CN1067082C - 用于治疗和预防内毒素血症的取代的脂多糖 - Google Patents

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Abstract

提供了用于预防和实质性治疗内毒素血症包括脓毒症，败血症和各种脓毒性休克的新的取代的脂多糖，以及使用这些药物的方法。也提供了制备这些药物和其中有用的中间体的方法。

Description

用于治疗和预防内毒素血症的取代的脂多糖
发明领域
本发明涉及对内毒素疾病的预防性和实质性治疗有效的化合物，这些内毒素的疾病包括脓毒症，败血症，内毒素血症，和各种类型的脓毒性休克。
发明背景
本发明涉及用作内毒素血症抑制剂的类脂A类似物。
在美国每年发生革兰氏阴性细菌病例估计大约是100000-300000例，死亡率是30-60％。抗生素通常被用作该疾病的首要化学治疗方法；但是其杀细菌作用导致细菌分裂并伴同积放内毒素，即细菌外膜的脂多糖(LPS)部分。释放的LPS在哺乳动物体内引发很多病理生理学症状(统称为革兰氏阴性内毒素血症或脓毒症综合症)。这些症状包括发烧，一般性炎症，播散性血管内凝血(DIC)，低血压，急性肾衰竭，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，肝细胞破坏和心脏衰竭。
尽管内毒素引发脓毒性休克，但是它对组织仅有很少或没有直接的毒性作用；然而，它可触发一种免疫生物反应，它导致细胞因子的联锁释放，例如肿瘤坏死因子(TNF)，白介素-1，白介素-6和白介素-8，和其他生物介体例如氧化氮，以及一些第二介体(例如前列腺素，白三烯，干扰素，血小板激活因子，内啡呔和集落刺激因子)。病理生理浓度的这些细胞因子和炎症介体产生影响了血管舒缩节律，微血管的渗透性和白细胞与血小板的凝集，引起的综合症称之为全身性炎症反应综合症(或SIRS)和脓毒性休克。
细菌脂多糖分子具有三个主要区：长链多糖(O抗原)，核心区和类脂A区。整个脂多糖分子以及其它的一些各个成分具有上述的毒性作用。但据信大多数的这些毒性作用归因于类脂A部分。从结构上来讲，类脂A由长链脂肪酸酰化的二磷酸化二糖组成。
与内毒素有关的疾病的治疗方法一般是为了控制炎症反应。这样的治疗方法包括皮质类甾醇治疗，意在改善内毒素介导的细胞膜损伤和减少某些生物介体的产生；施用设计的抗体来中和细菌LPS；用制剂治疗来抑制低血压，或者用烯丙羟吗啡酮，它明显阻断与脓毒症综合症相关的低血压作用；和用非甾类抗炎药物治疗，意在阻断环加氧酶，从而减少某些第二介体例如前列腺素和凝血烷的产生。
但是迄今这些治疗方法中没有一种能明显降低由脓毒症和脓毒性休克综合症引起的发病率和死亡率。因此，长期以来需要有效治疗这些疾病的药剂。
Christ等，“抗内毒素化合物”(Anti-Endotoxin Compounds)，U.S.S.N.07/935050，1992年8月25日申请，公开了一些用于治疗内毒素血症的二糖化合物，例如下面所示的B531。其内容亦包括作为参考。
Figure 9619589000181
其他参考文献公开了一些脂多糖，包括Macher，等，英国专利2179945，Meyers等，英国专利2220211，Shiba等，欧洲专利172581，Anderson，等，美国专利4495346和Shiba，等，美国专利5066794。
发明概述
本发明涉及使用新的脂多糖类似物治疗脓毒症，脓毒性休克，内毒素血症和相关的疾病。本发明化合物具有药物应用上的优点，例如提高的药物选择性，药效，特别是提高了作用的持久性。本发明一个代表性化合物，化合物1，如下所示：
Figure 9619589000182
此外，本发明也可预防性和实质性治疗任何LPS-介导的疾病。这些疾病包括但不限于，脓毒症，败血症(包括但不限于内毒素血症)，由于革兰氏阴性细菌产生的内毒素血症(伴随有症状如发烧，一般性炎症，播散性血管内凝血，低血压，急性肾衰竭，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，成年人呼吸窘迫综合症，肝细胞破坏和/或心脏衰竭)，和各种形式的脓毒性休克(包括但不限于内毒素性休克)。本发明化合物也用于预防性或实质性治疗，由于各种类型有机体包括革兰氏阴性细菌感染的局部或全身性炎症反应和与革兰氏阴性细菌或内毒素自消化道易位相关的疾病。
这些疾病统称为全身性炎症反应综合症或SIRS(关于这些术语的讨论参见Bone等，CHEST 1992；101：1644-55)。定义
与本发明一致以及这里使用的下面的术语，除另有说明外，具有下面意义的定义。
术语(烷基)指脂肪族有机基团，它可以是支链或直链的，它可任选的在烷基链上的任何位置被一个或几个卤原子取代。烷基包括两基团，一个具单一未占据的价例如-CH2-CH3，另一个为亚烷基，具有两个未占据的价例如-CH2-CH2-。如本领域技术人员显而易见的是，一个或两个未占据的价都适用于描述化学稳定的化合物。
这里使用的术语“前药”指的是任一化合物，它具有比“药物”较小的内在活性但当施用于生理系统时，作为自发的化学反应的结果或通过酶催化或代谢反应产生“药物”物质。可以参考的各种前药例如酰酯类，碳酸酯，磷酸酯和氨基甲酸乙酯，包括本文中的作为例子。所例举的这些前药只是作为例子，并非包括全部本领域技术人员亦可制备其他类型的前药。式Ⅰ化合物的这些前药是本发明的范围。
术语“可供药用的盐”包括由本发明化合物和一种有机或无机酸或碱化合衍生的式Ⅰ化合物的盐。式Ⅰ化合物可以以非离子化和盐的形式使用。实际中使用盐的形式相当于使用碱的形式；两种形式都属于本发明范围。
术语“几何异构体”指“反式”或“顺式”(或“对侧”(“entgegen”)或“同侧”(“zusammen”))异构体，正如本领域技术人员所通常理解的。所有几何异构体属于本发明范围。
此外，本发明化合物可以含有一些不对称碳原子，因此可以存在立体异构体，对映体和非对映体两者。所有立体异构体和其混合物被认为是本发明范围。这里举出的合成实施例提供了最为优选的异构体。显然除糖基部分外，式Ⅰ化合物中可以存在另外的不对称碳原子，例如存在于侧链中。在这种情况下，所有得到的非对映体被认为属于本发明范围。
附图的简要说明
图1表明化合物1对TNF-α释放的抑制作用，说明本发明化合物对于人全血中LPS介导的诱导肿瘤坏死因子(TNF)的抑制作用。
图2给出在全血中培养不同时间后用来分析药物拮抗效力的一般图。
图3给出时间对试验化合物抑制TNF-α能力之间的关系，并表明作为LPS拮抗剂，化合物1比B531具有更优越的作用持续性。这些数据是7次独立的实验各重复3次而得到的平均值。
本发明的详细说明
新的脂多糖
一方面，本发明涉及包括通式Ⅰ化合物的取代的脂多糖的新的用途其中R1选自下组基团：
Figure 9619589000211
其中各J，K和Q独立地是直链或支链C1-C15烷基；L是O，NH，或CH2；M是O或NH；且G是NH，O，S，SO，或SO2；
R2是直链或支链C5-C15烷基；
R3选自下组基团：
                      C18酰基，
其中E是NH，O，S，SO，或SO2；各A，B，和D独立地是直链或支链C1-C15烷基；
R4选自下组基团：
直链或支链C4-C20烷基；和
Figure 9619589000222
其中各U和V独立地是直链或支链C2-C15烷基；W是氢或直链或支链C1-C5烷基；
RA是R5或R5-O-CH2-，R5选自氢，J’，J’-OH，-J’-O-K’，-J’-O-K’-OH，和-J’-O-PO(OH)2，其中各J’和K’独立地是直链或支链C1-C5烷基；
R6选自羟基，卤素，C1-C5烷氧基和C1-C5酰氧基；
A1和A2独立地选自下组基团：
Figure 9619589000231
其中Z是直链或支链C1-C10烷基；
和其可供药用的盐。
上述结构式的实施方案包括下面的基团或其组合：
R2是C8-C15直链或支链烷基；
R2是C9-C12直链或支链烷基；
R2是C10直链或支链烷基；
A1和A2独立地是OH或-O-PO(OH)2；
R6是羟基；
R5是C1-C5直链或支链烷基；
R1选自下组基团：
Figure 9619589000241
其中各J，K，和Q独立地是直链或支链C1-C15烷基；
R3选自
其中各A，B，和D独立地选自直链或支链C1-C15烷基；
R3中的双键是顺式或同侧；
R3中的双键是反式或对侧；
R4选自直链或支链C4-C20烷基，和
其中U是直链或支链C2-C5烷基，V是直链或支链C5-C12烷基，和W是氢或直链或支链C1-C5烷基；
RA是R5；和RA是R5-O-CH2-。
在其它实施方案中，各A1和A2独立地选自OH，-O-PO(OH)2；
R1选自
其中各J，K和Q独立地是直链或支链C1-C15烷基；
R2是直链或支链C8-C15烷基；
R3选自下组基团
Figure 9619589000252
其中各A，B，和D独立地是直链或支链C1-C15烷基；
R4是
Figure 9619589000261
其中U是直链或支链C2-C5烷基，V是直链或支链C5-C12烷基，和W是氢或直链或支链C1-C5烷基；
R5是直链或支链C1-C5烷基；和R6是羟基。
在另一实施方案中，A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1选自
Figure 9619589000262
其中各J，和Q独立地是直链或支链C1-C5烷基；K是直链或支链C8-C15烷基；
R2是直链或支链C8-C15烷基；
R3是
其中A是直链或支链C5-C12烷基，B是直链或支链C6-C12烷基；
R4是
Figure 9619589000271
其中U是直链或支链C2-C5烷基，V是直链或支链C5-C12烷基，和W是氢或直链或支链C1-C5烷基；
R5是直链或支链C1-C5烷基；和R6是羟基。
在另一实施方案中，A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1选自
Figure 9619589000272
其中各J，和Q独立地是直链或支链C1-C3烷基；K是直链或支链C10-C12烷基；
R2是直链或支链C9-C12烷基；
R3是
Figure 9619589000273
其中A是直链或支链C8-C12烷基，B是直链或支链C6-C10烷基；
R4是
Figure 9619589000281
其中U是直链或支链C2-C4烷基，V是直链或支链C5-C10烷基，和W是氢或直链或支链C1-C3烷基；
R5是直链或支链C1-C3烷基；和R6是羟基。
在另一实施方案中，A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1选自
Figure 9619589000282
R2是(CH2)9CH3；
R3是
Figure 9619589000283
R4是
Figure 9619589000284
R5是-CH3；和R6是羟基。
其中R1和R3是磺酰基的化合物，即其中这些侧链上的羰基被SO2置换的化合物，也属于本发明范围。这些化合物可以通过用合适的烷基磺酰氯处理合适的取代的醇糖而制备。所以，R1和R3可以选自A，B，D，E，J，K，L，Q和M如上定义的下述基团；
此外，属于本发明范围的化合物是，其中R3侧链中不饱和位点不是双键或叁键碳-碳键，而是任选的被取代的芳香基团，即是这样一些化合物，其中R3可以是下述结构：
Figure 9619589000301
其中E是NH，O，S，SO，或SO2；各A是直链或支链C1-C15亚烷基；D是直链或支链C1-C15烷基；F是H，-OT，NT1T2，-CO2T，或苯基，其中T，T1，T2各自独立地选自氢或C1-C5烷基；B是直链或支链C1-C15烷基；
一般来说优选的化合物是，其中：R1选自
Figure 9619589000302
其中各J，K和Q独立地选自直链或支链C1-C15烷基；
R2是直链或支链C8-C12烷基；
R3选自
Figure 9619589000303
其中各A，B和D独立地是直链或支链C1-C15烷基；
R4是
Figure 9619589000311
其中U是直链或支链C2-C5烷基，V是直链或支链C4-C10烷基，和W是氢或直链或支链C1-C5烷基；
R5选自氢，-J’，和-J’OH，其中J’是C1-C5直链或支链烷基；
R6选自羟基，卤素，和C1-C5酰氧基；各A1和A2独立地选自：
Figure 9619589000312
和其可供药用的盐。
最为优选的式1化合物是这样一些化合物，其中：
R1选自
其中J是直链或支链C1-C5烷基；K是直链或支链C9-C14烷基；
R2是直链或支链C8-C12烷基；
R3是
其中A是直链或支链C6-C12烷基；B是直链或支链C4-C8烷基；
R4是
Figure 9619589000321
其中U是直链或支链C2-C4烷基，V是直链或支链C5-C9烷基，和W是氢或直链或支链C1-C3烷基；
R5是C1-C3直链或支链烷基；
R6是羟基；
A1和A2是
Figure 9619589000322
和其可供药用的盐。一般合成方法
本发明也涉及制备式Ⅰ化合物的方法。这里公开的是制备本发明的各种取代的化合物的一般合成途径。下面给出本发明化合物，化合物Ⅰ，的合成。
大多数试剂和起始物对于本领域技术人员来说是熟知的。供该制备用的一些试剂和起始物由Christ等详细描述于美国申请07/935050，公开号是U.S.5530113，其公开内容在这里引入作为参考。
下面概述本发明化合物的一种合成方法。尽管该实施例描述的是化合物1的制备，但是使用其它的起始物会得到本发明其他类似物。因此该合成实质上确实是通用的。
例如在合成步骤22使用不同的烷基化试剂会得到在R1处有不同取代基结构的类似物。
在R2处的取代类型由在步骤15中使用合适的烷基化试剂而决定。
此外合成步骤25合适的不同的化合物的取代会产生不同R3的化合物。
在RA处没有氧化侧链的类似物可以通过使用下面所示的合成示意图中稍有变化的方法制备，这对于本领域技术人员是显而易见的。例如，对于其中RA是甲基的化合物，合成步骤8的产物，甲苯磺酸酯，该离去基团可在芬克尔斯反应(Finklestein)中用碘置换。该碘代化合物可以通过用锌金属处理而脱卤化，得到在RA处是甲基的化合物。
下面概述了R4侧链的代表性合成方法。各种该侧链的制备可以通过用合适的其他起始物代替原起始物而进行。例如该侧链的长度和支化程度可以通过使用合适的起始物而制备。因此，在步骤6中使用不同的甲苯磺酸酯将得到各种R4。
Figure 9619589000331
这样，下面简要概述的合成方法提供了制备本发明化合物的通用途径。(关于合成的详细说明参见下面的实验实施例。)
Figure 9619589000341
发明人确信上面途径，途径1，是制备本发明化合物的优越方法，有几方面原因，例如使用便宜的起始物，高产率，以及使用较小毒性化学试剂。下面说明的途径，途径2，可以用来制备本发明化合物。
大多数试剂和起始物对于本领域技术人员来说是熟知的。用于该制备的一些试剂和起始物详细描述于Christ等，U.S.申请07/935050，其公开内容在这里引入作为参考。尽管该实施例描述的是化合物1的制备，但是使用改变的起始物会得到本发明其他类似物。因此该合成实质上确实是通用的。
例如在中间体U的制备中使用不同的烷基化试剂会得到在R1处有不同取代基结构的类似物。
在R2处的取代类型是由在制备中间体O中使用合适的烷基化试剂而决定。
此外，在制备中间体G中对于中间体E使用合适的其他化合物的取代会产生不同R3的化合物。
下面概述了R4侧链的代表性合成方法。制备不同的该侧链可以通过用合适的其他起始物代替原起始物而进行。例如该侧链的长度和支化程度可以通过使用合适的起始物而制备。(关于合成的详细说明参见下面的实验实施例。)
Figure 9619589000351
Figure 9619589000361
下面给出“左”部分有代表性的制备方法。
Figure 9619589000362
下面给出化合物1的“右”部分有代表性合成方法。
然后，如下所示，分子的这两“半”部分偶联，进一步得到化合物1。
Figure 9619589000372
Figure 9619589000381
制剂
给于一定剂量的类脂A类似物以提供靶细胞LPS激活适当的抑制作用；一般情况下，剂量优选在0.01-50mg/患者之间，更优选在0.05-25mg/患者之间，最优选在1-12mg/患者之间。最为优选的是剂量以连续输液的形式给药3天。
这里使用的术语肠道外给药包括使用各种灌入技术的皮下，静脉内，肌内，和动脉内注射。这里使用的动脉内和静脉内注射包括通过插管给药。对于一些适应症优选的是使快速吸收到要治疗的组织或器官的给药方法，例如静脉内注射治疗内毒素血症。
含有活性成分的药物组合物可以是适于要使用的给药方法的任何剂型。
本发明水混悬剂含有活性物质，它与适于制备水混悬剂的赋形剂混合。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，西黄蓍胶，和阿拉伯胶，分散或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六烷醇)，环氧乙烷与由脂肪酸和己醇酸酐衍生的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。水混悬剂也可以含有一种或几种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯。
本发明药物组合物优选是无菌注射制剂形式，例如无菌的注射水混悬剂或油混悬剂。混悬剂可以根据已知技术使用上文提到的这些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌的注射制剂也可以是无毒的可用于肠胃外的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬剂，例如1，3-丁二醇溶液，或以冻干粉剂形式制备。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂中有水，Ringer溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发的油一般可以用作溶剂或悬浮基质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯和二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸可以类似地用在注射制剂的制备中。
适于肠胃外给药的制剂包括含水或不含水等张无菌注射液，它可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与要治疗的患者的血液等张的溶质；和含水和不含水无菌混悬剂，它可以含有悬浮剂和增稠剂。制剂可以装在单位剂量或多剂量封闭的容器中，例如安瓿和管形瓶，并且可以在冷冻-干燥(冻干)条件下贮存，只需要使用前立即加入无菌液体载体，例如注射用水。临时调配的注射液和混悬剂可以从上述类型无菌粉剂制备。
但是，应该理解，对于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性；欲治疗个体的年龄，体重，一般健康状况，和性别；给药的时间和途径；排泄速率；事先已经给予的其他药物；和治疗中具体疾病的严重程度。
实施例
使用本发明方法的实施例如下。本发明化合物和其制剂可以进一步通过实施例而被理解。实施例详细说明了一些制备和使用这些化合物的方法。这些实施例不应理解为是对本发明的限定，现在已知的和以后发展的本发明的变化应该认为属于权利要求的本发明范围。
本发明化合物根据下面的表以化合物编号。
Figure 9619589000401
          式1
化合物#  A1/A2     R1     R2
    1  OPO(OH)2     COCH2CO(CH2)10CH2     (CH2)9CH3
    2  OPO(OH)2     COCH2CO(CH2)10CH2     (CH2)9CH3
    3  OPO(OH)2     COCH2CO(CH2)10CH2     (CH2)9CH2
    4  OPO(OH)2     COCH2CHOH(CH2)10CH2     (CH2)9CH2
    5  OPO(OH)2     COCH2CO(CH2)10CH2     (CH2)9CH2
    6  OPO(OH)2     CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH2     (CH2)9CH3
    7  OPO(OH)2     CO(CH2)12CH3     (CH2)9CH3
    8  OPO(OH)2     COCH3CH(OCH3)(CH2)10CH3     (CH2)9CH3
    9  OPO(OH)2     COCH2CH(OCH3)(CH2)10CH3     (CH2)9CH3
    10  OPO(OH)2     COCH2CH(OH)(CH2)10CH3     (CH2)9CH2
    11  OPO(OH)2     COCH2CO(CH2)10CH3     (CH2)9CH3
Figure 9619589000411
        式1
化合物           R3     R4     R5     R0
    1  CO(CH2)9CH=CH(CH3)5CH3     (CH2)2CH(OCH3)(CH2)5CH3 CH2OCH3 OH
    2  CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3     (CH2)2CH(OH)(CH2)5CH3 CH2OCH3 OH
    3  CO(CH2)16CH3     (CH2)2CH(OH)(CH2)5CH3 CH2OCH3 OH
    4  CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3     (CH2)2CH(OH)(CH2)5CH3 CH2OCH3 OH
    5  CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3     (CH2)9CH3 CH2OCH3 OH
    6  CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3     (CH2)2CH(OH)(CH2)5CH3 CH2OCH3 OH
    7  CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3     (CH2)2CH(OH)(CH3)5CH3 CH2OCH3 OH
    8  CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3     (CH2)2CH(OCH3)(CH2)5CH3 CH2OCH3 OH
    9  CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3     (CH2)2CH(OH)(CH2)5CH3 CH2OCH3 OH
    10  CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3     (CH2)2CH(OCH3)(CH2)5CH3 CH2OCH3 OH
    11  CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3     (CH2)2CH(OCH2)(CH2)5CH3 CH3 OH
化学实施例
除另有说明，所有的反应在惰性氛围中反应。中间体和终产物给出了与所设想的结构相符的光谱分析数据(例如核磁共振光谱和/或质谱)。反应用硅胶薄层色谱监测。除另有说明，制备色谱在硅胶上进行。通过途径1制备化合物1
除另有说明，所有敏感的反应在氮气中在干燥仪器中进行，无水硫酸钠用作干燥剂。所有产物给出了令人满意的核磁共振光谱。纯化
原料5kg在二氧化硅上层析，用己烷和乙酸乙酯(100％-3％己烷)梯度洗脱。合并纯化的部分并蒸馏(0.15mm Hg97-100℃)。纯化物质产率是4.513g。
向酯(4500g，22.2摩尔)在12.6升THF中的冰冷却溶液加入溶于10.8升水的氢氧化钠(27摩尔)溶液。简短地搅拌一下混合物，并加入2.5升浓盐酸。分层，用乙酸乙酯再次萃取水层。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。产物缓慢结晶得到2983g白色粉末。纯化    
Figure 9619589000422
向33升乙腈中的酸(15.8摩尔)溶液中加入二环己基胺(16.7摩尔)。将溶液加热到60℃，使冷却过夜。收集结晶，用溶剂洗涤两次，并从乙腈中重结晶。向事先用甲醇洗涤的Amberlite IR-120 Plus(12kg)的乙酸乙酯(24升)和水(24升)的悬浮液中加入上述盐。将混合物搅拌几小时，分离有机层。水层用乙酸乙酯(12升)再次萃取并将合并有机层干燥(硫酸钠)，浓缩，得到2997g白色固体。
Figure 9619589000423
向热的(～67℃)1M氢化铝锂的THF溶液(8升)缓慢加入4升THF中的酸(1kg)的溶液。使溶液冷却过夜。将该溶液缓慢加入到1M盐酸水溶液(5升)。混合物用甲苯(12升)萃取。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂，得到一浆状物，蒸馏(103℃)，得到914g浅黄色油状物。
Figure 9619589000424
向0℃二醇(913.8g)的吡啶(3L)溶液加入3升三乙胺，接着加入吡啶(1.5L)和三乙胺(1.5L)中的甲苯磺酰氯(1kg)的溶液。使混合物升温过夜。将该溶液倒入到6M盐酸水溶液(16升)和二氯甲烷(8L)的冷溶液。分离有机层。水层用另外的二氯甲烷萃取并将合并的有机层干燥(硫酸钠)，减压去除溶剂，残余物在二氧化硅上层析两次，用己烷：乙酸乙酯(9∶1-1∶6)梯度洗脱，得到642g甲苯磺酸酯。
Figure 9619589000431
向1.15升DMF和1.1升THF中的60％氢化钠油分散物(8.68摩尔)的悬浮液中缓慢加入1.15升DMF和1.1升THF中的甲苯磺酸酯(1.139kg)和碘甲烷(7.7kg)。将混合物搅拌过夜后用DMF(3升)稀释，并缓慢加入到饱和的氯化铵水溶液中。混合物用己烷(8升)萃取并干燥(硫酸钠)，去除溶剂，得到一橙色/棕色油状物。油状物在二氧化硅上层析两次，用(己烷∶乙酸乙酯100∶0-6∶1)梯度洗脱，得到940g浅黄色油状物。
Figure 9619589000432
向5升甲醇中的氨基糖(1019g)的悬浮液中加入25％NaOMe的MeOH溶液(1080ml，5摩尔)，接着加入610ml三氟乙酸乙酯。将混合物搅拌过夜后减压去除溶剂，残余物(titurate)用异丙醇研制。过滤混合物，用另外的异丙醇洗涤残余物，得到1369g产物。
向吡啶(4L)中的羟基糖(1300g)的悬浮液中加入二甲基氨基吡啶(79g)，接着加入乙酐(2713ml)。将混合物搅拌过夜后减压去除溶剂，加入甲苯(5×500ml)，也于减压去除，得到一固体，在二氧化硅上层析。用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到1479g白色固体。
Figure 9619589000441
向8升二氯甲烷中的酰化的糖(1479g)的溶液中加入烯丙醇(764ml)，接着缓慢加入976ml四氯化锡。将混合物搅拌过夜后缓慢加入到冰冷却水(7.5L)中。分离有机层。水层用另外的二氯甲烷洗涤，并将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残余物在二氧化硅(7.5kg)上层析，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶1)梯度洗脱，得到1327g浅黄色油状物。
Figure 9619589000442
在一小时内向8.5升甲醇中被保护的糖(1322g)的冰冷溶液加入25％甲醇钠的甲醇溶液437ml。向其中加入预先洗涤过的1740gAmberlite IR-Plus树脂。将混合物过滤，浓缩，残余物在二氧化硅上层析，用甲醇洗脱得到907g产物。
Figure 9619589000443
将三醇悬浮于丙酮7.5升中，加入樟脑磺酸(85g)，然后缓慢加入2，2-二甲氧基丙烷(965mL)。混合物搅拌过夜后加入三乙胺(51ml)。减压去除溶剂得到棕色固体，在二氧化硅上层析。用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(3∶1-2∶1)得到842g淡青色胶状物。
Figure 9619589000451
向2.2升THF和580mlDMF中60％氰化钠油分散物(82g)中的悬浮液中加入甲苯磺酸酯(351g)和1360ml THF和360ml DMF混合物中的游离醇(400g)溶液，将混合物搅拌过夜，在冰中冷却混合物并加入甲醇，之后加入水(2L)。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层被干燥，浓缩。残余物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯(19∶1-1∶1)梯度洗脱，得到711g产物。
Figure 9619589000452
向聚四氟乙烯瓶中的1500ml乙腈中48％氢氟酸水溶液的混合物中加入起始物(613g)在750ml乙腈和750ml二氯甲烷中的溶液。混合物搅拌1小时后倒入至8升水中。混合物用二氯甲烷萃取(4×2L)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并减压浓缩。残余物在二氧化硅上层析，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(39∶1-9∶1)，得到519g产物。
Figure 9619589000461
于二醇(577g)的吡啶(5L)溶液加入甲苯磺酰氯(339g)和N，N-二甲基氨基吡啶(14.5g)。混合物在室温下搅拌2天后倒入至14升1M盐酸冷水溶液。混合物用二氯甲烷萃取(2×5L)。干燥合并的有机层并浓缩。残余物在二氧化硅上层析，用梯度洗脱(己烷∶乙酸乙酯6∶1-1∶1)，得到632g黄色糖浆物，静置缓慢结晶。
Figure 9619589000462
在1.25小时内向85℃的DMF(1365ml)中的25％甲醇钠的甲醇(1825ml)溶液中加入甲苯磺酸酯(714g)的DMF(1365ml)溶液。将混合物搅拌30分钟并冷却到4℃，倒入至冰冷却的1M盐酸水溶液和4.6kg冰的混合物中。将混合物搅拌30分钟，过滤。滤液用2升水洗涤，合并的水层用2×4L乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。残余物在二氧化硅上层析纯化，用梯度洗脱(己烷∶乙酸乙酯3∶1-1∶1)，得到549g浅黄色至白色固体。
在氩气中进行反应。向440ml DMSO中的叔丁醇钾(139g)的溶液中加入440ml无水DMSO中的糖(247g)溶液。混合物加热至85℃反应1.5小时后加入250ml水，混合物在85℃加热过夜后在冰浴中冷却。混合物倒入至3.5升盐水中，混合物用3×750ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，得到560g棕色油状物。
Figure 9619589000472
向780ml THF和390ml饱和的碳酸氢钠水溶液中的游离胺(199g)的混合物中加入Troc-Cl(157g)。半小时后，将混合物缓慢倒入至500ml 40％甲胺水溶液和3升水的混合物中。混合物用2×1750ml二氯甲烷萃取。合并的有机层被干燥，浓缩，残余物在二氧化硅上层析。用己烷∶乙酸乙酯(5∶1-1∶1)梯度洗脱，得到287g定量产率，黄色至米色固体。
Figure 9619589000481
向2L二氯甲烷中的羟基糖的溶液中加入四唑(155.6g)，接着加入二异丙基氨基亚磷酸二烯丙基酯(182ml)。半小时后，将混合物倒入Oxone_(过硫酸氢钾制剂)(455.6g)，水(1.25L)和THF(2.5L)的冰冷却混合物中。15分钟后，将混合物倒入至冷的10％硫代硫酸钠水溶液中。15分钟后混合物用2L二氯甲烷萃取。分离有机层，水层用二氯甲烷再次萃取，干燥合并的有机层并真空去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析。用己烷∶乙酸乙酯(6∶1-2∶1)梯度洗脱，得到205.7g浅黄色糖浆物。
于聚四氟乙烯容器中的400ml 48％氢氟酸水溶液在1.2L乙腈的溶液中加入500ml二氯甲烷中138.8g糖的溶液。混合物搅拌过夜，用3升水稀释。混合物用2.4L二氯甲烷萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(19∶1-9∶1)，得到129.2g产物，蜡状胶。
Figure 9619589000491
向685ml三乙胺和1125ml二氯甲烷中的450g 1-癸醇的冰冷却溶液中加入330ml甲磺酰氯。1.5小时后移去冷却浴并减压去除溶剂。向残余物中加入2.5L 1M盐酸水溶液。混合物用3×2L二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥并减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯1∶1洗脱，得到651g产物。
Figure 9619589000492
于1小时内向1升THF和470ml DMF中60％氢化钠矿物油分散物的悬浮液中加入280ml DMF和1L THF中的醇溶液，然后在15分钟内加入470g甲磺酰酯。2天后加入400ml甲醇，之后加入4kg冰和水(4L)。混合物用乙酸乙酯萃取(2×4L)。将合并的有机层干燥，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯(39∶1-2∶1)梯度洗脱，得到618g产物。
将5.2L冰醋酸和1.3L水中的糖(520g)溶液搅拌过夜。将其倒入至7.5L水中并过滤。滤液通过与甲苯(3×500ml)一起减压共沸蒸馏而干燥，得到458g产物。
Figure 9619589000502
在氩气中进行反应。向1L DMSO中的叔丁醇钾(295g)的悬浮液中加入1.5LDMSO中的糖(340g)溶液。混合物加热至85℃反应11/4小时后加入1.4L 3M氢氧化钾水溶液，混合物在85℃搅拌过夜。混合物冷却至室温，并倒入3.5升盐水和3.5L水的混合物中，混合物用二氯甲烷萃取三次。干燥混合物，减压去除溶剂，残余物在二氧化硅上层析，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1-4∶1)梯度洗脱，得到740g产物。
Figure 9619589000511
338g二苯酮亚胺中740g氨基糖的溶液在45℃加热过夜。混合物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯(39∶1-1∶1)梯度洗脱，得到371g浅黄色固体。
向1.3L DMF中366g二醇糖溶液中加入118g咪唑。接着加入117g叔丁基二甲基甲硅烷基氯。5分钟后将混合物倒入1.4L饱和的碳酸氢钠水溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(49∶1-4∶1)，得到446g糖浆物。
于3L甲苯中的437g醇溶液中加入225ml吡啶，溶液在冰浴上冷却。加入碳酰氯的1.9M甲苯溶液(531ml)，将该溶液搅拌10分钟，加入469ml烯丙醇。40分钟后加入2.3L饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，干燥，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(49∶1-4∶1)，得到441g黄色浆液。
向200ml THF中431g糖溶液中加入330ml冰醋酸和110ml水。将混合物搅拌3小时，在冰中冷却，加入6.6L 1M氢氧化钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取，2×2L。干燥合并的有机层，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(19∶1至4∶1)，得到309g胺，为糖浆物。
Figure 9619589000531
向3L二氯甲烷中309g氨基糖的冰冷却溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)435g，10分钟后加入275g羧酸。10分钟后用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取混合物。分离有机层，水层用二氯甲烷再次萃取，将合并的有机层干燥，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(19∶1-3∶1)，得到338g浅黄色糖浆物。
向11ml 48％氢氟酸水溶液在293ml乙腈中的溶液加入4.6g硅胶，接着加入147ml二氯甲烷中146.7g糖溶液，一个半小时后，用975ml水稀释混合物，并用二氯甲烷萃取。分离有机层，水层用二氯甲烷再次萃取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(5∶1-0∶1)，得到110.4g米色蜡状固体。
向129g糖在500g三氯乙腈中溶液中加入240g碳酸钾。混合物搅拌一个半小时后通过硅藻土过滤。虑饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(1∶1-0∶1)，得到145.7g黄色胶状物。
145.7g左边的糖和109.2g右边的糖通过蒸发甲苯(3×200ml)而共沸干燥。将溶于750ml二氯甲烷中的两种糖的溶液加入到冰冷却62.7g三氟甲磺酸银在130ml二氯甲烷中溶液中。混合物升至室温并搅拌过夜。混合物倒入至饱和的碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠溶液的混合物中。分离有机层，水层用二氯甲烷洗涤。合并的有机层被干燥，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析两次，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(5∶1-1∶1)，得到189.56g粘性泡沫状物。
Figure 9619589000551
向590ml THF中188.7g二糖溶液中加入锌粉457.6g，接着加入395ml冰醋酸。一个半小时后通过硅藻土过滤。滤饼用THF洗涤，合并有机层，减压去除溶剂。残余物通过从残余物中共沸蒸馏出苯(4×250ml)而干燥，得到223.1g粉色胶状物。
Figure 9619589000561
向223.1g糖在1.3L THF中的溶液中加入溶解于250ml水中的37.5g碳酸氢钠溶液。加入67.4g顺-11-十八烯酰氯。10分钟后，用乙酸乙酯萃取混合物两次。干燥合并的有机层，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(2∶1-0∶1)，得到160.2g浅黄色蜡状物。
Figure 9619589000571
向聚四氟乙烯瓶中的161.3g糖在215ml二氯甲烷中的溶液加入150ml 48％氢氟酸在474ml乙腈中的溶液。4小时后，将混合物倒入至500ml水中。用二氯甲烷萃取混合物两次。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥，减压去除溶剂。残余物在二氧化硅上层析，用梯度洗脱(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇=500∶500∶20至500∶500∶160)，得到黄色蜡状胶状物。
719mg糖溶解于二氯甲烷并加入硫酸钠(1.4g)。加入二烯丙基二异丙基亚磷酰胺(189μl)和四唑(162mg)。搅拌混合物10分钟后冷却到-78℃。滴加间-氯代过氧苯甲酸(192mg)的二氯甲烷(4ml)溶液。混合物用硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，减压去除溶剂。将残余物层析得到660mg产物。
Figure 9619589000581
向四(三苯基膦)钯(0)(166mg)在四氢呋喃∶乙酸(10∶1)的2ml混合物的溶液加入中间体Z(660mg)在3ml相同溶剂混合物中的溶液。30分钟后，加入另外的四(三苯基膦)钯(0)。再反应11/2小时后加入甲苯，并减压去除溶剂。通过在二乙基氨基乙基纤维素上层析纯化混合物。将纯化的混合物溶解于0.1N氢氧化钠水溶液中，通过0.45μ无菌过滤器过滤，在YMC-Pack ODS-AP柱上进行HPLC纯化，得到130mg化合物1。
用上述方法测得化合物1的分析数据如下：化合物1：1H NMR(CD3OD)δ：5.3(1H，m)，4.6(1，m)，4.0(m，m)，3.9(1H，d)，3.7(1H，t)，3.6(1H，t)，3.4(3H，s)，3.3(3H，t)，2.6(2H，t)，2.3(2H，m)，2.0(2H，m)，1.7-1.2(m，m)，0.9(6H，t).
31PNMR(CD3OD)δ：4.71，3.98。
通过途径2制备化合物1
制备化合物1
实施例1：中间体B
根据Christ等的欧洲专利申请92309057.5的方法制备中间体A。向冰浴冷却的二氯甲烷(150m1)和48％HBF4(29.2g)中的中间体A(15g)的悬浮液中加入TMSCHN2(165ml，2M己烷溶液)。搅拌混合物直到反应几乎完全(TLC监测)，然后加入甲醇(20ml)，接着加入乙酸(10ml)。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。干燥混合物(硫酸钠)，减压去除溶剂。将残余物层析，得到14.9g B。
实施例2：中间体C
向B(14.9g)的二氯甲烷(100ml)冷(0℃)溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝(140ml 1M己烷溶液)，直到TLC监测反应完全。通过加入1N盐酸水溶液(100ml)中止反应，接着加入浓盐酸(50ml)。使各层分离，水层用二氯甲烷再次萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。用二氧化硅层析纯化后，得到12.06g中间体C。
实施例3：中间体D
向C(10.64g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(15.75ml)，对甲苯磺酰氯(11.86g)和二甲基氨基吡啶(690mg)。搅拌所得悬浮液直到TLC监测反应完全为止，然后通过水中止反应，后处理用二氯甲烷萃取。二氧化硅层析纯化后，得到18.7gD。
实施例4：中间体E
向D(18.7g)的200ml丙酮溶液中加入碘化钠(24.6g)。混合物加热回流11/2小时，减压去除溶剂，残余物在水和己烷中分配。分离有机层，干燥(硫酸钠)，去除溶剂。层析(二氧化硅)得到15.4g E，为无色液体。
实施例5：中间体F
通过Christ等欧洲专利申请92309057.5的方法制备该化合物。
实施例6：中间体G
向18.6g中间体F和15.4g中间体E的己烷溶液中加入氧化银23.9g，将混合物回流过夜。冷却混合物，通过硅藻土过滤，去除溶剂，将残余物层析(二氧化硅)，得到中间体G(21g)，为无色糖浆物。
实施例7：中间体H
向中间体G(21g)的二氯甲烷冷溶液(0℃)滴加3.5ml 48％四氟硼酸。5分钟后，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合物。减压浓缩混合物，并层析(二氧化硅)得到中间体H，18.7g，为无色糖浆物。
实施例8：中间体I
向17.6g中间体H的纯碘甲烷(105ml)溶液中加入氧化银83g，将混合物搅拌过夜。然后用己烷稀释，通过硅藻土过滤，减压浓缩混合物，并将残余物溶于二氯甲烷(40ml)。混合物冷却到0℃，向其中加入咪唑(2.44g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.7ml)。搅拌过夜，加入150ml碳酸氢钠溶液。干燥有机层(硫酸钠)，将残余物层析(二氧化硅)，得到中间体I(10.5g)，为无色糖浆物。
实施例9：中间体J
将中间体I溶解于100ml二氯甲烷，向其中加入二烯丙基二异丙基亚磷酰胺7.4ml。接着加入四唑6.37g。将混合物冷却并搅拌20分钟。在保持反应温度低于-60℃的同时于15分钟加入24.2mmol间氯代过氧苯甲酸在50ml二氯甲烷中的悬浮液。加入碳酸氢钠溶液并分离有机层，干燥(硫酸钠)，减压去除溶剂。层析(二氧化硅)得到14g无色糖浆物中间体J。
实施例10：中间体K
向39.5g二(硫代苯基)锡(根据Christ等，欧洲专利申请92309057.5的方法制备)在235ml二氯甲烷中的悬浮液中加入硫酚12ml。于15分钟向混合物中滴加三乙胺。将一部分(150ml)该“锡试剂”混合物在15分钟内滴加到中间体J(12.9g)的25ml二氯甲烷溶液中。在30分钟内加入剩余的“锡试剂”使反应完全。混合物用乙酸乙酯稀释并用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，去除溶剂，残余物层析得到11.1g黄色糖浆物中间体K。
实施例11：中间体L
向11.1g中间体K和7.1ml吡啶在80ml二氯甲烷中的冷溶液加入氯甲酸三氯乙酯2.9ml，并将混合物搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液，分离有机层，干燥(硫酸钠)，减压去除溶剂。层析得到12.96g浅黄色固体的中间体L。
实施例12：中间体M
12.96g中间体L溶解于二氯甲烷。向该混合物加入6M氟化氢的乙腈溶液并将混合物搅拌4小时。加入碳酸氢钠水溶液，分离有机层，干燥(硫酸钠)，减压去除溶剂。层析得到10.9g琥珀色糖浆物中间体M。
实施例13：中间体N
于9.5g中间体M在50ml三氯乙腈中的溶液中加入15g碳酸钾并将混合物搅拌10分钟。混合物通过硅藻土过滤并减压去除溶剂。层析得到14.5g中间体N，立即在实施例19中使用该中间体。
实施例14：中间体O
向160g中间体F在475ml己烷和474ml碘代癸烷的溶液中加入723g氧化银。在黑暗中将混合物在70℃加热2小时，通过硅藻土过滤。减压浓缩溶液，残余物层析得到221g中间体O，为无色油状物。
实施例15：中间体P
向30g中间体O在90ml二氯甲烷和90ml乙腈中的溶液中加入81ml乙腈中9ml 48％氢氟酸水溶液。混合物搅拌30分钟，加入350ml碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取混合物，干燥有机层(硫酸钠)，减压去除溶剂，残余物层析得到30g中间体P，为黄色油状物。
实施例16：中间体Q
向30g中间体P和10.2g咪唑在500ml二氯甲烷中的冷溶液(0℃)中加入10.85g叔丁基二甲基甲硅烷基氯。混合物搅拌11/2小时后倒入至400ml饱和的氯化铵水溶液中。分离有机层，硫酸钠干燥，减压去除溶剂，残余物层析得到34.5g中间体Q，为无色糖浆物。
实施例17：中间体R
向中间体Q(32.2g)和184ml吡啶在213ml甲苯中的冷溶液(0℃)中加入1.94M碳酰氯甲苯溶液。20分钟后，加入31ml烯丙醇，混合物搅拌30分钟。加入碳酸氢钠水溶液，分离有机层，硫酸钠干燥，减压去除溶剂，层析后得到36.9g中间体R，为无色糖浆物。
实施例18：中间体S
向48ml乙腈中2.4ml 48％氟化氢水溶液加入24ml二氯甲烷中20g中间体R的溶液。混合物搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液，分离有机层，硫酸钠干燥，减压去除溶剂，残余物层析得到11g中间体S，为无色浆液。
实施例19：中间体T
中间体S8.97g和中间体N14.5g溶解于20ml甲苯中，混合物共沸干燥去除溶剂，该过程重复3次。将无水混合物溶解于50ml二氯甲烷，将其缓慢加入到5.8g三氟甲磺酸银在50ml二氯甲烷中的溶液中。混合物搅拌10分钟，加入250ml碳酸氢钠水溶液和250ml 10％硫代硫酸钠水溶液。分离有机层，硫酸钠干燥，减压去除溶剂，残余物层析，得到13g中间体T，为浅黄色糖浆物。
实施例20：中间体U
向中间体T在10ml二氯甲烷中的溶液缓慢加入三苯硫醇锡(Ⅱ)三乙胺配合物(12ml 0.5M二氯甲烷溶液)。10分钟后，加入等当量锡试剂，再15分钟后，加入另外当量锡试剂。15分钟后，加入250ml乙酸乙酯，用1N氢氧化钠水溶液250ml萃取混合物。干燥混合物(硫酸钠)，并减压浓缩。加入甲苯并减压去除溶剂，得到一种油状物，其不用进一步纯化即可用于下一步转化中。
实施例21：中间体V
向2mmol中间体U在5ml二氯甲烷中的冷溶液(0℃)中加入3-酮基十四碳酸997mg(根据Christ等欧洲专利申请92309057.5的方法制备)，接着加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐1.5g，将混合物搅拌大约30分钟。混合物用150ml二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压去除溶剂。在二氧化硅上层析，接着在碱性氧化铝上层析，得到1.64g中间体V。
实施例22：中间体W
将1.45g中间体V在5ml冰醋酸中的溶液加入到充分搅拌着的锌铜偶(14g)在10ml乙酸中的悬浮液中。混合物搅拌15分钟，加入另外的锌铜偶10g。再反应15分钟后，混合物通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。合并滤液并用甲苯稀释，减压去除溶剂。残余物在碱性氧化铝和二氧化硅双层混合物上层析，得到中间体W，它不用进一步纯化即可使用。
实施例23：中间体X
将1.02mmol中间体W和顺-11-十八碳烯酸575mg的溶液在甲苯(5ml)中溶解三次，并减压去除溶剂。干燥的残余物溶解于3ml二氯甲烷中，加入780mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐734mg中间体X。将不纯的部分进一步层析，得到另外的58mg物质。
实施例24：中间体Y
向785g中间体X在10ml二氯甲烷中的溶液加入48％氢氟酸水溶液的乙腈溶液(15ml)。将混合物搅拌90分钟，用50ml二氯甲烷稀释，用水和用碳酸氢钠水溶液洗涤。硫酸钠干燥混合物，层析得到719mg中间体Y。
实施例25：中间体Z
719mg中间体Y溶解于二氯甲烷中并加入1.4g硫酸钠，加入189μl二异丙基氨基亚磷酸二烯丙基酯和162mg四唑，将混合物搅拌10分钟后冷却到-78℃。滴加192mg间-氯代过氧苯甲酸在4ml二氯甲烷中的溶液。混合物用硫代硫酸钠水溶液和用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压去除溶剂。残余物层析得到660mg中间体Z。
实施例26：化合物1
向166mg四(三苯基膦)钯(0)在2ml四氢呋喃∶乙酸(10∶1)混合物中的溶液加入3ml相同溶剂混合物中660mg中间体Z的溶液。30分钟后，加入另外的四(三苯基膦)钯(0)，再反应11/2小时后加入甲苯，减压去除溶剂。通过在二乙基氨基乙基纤维素上层析将化合物纯化。纯化了的混合物溶解于0.1N氢氧化钠水溶液中，通过0.45μ无菌过滤器过滤并在YMC-Pack ODS-AP柱上纯化，得到130mg化合物1。通过上述方法制备的一些化合物和中间体的分析数据如下：化合物1：1H NMR(CD3OD)δ：5.3(1H，m)，4.6(1，m)，4.0(m，m)，3.9(1H，d)，3.7(1H，t)，3.6(1H，t)，3.4(3H，s)，3.3(3H，t)，2.6(2H，t)，2.3(2H，m)，2.0(2H，m)，1.7-1.2(m，m)，0.9(6H，t)
31P NMR(CD3OD)δ：4.71，3.98。化合物1：(M+Na)+=1333化合物2：(M+3Na)+=1363化合物3：(M+3Na)+=1365化合物5：(M+Na)+=1303化合物6：(M+Na)+=1359化合物7：(M+Na)+=1305化合物8：(M+3Na)+=1393化合物10：(M+Na)+=1425
中间体G：1H NMR(CDCl3)δ：d，(1H)，3.9-3.7(m，多重峰)，3.65(t，1H)，3.37(s，3H)，3.2(m，2H)，1.75(q，2H)，1.52(s，3H)，1.4(s，3H)，1.3(宽峰m，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，and 0.2(d，6H)
中间体H：1H NMR(CDCl3)δ：4.58(d，1H)，4.09(m，2H)，3.9(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.7(m，1H)，3.5(t，1H)，3.37(s，3H)，3.23(t，1H)，3.05(t，1H)，1.8(m，2H)，1.68(m，1H)，1.5(m，1H)，1.3(宽峰m，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.2(d，6H)
中间体I：1H NMR(CDCl3)δ：4，52(d，1H)，4.05(m，2H)，3.75(m，1H)，3.67(t，1H)，3.5(t，1H)，3.45(s，3H)，3.35(s，3H)，3.25(t，1H)，3.05(t，1H)，1.8(m，2H)，1.65(m，1H)，1.5(m，1H)，1.3(宽峰s，m)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.2(s，6H)
中间体J：1H NMR(CDCl3)δ：5.95(m，2H)，5.35(d，1H)，5.22(d，1H)，4.6(q，2H)，4.5(d，1H)，4.32(q，1H)，3.9-3.75(m，3H)，3.7(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.45(m，1H)，3.38(s，3H)，3.33(s，3H)，3.27(t，1H)，3.2(t，1H)，1.9-1.75(m.3H)，1.5(m，1H)，1.3(宽峰m，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.2(s，6H)
中间体L：1H NMR(CDCl3)δ：5.95(d，1H)，5.4(d，2H)，5，25 Z(d，2H)，4.95(d，1H)，4.7(q，2H)，4.55(q，2H)，4.32(q，1H)，3.9-3.75(m，3H)，3.7(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.55(m，1H)，3.4(m，1H)，3.4(s，3H)，3.3(s，3H)，3.25(m，1H)，1.75(m多重峰)，1.5-1.4(m，2H)，1.3(宽峰s，多重峰)，0.95-0.9(宽峰s，12H)，0.2(d，6H)
中间体M：1H NMR(CDCl3)δ：5.95(m，2H)，5.75(d，1H)，5.4(d，1H)，5.25(d，2H)，4.75-4.65(dd，2H)，4.6(q，1H)，4.3(q，1H)，4.1(m，2H)，3.9(m，2H)，3.65(m，1H)，3.4(s，3H)，3.25(s，3H)，1.75(宽峰m，2H)，1.55-1.4(m，2H)，1.3(宽峰s，多重峰)，0.9(t，3H)
中间体O：1H NMR(CDCl3)δ：4.5(d，1H)，3.8(dd，1H)，3.78(m，2H)，3.6(m，多重峰)，3.2(m，2H)，1.5(s，3H)，1.4(s，3H)，1.3(宽峰s，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.18(d，6H)
中间体P：1H NMR(CDCl3)δ：4.5(d，1H)，3.75(dd，2H)，3.6(q，2H)，3.5(t，1H)，3.3(m，1H)，3.2(t，1H)，3.0(t，1H)，1.6(m，2H)，1.25(宽峰s，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.18(d，6H)
中间体O：1H NMR(CDCl3)δ：4.5(d，1H)，3.82(t，2H)，3.7(m，2H)，3.6(t，1H)，3.3(m，1H)，3.2(t，1H)，3.05(q，2H)，1.6(m，2H)，1.3(宽峰s，多重峰)，0.95(s，9H)，0.88(s，9H)，0.85(t，3H)，0.2(d，6H)，0.1(d，6H)
中间体R：1H NMR(CDCl3)δ：5.9(m，1H)，5，4-5.25(dd，2H)，4.75(t，1H)，4.6(d，2H)，4.45(d，1H)，3.75(q，1H)，3.7(d，2H)，3.53(q，1H)，3.38(m，1H)，3.25(t，1H)，3.15(t，1H)，1.5(t，2H)，1.25(s，多重峰)，0.95(s，9H)，0.85(m，12H)，0.2(s，6H)，0.07(s，6H)
中间体S：1H NMR(CDCl3)δ：5.9(m，1H)，5.4-5.25(dd，2H)，4.75(t，1H)，4.6(d，2H)，4.52(d，1H)，3.7(m，多重峰)，3.65-3.6(dd，2H)，3.55(q，1H)，3.4(m，1H)，3.28(t，1H)，3.2(t，1H)，1.5(t，2H)，1.3(s，多重峰)，0.9(s，9H)，0.85(t，3H)，0.2(s，6H)
中间体T：1H NMR(CDCl3)δ：5.9(m，3H)，5.6(d，1H)，5.4-5.2(m，6H)，4.8(d，1H)，4.7-4.6(m，2H)，4.55(q，1H)，4.5(d，1H)，4.3 q，1H)，3.8-3.7(m，多重峰)，3.6(dd，1H)，3.5(m，多重峰)，3.35(s，3H)，3.2(s，3H)，3.15(t，1H)，1.7(m，2H)，1.5(m，2H)，1.3(s，多重峰)，0.95(t，6H)，0.2(t，6H)
中间体V：1H NMR(CDCl3)δ：7.3(d，1H)，5.95(m，3H)，5.6(d，1H)，5.4-5.2(m，6H)，4.95(d，1H)，4.8(d，1H)，4.7-4.5(m，多重峰)4.3(q，1H)，3.9-3.65(m，多重峰)，3.6(m，多重峰)，3.45(t，1H)，3.4(t，3H)，3.35(s，2H)，3.28(3H)，2.5(t，2H)，1.8(m，2H)，1.6(m，2H)，1.45(m.2H)，1.3(宽峰s，多重峰，0.95-0.8(m，18H)，0.15(d，6H)
中间体X：1H NMR(CDCl3)δ：7.3(d，1H)，5.95(m，4H)，5.4-5.2(m，8H)，4.95(d，1H)，4.8(d，1H)，4.7(t，1H)，4.6(d，1H)，4.55(q，1H)，4.3(q，1H)，4.1(t，1H)，3.9(q，1H)，3.8(t，1H)，3.7-3.5(m，多重峰)，3.45(t，1H)，3.35(s，3H)，3.3(s，2H)，3.28(s，3H)，2.5(t，2H)，2.2(t，1H)，2(d，1H)，1.7(q，2H)，1.6(m，2H)，1.3(s，多重峰)，0.95-0.8(m，21)0.15(d，6H)
中间体Y：1H NMR(CDCl3)δ：6.65(d，1H)，6.55(d，1H)，5.905(m，5H)，5.7(m，1H)，5.4-5.2(m，12H).4.8(m，2H)，4.6(d，1H)，4.5(m，10H)，4.3(q，1H)，4.1(m，1H)，3.85-3.45(m，多重峰)，3.4(s，3H)，3.35(s，3H)，3.25(s，3H)，3.2(t.1H)，2.5(dd，2H)，2.2(t，2H)，2(m多重峰)，1.7-1.2(m，多重峰)0.9(t，12H)。
生物实施例
细菌LPS和细菌类脂A两者引起在人全血和在人巨噬细胞系中产生肿瘤坏死因子(TNF)，IL-1β，IL-6，和IL-8以及其他细胞因子和细胞介体。已经发现这些细胞因子病理生理量的产生在引发全身性炎症反应综合症和脓毒性休克中起着重要作用。下面的实验表明本发明描述的脂多糖类似物抑制这种LPS-和/或类脂A介导的细胞因子的诱导。
实施例A：体外抑制LPS诱导产生的细胞因子
按文献所述制备并试验人全血。(Rose等，1995，感染和免疫(Infection and Immunity)，63，833-839)。HL-60细胞在补加有10％胎牛血清和抗生素的RPMI培养基中培养。通过用0.1μM 1,25-二羟胆钙化醇(维他命D3，Biomol Research Laboratories，PlymouthMeeting，PA.)处理，诱导它分化成巨噬细胞，并用于试验LPS介导产生的IL-8。简要地说，将10ng/ml的细菌LPS(即自大肠杆菌0111：B4；Sigma Chemicals，St.Louis，MO)或类脂A(DaiichiChemicals，日本东京)在无钙离子和镁离子的汉克平衡盐溶液(CMF-HBSS；Gibco)中按10倍浓缩液加入。在涉及本发明类似物的实验中，加入类似物后立即加入CMF-HBSS中的LPS或类脂A(例如在0和100μM之间，按10×浓缩等份)。培养3小时后从全血中制备血浆，或者除去培养的上清液并用购自Genzyme(Cambridge，MA)的ELISA测定试剂盒根据厂商的说明，测定存在的所指的细胞因子，但是也可以使用任何其他标准的ELISA试剂盒。做三个平行实验，至少重复两次。
类脂A类似物以浓度依赖方式抑制人全血中LPS诱导的TNF的生成。在被试验类似物中，发现化合物1是最有效的化合物之一。该项试验结果见图1。化合物1抑制LPS诱导的TNF的产生，IC50大约是1.5nM。发现抑制LPS诱导的TNF产生的其他类似物包括化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9和化合物10。这些化合物的IC50在1.5nM和159nM之间。
化合物1也抑制LPS介导的在HL-60(人的类巨噬细胞)细胞中IL-8的诱导作用。当LPS或类脂A被用作激动剂时，1nm或更高浓度的化合物完全抑制IL-8的产生。
本发明化合物也类似地，抑制LPS诱导的人全血中其他细胞因子的产生，虽然其中一些细胞因子在加入LPS几小时后又产生。例如，IL-1β和IL-6需要4或4小时以上达到最大水平，而IL-8在加入LPS后需要10或10小时以上达到最大水平。应用上述方法，以0和10μM之间的浓度加入本发明化合物，以10ng/ml加入LPS。在加入LPS后，将时间作为函数测定产生TNF，IL-1β，IL-6，IL-8的抑制作用。发现这种抑制细胞因子产生的作用也是浓度依赖性的，但是在所有情况下，化合物1浓度是10nM或大于10nM时，加入LPS后长达24小时，所有细胞因子合成的抑制作用＞90％。
实施例B：化合物在人全血中的持久性
尽管本发明的一些化合物不是很快从循环中被清除，但他们活性衰减的半衰期是1-3小时。为了保持抗拮抗剂效力，这种快的失活作用可能需要连续给药。对这种失活作用的研究导致发展出一种在体外测定在人全血中药物失活作用的测试方法。该项测试通过将类脂A抗拮抗剂与血一起预先培养不同时间，接着如上所述加入LPS“激发”，培养3小时，并测试细胞因子的释放，该测试的图解在图2中给出。
应用该项测试，可以表明如Christ，等在美国专利申请07/935050描述的B531是“失活的”(随着预培养时间的增加而丧失活性)。如图3所示，化合物1也是失活的，但其优越的活性和降低的失活速度使得它在6小时后还具有与刚加入B531一样强的活性。这些数据是7次独立的实验重复三次的平均值。
实施例C：体外动物模型系统中TNF或IL-6生成的抑制
从豚鼠，大鼠和小鼠分离的全血或巨噬细胞中本发明化合物可抑制LPS诱导的TNF或IL-6的生成。从致敏动物Hartley-White豚鼠(ElmHill Breeders，Chelmsford，MA)和C57BL/6小鼠(Jackson Labs，Bar HARBOR，ME)腹部分离出巨噬细胞。对于小鼠，通过腹膜内注射生理盐水中10mg/ml浓度的2mg卡介苗(BCG；RIBI免疫化学研究所，Hamilton，MT)致敏，对于豚鼠，，通过腹膜内注射矿物油中2mg/7ml浓度的2mg卡介苗致敏。注射3天后用常规技术从动物腹部分离得到腹膜巨噬细胞。使细胞与培养平板粘附2-3小时，然后与含有l0％胎牛血清的RPMI1640培养基一起培养，并如上所述加入LPS(最终浓度为10ng/ml)。为了测试抑制作用，向培养基中加入本发明化合物(浓度在0和100μM之间)后立即加入LPS。培养3-4小时后，用ELISA测定豚鼠，小鼠和大鼠TNF水平和/或IL-6水平，或者通过Lymphokines 2：235，1981中描述的细胞溶解生物测定方法测定从豚鼠巨噬细胞释放的TNF。在小鼠腹膜巨噬细胞中，化合物1提供有效的抑制(对于IL-6，IC50=16nM，对于TNF，IC50=20nM)；在豚鼠巨噬细胞中，TNF释放的IC50为0.3nM，在大鼠腹膜巨噬细胞中，TNF释放的IC50=11nM。
实施例D：体内试验
用BCG致敏的小鼠(Vogel，S．等，J.Immunology 1980，124，2004-2009)作为体内测试体系以监测类脂A类似物对于(1)LPS诱导的TNF的产生和(2)LPS诱导的致死率的抑制作用，如下述。
5周龄的雄性C57BL/6小鼠(上文)通过尾静脉注射2mgBCG而致敏。注射10天后，通过BCG致敏的小鼠的尾静脉静脉内给药无致热源的5％葡萄糖溶液(Otsuka Pharmaceuticals Inc.，日本，东京)中的大肠杆菌LPS(上文)。以1-3μg/小鼠给予LPS用于TNF产生和死亡率研究。试验化合物作为注射LPS溶液的成分在浓度为3和300μg/小鼠之间给药。LPS注射后1小时取得血浆，用上述ELISA测试分析TNF。LPS注射36小时后记录下脓毒性休克导致的死亡率。
本发明化合物可有效抑制给予LPS后TNF的生成。化合物10和化合物1在小鼠体内有效抑制TNF产生(分别是ED50s=5和10.6μg/小鼠)。化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8和化合物9也抑制TNF产生，ED50s在10和200μg/小鼠之间，化合物5，6，和7的ED50大于100。
对于豚鼠进行平行实验，这些类似物也是体内LPS诱导的TNF生成的有效抑制剂(对于化合物1，化合物7，化合物10，最佳ED50s在2.3和6.1μg/豚鼠之间)。
治疗方法
本发明描述的类脂A类似物为治疗或预防LPS介导的任何炎症或疾病提供了有用的治疗方案。这些疾病包括但不限于：由革兰氏阴性细菌产生的内毒素血症(或脓毒症综合症)(以及与它伴随的症状如发烧，一般性炎症，播散性血管内凝血，低血压，急性肾衰竭，急性呼吸窘迫综合症，肝细胞破坏和/或心脏衰竭)；和LPS介导的隐性或活性病毒感染的加重转剧(例如HIV-1感染，巨细胞病毒感染，单纯性疱疹感染，和流感病毒感染)。
类脂A类似物一般以可供药用的制剂的形式给药，例如，溶解于生理盐水(其中可以含有5％葡萄糖)。当类脂A类似物用于治疗病毒感染时，它可以与合适的杀病毒剂结合给药。类脂A类似物可以以冷冻-干燥制剂贮存。
类脂A类似物可以以提供合适的对于靶细胞LPS激活的抑制的剂量给药；一般情况下，这些剂量优选是0.01-50mg/患者/天，更优选是0.05-25mg/患者/天，最优选是1-12mg/患者/天。
当用临床指征例如APACHE评分(Knaus等，1991Chest 100：1619-36和Knaus等，1993，JAMA：1233-41)或其他临床指征可以诊断SIRS时，则应该尽快注射或灌注本发明药物。另外，一旦暴露于内毒素，或者诊断出全身性革兰氏阴性细菌感染后，特别是如果能更快或更早诊断出全身性革兰氏阴性细菌感染，则应该尽快开始注射或输液。
使用这些药物预防性的适应症可以包括，当预期要暴露于内毒素时，可先使用这些药物，即在下面情况下使用药物：
1〕当存在来自全身性或局部革兰氏阴性细菌感染的全身性(由血带来)内毒素水平升高有增加的可能性时(例如手术中)；
2〕当存在内毒素的血液水平有增加的可能性时。在正常生理状态下，内毒素仅极少跨越消化道内皮而易位到内脏循环中。该易位的内毒素通常随后被肝脏清除(也可能被其他的细胞或器官清除)。血液内毒素水平的升高在肝脏(或其他内毒素灭活细胞或器官)内毒素的清除率降低时可以发生。消化道局部缺血，缺氧，损伤或对于消化道内衬的完整性的其他损伤(或者由于药物或醇毒性引起的)后可使消化道易位增强。当肝功能被疾病(肝硬变)，损伤(外科或外伤)，或暂时除去(如在肝移植过程中)所伤害时，内毒素的血液水平则提高；
3〕急性或慢性暴露于由于炎症反应导致外部衍生的内毒素；该暴露可能是由于吸入内毒素或通过其他方式摄入内毒素。SIRS诱导的内毒素摄入的一个例子是玉米波状热(corn dust fever)(Schwartz等，1994，Am J Physiol.267：L609-17)，它影响谷物行业的工人，例如美国中西部的工人。这些工人可以例如每天在工作前，例如在田间或谷仓，通过吸入药物的一种气雾剂配方进行预防。
对于大多数其他预防和治疗应用，将使用静脉内输液或单次快速注射。最优选注射，但是在某些情况下，药物动力学要求输液。
在SIRS诊断后尽早开始治疗，并且应持续至少3天，或者持续到估计的死亡率已降低到可接受水平。

Claims (23)

1．一种下式化合物：
Figure 9619589000021
其中R1选自下组基团：
Figure 9619589000022
Figure 9619589000031
其中各J，K和Q独立地是直链或支链C1-C15烷基；L是O，NH，或CH2；M是O或NH；且G是NH，O，S，SO，或SO2；
R2是直链或支链C5-C15烷基；
R3选自下组基团：
                  C18酰基，
Figure 9619589000032
其中E是NH，O，S，SO，或SO2；各A，B，和D独立地是直链或支链C1-C15烷基；
R4选自下组基团：
直链或支链C4-C20烷基；和
其中各U和V独立地是直链或支链C2-C15烷基；W是氢或直链或支链C1-C5烷基；
RA是R5或R5-O-CH2-，R5选自氢，J’，J’-OH，-J’-O-K’，-J’-O-K’-OH，和-J’-O-PO(OH)2，其中各J’和K’独立地是直链或支链C1-C5烷基；
R6选自羟基，卤素，C1-C5烷氧基和C1-C5酰氧基；
A1和A2独立地选自下组基团：
其中Z是直链或支链C1-C10烷基；
或其可供药用的盐。
2．权利要求1的化合物，其具有下面的结构式：
Figure 9619589000051
其中R1选自下组基团：
Figure 9619589000061
其中各J，K和Q独立地是直链或支链C1-C15烷基；L是O，NH，或CH2；M是O或NH；且G是NH，O，S，SO，或SO2；
R2是直链或支链C5-C15烷基；
R3选自下组基团：C18酰基，
其中E是NH，O，S，SO，或SO2；各A，B，和D独立地是直链或支链C1-C15烷基；
R4选自下组基团：
直链或支链C4-C20烷基；和
其中各U和V独立地是直链或支链C2-C15烷基；W是氢或直链或支链C1-C5烷基；
R5选自氢，J’，-J’-OH，-J’-O-K’，-J’-O-K’-OH，和-J’-O-PO(OH)2，其中各J’和K’独立地是直链或支链C1-C5烷基；
R6选自羟基，卤素，C1-C5烷氧基和C1-C5酰氧基；
A1和A2独立地选自下组基团：
Figure 9619589000073
Figure 9619589000081
其中Z是直链或支链C1-C10烷基；
或其可供药用的盐。
3．权利要求2的化合物，其中R2是C8-C15直链或支链烷基。
4．权利要求2的化合物，其中R2是C9-C12直链或支链烷基。
5．权利要求2的化合物，其中R2是C10直链或支链烷基。
6．权利要求2的化合物，其中A1和A2独立地是OH，-O-PO(OH)2。
7．权利要求2的化合物，其中R6是羟基。
8．权利要求2的化合物，其中R5是C1-C5直链或支链烷基。
9．权利要求2的化合物，其中R1选自
Figure 9619589000082
其中各J，K和Q独立地是直链或支链C1-C5烷基。
10．权利要求2的化合物，其中R3选自
Figure 9619589000091
其中各A，B和D独立地是直链或支链C1-C15烷基。
11．权利要求10的化合物，其中双键是顺式或同侧。
12．权利要求10的化合物，其中双键是反式或对侧。
13．权利要求2的化合物，其中R4选自
直链或支链C4-C20烷基，和
Figure 9619589000092
其中U是直链或支链C2-C5烷基，V是直链或支链C5-C12烷基，和W是氢或直链或支链C1-C5烷基。
14．权利要求2的化合物，其中A1和A2独立地选自OH和-O-PO(OH)2；R1选自
Figure 9619589000093
Figure 9619589000101
其中各J，K和Q独立地是直链或支链C1-C15烷基；
R2是直链或支链C8-C15烷基；
R3选自下组基团
其中各A，B，和D独立地是直链或支链C1-C15烷基；
R4是
Figure 9619589000103
其中U是直链或支链C2-C5烷基，V是直链或支链C5-C12烷基，和W是氢或直链或支链C1-C5烷基；
R5是直链或支链C1-C5烷基；和R6是羟基。
15．权利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1选自
其中各J，和Q独立地是直链或支链C1-C5烷基；K是直链或支链C8-C15烷基；
R2是直链或支链C8-C15烷基；
R3是
其中A是直链或支链C5-C12烷基，B是直链或支链C6-C12烷基；
R4是
Figure 9619589000113
其中U是直链或支链C2-C5烷基，V是直链或支链C5-C12烷基，和W是氢或直链或支链C1-C5烷基；
R5是直链或支链C1-C5烷基；和
R6是羟基。
16．权利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1选自
其中各J和Q独立地是直链或支链C1-C3烷基；K是直链或支链C10-C12烷基；
R2是直链或支链C9-C12烷基；
R3是
Figure 9619589000122
其中A是直链或支链C8-C12烷基，B是直链或支链C6-C10烷基；
R4是
其中U是直链或支链C2-C4烷基，V是直链或支链C5-C10烷基，和W是氢或直链或支链C1-C3烷基；
R5是直链或支链C1-C3烷基；和
R6是羟基。
17．权利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1是
Figure 9619589000131
R2是(CH2)9CH3；
R3是
R4是
Figure 9619589000133
R5是-CH3；和
R6是羟基。
18．权利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1是
R2是(CH2)9CH3；
R3是
R4是
R5是-CH3；和
R6是羟基。
19．权利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1是
Figure 9619589000143
R2是(CH2)9CH3；而R3是(C=0)(CH2)16CH3；
R4是
Figure 9619589000144
R5是-CH3；和
R6是羟基。
20．权利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1是
R2是(CH2)9CH3；
R3是
Figure 9619589000152
R4是
Figure 9619589000153
R5是-CH3；和
R6是羟基。
21．权利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；
R1是
R2是(CH2)9CH3；
R3是
R4是
Figure 9619589000161
R5是-CH3；和
R6是羟基。
22．权利要求2的化合物，其具有下式结构：
Figure 9619589000162
或其可供药用的盐。
23．权利要求2的化合物，其具有下式结构：
或其可供药用的盐。
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6417172B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-09 Eisai Co., Ltd. Prevention and treatment of pulmonary bacterial infection or symptomatic pulmonary exposure to endotoxin by inhalation of antiendotoxin drugs
US5681824A (en) * 1995-06-05 1997-10-28 Eisai Co., Ltd. Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia
WO1998001139A1 (en) * 1996-07-03 1998-01-15 Eisai Co., Ltd. Injections containing lipid a analogues and process for the preparation thereof
WO2000013029A1 (fr) * 1998-09-01 2000-03-09 Eisai Co., Ltd Procede pour evaluer des injections contenant des analogues de lipide a
US20030130212A1 (en) * 1999-01-14 2003-07-10 Rossignol Daniel P. Administration of an anti-endotoxin drug by intravenous infusion
ATE375798T1 (de) * 1999-01-14 2007-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verwendung von e5564 zur behandlung von sepsis durch intravenöse infusion
US6835721B2 (en) 1999-02-01 2004-12-28 Eisai Co., Ltd. Immunomodulatory compounds and methods of use thereof
US7915238B2 (en) * 1999-02-01 2011-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Immunomodulatory compounds and methods of use thereof
US20040006242A1 (en) * 1999-02-01 2004-01-08 Hawkins Lynn D. Immunomodulatory compounds and method of use thereof
EP1152007A4 (en) * 1999-02-10 2002-07-24 Sankyo Co A1-CARBOXYLIC LIPIDIC ACID ETHER TYPE ANALOGS
JP2003524638A (ja) * 2000-01-14 2003-08-19 エーザイ株式会社 手術に伴う内毒素血症及び関連する合併症の予防及び治療
US20050101549A1 (en) * 2000-01-14 2005-05-12 Melvyn Lynn Prevention and treatment of endotoxemia and related complications associated with surgery
IL151314A0 (en) 2000-02-18 2003-04-10 Eisai Co Ltd Micelles, methods for their preparation and methods for delivery of micelles to patients
US6861512B2 (en) 2000-03-01 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Separation of olefinic isomers
US20030105033A1 (en) * 2000-06-09 2003-06-05 Rossignol Daniel P. Administration of an anti-endotoxin drug by bolus or intermittent intravenous infusion
US20020042379A1 (en) * 2000-06-09 2002-04-11 Daniel Rossignol Administration of an anti-endotoxin drug by bolus or intermittent intravenous infusion
JPWO2002088062A1 (ja) * 2001-04-23 2004-08-12 エーザイ株式会社 アルコール誘導体の製造方法
JPWO2002088072A1 (ja) * 2001-04-23 2004-08-12 エーザイ株式会社 アルキレン化合物の製造方法
WO2002085117A1 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia
US7759323B2 (en) * 2001-05-22 2010-07-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Highly purified antiendotoxin compound
DE10125179A1 (de) * 2001-05-23 2002-12-05 Laves Ralph Georg Verwendung von LPS zur Behandlung intestinaler Entzündungsprozesse
US7727974B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Methods of reducing the severity of mucositis
US20040254128A1 (en) * 2001-08-10 2004-12-16 Seiichi Kobayashi Treatment and prevention of heat shock protein-associated diseases and conditions
US6913888B2 (en) * 2001-12-11 2005-07-05 Duke University Toll-like receptor 4 mutations
AU2002950657A0 (en) * 2002-08-08 2002-09-12 Alchemia Limited Derivatives of monosaccharides for drug discovery
AU2002951995A0 (en) * 2002-10-11 2002-10-31 Alchemia Limited Classes of compounds that interact with gpcrs
AU2003289493A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Mochizuki, Takashi Lipid a analogues having glucose as the right sugar
RU2389732C2 (ru) * 2003-01-06 2010-05-20 Корикса Корпорейшн Некоторые аминоалкилглюкозаминидфосфатные производные и их применение
JP4773336B2 (ja) * 2003-02-20 2011-09-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｌｐｓアンタゴニストｂ１２８７およびその立体異性体の調製のための試薬および方法
CN1780824A (zh) * 2003-03-05 2006-05-31 卫材株式会社 预防和治疗内毒素相关疾病和病症的组合物和方法
WO2005027826A2 (en) * 2003-07-14 2005-03-31 Eisai, Co, Ltd. Methods and treating severe acute respiratory syndrome
US20050255451A1 (en) 2003-12-16 2005-11-17 Eicke Latz Toll-like receptor 9 modulators
KR20060121293A (ko) * 2004-01-08 2006-11-28 상꾜 가부시키가이샤 좌당 글루코오스리피드ａ 유연체
CN103285392A (zh) * 2005-04-26 2013-09-11 卫材R&D管理株式会社 用于癌症免疫疗法的组合物和其用途
US20070292418A1 (en) * 2005-04-26 2007-12-20 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods for immunotherapy
US20100015125A1 (en) * 2005-06-17 2010-01-21 University Of Rochester Methods and compositions for enhancing immune memory by blocking intrahepatic activated t cell deletion
JP5118968B2 (ja) * 2005-08-31 2013-01-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 リピッドａ類縁体の製造方法
EP1939209A4 (en) * 2005-08-31 2010-07-07 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR PREPARING A LIPID A ANALOGON
US7943588B2 (en) 2006-03-28 2011-05-17 Trustees Of Dartmouth College Method for preventing or treating neuropathic pain
WO2008059307A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Om Pharma Functionalized beta 1,6 glucosamine disaccharides and process for their preparation
US8207144B2 (en) 2006-11-22 2012-06-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Sodium salt of disaccharide compound, production method and use of same
JP5244608B2 (ja) * 2006-11-22 2013-07-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 二糖類化合物のナトリウム塩及びその製造方法並びにその使用
EA023046B1 (ru) 2006-11-23 2016-04-29 Кадила Фармасьютикалз Лимитед Применение инактивированной нагреванием micobacterium w для снижения индуцированной tlr активности
US20110201569A1 (en) * 2009-09-16 2011-08-18 Heidi Ehrentraut Methods For Treating Myocardial Disorders
WO2011038537A1 (zh) * 2009-09-29 2011-04-07 上海南方基因科技有限公司 败血症以及败血症休克的预测、预防和治疗方法及试剂盒
GB201013785D0 (en) 2010-08-17 2010-09-29 Ucl Business Plc Treatment
JP2012246470A (ja) 2011-05-31 2012-12-13 Sharp Corp 半導体ナノ粒子の製造方法、半導体ナノ粒子、ならびにこれを用いた蛍光体
US9115097B2 (en) * 2011-12-22 2015-08-25 Nanoco Technologies Ltd. Surface modified nanoparticles
EP2830631B1 (en) 2012-03-28 2017-11-22 University of Maryland, Baltimore Administration of eritoran or pharmaceutically acceptable salts thereof to treat orthomyxovirus infections
WO2014113048A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 Loma Linda University Compositions and methods for diagnosing and treating sepsis
CA2917161C (en) 2013-07-11 2023-12-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation
US9584991B1 (en) * 2014-06-19 2017-02-28 Isaac S. Daniel Method of communicating and accessing social networks using interactive coded messages
BR112018067833B1 (pt) * 2016-03-30 2024-03-05 Ayuvis Research, Inc Composições farmacêuticas e usos das composições
PL3795576T3 (pl) * 2016-09-14 2023-09-11 Genomatica, Inc. Związki stanowiące 1,3-diole tłuszczowe i ich pochodne glikozylowane
JP7069120B2 (ja) 2016-09-16 2022-05-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エボラ（ｅｂｏｌａ）及びマールブルク（ｍａｒｂｕｒｇ）病を治療するためのｔｌｒ４拮抗薬としてのエリトランの使用方法
CN112930184A (zh) * 2018-12-17 2021-06-08 卫材R&D管理有限公司 包含脂质体的配制品
WO2021207218A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of nidovirales infection with eritoran
CN113527396B (zh) * 2020-04-17 2024-02-02 上海医药工业研究院 一种疫苗佐剂mpla的中间体、合成及应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495346A (en) * 1981-03-30 1985-01-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of preparing a disaccharide

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4987237A (en) * 1983-08-26 1991-01-22 Ribi Immunochem Research, Inc. Derivatives of monophosphoryl lipid A
JPS6153295A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジサツカライド誘導体
US5066794A (en) * 1984-08-24 1991-11-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing a disaccharide derivative
HU199494B (en) * 1985-06-28 1990-02-28 Sandoz Ag Process for producing new saccharides and pharmaceutical compositions comprising same
US4912094B1 (en) * 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
US5158939A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of stimulating the immune systems of animals and compositions useful therefor
JP2839916B2 (ja) * 1989-10-20 1998-12-24 三共株式会社 リピドａ３位エーテル類縁体
DD295854A5 (de) 1989-12-11 1991-11-14 ��@���������@�������k�� Lipid-a-austauschstoffe mit immunoaktivierender und antitumorwirkung
JP2847319B2 (ja) 1990-05-18 1999-01-20 イビデン株式会社 電子部品搭載用多層ボンディング基板
JP3040847B2 (ja) 1990-06-22 2000-05-15 三共株式会社 リピドｘ類縁体
AU660325B2 (en) * 1991-10-11 1995-06-22 Eisai Co. Ltd. Anti-endotoxin compounds and related molecules and methods
US5530113A (en) * 1991-10-11 1996-06-25 Eisai Co., Ltd. Anti-endotoxin compounds
JP3135990B2 (ja) 1992-07-31 2001-02-19 沖電気工業株式会社 パリティ付加回路
US5413785A (en) * 1993-01-27 1995-05-09 New England Deaconess Hospital Corp. Methodology employing lactobacillus GG for reduction of plasma endotoxin levels circulating in-vivo
US5681824A (en) 1995-06-05 1997-10-28 Eisai Co., Ltd. Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia
US6417172B1 (en) 1995-06-05 2002-07-09 Eisai Co., Ltd. Prevention and treatment of pulmonary bacterial infection or symptomatic pulmonary exposure to endotoxin by inhalation of antiendotoxin drugs
JP4235193B2 (ja) 2005-06-07 2009-03-11 日本電信電話株式会社 イベント履歴蓄積装置、イベント情報検証装置、イベント履歴蓄積方法、イベント情報検証方法およびイベント情報処理システム

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495346A (en) * 1981-03-30 1985-01-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of preparing a disaccharide

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996039411A1 (en) 1996-12-12
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US6184366B1 (en) 2001-02-06
US7994154B2 (en) 2011-08-09
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AU6380296A (en) 1996-12-24
AU707779B2 (en) 1999-07-22
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CA2223140A1 (en) 1996-12-12
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