CN1058498C

CN1058498C - 糖脂类似物

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Publication number: CN1058498C
Application number: CN95105631A
Authority: CN
Inventors: 小川诚一郎; 角田秀俊; 井口仁一
Original assignee: Seikagaku Corp
Current assignee: Seikagaku Corp
Priority date: 1994-05-31
Filing date: 1995-05-31
Publication date: 2000-11-15
Anticipated expiration: 2015-05-31
Also published as: US5861520A; CA2150613A1; EP0685458B1; DE69504134T2; DE69504134D1; AU2040095A; AU695597B2; CN1117496A; KR950032254A; EP0685458A1

Abstract

本发明提供具有式(1)代表的新结构的糖脂类似物化合物，式中Z代表亚氨基、氧原子或硫原子，m是3-12的整数，n是4-22的整数；本发明化合物显示出强有力的抑制糖苷酶的活性并具有潜在的生理活性，例如抗病毒活性。本发明也提供糖苷酶抑制剂，它包含所述糖脂类似物作为活性成分。

Description

糖脂类似物

本发明涉及通过对糖脂的糖部分进行人工改性而得到的糖脂类似物。更具体地说，本发明涉及通过对神经鞘糖脂的糖部分进行改性而构成的糖脂类似物。

糖脂是广泛存在于体内的细脂膜上的化合物，近来，其生理活性已引起了人们很大的关注。另一方面，人们也希望通过用亚甲基替代糖吡喃糖的桥环氧原子而形成糖类似物，根据该类似物对于原始糖的类似性可具有多种生理活性。因而已报道包括糖类似物在内的糖类物表现出多种生理活性，例如抑制糖水解酶，参见[a)G.Hanozet，H.P.Pircher，R.Vanni，B.Oesch和G.Semenza，J.Biol.Chem.，256(1981)3703；b)T.Iwasawa，H.Yamamoto和M.Shibate，J.Antibiot.，23(1970)595；C)S.Ogawa，Y.Shibata，Y.Kosuge，K.Yasuda.T.Mizukoshi和C.Uchida，J.Chem.，Soc.Chem.Comm(1990)1387]。

本发明人关注的是糖脂的糖部分并通过用氧原子、氮原子、硫原子等将糖类似物与类脂部分相连而合成了式(a)所代表的多种糖脂类似物[《涉及糖脂类似物的糖类似物的合成研究》，Proceedingsof 63rd Symposium On Organic Synthesis，1993年6月3-4日，式(a)为：

其中X代表NH、O或S。

式(a)所代表的糖脂类似物是与式(b)所代表的神经鞘糖脂相类似的糖脂类似物，式(b)为：

其中X代表NH、O或S。

已知该神经鞘糖脂通过胞间识别和相互作用而与生理活性物质的受体作用和重要的细胞功能紧密相关，所述的作用和功能例如是生殖、增殖、分化或免疫反应。也已知该神经鞘糖脂在细菌或病毒感染中是作为寄主的受体。

另一方面，曾希望式(a)的化合物可用作糖水解酶抑制剂，尤其是葡糖脑苷酯酶抑制剂或免疫佐剂(immuno-adjuvant)。

但式(a)化合物作为葡糖脑苷脂酶抑制剂活性不够，因而需要开发出具有增进的抑制活性的化合物。

对于β-葡糖脑苷脂酶抑制剂，已报道N-正烷基-β-D-葡糖胺具有有效的抑制作用[Biochem.Biophys.Acta，1039，12-20(1990)]。但该物质在水溶液中稳定性极差(半衰期：10-30分钟)，这就使其可用性大打折扣。另一方面，N-正烷基脱氧野尻霉素(N-n-alkyl，deoxynojirimycin)强烈抑制β-葡糖脑苷脂酶[Biochem.Biophys.Acta，915，87-100(1987)]。但据报道该物质也抑制葡糖苷酰鞘氨醇的合成[J.Biol.Chem.，269(11)8362-8365(1994)]，这表明其专一性低。

也需要开发出能抑制除葡萄糖以外的各种糖的脑苷脂酶例如半乳糖脑苷脂酶的糖脂类似物。

还要求开发出各自具有新的结构和潜在的生理活性例如抗病毒活性或改善神经功能的活性的化合物，例如糖脂类似物。

本发明的一个目的是提供这样的化合物：为具有新结构的糖脂类似物，其水溶液形式具有高度稳定性，显示出极佳的抑制特异性和有效的抑制糖苷酶的活性，并具有潜在的生理活性，例如抗病毒活性或改善神经功能的活性。

为解决上述问题，本发明提供：

1)由式(1)代表的糖脂类似物：

其中Z代表亚氨基、氧原子或硫原子；m是3-12的整数；n是4-22的整数；

2)上面1)所述的糖脂类似物，其中Z代表亚氨基、n是4-16的整数；

3)上面1)所述的糖脂类似物，由式(1a)或(1b)代表：

其中Z代表亚氨基、X和Y彼此不同，各自代表氢原子或羟基；m是3-12的整数，n是4-16的整数；

4)由上式(1)代表的糖脂类似物，选自：

(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳(carba)-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰基氨基)-4-十八碳烯-3-醇、

(2S，3R，4Z)-1-[(5a-碳-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰基氨基)-4-十八碳烯-3-醇、

(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳-α-L-阿拉伯-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰基氨基)-4-十八碳烯-3-醇和

(2S，3R，4Z)-1-[(5a-碳-α-L-阿拉伯-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰基氨基)-4-十八碳烯-3-醇。

5)包含上面1)所述的糖脂类似物作为活性成分的糖苷酶抑制剂；

6)上面5)中所述的糖苷酶抑制剂，是糖脑苷脂酶(glycocereb-rosidase)抑制剂；

7)上面6)中所述的糖苷酶抑制剂，它至少显示出葡糖脑苷脂酶抑制活性或半乳糖脑苷脂酶抑制活性；

8)上面7)中所述的糖苷酶抑制剂，它具有β-葡糖脑苷脂酶抑制活性，活性成分由式(1a)或(1b)表示：

其中Z代表亚氨基、氧原子或硫原子，m是3-12个整数，n是4-22的整数，X代表氢原子，Y代表羟基，和

9)上面7)中所述的糖苷酶抑制剂，它具有β-半乳糖脑苷脂酶抑制活性，活性成分由式(1a)或(1b)表示：其中Z代表亚氨基、氧原子或硫原子，m是3-12个整数，n是4-22的整数，X代表羟基，Y代表氢原子。

图1示出了本发明的糖脂类似物通过新近被HIV感染的PHA活化的PBMC对HIV产生的影响。

图2示出了本发明的糖脂类似物对于与Molt-4/IIIB共同培养的Molt-4/C18的合胞体(syncitium)形成的影响。

本发明涉及具有式(1)代表的新结构的糖脂类似物。任何立体异构体，只要满足上述要求，均在本发明范围内。

本发明的糖脂类似物包括每一个类脂部分中具有与己糖及其几何异构体和立体异构体相同构型的糖脂类似物，只要它是由次甲基替代己糖吡喃糖的桥环氧原子形成的，而且在C₅和C_5a之间具有双键。参与使糖类似物部分与类脂部分相连(相当于糖苷键)的上述Z的构型，对于糖类似物6位的羟基，可以是反式或顺式的，它或者是α异构体，或者是β异构体。从与天然糖神经酰胺(glycoceramide)类似的观点考虑，最好是选择β异构体。

由于本发明的糖脂类似物具有上述结构，可通过其立体结构的安排广泛用于各种目的。例如，本发明的糖脂类似物可用作糖苷酶抑制剂活性成分。该糖苷酶抑制剂适用于能裂解任意的糖苷键的糖苷酶。特别是，它可用作葡糖脑苷脂酶抑制剂和/或半乳糖脑苷脂酶抑制剂。通过改变本发明糖脂类似物的立体结构，可控制它对于各种糖苷酶的抑制活性。

本发明尤其涉及由式(1a)或(1b)代表的糖脂类似物。但如上所述，本发明不受这些化合物的限制。

其中X和Y彼此不同，各自代表氢原子或羟基，Z、m和n各自的定义如上。

由式(1a)和(1b)代表的糖脂类似物是相应于式(C)代表的天然糖脂的糖部分(葡萄糖或半乳糖)被具有双键的碳环糖类似物(即O-糖苷结构)替代形成的结构或另外的进一步将O-糖苷用N-糖苷(Z＝NH)或S-糖苷(Z＝S)替代形成的结构。式(C)为：其中X和Y彼此不同，各自代表氢原子或羟基(类脂部分由于与式(1a)或(1b)给出的相同而被省去了)。

也就是说，若式(C)中X是H，而Y是OH，则该糖脂是葡糖苷酰鞘氨醇化合物。若X是OH而Y是H，则它是半乳糖苷酰鞘氨醇化合物。

若式(1a)或(1b)中X是H而Y是OH，由则该化合物是葡糖苷酰鞘氨醇化合物的糖脂类似物。若X是OH而Y是H，它是半乳糖苷酰鞘氨醇化合物的糖脂类似物。至于类脂部分的双键，式(1a)或(1b)的糖脂类似物分别具有反式和顺式构型。

若式(1a)和(1b)的化合物是葡糖苷酰鞘氨醇化合物的糖脂类似物，它们强烈并特异性地抑制β-葡糖脑苷脂酶。若这些化合物是半乳糖苷酰鞘氨醇化合物的糖脂类似物，它们强烈且特异性地抑制β-半乳糖脑苷脂酶。

在式(i)、(1a)和(1b)中，优选的是Z是NH、m在3-12范围内，n在4-22范围内，n为4-16则更优选。

虽然本发明的糖脂类似物可不加限制地通过任何方法生产，但最好用下面的方法来合成。

本发明的糖脂类似物可通过下列方法得到：合成具有可选择地保护的羟基的糖类似物部分和具有可选择地保护的氨基和羟基的鞘氨醇部分，通过Z将这两部分相连，对如此得到的化合物脱保护，通过酰胺键将脂肪酸连接在类脂部分的氨基上。糖脂类似物的合成将详述如下。

1)式(2)化合物[R₁＝保护基团，R₂＝H]和式(2)的另一类化合物[R₁＝H，R₂＝保护基团]的合成：

其中R₁代表氢原子或羟基的保护基团[例如苯甲酰基(Bz)、对硝基苯甲酰基、萘甲酰基]，R₂代表氢原子或羟基的保护基团[例如甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基(t-BDMS)、二乙基三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基]。

将R₁和R₂各自代表氢原子的式(2)化合物溶于碱性溶剂例如α-甲基吡啶、γ-甲基吡啶或哌啶之中。然后，在-20-20℃的温度向其中以不小于等当量的量(优选1-2当量，更优选1-1.2当量)加入具有保护基团R₁的反应活性衍生物例如卤化物(例如苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、萘甲酰氯)。然后，在搅拌下，使混合物反应一定的时间，例如1-24小时，从而用保护基团R₁替代氢原子，并将得到的产物用色谱法分离。接着，将这样得到的产物溶于有机溶剂例如N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)，并以不小于当量的量加入具有保护基团R₂的反应活性衍生物(例如叔丁基二甲基氯代硅烷)。然后将混合物在搅拌下反应一定的时间例如6-48小时，从而使R₁脱去保护而保护R₂。将反应混合物浓缩并纯化，得到标题化合物。

2)式(3)化合物的合成：

其中R₂代表上述保护基团，R₃代表氨基的保护基团[例如二硝基苯基(DNP)、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基]。

将上面1)中得到的式(2)化合物(R₁＝H，R₂＝保护基团)溶于有机溶剂中，在惰性气氛下，向其中以不小于当量的量(优选1-1.5当量)加入还原剂，例如三苯膦然后在40-80℃将反应混合物搅拌一定的时间，例如10分钟至4小时，然后减压浓缩。将残余物溶解，并向其中加入具有保护基团R₃的反应活性衍生物(例如2，4-二硝基氟苯、乙酰氯)，加量为1-3当量，优选1-1.5当量。在搅拌并用色谱法纯化合后，得到式(3)化合物和下式(4)代表的化合物：

其中R₂和R₃各自的定义同式(3)。

将式(4)化合物的端羟基用碘替代，然后将所得到的化合物在搅拌下，在不小于当量(优选1-2当量)的氟化银，锌粉等存在下，在0℃-室温的温度下反应1-12小时。这样得到式(3)化合物。

3.式(6)化合物的合成

其中R₂和R₃各自的定义同式(3)；R₄、R₅、R₆和R₇各自代表单羟基的保护基团，或其中任意两个(这两个最好彼此相邻)共同形成羟基的保护基团，或代表氢原子；Z的定义同上。式(5)代表的化合物是：其中R₄、R₅、R₆和R₇各自的定义同上；R₈是含N、O或S原子的官能团(例如氨基、烷基氨基、羟基、硫代乙酰基、磺酰胺)；使式(5)代表的化合物和式(3)代表的化合物溶于有机溶剂[例如：2-丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)]中，并在50-180℃、优选100-130℃，在搅拌下反应1-10天，优选2-6天。然后将反应混合物减压浓缩，并将这样得到的残余物用色谱法，优选硅胶色谱纯化，所述硅胶色谱使用例如Silica Gel 40，60(Merck & Co.，Inc.生产)、Wacogel C-200、C-300(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)或K-60(Katayama Kagaku K.K.生产)作载体，用乙酸乙酯与甲苯的混合物作洗脱剂。这样可得到式(6)化合物。

式(5)中保护基团(R₄-R₇)的实例包括：t-BDMS、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、亚苄基、异亚丙基、亚环己基和亚环戊基。这些保护基团中，二价基团(例如亚苄基、异亚丙基、亚环己基、亚环戊基)是那些通过任意选自R₄至R₇的两个基团的结合而形成的。当相应于R₅O位的取代基形成一个平伏键时，所述保护基团的优选实例包括通过R₄与R₅或R₆与R₇结合形成的基团(例如异亚丙基、亚环己基、亚环戊基、亚苄基)。另外的可能情况是：R₄和R₅共同形成亚苄基，亚环己基等，而R₆是MOM基团、2-甲氧基乙氧基甲基等，R₇是MOM基团、2-甲氧基乙氧基甲基等。另一方面，若R₅O形成直立键，则优选的情况是：R₄是t-BDMS基团，R₅是氢原子或乙酰基，R₆是MOM基团、2-甲氧基乙氧基甲基等，且R₇是MOM基团、2-甲氧基乙氧基甲基等。

R₅O是羟基(即R₅是氢原子)且形成直立键的化合物可以下列方式制得。将R₅O是羟基并形成平伏键而R₄、R₆和R₇是保护基团以及R₈是能衍生Z的基团(例如叠氮化合物)的化合物溶于有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中。在分子筛粉末[由晶性沸石(硅酸盐)制得，孔径：3-10]存在下，将氧化剂例如氯铬酸吡啶鎓(PCC)或三氧化铬以1-5当量、优选2-4当量加至其中。在室温下搅拌30-120小时后，使用例如硅胶柱(洗脱剂：乙醚)将得到的产物纯化。这样得到式(7)代表的酮化合物：

将这样得到的式(7)代表的酮溶于溶剂中，在-78-20℃向其中加入还原剂[例如：1M-氢化二异丙基铝(DIBAL-H)]的甲苯溶液，并将混合物搅拌5分钟至1小时，优选10-30分钟。然后将酮还原，从而转化成R₅O的结构。接着，向反应混合物中加入碱溶液(例如：5％氢氧化钠溶液)，接着用有机溶剂例如乙酸乙酯萃取反应混合物。洗涤、干燥并经例如色谱纯化后得到这样的化合物，其中R₄、R₆、R₇和R₈各自与反应前相同，R₅O是羟基，形成直立键。如果需要，可将R₈转化成另外的官能团，例如氨基或羟基。

4.式(8)化合物的合成

其中R₃、Z、m各自的定义如上。

将式(6)代表的化合物的保护基团(R除外)脱保护，从而得到式(8)代表的化合物。脱保护条件可依据Z的类型在宽范围内选择。

更具体讲，将式(6)代表的化合物溶于有机溶剂例如四氢呋喃(THF)中。然后以当量、优选1-2当量向其中加入脱保护剂例如氟化四丁基铵(nBu₄NF)或醚合三氟化硼，并使混合物反应5分钟至1小时，优选1-30分钟。将反应混合物用有机溶剂例如乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用例如Glauber氏盐或无水硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。得到的产物最好用硅胶柱色谱以乙醇∶甲苯＝1∶7或甲醇∶氯仿＝1∶5为洗脱剂纯化，从而得到式(8)化合物。

5.式(1)代表的化合物的合成

将式(8)代表的化合物溶于有机溶剂、最好是丙酮、甲醇和水(3∶5∶2)混合溶剂中。然后在室温下向其中加入碱性树脂，优选Amberlite IRA-400(OH^-)。搅拌后，将反应混合物过滤并减压下浓缩滤液。将得到的残余物溶于有机溶剂中。然后在室温下将相应于式(1)化合物的脂肪酸部分(n的定义同上)的脂肪酸的卤化物(优选氯化物)以及乙酸钠水溶液以1-2当量的量加至其中。然后，将混合物搅拌5分钟至1小时，优选10-30分钟，这样脱去保护基团R₃，脂肪酸卤化物通过酰胺键与氨基相连。将反应混合物用有机溶剂(优选THF等)稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后，用脱水剂例如无水硫酸镁干燥有机层，如果必要的话，减压浓缩。纯化后，得到式(1)代表的本发明的糖脂类似物。

式(1)代表的本发明的化合物包括其任意的立体异构体。基本可采用上述方法合成具有所需立体结构的化合物。

例如，由式(1a)或(1b)代表的化合物可各自通过使用式(5-1)或(5-2)代表的化合物代替上述式(5)化合物，用式(4-1)或(4-2)代表的化合物(其中与式(4)相同的结构部分被省去)代替上述式(4)化合物，和与式(1a)或(1b)中的酰基(n＝4-22)相应的脂肪酸的卤化物来合成。

其中R₄-R₈各自的定义同式(5)中的定义，优选R₄和R₅或R₆和R₇共同形成羟基保护基团例如异亚丙基。

其中R₄-R₈各自的定义如式(5)，优选的是：R₄是t-BDMS、R₅是氢原子，R₆和R₇各自为MOM基团。其中R₂和m各自的定义如上。

其中R₂和m各自的定义如上。

本发明的糖脂类似物可与药学上可接受的载体一起配制成一定的剂型。

口服或不经肠给药的制剂可通过将糖脂类似物与载体、赋形剂或其它添加剂一同使用而得到。

作为口服制剂，可提到的是固体制剂例如粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等；液体制剂例如糖浆剂、酏剂、乳液剂等。粉剂可通过例如与赋形剂例如乳糖、淀粉、结晶性纤维素、乳酸钙、磷酸氢钙、硅酸铝酸镁、硅酐等一起混合来制得。颗粒剂可通过下面方法得到：加入上述赋形剂，如果必要的话加入例如粘合剂例如蔗糖、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等或崩解剂例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等，并将混合物用湿法或干法造粒。片剂则可通过将上述粉剂或颗粒剂直接压片或与润滑剂例如硬脂酸镁，粉石滑等一起压片而制得。此外，上述片剂或颗粒剂可通过用肠溶基质(enteric base)例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物等包覆或用乙基纤维素、巴西棕榈蜡、硬化油等包覆而将其制成肠溶制剂或缓释制剂。

硬胶囊可通过用上述粉剂或颗粒剂填充硬胶囊来制得。此外，软胶囊可通过将本发明的糖脂类似物溶于甘油、聚乙二醇、芝麻油、橄榄油等之中并用明胶薄膜将混合物包覆而制得。糖浆剂可通过将甜味剂例如蔗糖、山梨醇甘油等及本发明的糖脂类似物溶于水中而得到。除了甜味剂和水外，还可加入芳香油、乙醇等制备酏剂、或加入阿拉伯树胶、黄蓍胶、吐温-80，羧甲基纤维素钠等制备乳液剂或悬浮剂。此外，如果需要的话，也可向这些液体制剂中加入芳香剂、着色剂，防腐剂等。

胃肠外用制剂可提到的是注射剂、直肠内给药剂、阴道栓剂、经皮吸收剂、吸入剂、气雾剂、眼用溶液等。注射剂可通过向本发明的糖脂类似物中加入pH调节剂例如盐酸，氢氧化钠、乳酸、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等，等渗剂例如氯化钠、葡萄糖等；和注射用蒸馏水，将混合物灭菌并过滤，然后将混合物充入安瓿等中制得。此外，使用时溶解的注射剂可通过加入甘露糖醇、糊精、环糊精、明胶等，并将混合物真空冻干得到。注射用乳液剂也可通过向本发明的糖脂类似物中加入诸如卵磷脂、吐温-80、聚氧乙烯硬化蓖麻油之类的乳化剂，然后将混合物在水中乳化制得。直肠内给药剂可通过向所述糖脂类似物中加入栓剂基质例如可可脂肪酸的一、二或三甘油酯、聚乙二醇等，然后将所述混合物加热熔融，倾入模中并冷却或将糖脂类似物溶于聚乙二醇、豆油等中，然后用明胶薄膜将其包覆制得。

经皮吸收剂是通过将白色石蜡油、蜂蜡、液体石蜡、聚乙二醇等加入到本发明的糖脂类似物中，将混合物加热，必要的话进行捏和得到的。将糖脂类似物与粘合剂如松香、丙烯酸烷基酯聚合物等一起捏和，并将混合物涂布在非织造布等之上而得到带剂(tape agent)吸入剂可通过例如将糖脂类似物溶于或分散于药学上可接受的推进剂例如惰性气体等之中，并将混合物充入压力容器中制得。

剂量可依据病人的年龄、健康状况、体重等适当地决定。合适的剂量可通过根据下述的酶活性和抗HIV活性的IC₅₀值由本领域技术人员来决定。

本发明的糖脂类似物可与生化上可接受的载体一起用作糖苷酶抑制剂。该药物的组合物包含例如1)本发明的糖脂类似物2)用于盐水、缓冲剂或培养基的含水有机溶剂，如必要的话还可含4)表面活性剂。

本发明的糖脂类似物可用作糖苷酶抑制剂，例如α-和β-葡糖苷酶抑制剂、β-半乳糖苷酶抑制剂和α-甘露糖甙酶抑制剂。下列试验例表明，通过适当选择糖类似物部分中的羟基的构型可特异性地抑制分解脑苷脂的酶，所述分解脑苷脂的酶是各自具有原始糖作为构成糖的糖脂(即糖脑苷脂酶例如葡糖脑苷脂酶、半乳糖脑苷脂酶等)。因而，本发明的糖脂类似物用于对这些糖脑苷脂酶进行生化研究。

此外，本发明的糖脂类似物在体内能特异性地抑制糖脑苷脂酶，从而抑制体内糖脂(例如神经节甙脂)的代谢。因而，希望对基于糖脂的生理活性的表达能够进行人工修饰。也就是说，已知病毒例如人免疫缺乏病毒(HIV)、流感粘病毒组和副粘病毒组附着在寄主的细胞壁上的糖脂上(例如半乳糖脑苷脂、葡糖脑苷脂)。预计本发明的糖脂类似物通过对这样的病毒的寄主的细胞壁上的糖脂上的附着的特异性抑制而显示出抗病毒活性。要指明的是，在脑中存在的对维持神经功能起重要作用的神经节甙脂在出现神经疾病例如阿尔茨海默氏病的情况下会减少。也预计本发明的糖脂类似物能防止体内神经节甙脂的减少，从而提供了沿疗各种神经疾病的新手段。

我们推测本发明的糖脂类似物的糖类似物部分无毒性。这是因为它是构成市售作为糖尿病药物的阿卡糖糖类似物，在自然界中也存在。

为进一步更详述本发明，给出下列实施例，这决非为限制本发明。实施例1

(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰氨基)-4-十八碳烯-3-醇(化合物1E)的合成

1-1：(2S，3R，4E)-2-叠氮基-1-苯甲酰氧基-4-十八碳烯-3-醇[化合物4E：在式(3-5E)中，R₁＝苯甲酰(Bz)氧基，R₂＝H]的合成

将(2S，3R，4E)-2-叠氮基-1，3-二羟基-4-十八碳烯[化合物3E：式(3-5E)中，R₁＝R₂＝H](479mg，1.47mmol)溶于15ml吡啶中，并于-15℃向其中加入188μl(1.62mmol)苯甲酰氯。在同样条件下搅拌1小时后，将混合物进一步在室温搅拌8小时。将所得产物用硅胶柱色谱(20g Katayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)进行纯化。这样得到409mg化合物4E(收率：65％)。化合物4E的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)

(按照Liebigs Annalen der chemie的方法给出数据，

以下同样适用)δ：8.07-8.04(m，2H，Ph)，7.58-7.42(m，3H，Ph)，5.70(dt，1H，J_4，5＝15.4Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.0Hz，H-5)，5.45(dd，1H，J_3，4＝7.3Hz，H-4)，4.52(dd，1H，J_1a，2＝4.0Hz，J_1gen＝11.7Hz，H-1a)，4.31(dd，1H，J_1b，2＝2.1Hz，H-1b)，4.22(dd，1H，J_2，3＝5.1Hz，H-3)，3.45(ddd，1H，H-2)，2.05(q，2H，J＝7.0Hz，H-6a，6b)，1.26(s，22H，亚甲基)，0.88(t，1H，J＝7.0Hz，甲基).

分子式：C₂₅H₃₉N₃O₃[分子量(理论值)429.608].

元素分析

理论值：C 69.90，H 9.15，N 9.78

实测值：C 70.05，H 9.25，N 9.60.1-2：(2S，3R，4E)-2-叠氮基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-十八碳烯-1-醇[化合物5E：式(3-5E)中，R₁＝H，R₂＝t-BDMS]的合成

将化合物4E(409mg，0.952mmol)溶于10ml DMF中，向其中加入431mg(2.86mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和389mg(5.71mmol)咪唑。将所得混合物在60℃搅拌20小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并减压浓缩，将所得残余物溶于含4ml甲醇和5ml二氯甲烷的溶剂混合物中。加入1ml 1M甲醇钠甲醇液后，将混合物在室温下处理2小时。随后用Amberlite IR-120B(H⁺)酸性树脂中和反应混合物，然后滤除树脂。将所得产物用硅胶柱色谱(20g Katayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)纯化。这样得到304mg化合物5E(收率73％)。化合物5E的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)

δ：5.70(dt，1H，J_4，5＝15.4Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.0Hz，H-5)，5.45(dd，1H，J_3，4＝7.3Hz，H-4)，4.22(dd，1H，J_2，3＝5.1Hz，H-3)，3.73(dd，1H，J_1a，2＝4.4Hz，J_1gem＝11.7Hz，H-1a)，3.66(dd，1H，J_1b，2＝6.2Hz，H-1b)，3.40(ddd，1H，H-2)，2.19(bs，1H，OH)，2.05(q，2H，J＝7.0Hz，H-6a，6b)，1.26(s，22H，亚甲基)，0.90(s，9H，t-butyl)，0.88(t，3H，甲基)，0.09和0.05(2s，各3H，甲基).

分子式：C₂₄H₄₉N₃O₂Si[分子量(理论值)439.762].

元素分析

理论值：C 65.56，H 11.23，N 9.56

实测值：C 65.25，H 11.50，N 9.42.1-3：(2S，3R，4E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1，2-[(2，4-二硝基苯基)亚氨基]-4-十八碳烯(化合物6E)和(2S，3R，4E)-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-十八烯碳-1-醇[化合物7E：式(7-8E)中，R₃＝OH]的合成

将化合物5E(304mg，0.691mmol)溶于6ml甲苯中。在氩气氛下，向其中加入200mg(0.760mmol)三苯膦，并将所得混合物在40℃搅拌20分钟，然后在80℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物溶于6ml甲醇中。然后在0℃加入130μl(1.04mmol)2，4-二硝基氟苯和193μl(1.38mmol)三乙胺，并在同样条件下将混合物搅拌30分钟，然后在室温搅拌12小时。将所得产物用硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)纯化。得到137mg化合物6E(收率：35％)和182mg化合物7E(收率：45％)。化合物6E的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)

δ：8.86(d，1H，J＝2.6Hz，Ph)，8.27(dd，1H，J＝9.2Hz，Ph)，7.31(d，1H，Ph)，5.75(dt，1H，J_4，5＝15.4Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.0Hz，H-5)，5.48(dd，1H，J_3，4＝7.0Hz，H-4)，4.38(dd，1H，J_2，3＝3.6Hz，H-3)，2.72(d，1H，J_1a，2＝4.0Hz，H-1a)，2.61(ddd，1H，J_1b，2＝6.2Hz，H-2)，2.14(d，1H，H-1b)，2.07(q，2H，J＝7.0Hz，H-6a，6b)，1.25(s，22H，亚甲基)，0.89(s，9H，叔丁基)，0.88(t，1H，J＝7.0Hz，甲基)，0.06(s，6H，甲基).

分子式：C₃₀H₅₁N₃O₅Si[分子量(理论值)561.844].

元素分析

理论值：C 64.13，H 9.15，N 7.48

实测值：C 63.87，H 9.20，N 7.10.

化合物7E的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)

δ：9.16(d，1H，J＝2.5Hz，Ph)，9.12(d，1H，J_2，NH＝8.8Hz，NH)，8.25(dd，1H，J＝9.5Hz，Ph)，6.95(d，1H，Ph)，5.79(dt，1H，J_4，5＝15.7Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝6.6Hz，H-5)，5.51(dd，1H，J_3，4＝7.0Hz，H-4)，4.47(dd，1H，J_2，3＝3.6Hz，H-3)，4.12(dt，1H，J_1a，2＝J_1a，OH＝3.3Hz，J_1gem＝11.7Hz，H-1a)，3.83(dddd，1H，J_1b，2＝8.0Hz，H-2)，3.70(ddd，1H，J_1b，OH＝4.8Hz，H-1b)，2.57(dd，1H，OH)，2.06(q，2H，J＝6.6Hz，H-6a和6b)，1.26(s，22H，亚甲基)，0.89(s，9H，叔丁基)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz，甲基)，0.02(s，6H，甲基).

分子式：C₃₀H₅₃N₃O₆Si[分子量(理论值)579.860].

元素分析

理论值：C 62.14，H 9.21，N 7.25

实测值：C 61.95，H 9.51，N 7.30.1-4：(2S，3R，4E)-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-碘代-4-十八碳烯[化合物8E：式(7-8E)中，R₃＝I]的合成

将化合物7E(232mg，0.400mmol)溶于10ml甲苯中。然后再向其中加入210mg(0.800mmol)三苯膦、203mg(0.800mmol)碘和109mg(1.60mmol)咪唑，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将这样得到的产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶30)。这样得到269mg化合物8E(收率97％)。化合物8E的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)

δ：9.15(d，1H，J＝2.6Hz，Ph)，8.71(d，1H，J_2，NH＝9.1Hz，NH)，8.26(dd，1H，J＝9.5Hz，Ph)，6.97(d，1H，Ph)，5.79(dt，1H，J_4，5＝15.7Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝6.6Hz，H-5)，5.42(dd，1H，J_3，4＝8.0Hz，H-4)，4.32(dd，1H，J_2，3＝5.5Hz，H-3)，3.72(dddd，1H，J_1a，2＝5.1Hz，J_1b，2＝6.2Hz，H-2)，3.49(dd，1H，J_1gem＝11.0Hz，H-1a)，3.43(dd，1H，H-1b)，2.05-1.97(m，2H，H-6a和6b)，1.25(s，22H，亚甲基)，0.88(s，9H，叔丁基)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz，甲基)，0.07and0.04(2s，各3H，甲基).

分子式：C₃₀H₅₂IN₃O₅Si[分子量(理论值)689.756].

元素分析

理论值：C 52.24，H 7.60，N 6.09

实测值：C 52.01，H 7.85，N 6.01.1-5：化合物6E的合成(从化合物8E开始)

将化合物8E(269mg，0.390mmol)溶于8ml吡啶中。然后在0℃黑暗中向其中加入64mg(0.507mmol)氟化银，并将所得混合物在同样条件下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将所得产物用硅胶柱色谱(15g Katayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)纯化。这样得到化合物6E 188mg(收率：86％)。1-6：(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳-2，3；4，6-二-O-异亚丙基-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-3-[叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-十八碳烯(化合物10E)的合成

将下式代表的化合物9：

(35mg，0.139mmol)和65mg(0.116mmol)化合物6E溶于0.5ml 2-丙醇中，加热至120℃保持5天。减压浓缩反应混合物，并将所得残余物用硅胶柱色谱(8g Katayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：乙酸乙酯∶甲苯＝1∶15)纯化。这样得到57mg化合物10E(收率：60％)。化合物10E的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)

δ：9.14(d，1H，J＝2.9Hz，Ph)，9.08(d，1H，J＝7.3Hz，NH)，8.21(dd，1H，J＝9.4Hz，Ph)，7.03(d，1H，Ph)，5.72(dt，1H，J_4，5＝15.4Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.3Hz，H-5)，5.44(dd，1H，J_3，4＝6.8Hz，H-4)，5.30(bs，1H，H-5a)，4.62(d，1H，J_3’，4’＝7.8Hz，H-4′)，4.49 and 4.14(2d，各1H，J_6’gem＝14.2Hz，H-6′a和6′b)，4.33(dd，1H，J_2，3＝4.4Hz，H-3)，3.88-3.78(m，1H，H-2)，3.71(dd，1H，J_2’，3’＝9.0Hz，H-3′)，3.57(bd，1H，J_1’，2’＝9.0Hz，H-1′)，3.45(t，1H，H-2′)，3.16(dd，1H，J_1a，2＝4.9Hz，J_1gem＝12.7Hz，H-1a)，3.03(dd，1H，J_1b，2＝4.4Hz，H-1b)，2.07-1.98(m，2H，H-6a and 6b)，1.57，1.44，1.42和1.40(4s，各3H，甲基)，1.25(s，22H，亚甲基)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz，甲基)，0.86(s，9H，叔丁基)，-0.02和-0.05(2s，each 3H，甲基).

分子式：C₄₃H₇₂N₄O₉Si[分子量(理论值)817.162].

元素分析

理论值：C 63.20，H 8.88，N 6.86

实测值：C 62.85，H 9.15，N 6.72.1-7：(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-4-十八碳烯-3-醇(化合物11E)的合成

将化合物10E(40mg，0.0489mmol)溶于3ml四氢呋喃(THF)中，向其中加入73μl(0.0730mmol)1M氟化四丁基铵(nBu₄NF)的THF溶液。然后将所得混合物于室温搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。然后用Glauber氏盐干燥有机层，并将其减压浓缩。将所得残余物溶于1.6ml乙酸和0.4ml水中，并在70℃搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，并将所得产物用硅胶柱色谱(1gKatayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：乙醇∶甲苯＝1∶7)纯化。这样得到23mg化合物11E(收率：75％)。化合物11E的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃+CD₃OD，2∶1)

δ：9.11(d，1H，J＝2.5Hz，Ph)，8.25(dd，1H，J＝9.5Hz，Ph)，7.14(d，1H，Ph)，5.81(dt，1H，J_4，5＝15.4Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝6.7Hz，H-5)，5.58(bs，1H，H-5′a)，5.49(dd，1H，J_3，4＝7.0Hz，H-4)，4.31-4.06(m，4H，H-3，4′，6a′和6′b)，3.85(q，1H，J_1a.2＝J_1b，2＝J_2，3＝6.0Hz，H-2)，3.54(dd，1H，J_2’，3’＝9.9Hz，J_3’，4’＝8.0Hz，H-3′)，3.45(dd，1H，J_1’，2’＝8.0Hz，H-2′)，3.27(bd，1H，H-1′)，3.18(dd，1H，J_1gem＝12.5Hz，H-1a)，2.87(dd，1H，H-1b)，2.06-2.00(m，2H，H-6a和6b)，1.26(s，22H，亚甲基)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz，甲基).

分子式：C₃₁H₅₀N₄O₉[分子量(理论值)622.769].

元素分析

理论值：C59.79，H8.09，N 9.00

实测值：C59.41，H8.42，N 8.63.1-8：(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰氨基)-4-十八碳烯-3-醇(化合物1E)的合成

将化合物11E(23mg，0.0369mmol)溶于2ml丙酮、甲醇和水(3∶5∶2)的混合物中，并在室温下向其中加入0.5ml碱性树脂AmberliteIRA-400(OH^-)。搅拌2小时后，将反应混合物滤过Celite过滤器，减压浓缩滤液。将所得残余物溶于2ml THF中。然后在室温下向其中加入11μl(0.0369mmol)棕榈酰氯和1ml 30％乙酸钠水溶液，并将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物用20ml THF稀释，并用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得残余物溶于1.8ml正丁醇中并向其中加入0.2ml 1M氢氧化钾水溶液。将反应混合物在50℃搅拌18小时后，将所得产物用硅胶柱色谱(2gKatayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：甲醇∶氯仿＝1∶7)纯化。这样得到15mg化合物1E(收率：58％)。化合物1E的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃+CD₃OD，2∶1)

δ：5.73(dt，1H，J_4，5＝15.3Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝6.4Hz，H-5)；5.58(bs，1H，H-5′a)，5.44(dd，1H，J_3，4＝6.9Hz，H-4)，4.25-4.10(m，3H，H-4′，6a′和6′b)，4.08(dd，1H，J_2，3＝5.9Hz，H-3)，3.89(q，1H，J_1a，2＝J_1b，2＝5.9Hz，H-2)，3.55(dd，1H，J_2’，3’＝9.9Hz，J_3’，4’＝7.4Hz，H-3′)，3.43(dd，1H，J_1’，2’＝8.4Hz，H-2′)，3.27(bd，1H，H-1′)，2.98和2.81(2dd，each 1H，J_1gen＝12.6Hz，H-1a和1b)，2.20(t，2H，J＝7.5Hz，COCH₂)，2.04(q，1H，J＝6.5Hz，H-6a and 6b)，1.27(s，48H，亚甲基)，0.89(t，6H，J＝6.5Hz，甲基).

分子式：C₄₁H₇₈N₂O₆[分子量(理论值)695.089].

元素分析

理论值：C 70.85，H 11.31，N 4.03

实测值：C 70.34，H 11.75，N 3.88.实施例2

(2S，3R，4Z)-1-[(5a-碳-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰氨基)-4-十八碳烯-3-醇(化合物1Z)的合成

2-1：(2S，3R，4Z)-2-叠氮基-1-苯甲酰氧基-4-十八碳烯-3-醇[化合物4Z：在式(3-5Z)中，R₁＝苯甲酰(Bz)氧基，R₂＝H]的合成

按照与化合物4E的合成相同的方式处理(2S，3R，4Z)-2-叠氮基-1，3-二羟基-4-十八碳烯[化合物3Z，式(3-5Z)中R₁＝R₂＝H](1.76g，5.41mmol)。得到1.65g化合物4Z(收率71％)。该化合物4Z性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：8.07-8.04(m，2H，Ph)，7.58-7.42(m，3H，Ph)，5.59(dt，1H，J_4，5＝11.0Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.3Hz，H-5)，5.43(dd，1H，J_3，4＝8.8Hz，H-4)，4.65(dd，1H，J_2，3＝5.2Hz，H-3)，4.52(dd，1H，J_1a，2＝4.0Hz，J_1gem＝11.7Hz，H-1a)，4.31(dd，1H，J_1b，2＝2.1Hz，H-1b)，3.69(ddd，1H，H-2)，2.15-2.10(m，2H，H-6a，6b)，1.25(s，22H，亚甲基)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz，甲基).

分子式：C₂₅H₃₉N₃O₃[分子量(理论值)429.608].

元素分析

理论值：C 69.90，H 9.15，N 9.78

实测值：C 69.72，H 9.40，N 9.61.2-2：(2S，3R，4Z)-2-叠氮基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-十八碳烯-1-醇[化合物5Z：式(3-5Z)中，R₁＝H，R₂＝t-BDMS]的合成

将化合物4Z(1.65g，3.84mmol)按与化合物5E的合成中相同的方法处理。这样得到2.03mg化合物5Z(收率：84％)。化合物5Z性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：5.55(dt，1H，J_4，5＝11.0Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.3Hz，H-5)，5.40(dd，1H，J_3，4＝8.8Hz，H-4)，4.59(dd，1H，J_2，3＝5.5Hz，H-3)，3.77(dd，1H，J_1a，2＝5.1Hz，J_1gem＝11.0Hz，H-1a)，3.69(dd，1H，J_1b，2＝5.1Hz，H-1b)，3.37(dt，1H，H-2)，2.18(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，2.10-2.00(m，2H，H-6a，6b)，1.25(s，22H，亚甲基)，0.88(s，9H，t-butyl)，0.89(t，3H，J＝7.0Hz，甲基)，0.09和0.05(2s，各3H，甲基).

分子式：C₂₄H₄₉N₂O₂Si[分子量(理论值)439.762].

元素分析

理论值：C 65.56，H 11.23，N 9.56

实测值：C 65.35，H 11.63，N 9.61.2-3：(2S，3R，4Z)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1，2-[(2，4-二硝基苯基)亚氨基]-4-十八碳烯(化合物6Z)和(2S，3R，4Z)-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-十八碳烯-1-醇[化合物7Z：式(7-8Z)中，R₃＝OH]的合成

按与化合物6E的合成中相同的方法处理化合物5Z(1.01g，2.30mmol)。这样得到537mg化合物6Z(收率：42％)和431mg化合物7Z(收率：33％)。化合物6Z性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：8.85(d，1H，J＝2.4Hz，Ph)，8.27(dd，1H，J＝9.3Hz，Ph)，7.33(d，1H，Ph)，5.57(dt，1H，J_4，5＝10.7Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.3Hz，H-5)，5.40(dd，1H，J_3，4＝8.3Hz，H-4)，4.78(dd，1H，J_2，3＝3.4Hz，H-3)，2.72(d，1H，J_1a，2＝3.4Hz，H-1a)，2.61(dt，1H，J_1b，2＝5.9Hz，H-2)，2.15(d，1H，H-1b)，2.15-2.00(m，2H，H-6a，6b)，1.24(s，22H，亚甲基)，0.89(s，9H，叔丁基)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz，甲基)，0.063and0.056(2s，各3H，甲基).

分子式：C₃₀H₅₁N₃O₅Si[分子量(理论值)561.844].

元素分析

理论值：C 64.13，H 9.15，N 7.48

实测值：C 63.78，H 9.51，N 7.21.化合物7Z性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：9.17(d，1H，J_2，NH＝8.4Hz，NH)，9.16(d，1H，J＝2.6Hz，Ph)，8.24(dd，1H，J＝9.9Hz，Ph)，6.96(d，1H，Ph)，5.57(dt，1H，J_4，5＝11.3Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.3Hz，H-5)，5.49(dd，1H，J_1，4＝8.1Hz，H-4)，4.81(dd，1H，J_2，3＝4.0Hz，H-3)，4.14(dt，1H，J_1a，2＝J_1a，OH＝3.3Hz，J_1gem＝11.5Hz，H-1a)，3.86(ddd，1H，J_1b，2＝4.0Hz，J_1b，OH＝8.4Hz，H-1b)，3.67(ddt，1H，H-2)，2.57(dd，1H，OH)，2.17-1.96(m，2H，H-ba和6b)，1.26(s，22H，亚甲基)，0.89(s，9H，叔丁基)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz，甲基)，0.03(s，6H，甲基).

分子式：C₃₀H₅₃N₃O₆Si[分子量(理论值)579.860].

元素分析

理论值：C 62.14，H 9.21，N 7.25

实测值：C 62.20，H 9.31，N 7.41.2-4：(2S，3R，4Z)-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-碘代-4-十八碳烯[化合物8E：式(7-8E)中，R₃＝I]的合成

按与化合物8E的合成中相同的方法处理化合物7Z(158mg，0.272mmol)。这样得到172mg化合物8Z(收率：91％)。化合物8Z性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：9.15(d，1H，J＝2.5Hz，Ph)，8.77(d，1H，J_2，NH＝9.5Hz，NH)，8.24(dd，1H，J＝9.5Hz，Ph)，6.98(d，1H，Ph)，5.55(dt，1H，J_4，5＝11.0Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝6.7Hz，H-5)，5.36(dd，1H，J_3，4＝8.8Hz，H-4)，4.64(dd，1H，J_2，3＝5.9Hz，H-3)，3.70(ddt，1H，J_1a，2＝J_1b，2＝5.1Hz，H-2)，5.52(d，2H，H-1a和1b)，2.17-1.96(m，2H，H-6a和6b)，1.26(s，22H，亚甲基)，0.89(s，9H，叔丁基)，0.88(t，1H，J＝6.9Hz，甲基)，0.09和0.05(2s，各3H，甲基).

分子式：C₃₀H₅₂IN₃O₅Si[分子量(理论值)689.756].

元素分析

理论值：C 52.24，H 7.60，N 6.09

实测值：C 51.89，H 7.95，N 5.78.2-5：由化合物8Z合成化合物6Z

按与由化合物8E合成化合物6E的相同的方法处理化合物8Z(172mg，0.249mmol)。这样得到126mg化合物6Z(收率：90％)。2-6：(2S，3R，4Z)-1-[(5a-碳-2，3；4，6-二-O-异亚丙基-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-3-[叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-十八碳烯(化合物10Z)的合成

(省去与化合物10E相应的部分)

按与化合物10E的合成中相同的方法处理化合物9(51mg，0.200mmol)和化合物6Z(89mg，0.158mmol)。这样得到65mg化合物10Z(收率：50％)。化合物10Z性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：9.15(d，1H，J_2，NH＝9.5Hz，NH)，9.14(d，1H，J＝2.9Hz，Ph)，8.19(dd，1H，J＝9.9Hz，Ph)，7.03(d，1H，Ph)，5.51(dt，1H，J_4，5＝11.0Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.0Hz，H-5)，5.41(dd，1H，J_3，4＝8.1Hz，H-4)，5.29(bs，1H，H-5′a)，4.65(dd，1H，J_2，3＝4.4Hz，H-3)，4.62(bd，1H，J_3’，4’＝8.1Hz，H-4′)，4.49and4.14(2bd，各1H，J_6gem＝13.5Hz，H-6′a和 6′b)，3.81(ddt，1H，J_1a，2＝5.5Hz，J_1b，2＝4.4Hz，H-2)，3.70(dd，1H，J_2’，3’＝9.5Hz，H-3)，3.55(bd，1H，J_1’，2’＝8.4Hz，H-1′)，3.44(dd，1H，H-2′)，3.19(dd，1H，J_1gem＝12.8Hz，H-1a)，3.04(dd，1H，H-1b)，2.12-1.94(m，2H，H-6a和6b)，1.56，1.43，1.42和1.40(4s，each 3H，甲基)，1.26(s，22H，甲基)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz，甲基)，0.87(s，9H，t-butyl)，-0.01and-0.02(2s，各3H，甲基).

分子式：C₄₃H₇₂N₄O₉Si[分子量(理论值)817.162].

元素分析

理论值：C 63.20，H 8.88，N 6.86

实测值：C 62.91，H 9.10，N 7.01.2-7：(2S，3R，4Z)-1-[(5a-碳-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-4-十八碳烯-3-醇(化合物11Z)的合成

(省去与化合物11E相应的部分)

按与化合物11E的合成中相同的方法处理化合物10Z(51mg，0.0624mmol)。这样得到36mg化合物11Z(收率：93％)。化合物6Z性质如下：

¹H-NMR.(270MHz，CDCl₃+CD₃OD，2∶1).

δ：9.10(d，1H，J＝2.5Hz，Ph)，8.24(dd，1H，J＝9.9Hz，Ph)，7.14(d，1H，Ph)，5.59′(s，1H，H-5′a)，5.58(dt，1H，J_4，5＝11.0Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.0Hz，H-5)，5.45(dd，1H，J_3，4＝8.4Hz，H-4)，4.64(dd，1H，J_2，3＝6.6Hz，H-3)，4.30-4.05(m，3H，H-4′，6′a和6′b)，3.88(ddd，1H，J_1a，2＝4.4Hz，J_1b，2＝5.1Hz，H-2)，3.54(t，1H，J_2’，3’＝J_3’，4’＝9.9Hz，H-3′)，3.48(t，1H，J_1，2＝9.9Hz，H-2′)，3.82(bd，1H，H-1′)，3.24(dd，1H，J_1gem＝12.6Hz，H-1a)，2.93(dd，1H，H-1b)，2.18-1.95(m，2H，H-6a各6b)，1.25(s，22H，亚甲基)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz，甲基).

分子式：C₃₁H₅₀N₄O₉[分子量(理论值)622.769].

元素分析

理论值：C 59.79，H 8.09，N 9.00

实测值：C 59.38，H 8.45，N 8.70.2-8：(2S，3R，4Z)-1-[(5a-碳-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基-2-(十六烷酰氨基)-4-十八碳烯-3-醇(化合物1E)的合成

按与化合物1E的合成中相同的方法处理化合物11Z(19mg，0.0305mmol)。这样得到12mg化合物1Z(收率：57％)。化合物1Z性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃-CD₃OD，2∶1).

δ：5.59(bs，1H，H-5′a)，5.57(dt，1H，J_4，5＝11.0Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.3Hz，H-5)，5.39(dd，1H，J_3.4＝8.4Hz，H-4)，4.45(dd，1H，J_2，3＝6.6Hz，H-3)，4.18and4.12(2d，each 1H，J_6’gem＝14.3Hz，H-6′a和6′b)，4.20-4.10(m，1H，H-4′)，3.91(dt，1H，J_1a，2＝6.6Hz，J_1b，2＝5.1Hz，H-2)，3.55(dd，1H，J_2’，3’＝9.9Hz，J_3’，4’＝7.0Hz，H-3′)，3.47(dd，1H，J_1’，2’＝8.1Hz，H-2′)，3.38(bd，1H，H-1′)，3.05(dd，1H，J_1gem＝12.8Hz，H-1a)，2.88(dd，1H，H-1b)，2.20(t，2H，J＝7.0Hz，H-1a″and 1b″)，2.15-2.00(m，2H，H-6a and 6b)，1.67-1.52(m，2H，H-2″a and 2″b)，1.26(s，46H，亚甲基)，0.89(t，6H，J＝7.0Hz，甲基).

分子式：C₄₁H₇₈N₂C₆·H₂O[分子量(理论值)713.1]

元素分析

理论值：C 69.06，H 11.32，N 3.93

实测值：C 68.84，H 11.64，N 3.62.实施例3

(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳-α-L-阿拉伯-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰氨基)-4-十八碳烯-3-醇(化合物2E)的合成3-1：1-叠氮基-4，6-O-亚苄基-5a-碳-1-脱氧-2，3-二-O-甲氧基甲基-β-D-木-己-5-烯吡喃糖(化合物13)的合成

将1-叠氮基-5a-碳-1-脱氧-2，3；4，6-二-O-异亚丙基-β-D-木-己-5-烯吡喃糖(化合物12)：

(103mg，0.366mmol)溶于3ml 80％乙酸水溶注中，并在70℃搅拌40小时。然后减压浓缩反应混合物，并将所得残余物溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。加入137μl(0.915mmol)α，α-二甲氧基甲苯和14mg(0.0732mmol)对甲苯磺酸一水合物后，将所得混合物在55℃用抽气泵减压(＜50mmHg)下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤并用Glauber氏盐干燥。减压浓缩有机层并将残余物溶于5ml二氯甲烷中。加入111μl(1.46mmol)氯甲基·甲基醚和510μl(2.93mmol)二异丙基乙胺后，将混合物加热回流12小时。将所述产物用硅胶柱色谱(10g KatayamaKagaku生产的K-60，洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)进行分离和纯化。这样得到73mg化合物13(收率：53％)。化合物13的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：5.65(s，1H，PhCH＝)，5.51(bs，1H，H-5a)，4.99和4.81(2d，各1H，J＝6.6Hz，亚甲基)，4.89和4.83(2d，各1H，J＝6.3Hz，亚甲基)，d.53(bd，1H，J_3，4＝7.7Hz，H-4)，4.47(bs，2H，H-6a和H-6b)，4.08(bd，1H，J_1，2＝8.4Hz，H-1)，3.98(dd，1H，J_2，3＝10.6Hz，H-3)，3.67(dd，1H，H-2)，3.64和.3.51(2s，各3H，甲基).

分子式：C₁₈H₂₃N₂O₆[分子量(理论值)377.403].

元素分析

理论值：C 57.29，H 6.14，N 11.13

实测值：C 56.97，H 6.39，N 10.88.3-2：1-叠氮基-6-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5a-碳-1-脱氧-2，3-二-O-甲氧基甲基-β-D-木-已-5-烯吡喃糖(化合物14)[式(14-15)中，R⁴＝H]的合成

将化合物13(269mg，0.713mmol)溶于6ml 80％乙酸水溶液中，并在60℃搅拌1小时。然后将反应混合物减压浓缩，将这样得到的残余物溶于6ml DMF中。加入216mg(1.43mmol)叔丁基二甲基氯代硅烷和194mg(2.85mmol)咪唑后，将混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将所得产物用硅胶柱色谱(20g Katayama Kagakn生产的K-60，洗脱剂：乙酸乙酯∶甲苯＝1∶10)纯化。这样得到211mg化合物14(收率：73％)。化合物14的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：5.64(bs，1H，H-5a)，4.90，4.82，4.78和4.77(4d，各1H，J＝6.7Hz，亚甲基)，4.33和4.23(2bd，各1H，J_6gem＝13.6Hz，H-6a和H-5b)，4.22-4.16(m，1H，H-4)，4.10(d，1H，J_4，OH＝2.6Hz，OH)，4.00(bd，1H，J_1，2＝8.0Hz，H-1)，3.68(dd，1H，J_2，3＝9.9Hz，H-2)，3.54(dd，1H，J3，4＝7.0Hz，H-3)，3.48和3.47(2s，各3H，甲基)，0.92(s，9H，叔丁基)，0.09(s，6H，H甲基).

分子式：C₁₇H₃₃N₃O₆Si[分子量(理论值)403.557].

元素分析

理论值：C 50.60，H 8.24，N 10.41

实测值：C 50.25，H 8.42，N 10.31.3-3：4-O-乙酰基-1-叠氮基-6-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5a-碳-1-脱氧-2，3-二-O-甲氧基甲基-β-D-木-已-5-烯吡喃糖(化合物15)[式(14-15)中，R⁵＝乙酰基(AC)]的合成

将化合物14(6.0mg，0.0149mmol)通过用吡啶和乙酐室温处理过夜而乙酰化。分离产物后，得到8.0mg化合物15(收率：100％)。

化合物15性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：5.78(bs，1H，H-5a)，5.61(bd，1H，J_3，4＝7.3Hz，H-4)，4.90，4.80，4.78和4.70(4d，各1H，J＝6.6Hz，me亚甲基)，4.06-3.97(m，3H，H-1，6a和6b)，3.82(dd，1H，J_2，3＝9.5Hz，H-3)，3.72(dd，1H，J_1，2＝7.4Hz，H-2)，3.48和3.35(2s，各3H，甲基)，2.10(s，3H′乙酰基)，0.90(s，9H，叔丁基)，0.06(5，6H，甲基)

分子式：C₁₉H₃₅N₃O₇Si[分子量(理论值)445.595].

元素分析

理论值：C 51.21，H 7.92，N 9.43

实测值：C 50.90，H 8.21，N 9.51.3-4：1-叠氮基-6-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5a-碳-1-脱氧-2，3-二-O-甲氧基甲基-α-L-阿拉伯-已-5-烯吡喃糖(化合物16)[式(16-17)中，R⁵＝H，R⁶＝叠氮基]的合成

将化合物14(223mg，0.553mmol)溶于5ml二氯甲烷中。在220mg4分子筛粉末存在下向其中加入358mg(1.66mmol)氯铬酸吡啶鎓(PCC)并将所得混合物在室温搅拌1.5小时。然后将产物用硅胶柱色谱纯化(乙醚)。将这样得到的酮溶于6ml甲苯中。在-78℃向其中加入1M氢化二异丙基铝(DIBAL-H)的甲苯溶液(0.737mmol，1.11mmol)，并将混合物搅拌20分钟。加入5％氢氧化钠水溶液后，将反应混合物用乙酸乙酯提取并用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将有机层用Glanber氏盐干燥。将所得产物用硅胶柱色谱(10g Katayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)分离并纯化。这样得到化合物16，119mg(收率：53％)和化合物14，71mg(收率32％)。化合物16的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：5.70(bs，1H，H-5a)，4.89，4.85，4.79和4.78(4d，各1H，J＝6.6Hz，亚甲基)，4.30-4.27(m，2H，H-4and 6a)，4.20(bd，1H，J_6gem＝13.6Hz，H-6b)，4.00(dd，1H，J_1，2＝7.7Hz，J_2.3＝9.9Hz，H-2)，3.86(bd，1H，H-1)，3.67(dd，1H，J_3，4＝3.8Hz，H-3)，3.48和3.44(2s，each 3H，甲基)，2.75(d，1H，J_4，OH＝2.6Hz，OH)，0.92(s，9H，叔丁基)，0.10(s，6H，甲基).

分子式：C₁₇H₃₃N₃O₆Si[分子量(理论值)403.557].

元素分析

理论值：C 50.60，H 8.24，N 10.41

实测值：C 50.31，H 8.51，N 10.15.3-5：4-O-乙酰基-1-叠氮基-6-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5a-碳-1-脱氧-2，3-二-O-甲氧基甲基-α-L-阿拉伯-已-5-烯吡喃糖(化合物17)[式(16-17)中，R⁵＝乙酰基，R⁶＝叠氮基)的合成

按与上述相同方法将化合物16(35mg，0.0867mmol)乙酰化。这样得到34mg化合物17(收率：89％)。化合物17的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：5.85(bs，1H，H-5a)，5.57(d，1H，J_3，4＝3.7Hz，H-4)，4.94，4.77，4.73和4.63(4d，各1H，J＝6.8Hz，亚甲基)，4.08-4.06(m，2H，H-6a和6b)，3.97(dd，1H，J_1.2＝7.7Hz，J_2，3＝9.9Hz，H-2)，3.89(d，1H，H-1)，3.79(dd，1H，H-3)，3.50和3.38(2s，各3H，甲基)，2.09(s，3H，乙酰基)，0.91(s，9H，叔丁基)，0.06(s，6H，甲基)

分子式：C₁₉H₃₅N₃C₇Si[分子量(理论值)445.595].

元素分析

理论值：C 51.21，H 7.92，N 9.43

实测值：C 51.02，H 8.25，N 9.69.3-6：(2S，3R，4E)-1-[6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5a-碳-2，3-二-O-甲氧基甲基-α-L-阿拉伯-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(2，4-二带基苯基)氨基]-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-十八碳烯(化合物18E)

将化合物16(66mg，0.165mmol)溶于3ml THF中，向其中加入51mg(0.196mmol)三苯膦和150μl水。在60℃搅拌5小时后，减压浓缩反应混合物然后将所得残余物用硅胶柱色谱(2g Katayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：乙醇∶甲苯＝1∶8)纯化来除去三苯膦氧化物。这样得到式(16-17)的胺16a，其中R⁵是氢原子，R⁶是氨基。将该产物和125mg(0.222mmol)实施例1中得到的化合物6E溶于2-丙醇中，并在密封管中于120℃加热5天。然后将反应混合物减压浓缩，并将所得残余物用硅胶柱色谱(10g Katayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：乙酸乙酯∶甲苯＝1∶8)分离纯化。这样得到82mg化合物18E(收率：55％)。化合物18E的性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：9.30(d，1H，J_2，NH＝8.8Hz，NH)，9.15(d，1H，J＝2.4Hz，Ph)，8.21(dd，1H，J＝9.8Hz，Ph)，7.01(d，1H，Ph)，5.73(dt，1H，J_4，5＝15.6Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝6.9Hz，H-5)，5.66(d，1H，J_1’，5’a＝1.8Hz，H-5′a)，5.48(dd，1H，J_3，4＝6.8Hz，H-4)，4.86，4.83，4.77和4.75(4d，各1H，J＝6.8Hz，亚甲基)，4.36(dd，1H，J_2，3＝3.3Hz，H-3)，4.28(d，1H，J_3’，4’＝3.9Hz，H-4′)，4.22和4.14(2bd，各1H，J_6’gem＝13.2Hz，H-6′a和6′b)，3.92(dd，1H，J_1，2＝8.0Hz，J_2，3＝10.0Hz，H-2′)，3.76(ddt，1H，J_1a，2＝J_1b，2＝4.9Hz，H-2)，3.61(dd，1H，H-3′)，3.43和3.39(2s，each 3H，甲基)，3.15and2.69(2dd，各1H，J_1gem＝12.7Hz，H-1a和1b)，2.05-2.00(m，2H，H-6a和6b)，1.26(s，22H，亚甲基)，0.88(t，3H，J＝7.3Hz，甲基)，0.86和0.84(2s，各9H，t-butyl)，0.05，0.04，-0.05和-0.07(4s，各3H，甲基).

分子式：C₄₇H₇₆N₄O₁₁Si₂[分子量(理论值)929.323].

元素分析

理论值：C 60.74，H 8.24，N 6.03

实测值：C 60.42，H 8.61，N 6.25.3-7：(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳-α-L-阿拉伯-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(2，4-二硝基苯基)氨基]-4-十八碳烯-3-醇(化合物19E)的合成

将化合物18E(23mg，0.0245mmol)溶于2ml THF中，在室温下向其中加入60μl(0.060mmol)1M的nBu₄NF的THF溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用Glauber氏盐干燥并减压浓缩。然后将所得残余物溶于2.3ml THF中，并向其中加入100μl 12M盐酸。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用碳酸氢钠中和。浓缩后，将残余物溶于乙醇-氯仿(1∶5)中，并滤出盐。将所得产物用硅胶柱色谱纯化(2g Katayama Kagaku生产的K-60，洗脱剂：甲醇∶氯仿＝1∶5)纯化。这样得到15mg化合物19E(收率：99％)。化合物19E性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃+CD₃OD，2∶1).

δ：9.10(d，1H，J＝3.1Hz，Ph)，8.47(d，1H，J_2，NH＝7.9Hz，NH)，8.27(dd，1H，J＝9.8Hz，Ph)，7.13(d，1H，Ph)，5.86(dt，1H，J_4，5＝15.5Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝6.7Hz，H-5)，5.69(d，1H，J_1’，5’a＝1.8Hz，H-5′a)，5.47(dd，1H，J_3，4＝7.6Hz，H-3)，4.69和-4.52(2d，各1H，J_7gem＝10.1Hz，H-6′a和6′b)，4.22(d，1H，J_3’，4’＝4.3Hz，H-4′)，4.97(t，1H，J_2，3＝7.6Hz，H-3)，3.90(dd，1H，J_1’，2’＝8.5Hz，J_2’，3’＝10.4Hz，H-2′)，3.78(dddd，1H，J_1a，2＝3.7Hz，J_1b，2＝10.4Hz，H-2)，3.52(dd，1H，H-3′)，3.49(dd，1H，J_1gem＝13.4Hz，H-1a)，3.48(dd，1H，H-1′)，2.92(dd，1H，H-1b)，2.07-1.90(m，2H，H-6a和6b)，1.26(s，22H，亚甲基)，0.88(t，3H，J＝6.5Hz，甲基).

分子式：C₃₁H₅₀N₄O₉[分子量(理论值)622.769].

元素分析

理论值：C 59.79，H 8.09，N 9.00

实测值：C 59.61，H 8.25，N 8.79.3-8：(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳-α-L-阿拉伯-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六酰氨基)-4-十八碳烯-3-醇(化合物2E)的合成

按与化合物1E的合成相同的方法处理化合物19E(15mg，0.0241mmol)。这样得到8.2mg化合物2E(收率：49％)。化合物2E性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃+CD₃OD，2∶1).δ：5.73(dt，1H，J_4，5＝15.4Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝6.6Hz，H-5)，5.68(d，1H，J_1’，5’a＝1.7Hz，H-5′a)，5.44(dd，1H，J_3，4＝6.6Hz，H-4)，4.18(d，1H，J_3’，4’＝4.4Hz，H-4′)，4.15(s，2H，H-6a和6b)，4.08(dd，1H，J_2，3＝5.8Hz，H-3)，3.89(q，1H，J_1a，2＝J_1b，2＝5.8Hz，H-2)，3.65(dd，1H，J_1’，2’＝8.0Hz，J_2’，3’＝9.5Hz，H-2′)，3.48(dd，1H，H-3′)，3.13(dd，1H，H-1′)，3.00和2.79(2dd，各1H，J_1gem＝12.4Hz，H-1a和1b)，2.19(t，2H，J＝6.6Hz，H-1″a和1″b)，2.04(q，1H，J＝6.6Hz，H-6a和6b)，1.27(s，48H，亚甲基)，0.86(t，6H，J＝7.3Hz，甲基).

分子式：C₄₁H₇₈N₂O₆[分子量(理论值-)695.089].

元素分析

理论值：C 70.85，H 11.31，N 4.03

实测值：C 70.55，H 11.72，N 3.72.实施例4

(2S，3R，4Z)-1-[(5a-碳-α-L-阿拉伯-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰氨基)-4-十八碳烯-3-醇(化合物2Z)的合成

4-1：(2S，3R，4Z)-1-[(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5a-碳-2，3-二-O-甲氧基甲基-α-L-阿拉伯-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-十八碳烯(化合物8Z)的合成(相应于化合物18E的部分被省去)。

按照与化合物18E的合成相同的方法处理实施例3(3-6)中合成的化合物16a(52mg，0.129mmol)和实施例2(2-3)中所述的化合物6Z 88mg(0.157mmol)。这样得到46mg化合物18Z(收率：41％)。化合物18Z性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃).

δ：9.41(d，1H，J_2，NH＝8.8Hz，NH)，9.16(d，1H，J＝2.6Hz，Ph)，8.21(dd，1H，J＝9.9Hz，Ph)，6.99(d，1H，Ph)，5.66(d，1H，J_1’，5’a＝2.2Hz，H-5′a)，5.50(dt，1H，J_4，5＝11.4Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝5.7Hz，H-5)，5.44(dd，1H，J_3，4＝7.1Hz，H-4)，4.86，4.82，4.77和4.74(4d，各1H，J＝6.6Hz，亚甲基)，4.68(dd，1H，J_2，3＝3.8Hz，H-3)，4.28(d，1H，J_3’，4’＝3.7Hz，H-4′)，4.22和4.14(2bd，各1H，J_6gem＝13.1Hz，H-6′a和6′b)，3.92(dd，1H，J_1’，2’＝7.9Hz，J_2’，3’＝9.7Hz，H-2)，3.71(ddt，1H，J_1a，2＝J_1b，2＝4.6Hz，H-2)，3.62(dd，1H，H-3′)，3.43和3.38(2s，各3H，甲基)，3.36(dd，1H，H-1′)，3.22和2.72(2dd，各1H，J_1gem＝12.6Hz，H-1a和1b)，2.15-1.95(m，2H，H-6a和6b)，1.26(s，22H，甲基)，0.88(t，3H，J＝7.3Hz，甲基)，0.86和0.84(2s，各9H，叔丁基)，0.05，0.04，-0.06和-0.07(4s，各3H，甲基).

分子式：C₄₇H₇₆N₄O₁₁Si₂[分子量(理论值)929.323].

元素分析

理论值：C 60.74，H 8.24，N 6.03

实测值：C 60.39，H 8.16，N 5.79.4-2：(2S，3R，4Z)-1-[(5a-碳-α-L-阿拉伯-已-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-4-十八碳烯-3-醇(化合物19Z)的合成

(省去与化合物19E相应的部分)

按与化合物19E的合成中相同方法处理化合物18Z(23mg，0.0245mmol)。这样得到14mg化合物19Z(收率：92％)。化合物19Z性质如下：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃+CD₃OD，2∶1).

δ：9.10(d，1H，J＝2.6Hz，Ph)，8.48(d，1H，J_2，NH＝9.5Hz，NH)，8.26(dd，1H，J＝9.4Hz，Ph)，7.15(d，1H，Ph)，5.70(s，1H，H-5a′)，5.67(dt，1H，J_4，5＝11.2Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.7Hz，H-5)，5.43(dd，1H，J_2，3＝8.6Hz，H-4)，4.69和4.53(2d，各1H，J_6’gem＝10.2Hz，H-6′a和6′b)，4.35(t，1H，J_2，3＝8.6Hz，H-3)，4.23(d，1H，J_3’，4’＝3.4Hz，H-4′)，3.89(dd，1H，J_1’，2’＝8.5Hz，J_2’，3’＝10.3Hz，H-2′)，3.82(dddd，1H，J_1a，2＝5.1Hz，J_1b，2＝10.3Hz，H-2)，3.52(dd，1H，H-3′)，3.48(dd，1H，J_1gem＝12.8Hz，H-1a)，3.38(bd，1H，H-1′)，2.95(dd，1H，H-1b)，2.20-2.00(m，2H，H-6a和6b)，1.26(s，22H，亚甲基)，0.89(t，3H，J＝6.4Hz，甲基).

分子式：C₃₁H₅₀N₄O₉·H₂O[分子量(理论值)640.785].

元素分析

理论值：C 58.11，H 8.18，N 8.74

实测值：C 58.45，H 8.50，N 8.35.4-3：(2S，3R，4Z)-1-[(5a-碳-α-L-阿拉伯-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰基氨基)-4-十八碳烯-3-醇(化合物2Z)的合成

按与化合物1E的合成中相同的方法处理化合物19Z(15mg，0.0241mmol)。这样得到9.2mg化合物2Z(收率：59％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃-CD₃OD，2∶1).

δ：5.70(d，1H，J_1’，5’a＝1.0Hz，H-5′a)，5.56(dt，1H，J_4，5＝11.1Hz，J_5，6a＝J_5，6b＝7.5Hz，H-5)，5.39(dd，1H，J_3，4＝8.2Hz，H-4)，4.45(dd，1H，J_2，3＝6.0Hz，H-3)，4.18(d，1H，J_3’，4’＝4.3Hz，H-4′)，4.18和-4.13(2d，各1H，J_6’gem＝13.8Hz，H-6′a和6′b)，3.90(dt，1H，J_1a，2＝6.0Hz，J_1b，2＝5.1Hz，H-2)，3.66(dd，1H，J_1，2＝8.5Hz，J_2’，3’＝10.2Hz，H-2′)，3.48(dd，1H，H-3′)，3.16(dd，1H，H-1′)，3.04(dd，1H，J_1gem＝12.0Hz，H-1a)，2.83(dd，1H，H-1b)，2.20(t，1H，J＝7.7Hz，H-1″a和1″b)，2.20-1.98(m，2H，H-6a和6b)，1.26(s，48H，亚甲基)，0.88(t，6H，J＝7.0Hz，甲基).

分子式：C₄₁H₇₈N₂O₆·H₂O[分子量(理论值)713.105].

元素分析

理论值：C 69.06，H 11.31，N 3.93

实测值：C 69.07，H 11.62，N 3.89.

试验例1糖脂类似物对糖苷酶的抑制作用

(1)在实施例1到4中，每种合成的化合物1E，1Z，2E和2Z对β-葡糖脑苷脂酶和β-半乳糖脑苷脂酶的抑制作用是都是应用荧光标计的天然底物来测定，这些天然底物即12-[N-methyl-N-(7-nitro-2-oxa-1，3-diaxol-4-y1)]氨基正十二烷酸(NBD)-葡糖脑苷脂和NBD-半乳糖脑苷脂。也就是说，β-葡糖脑苷脂酶的活性是根据Granbowski等人的方法IClin.Chim.Acta，1241，123-135(1982)]用小鼠肝微粒体作为酶源来测定。另一方面，β-半乳糖脑苷脂酶活性是根据Raghavan等人的方法[Biochim.Biophys Acta.877，1-8(1986)]用小鼠脑微粒体作为酶源来测定。表1表示此结果。每种底物以恒定的，大大超过相应的酶量来使用。化合物1E和1Z(每种化合物在假脑苷脂中有一个不饱和葡萄糖型的糖类似物)只要10μm的浓度就能有力地，特异性地抑制β-葡糖脑苷脂酶活性。化合物1E和1Z的IC₅₀水平(指抑制50％的酶活性所需的浓度)分别是0.3μM和0.1μM。另一方面，化合物2E和2Z(每种化合物在假脑苷脂上有一个不饱和的半乳糖型的糖类似物)只要10μm的浓度就能力地、特异性地抑制β-半乳糖脑苷脂酶活性。化合物2E和2Z的IC₅₀水平分别是1.6μM和2.3μM。按照下式来计算抑制百分率(％)。

此外，使用与上面所用的同样条件，对下面与本发明的糖脂类似物相似的化合物C-1[在式(a)中，X＝NH，糖类似物＝葡萄糖型]和由下式描述的糖类似物C-2至C-4[通过与化合物C-1合成中相似的方法合成]进行检测和比较，表1表示这些结果。

表1假脑苷脂对β-葡糖脑苷酯酶和β-半乳糖脑苷脂酶的抑制作用

β-葡糖脑苷脂酶 β-半乳糖脑苷脂酶

10μM IC₅₀ 10μM IC₅₀化合物

抑制百分率(％) (μM) 抑制百分率(％) (μM)1E 95.2 0.3 0 -2E 0 - 92.6 1.61Z 97.7 0.1 0 -2Z 0 - 87.2 2.3C-1 37.3 - 0 -C-2 0 - 12.9 -C-3 64.0 - 2.3 -C-4 0 - 15.4 -

一：未测定

如表1所示，按照本发明，葡糖型的不饱和糖脂类似物1E和1Z，每个都几乎完全抑制β-葡糖脑苷脂酶活性。这些化合物的抑制活性与饱和葡糖型糖脂类似物比较化合物C-1和C-3相比较显著提高。

另一方面，按照本发明，不饱和的半乳糖型糖脂类似物2E和2Z，每个都有力和特异性抑制β-半乳糖脑苷脂酶活性。

与此相比较，饱和半乳糖型糖脂类似物比较化合物C-2和C-4轻微抑制β-半乳糖脑苷脂酶活性。

这些结果表明本发明的不饱和糖脂类似物在模仿酶反应过渡态(transition state)中的作用。

(2)实施例1-4合成的每种化合物1E，1Z，2E和2Z，上面描述的化合物C-1和下面的化合物C-5和C-6对β-葡萄脑苷脂酶和β-半乳糖脑苷酯酶的抑制作用是由下面的方法来测定的。即，作为与上述(1)中所用的同样的酶源，用4-甲基-umbelliferyl-糖苷作为底物。抑制百分率(％)和IC₅₀是按照Peter等人的方法[Clin，Chim，Acta，60，391-396(1975)]来测定。在每种情况中，底物以恒定的和大大超过相应的酶量被使用。

表2表示结果。

表2假脑苷脂对β-葡糖脑苷酯酶和β-半乳糖脑苷酯酶的抑制作用

β-葡糖脑苷脂酶 β-半乳糖脑苷脂酶

40μM IC₅₀ 40μM IC₅₀化合物

抑制百分率(％) (μM) 抑制百分率(％) (μM)1E 97 0.580 1 -2E 31 - 95 1.25

1Z 99 0.440 1 -

2Z 43 - 92 1.85

C-1 56 - 7 -

C-5 0 - 31 -

C-6 0 - 0 -一：未测定

象表2所示，本发明的糖脂类似物与比较化合物相比具有高效性，这与(1)的情况相同，即使底物改变也是如此。

那就是说，表1和2表明与相似结构的化合物相比较，通过把假脑苷脂的糖类似物部分的结构转变为按照本发明的不饱和结构，酶的抑制活性大大提高。

试验例2

糖脂类似物对HIV生成的抑制作用(体外HIV的抑制试验)

在本发明的化合物的体外抑制活性是根据PBMC基的病毒抑制试验来测定。试验化合物与100TCID₅₀单位的HIV_MN(H9/HTLV-III_MN，AI DS Research and Reference Reagent Program，NIH，Rockville，MD)在37℃共同培养60分钟。这种混合物被转移动到含有1×10⁶个正常人外周血单核细胞(PBMC)的eppendorf管中，这些单核细胞已用5ug的PHA活化24小时和在37℃的水浴中震荡60分钟。这些细胞用PBS洗涤3次后，在重组人IL-2(40单位/ml Shionogi Pharm.Co.，Osaka，Japan)存在下，用含有由青霉素(50单位/ml)，链霉素(50mg/ml)和L-谷酰胺(2mM)增补的10％热灭活FCS的1ml RPMI1640培养基悬浮并在培养管(A-S Nunc，Roskilde，Denmark)中培养7天。用HIV-1 P24抗原ELISA(Dinabot，LTD.，Tokyo，Japan)(J.Immunol.，142，4248-4255(1989)，J.Immunol.，148，2175-2180(1992)测量上清液的HIV生成。将100 TCID₅₀的HIV_MN与用5μg/ml的人PHA活化7天后又培养7天的正常人PBMC一起培养制备HIV_MN母珠病毒。无细胞的上清液在-130℃时贮存到用作病毒源时。对于抑制试验，病毒母珠在PHA活化的正常PBMC上滴定并确定每种病毒每毫升的TCID₅₀。迭氮化胸苷(AZT)用作对照。以AZT的抑制效果作为100％，这些化合物的抑制程度以抑制百分率％来表示。

图1表示结果，本发明的化合物表示了象图1显示的抗-HIV活性

试验例3

糖脂类似物对合胞体形成的抑制作用

本发明的化合物对合胞体形成的抑制效能按如下所述来评估。

将含有10⁴Molt-4/cl 8的一份0.2ml的培养基转移到一块含有96个井的平底组织培养塑料平板中的每个井中，将细胞在37℃中放置。4小时后，培养基被吸出，每个井再放入含有各自的试验化合物(10μM)的培养基(图2)。培养过夜之后，吸出培养基，把10⁴Molt-4/IIIB加到每个井中。用5％的CO₂在37℃连续培养。第4天，从每个井中分离细胞悬液，再接种到2个新井中，然后加上0.2ml含有试验化合物的新培养基。这个操作步骤在第7天重复一次。10天后，用显微镜检查细胞。AZT作对照用。以AZT的抑制作用作为100％，试验化合物的抑制程度表示为合胞体抑制百分率％。

图2表示结果，象图2所示，本发明的化合物展示抗-HIV活性。

本发明提供了新结构的糖脂类似物。通过将糖脂类似物的立体结构调节并形成为需要的类型，就能控制对各种糖苷酶的抑制活性。因此，也能对某种特殊的糖苷酶的抑制活性程度进行控制。尤其是，根据本发明，糖脂类似物结构特异性地和有力地抑制β-葡糖脑苷酶和β-半乳糖脑苷酶的活性。在水溶液中，它仍然稳定。这些特性使糖脂类似物非常有用。业已证明这样的糖脂类似物永不会抑制象葡糖脑苷脂合成酶或半乳糖脑苷脂合成酶这样的糖基转移酶的活性。因此，与通常已知的β-葡糖脑苷脂酶抑制剂相比较，它是一种具有高度特异性的抑制剂。

此外，本发明的糖脂类似物可有助于对似乎影响与糖苷酶抑制活性有关的各种生化相互作用的系统进行研究。这样，它也可用于新药的开发。例如：抗病毒剂，改善神经功能的药物(抗痴呆药等)，治疗与糖代谢有关的疾病(糖尿病等)的药物和调节免疫系统的药物(免疫佐药等)。

尽管本发明已结合具体实施方案进行了详述，但很显然，本领域技术人员可在不偏离本发明精神和范围的情况下对本发明进行改变和改进。

Claims

1.用式(1a)或(1b)表示的糖脂类似物：

其中Z代表亚氨基，X和Y彼此不同，各自代表氢原子或羟基；m是3-12的整数，n是4-16的整数。

2.如权利要求1所述的糖脂类似物，选自：

(2S，3R，4E)-1-[(5a-碳-β-D-木-己-5-烯吡喃糖基)氨基]-2-(十六烷酰基氨基)-4-十八碳烯-3-醇、

3.糖苷酶抑制剂，包含如权利要求1所述的糖脂类似物作为活性成分以及药学上或生化上可接受的载体。

4.如权利要求3所述的糖苷酶抑制剂，其中所述糖苷酶抑制剂是糖脑苷脂酶抑制剂。

5.如权利要求4所述的糖苷酶抑制剂，它具有β-葡糖脑苷脂酶抑制活性，且所述活性成分由式(1a)或(1b)表示：其中Z代表亚氨基，m是3-12的整数；n是4-16的整数，X代表氢原子，Y代表羟基。

6.如权利要求4所述的糖苷酶抑制剂，它是有β-半乳糖脑苷脂酶抑制活性，且所述活性成分由式(1a)或(1b)表示：

其中Z代表亚氨基，m是3-12的整数；n是4-16的整数，X代表羟基，Y代表氢原子。

7.权利要求1的糖脂类似物用于制备抑制糖苷酶的组合物的用途。