇                               450mg
白凡士林                               500mg
丙二醇                                 550mg
甘油                                   600mg
蒸馏水                                 至10.0克
实施例26
--------
透明质酸钴活性成分                     50mg
2-苯氧基乙醇                           100mg
月桂基磺酸钠                           100mg
十六烷基十六烷酸酯                     400mg
硬脂精                                 400mg
十八烷醇                               450mg
十六烷醇                               450mg
白凡士林                               500mg
丙二醇                                 550mg
甘油                                   600mg
蒸馏水                                 至10克
实施例27
--------
透明质酸锌活性成分                     50mg
微晶石蜡                               250mg
丙二醇                                 500mg
山梨糖醇                               400mg
羊毛蜡(乙酰化的)                       500mg
白凡士林                               至10克
V.治疗脓性伤口和灼伤净化和结瘢用组合物
--------------------------------------
实施例28
--------
透明质酸锌活性成分                       10mg
山梨酸钾                                 1.0mg
亲水胶体二氧化硅                         50mg
山梨糖醇                                 至1克。

Claims (2)

1.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将作为活性成分的由去质子化的透明质酸和锌或钴离子组成的配合物，与一般使用的载体、稀释剂和选择性成分等渗化剂或其它添加剂加以混合或溶解，并且将其制成药物组合物，其中，所述配合物是用下述方法制备的：
a)向透明质酸钠或透明质酸的其它碱金属盐、碱土金属盐或银盐的水溶液中，加入含有等当量锌或钴离子的卤化物的水溶液，或者
b)将由透明质酸和季铵盐形成的处于水悬浮液中的配合物，溶解在一种复合溶剂中，所说复合溶剂含有锌或钴离子的水溶液和与水部分混溶的溶剂，然后
——按已知方式用链烷醇或链烷酮沉淀由去质子化的透明质酸与锌或钴离子形成的配合物，或者
——从所说溶液中分离所说沉淀物，然后必要时
——在温和条件下干燥所说沉淀物。
2.一种直接制备含水药物组合物的方法，该方法包括向透明质酸钠的水溶液加入含有为达到等渗状态所需当量数或过量的氯化锌水溶液。
CN93109689A 1989-02-24 1990-02-23 含透明质酸配合物的药物组合物的制备方法 Expired - Lifetime CN1051228C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891/89 1989-02-24
HU89891A HU203372B (en) 1989-02-24 1989-02-24 Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90100904A Division CN1024557C (zh) 1989-02-24 1990-02-23 透明质酸配合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1086422A CN1086422A (zh) 1994-05-11
CN1051228C true CN1051228C (zh) 2000-04-12

Family

ID=10951903

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93109689A Expired - Lifetime CN1051228C (zh) 1989-02-24 1990-02-23 含透明质酸配合物的药物组合物的制备方法
CN90100904A Expired - Lifetime CN1024557C (zh) 1989-02-24 1990-02-23 透明质酸配合物的制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90100904A Expired - Lifetime CN1024557C (zh) 1989-02-24 1990-02-23 透明质酸配合物的制备方法

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5554598A (zh)
EP (1) EP0413016B1 (zh)
JP (1) JP2571312B2 (zh)
KR (1) KR960015624B1 (zh)
CN (2) CN1051228C (zh)
AR (1) AR243538A1 (zh)
AT (1) ATE98964T1 (zh)
AU (1) AU623232B2 (zh)
BG (1) BG61515B2 (zh)
CA (1) CA2027596C (zh)
CZ (1) CZ281000B6 (zh)
DD (1) DD292263A5 (zh)
DE (1) DE69005394T2 (zh)
DK (1) DK0413016T3 (zh)
ES (1) ES2061016T3 (zh)
FI (1) FI101707B1 (zh)
GE (2) GEP19981358B (zh)
GR (1) GR1000869B (zh)
HK (1) HK1003003A1 (zh)
HU (2) HU203372B (zh)
IE (1) IE62408B1 (zh)
IL (1) IL93489A (zh)
LT (2) LT3806B (zh)
LV (2) LV10112B (zh)
MY (1) MY105168A (zh)
NO (1) NO301169B1 (zh)
PL (1) PL163417B1 (zh)
PT (1) PT93237B (zh)
RU (2) RU2099350C1 (zh)
SK (1) SK279530B6 (zh)
UA (2) UA39174C2 (zh)
WO (1) WO1990010020A1 (zh)
ZA (1) ZA901357B (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR920100122A (el) * 1991-04-05 1993-03-16 Ethicon Inc Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως.
DE4115454A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Basf Ag Eisen-(iii)-hyaluronate
US5531716A (en) * 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
IT1273742B (it) * 1994-08-01 1997-07-09 Lifegroup Spa Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose
CN1064372C (zh) * 1994-08-26 2001-04-11 顾其胜 透明质酸钠制剂的制备方法
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
HU225991B1 (en) 1997-04-29 2008-02-28 Richter Gedeon Nyrt Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer
HU225329B1 (en) * 1996-09-12 2006-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity
US5906997A (en) * 1997-06-17 1999-05-25 Fzio Med, Inc. Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions
US7192984B2 (en) 1997-06-17 2007-03-20 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers
US6869938B1 (en) 1997-06-17 2005-03-22 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
JP2003089647A (ja) 1999-03-10 2003-03-28 Takada Seiyaku Kk 関節性疾患治療剤
US6566345B2 (en) 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
US6913765B2 (en) 2001-03-21 2005-07-05 Scimed Life Systems, Inc. Controlling resorption of bioresorbable medical implant material
CZ12015U1 (cs) * 2002-01-18 2002-02-25 Cpn Spol. S R.O. Přípravek pro prevenci adheze bandáľe na ránu
GB2392913B (en) * 2002-09-11 2007-04-04 Johnson & Johnson Medical Ltd Wound dressings comprising complexes of oxidised celluloses with silver
WO2004024197A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Johnson & Johnson Medical Limited Wound dressing materials comprising complexes of anionic polysaccharides with silver
HUP0303779A2 (en) * 2003-11-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex
WO2006121210A1 (ja) * 2005-05-13 2006-11-16 Takata Seiyaku Co., Ltd. 皮膚状態改善剤
JPWO2006121209A1 (ja) * 2005-05-13 2008-12-18 高田製薬株式会社 湿疹・皮膚炎群治療剤
JP4220513B2 (ja) * 2005-12-01 2009-02-04 株式会社資生堂 カチオン化ヒアルロン酸
CN100348621C (zh) * 2005-12-02 2007-11-14 凌沛学 透明质酸铋及其制备方法和应用
CN1329414C (zh) * 2005-12-02 2007-08-01 凌沛学 透明质酸铋钾及其制备方法和应用
FR2918565B1 (fr) * 2007-07-12 2009-10-30 Biopharmex Holding Sa Hydrogel de carboxyalkylamide de chitosan, sa preparation et son utilisation cosmetique et dermatologique
ES2326721B1 (es) 2008-01-04 2010-07-16 Endor Nanotechnologies, S.L. Conjugado de acido hialuronico para el tratamiento cosmetico y procedimiento de preparacion.
TWI383796B (zh) 2009-08-14 2013-02-01 Holy Stone Healthcare Co Ltd Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer
TWI516269B (zh) 2009-08-14 2016-01-11 禾伸堂生技股份有限公司 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物
HUP0900717A3 (en) * 2009-11-18 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate
CN102834417B (zh) * 2010-04-14 2015-11-25 丘比株式会社 透明质酸金属盐的制造方法、包含透明质酸金属盐的化妆品的制造方法以及透明质酸锌及其制造方法
ES2376680B8 (es) 2010-08-16 2013-04-30 Nylstar, S.A. Fibra textil cosmética, procedimiento de obtención y su empleo.
CN102552309B (zh) * 2010-12-15 2013-06-05 北京理工大学 一种透明质酸金的用途及其制备方法
JP5763953B2 (ja) * 2011-03-31 2015-08-12 ロート製薬株式会社 外用組成物
CN102961396A (zh) * 2012-12-17 2013-03-13 程玉李 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法
WO2015066647A2 (en) 2013-11-03 2015-05-07 The Regents Of The University Of California Ionic liquids for transdermal drug delivery
EP3503927A1 (en) * 2016-08-29 2019-07-03 The Regents of the University of California Topical formulations based on ionic species for skin treatment
US10898613B2 (en) 2016-09-21 2021-01-26 Nestlé Skin Health Sa Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation
WO2019001784A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Nestlé Skin Health Sa HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
IL294521A (en) 2020-02-18 2022-09-01 Novo Nordisk As glp-1 compounds and their uses
CN111647100B (zh) * 2020-07-14 2022-03-01 山东华熙海御生物医药有限公司 一种高分子量透明质酸锌的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988007060A1 (en) * 1987-03-19 1988-09-22 Arthropharm Pty. Limited Anti-inflammatory compounds and compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US441973A (en) 1890-12-02 rapieff
US3074927A (en) * 1960-04-12 1963-01-22 Paul D Saltman Metallic complexes of reducing sugars
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
HU172831B (hu) * 1976-03-31 1978-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija kompleksov oligo- i poligalakturonnyk kislot s ionami zhiznenno vazhnykh metallov
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
IT1229075B (it) 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US4623539A (en) 1983-02-04 1986-11-18 Tunc Deger C Nutrient barrier polysaccharide compositions and method of use
NO161573C (no) 1983-11-25 1989-08-30 Miles Inc Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre.
JPS61286310A (ja) * 1985-06-10 1986-12-16 Kanebo Ltd メ−クアツプ化粧料
EP0259485A4 (en) * 1986-03-14 1988-07-29 Bio Technology General Corp HEAVY METAL SALTS OF HYALURONIC ACID FOR USE AS AN ANTIMICROBIAL AGENT.
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4742215A (en) * 1986-05-07 1988-05-03 Personal Computer Card Corporation IC card system

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988007060A1 (en) * 1987-03-19 1988-09-22 Arthropharm Pty. Limited Anti-inflammatory compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
WO1990010020A1 (en) 1990-09-07
IE900637L (en) 1990-08-24
JP2571312B2 (ja) 1997-01-16
CN1045394A (zh) 1990-09-19
HUT53128A (en) 1990-09-28
MY105168A (en) 1994-08-30
DE69005394D1 (de) 1994-02-03
CZ281000B6 (cs) 1996-05-15
DE69005394T2 (de) 1994-07-28
FI101707B (fi) 1998-08-14
PT93237B (pt) 1996-01-31
LT3806B (en) 1996-03-25
KR920700231A (ko) 1992-02-19
GR900100137A (en) 1991-06-28
LTIP1474A (en) 1995-06-26
SK85790A3 (en) 1998-12-02
EP0413016A1 (en) 1991-02-20
DK0413016T3 (da) 1994-02-14
RU2099350C1 (ru) 1997-12-20
NO301169B1 (no) 1997-09-22
UA39174C2 (uk) 2001-06-15
HU203372B (en) 1991-07-29
EP0413016B1 (en) 1993-12-22
ZA901357B (en) 1990-11-28
ES2061016T3 (es) 1994-12-01
CN1024557C (zh) 1994-05-18
RU2021304C1 (ru) 1994-10-15
IL93489A (en) 1994-05-30
LV10112B (en) 1995-02-20
CZ85790A3 (en) 1995-02-15
US5554598A (en) 1996-09-10
LV10965A (lv) 1995-12-20
HK1003003A1 (en) 1998-09-30
CN1086422A (zh) 1994-05-11
PT93237A (pt) 1990-08-31
FI101707B1 (fi) 1998-08-14
PL163417B1 (pl) 1994-03-31
SK279530B6 (sk) 1998-12-02
LV10965B (en) 1996-08-20
NO904584D0 (no) 1990-10-23
GEP19971015B (en) 1997-05-30
LTIP1418A (en) 1995-05-25
HU211465A9 (en) 1995-11-28
NO904584L (no) 1990-12-21
BG61515B2 (bg) 1997-10-31
PL283942A1 (en) 1991-01-28
AU623232B2 (en) 1992-05-07
IE62408B1 (en) 1995-01-25
LV10112A (lv) 1994-05-10
UA26324A (uk) 1999-08-30
GEP19981358B (en) 1998-08-25
ATE98964T1 (de) 1994-01-15
CA2027596A1 (en) 1990-08-25
GR1000869B (el) 1993-03-16
KR960015624B1 (ko) 1996-11-18
FI905109A0 (fi) 1990-10-17
JPH03505231A (ja) 1991-11-14
AU5108890A (en) 1990-09-26
AR243538A1 (es) 1993-08-31
CA2027596C (en) 2001-01-02
LT3873B (en) 1996-04-25
DD292263A5 (de) 1991-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1051228C (zh) 含透明质酸配合物的药物组合物的制备方法
CN1108289C (zh) 二氟前列腺素衍生物及其使用
CN1076124A (zh) 一种用于制备含有酸不稳定化合物的肠溶衣口服药的方法
CN1538967A (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1668270A (zh) 含有粉末的水包油型乳化组合物
CN1353574A (zh) 基于h2o2、酸和金属离子的消毒组合物
CN101035811A (zh) 在低分子量的阳离子聚半乳甘露聚糖中减小的臭味
CN1466594A (zh) 含有至少一个具有生物素或生物素衍生物共价键的具有抗血栓形成形成活性的多糖
CN1182832C (zh) 使氧不稳定物质稳定的组合物
CN87107548A (zh) 增强经皮肤渗透的组合物
CN1023105C (zh) 可与金属阳离子相容的二氧化硅制造方法
CN1016507B (zh) 新的福斯克林衍生物的制备方法
CN1191814C (zh) 无水止汗剂产品中的疏水改性多糖类化合物
CN1913863A (zh) 生物相容的盖仑基质的新配制方法
CN1243759C (zh) 聚亚烷基氧改性的磷脂及其制备方法
CN1305859C (zh) 制备低游离甲醛的羟甲基乙内酰脲组合物的方法
CN86104787A (zh) 制备聚-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基衍生物的方法
CN1143379A (zh) 交联聚合铵盐
CN101039963A (zh) 生物素化十六糖，它们的制备方法及其用途
CN1099038A (zh) 3-脱氧低聚糖，其制备方法和含有它们的药物组合物
CN87107993A (zh) 含n-羟乙酰神经氨(糖)酸的糖脂及其制备方法
CN1028997C (zh) 新蒽环型药物衍生物或其药学上允许的酸加成盐的制法
CN1058498C (zh) 糖脂类似物
CN87108225A (zh) 已制成的可用的注射用蒽环苷类抗癌剂的溶液
CN1018152B (zh) 制备黑色素抑制剂的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20000412