ES2214543T3 - Liposacaridos sustituidos utiles en el tratamiento y prevencion de la endotoxemia. - Google Patents
Liposacaridos sustituidos utiles en el tratamiento y prevencion de la endotoxemia.Info
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Abstract
SE APORTAN NUEVOS LIPOSACARIDOS SUSTITUIDOS UTILES EN EL TRATAMIENTO PROFILACTICO Y AFIRMATIVO DE LA ENDOTOXEMIA INCLUYENDO LA SEPSIS, SEPTICEMIA Y VARIAS FORMAS DE SHOCK SEPTICO Y METODOS PARA EL USO DE ESTOS AGENTES. TAMBIEN SE APORTAN UN METODO PARA LA PREPARACION DE ESTOS AGENTES E INTERMEDIARIOS UTILES EN DICHO PROCESO.
Description
Liposacaridos sustituidos útiles en el
tratamiento y prevención de la endotoxemia.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles en el tratamiento profiláctico y asertivo de la exposición a
endotoxinas incluyendo la sepsis, la septicemia, la endotoxemia y a
varias formas de shock séptico.
La invención se refiere a análogos del lípido A
que resultan útiles como inhibidores de la endotoxemia.
La incidencia de bacteremia
gram-negativa en los Estados Unidos se ha estimado
aproximadamente entre 100.000 a 300.000 casos anuales, con una tasa
de mortalidad del 30-60%. En el tratamiento de esta
enfermedad se utilizan comúnmente antibióticos como quimioterapia
primaria. No obstante, su acción bactericida puede resultar en la
ruptura de las bacterias y en la liberación concomitante de
endotoxina, es decir, el resto de lipopolisacáridos (LPS) de la
membrana externa bacteriana. Los LPS liberados inducen una serie de
efectos patofisiológicos en mamíferos (referidos de forma colectiva
como endotoxemia gram-negativa o síndrome de
sepsis). Dichos efectos incluyen fiebre, inflamación generalizada,
coagulación intravascular generalizada (CID), hipotensión,
insuficiencia renal aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria
aguda (SIRA), destrucción hepatocelular e insuficiencia
cardiaca.
Aunque la endotoxina inicia el shock séptico,
tiene pocos o ningún efecto tóxico directo sobre los tejidos; en su
lugar, desencadena una respuesta biológica que conduce a una cascada
de liberación de citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral
(TNF), interleucina-1,
interleucina-6, interleucina-8 y
otros mediadores biológicos tales como óxido nítrico, así como una
serie de mediadores secundarios (por ejemplo, prostaglandinas,
leucotrienos, interferones, factor de activación plaquetaria,
endorfinas y factores estimuladores de colonias). La generación de
concentraciones patofisiológicas de estas citoquinas y mediadores
inflamatorios afectan al tono vasomotor, a la permeabilidad
microvascular y a la agregación de leucocitos y plaquetas causando
un síndrome llamado síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (o
SRIS) y shock séptico.
La molécula de lipopolisacárido bacteriano tiene
tres regiones principales: un polisacárido de cadena larga (antígeno
O), una región central y una región de lípido A. La totalidad de la
molécula de lipopolisacárido, así como algunos de sus componentes
individuales, poseen los efectos tóxicos descritos anteriormente. No
obstante, la mayoría de estos efectos tóxicos se creen atribuibles a
la porción del Lípido A. Estructuralmente el Lípido A está formado
por un disacáridodifosforilado acilado por ácidos grasos de cadena
larga.
Las terapias de las enfermedades asociadas con
endotoxinas se han dirigido normalmente hacia el control de la
respuesta inflamatoria. Dichas terapias incluyen el tratamiento con
corticoesteroides, recomendado para mejorar los daños producidos en
la membrana celular mediados por endotoxinas y para reducir la
producción de ciertos mediadores biológicos; la administración de
anticuerpos diseñados para neutralizar al LPS bacteriano; el
tratamiento con agentes para suprimir la hipotensión o con naloxona,
la cual, aparentemente, bloquea los efectos hipotensivos asociados
con el síndrome de sepsis; y el tratamiento con fármacos
antiinflamatorios noesteroideos destinados a bloquear las
ciclooxigenasas, disminuyendo por lo tanto la producción de
determinados mediadores secundarios tales como prostaglandinas y
tromboxano.
No obstante, hasta la fecha ninguna de estas
terapias ha resultado en la reducción significativa de la morbidez y
mortalidad resultantes de la sepsis y del síndrome de shock séptico.
Por lo tanto, hace tiempo que se percibe la necesidad de contar con
agentes para tratar afirmativamente esta enfermedad.
Christ, et al.,
"Anti-Endotoxin Compounds",
EP-A-0536969, describe algunos
compuestos disacáridos, tales como el B531 mostrado a continuación,
que resultan útiles en el tratamiento de la endotoxemia.
El documento
GB-A-2220211 describe ciertos
lipodisacáridos modificados formados por una hidrólisis alcalina
bajo condiciones controladas que elimina sólo el residuo de acilo
á-hidroximirístico unido mediante éster al extremo reductor de
glucosamida de la posición 3. Los productos modificados son menos
endotóxicos y mantienen sus propiedades antigénicas e
inmunoestimuladoras.
El documento
JP-A-0315990 describe ciertos
análogos 3-éter del lípido A y sus sales, los cuales poseen efectos
antitumorales basados en la activación de macrófagos.
Otras referencias que describen ciertos
lipodisacáridos incluyen Macher, et al., patente británica
2.179.945, Meyers, et al., patente europea 172.581, Anderson,
et al., patente estadounidense 4.495.346 y Shiba, et
al., patente estadounidense 5.066.794.
La presente invención se dirige al tratamiento de
la sepsis, shock séptico, endotoxemia y enfermedades asociadas
usando nuevos análogos de liposacáridos. Los compuestos de la
presente invención poseen ventajas para el uso farmacéutico como una
selectividad farmacológica y eficacia mejoradas y particularmente
una mayor persistencia de la acción. A continuación se muestra un
compuesto representativo de esta invención, el compuesto 1:
Además, la presente invención se dirige al
tratamiento profiláctico y afirmativo de cualquier enfermedad
mediada por LPS. Dichas enfermedades incluyen, sin limitarse a,
sepsis, septicemia (incluyendo, sin limitarse a, endotoxemia),
endotoxemia resultante de bacteremia gram-negativa
(con los síntomas que la acompañan de fiebre, inflamación
generalizada, coagulación intravascular diseminada, hipotensión,
insuficiencia renal aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria
aguda, síndrome deinsuficiencia respiratoria del adulto (SIRA),
destrucción hepatocelular y/o insuficiencia cardiaca y varias formas
de shock séptico (incluyendo, sin limitarse, a shock endotóxico).
Asimismo, los compuestos de la presente invención resultarán útiles
en el tratamiento profiláctico o afirmativo de la respuesta
inflamatoria localizada o sistémica a infecciones provocadas por
diferentes tipos de organismos, incluyendo bacterias
gram-negativas, y en enfermedades relacionadas con
la translocación de bacterias gram-negativas o
endotoxinas en el intestino.
Estas enfermedades se denominan en conjunto
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o SRIS (para más
información sobre estos términos, véase Bone, et al., Chest
1992; 101: 1644-55).
Según la presente invención y el uso aquí
descrito, las siguientes expresiones se definen según los
siguientes significados, a menos que se indique lo contrario de
forma explícita.
La expresión "alquilo" hace referencia a
grupos orgánicos alifáticos que pueden ser ramificados o lineales y
que opcionalmente pueden estar sustituidos por uno o más átomos de
halógeno en cualquier posición de la cadena de alquilo. Los grupos
alquilo incluyen los dos grupos que tienen una sola valencia libre,
por ejemplo, -CH_{2}-CH_{3} y grupos alquileno
con dos valencias libres, por ejemplo
-CH_{2}-CH_{2}-. Como resulta obvio para los
expertos en la técnica, la valencia única o doble libre se utilizará
según sea más conveniente para describir compuestos que sean
químicamente estables.
La expresión "profármaco" según se utiliza
en la presente memoria hace referencia a cualquier compuesto que
tiene menos actividad intrínseca que el "fármaco", pero que
cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia del
"fármaco", ya como resultado de una reacción química espontánea
o por una reacción metabólica o catalizada por enzimas. Se hace
referencia a varios profármacos como ésteres acilo, carbonatos,
fosfatos y uretanos, incluidos en la presente memoria como ejemplos.
Los grupos ilustrados sirven de ejemplo, aunque no exhaustivos, por
lo que los expertos en la técnica pueden preparar otras variedades
conocidas de profármacos. Los profármacos de los compuestos de la
Fórmula I quedan dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" incluye sales de compuestos de la Fórmula I derivadas
de la combinación de un compuesto de la presente invención y de una
base o ácido orgánico o inorgánico. Los compuestos de la Fórmula I
resultan útiles tanto en forma no ionizada como en forma de sal. En
la práctica, la utilización de cantidades en forma de sal es
equiparable a la utilización de la base; ambas formas quedan dentro
del alcance de la invención.
La expresión "isómeros geométricos" hace
referencia a isómeros "trans" o "cis" (o "entgegen" o
"zusammen") según entienden generalmente los expertos en la
técnica. Todos los isómeros geométricos quedan dentro del alcance de
la invención.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden contener átomos de carbono asimétricos, por lo que pueden
existir como estereoisómeros, tanto como enantiómeros y
diastereómeros. Todos los estereoisómeros y sus mezclas se
consideran incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los ejemplos sintéticos citados en la presente memoria proporcionan
el isómero más preferido. Resulta evidente que, además del resto de
azúcar, en los compuestos de la Fórmula 1 pueden estar presentes
carbonos asimétricos adicionales, por ejemplo presentes en las
cadenas laterales. En tal caso, los diastereómeros resultantes se
consideran incluidos dentro del alcance la presente invención.
La Figura 1 describe la inhibición de la
liberación del TNF-á por el Compuesto 1 ilustrando la inhibición de
la inducción mediada por LPS del factor de necrosis tumoral (TNF) en
sangre total humana por un compuesto de la presente invención.
La Figura 2 describe el esquema general utilizado
para analizar la eficacia antagónica del fármaco tras la incubación
en sangre total en varios periodos.
La Figura 3 describe la relación entre el tiempo
y la capacidad del compuesto de ensayo para inhibir TNF-á y
demuestra que la acción del Compuesto 1 tiene una duración superior
como antagonista de LPS respecto a la de B531. Estos datos son el
promedio de 7 experimentos independientes, cada uno realizado por
triplicado.
En un aspecto, la presente invención se refiere
al nuevo uso de liposacáridos sustituidos que comprenden compuestos
de la fórmula general I.
en donde R^{1} se selecciona del grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde cada J, K y Q es, independientemente, un
alquilo C1 a C15 lineal o ramificado; L es O, NH, o CH_{2}; M es O
ó NH; y G es NH, O, S, SO ó
SO_{2};
R^{2} es un alquilo C5 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona del grupo formado por
alquilo C5 a C15 lineal o ramificado
y
en donde E es NH, O, S, SO ó SO_{2}; cada A, B
y D es, independientemente, un alquilo C5 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
alquilo C4 a C20 lineal o ramificado, y
en donde cada U y V es, independiente, un alquilo
C2 a C15 lineal o ramificado y W es hidrógeno o alquilo C1 a C5
lineal o
ramificado;
R_{A} es R^{5} o
R^{5}-O-CH_{2}-, estando R^{5}
seleccionado del grupo formado por hidrógeno, J',
-J'-OH, -J'-O-K'.
-J'-O-K'-OH, y
-J'-O-PO(OH)_{2}, en
donde cada J' y K' es, independiente, un alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado;
R^{6} se selecciona del grupo formado por
hidroxi, halógeno, alcoxi C1 a C5 y aciloxi C1 a C5;
A^{1} y A^{2}, independientemente, se
seleccionan del grupo formado por OH,
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde Z es un alquilo C1 a C10 lineal o
ramificado;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
Las realizaciones de la fórmula anteriormente
indicada incluyen las siguientes combinaciones de los
siguientes:
R^{2} es un alquilo C8 a C15 lineal o
ramificado;
R^{2} es un alquilo C9 a C12 lineal o
ramificado;
R^{2} es un alquilo Cl0 lineal o
ramificado;
A^{1} y A^{2} son, independientemente, OH o
-O-PO(OH)_{2};
R^{6} es hidroxi;
R^{5} es un alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado;
R^{1} se selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde cada J, K y Q es, independientemente, un
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona del grupo formado por
y
en donde cada A, B y D es, independientemente, un
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
los enlaces dobles de R^{3} son cis o
zusammen;
los enlaces dobles de R^{3} son trans o
entgegen;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
alquilo C4 a C20 lineal o ramificado, y
en donde U es un alquilo C2 a C5 lineal o
ramificado, V es un alquilo C5 a C12 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o un alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado;
R_{A} es R^{5}; y R_{A} es
R^{5}-O-CH_{2}-.
En otras realizaciones, cada A^{1} y A^{2},
independientemente, se selecciona del grupo formado por OH y
\hbox{-O-PO(OH) _{2} ;}
R^{1} se selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde cada J, K y Q es, independientemente, un
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{2} es un alquilo C8 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona del grupo formado por
y
en donde cada A, B y D es, independientemente,
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en donde U es alquilo C2 a C5 lineal o
ramificado, V es alquilo C5 a C12 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado;
y R^{5} es alquilo C1 a C5 lineal o ramificado;
y
R^{6} es hidroxi.
En otra realización, A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde cada J y Q es, independientemente,
alquilo C1 a C5, lineal o ramificado, y K es alquilo C8 a C15 lineal
o
ramificado;
R^{2} es alquilo C8 a C15 lineal o
ramificado
R^{3} es
en donde A es alquilo C5 a C12 lineal o
ramificado y B es alquilo C6 a C12 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en donde U es alquilo C2 a C5 lineal o
ramificado, V es alquilo C5 a C12 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o alquilo C1 a C5 lineal o ramificado;
y
R^{5} es alquilo C1 a C5 lineal o ramificado;
y
R^{6} es hidroxi.
En otra realización, A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} se selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde cada J y Q es, independientemente,
alquilo C1 a C3 lineal o ramificado y K es alquilo C10 a C12 lineal
o
ramificado;
R^{2} es alquilo C9 a C12 lineal o
ramificado;
R^{3} es
en donde A es alquilo C8 a C12 lineal o
ramificado y B es alquilo C6 a C10 lineal o
ramificado;
en donde U es alquilo C2 a C4 lineal o
ramificado, V es alquilo C5 a C10 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o alquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
y
R^{6} es hidroxi.
En otra realización, A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} es
R^{2} es (CH_{2})_{9}CH_{3};
R^{3} es
R^{4} es
R^{5} es -CH_{3}; y
R^{6} es hidroxi.
Asimismo, dentro del alcance de la presente
invención se encuentran los compuestos en los que R1 y R3 son
sulfonilos, es decir, compuestos en los que el carbonilo de las
cadenas laterales se sustituye con SO_{2}. Estos compuestos pueden
prepararse tratando el azúcar alcohólico sustituido adecuadamente
con el cloruro de alquilsulfonilo adecuado. De este modo R1 y R3
pueden seleccionarse entre los siguientes, siendo A, B, D, E, J, K,
L, Q y M como se han definido anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Además, dentro del alcance de la invención se
encuentran compuestos en los que el punto de insaturación de la
cadena lateral de R3 no es un enlace carbono-carbono
doble o triple sino un grupo aromático opcionalmente sustituido, es
decir, compuestos en los que R3 puede presentar la siguiente
estructura:
y
en donde E es NH, O, S, SO o SO_{2}; cada A es
alquileno C1 a C15 lineal o ramificado; D es alquilo C1 a C15 lineal
o ramificado; F es H, +OT, NT'T^{2}, -CO2T, o fenilo, en donde
cada T, T' y T^{2} se selecciona independientemente entre
hidrógeno o alquilo C1 a C5; B es alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
Por lo general, se prefieren los compuestos en
los que:
R^{1} se selecciona del grupo formado por:
en donde cada J, K y Q es, independientemente,
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{2} es alquilo C8 a C12 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona del grupo formado por:
en donde cada A, B y D es, independientemente,
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en donde U es alquilo C2 a C5 lineal o
ramificado, V es alquilo C4 a C10 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado;
R^{5} se selecciona del grupo formado por:
hidrógeno, -J' y -J'OH en donde J' es alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado;
R^{6} se selecciona del grupo formado por
hidroxi, halógeno y aciloxi C1 a C5;
cada A^{1} y A^{2}, independientemente, se
selecciona del grupo formado por
OH y
o una sal farmacéuticamente
aceptable.
Los más preferibles son los compuestos de la
fórmula 1 en donde:
R^{1} se selecciona del grupo formado por:
en donde J es alquilo C1 a C5 lineal o ramificado
y K es alquilo C9 a C14 lineal o
ramificado;
R^{2} es alquilo C8 a C12 lineal o
ramificado;
R^{3} es
en donde A es alquilo C6 a C12 lineal o
ramificado y B es alquilo C4 a C8 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en donde U es alquilo C2 a C4 lineal o
ramificado, V es alquilo C5 a C9 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o alquilo C1 a C3 lineal o
ramificado;
R^{5} es alquilo C1 a C3 lineal o
ramificado;
R^{6} es hidroxi;
A^{1} y A^{2} son
o una sal farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención también se dirige a procesos para
preparar compuestos de la Fórmula I. En la presente memoria se
describen rutas sintéticas generales para la preparación de
compuestos de la invención sustituidos de varios modos. A
continuación se muestra la síntesis de un compuesto de esta
invención, el compuesto 1.
La mayoría de los reactivos y materias primas son
bien conocidos por los expertos en la técnica. En el documento de
Christ, et al., EP-A-0536969,
se describen con detalle determinados reactivos y materias primas
para esta preparación.
A continuación se describe en líneas generales
una síntesis de los compuestos de la invención. A pesar de que este
ejemplo describe la preparación del compuesto 1, la utilización de
materias primas alternativas producirá otros análogos de la
invención. Por lo tanto, la naturaleza de la síntesis es
general.
Por ejemplo, la utilización de agentes
alquilantes alternativos en el paso de síntesis 22 proporcionará
análogos con sustituyentes estructuralmente diferentes en R1.
El patrón de sustitución en R2 se controla con el
uso del agente alquilante adecuado en el paso 15.
Además, la sustitución de compuestos adecuados
alternativos en el paso 25 de la síntesis, producirá análogos que
difieren en relación con R3.
Pueden prepararse análogos sin la cadena lateral
oxigenada en R_{A} usando ligeras variaciones en el esquema de
síntesis mostrado a continuación, como saben los expertos en la
técnica. En el caso del compuesto en el que R_{A} es metilo, por
ejemplo, el producto del paso sintético 8, el tosilato, podría
sustituir ese grupo saliente por yodo en la reacción de Finklestein.
El compuesto de yodo podría dehalogenarse mediante tratamiento con
metal de zinc para dar un grupo metilo en la posición R_{A}.
A continuación se describe una síntesis
representativa de la cadena lateral R4. La preparación de
variaciones de esta cadena lateral puede conseguirse sustituyendo la
materia prima por otras materias primas adecuadas. Por ejemplo, la
longitud o ramificación de esta cadena lateral puede prepararse
partiendo de la materia prima adecuada. De este modo, la utilización
de tosilatos alternativos en el paso 6 producirá una variación en
R4.
Por lo tanto, la síntesis descrita brevemente a
continuación unas proporciona vías versátiles a los compuestos de la
invención. (Para más información sobre la síntesis, consulte los
siguientes ejemplos experimentales).
Los solicitantes creen que la ruta anteriormente
descrita, la Ruta 1, es el mejor método para preparar compuestos de
la presente invención, debido a una serie de factores tales como la
utilización de materias primas más económicas, una mayor producción
y la utilización de agentes químicos menos tóxicos, la ruta
ilustrada a continuación, la Ruta 2, puede utilizarse para preparar
compuestos de la invención.
La mayoría de los reactivos y de las materias
primas son bien conocidos por los expertos en la técnica. Algunos
reactivos y algunas materias primas para esta preparación se
describen detalladamente en Christ, et al., solicitud
estadounidense 07/935.050, cuya descripción se incluye en esta
memoria como referencia. A pesar de que ese ejemplo describe la
preparación del compuesto 1, la utilización de materias primas
alternativas producirá otros análogos de esta invención. Por lo
tanto, la síntesis es en efecto de naturaleza general.
Por ejemplo, la utilización de agentes
alquilantes alternativos en la preparación de U intermedio
proporcionará análogos con sustituyentes estructuralmente diferentes
en R1.
El patrón de sustitución en R2 se controla
mediante la utilización del agente alquilante adecuado en la
preparación de O intermedio.
Además, la sustitución de compuestos alternativos
adecuados por E intermedio en la preparación de G intermedio
producirá análogos que difieren en R3.
A continuación se describe una síntesis
representativa de la cadena lateral R4. La preparación de
variaciones de esta cadena lateral puede obtenerse sustituyendo la
materia prima por otras materias primas adecuadas. Por ejemplo, la
longitud o ramificación de esa cadena lateral puede prepararse
empezando por la materia prima adecuada. (Para más información sobre
la síntesis, consulte los siguientes ejemplos experimentales).
A continuación se describe una preparación
representativa de la porción "izquierda".
A continuación se muestra una síntesis
representativa de la porción "derecha" del compuesto 1
A continuación se describe como esas dos
"mitades" de la molécula se acoplan y se elaboran para dar el
compuesto 1
Los análogos del Lípido A se administran en dosis
que proporcionan la inhibición adecuada de la activación de LPS de
las células diana; generalmente estas dosis se encuentran,
preferiblemente, entre 0,01-50 mg/paciente, más
preferiblemente, entre 0,05-25 mg/paciente y más
preferiblemente, entre 1-12 mg/paciente. Más
preferiblemente las dosis se administran durante tres días como
infusión continua.
La expresión parenteral tal y como se utiliza
aquí incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares
e intraarteriales con varias técnicas de infusión. Según se utilizan
aquí, la inyección intraarterial y la intravenosa incluyen la
administración mediante catéteres. Para determinadas indicaciones es
preferible utilizar métodos de administración que permitan un acceso
rápido al tejido u órgano en tratamiento, tales como inyecciones
intravenosas para el tratamiento de la endotoxemia.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el
método de administración deseado.
Las suspensiones acuosas de la invención
contienen los materiales activos en preparados con excipientes
adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos
excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como
carboximetilcelulosa sádica, meticelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes
tales como un fosfatido natural (por ej. lecitina), un producto de
condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ej.
estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido
de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ej.,
heptadeca(etilenoxi)etanol), un producto de la
condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un
ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ej. monooleato de
sorbitán polioxietilenado). La suspensión acuosa también puede
contener uno o más conservantes como etilo de
p-hidroxibenzoato de n-propilo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
estarán preferiblemente en forma de preparado inyectable estéril,
tal como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta
suspensión puede formularse según las técnicas conocidas usando los
agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados
mencionados anteriormente. El preparado inyectable estéril puede ser
también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente
o disolvente parenteralmente aceptable y no tóxico, tal como una
solución en 1,3-butanediol o preparada como polvo
liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden
utilizarse se encuentra el agua, la solución de Ringer y solución de
cloruro sódico isotónico. Además, se pueden utilizar aceites
estériles fijos como disolvente o como medio de suspensión. A tal
efecto se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono-
o diglicéridos sintéticos. Además, del mismo modo se pueden usar
ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de
inyectables.
Formulaciones adecuadas para la administración
parenteral incluyen soluciones inyectables estériles isotónicas
acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones,
bacteriostatos y solutos que vuelven isotónica la formación con la
sangre del receptor al que van destinadas; y suspensiones estériles
acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y
agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases
sellados monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales, y
pueden conservarse en estado deshidratado por congelación
(liofilizado) siendo necesario tan solo añadir el vehículo líquido
estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de
utilizarlo. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas
pueden prepararse a partir de polvos estériles del tipo descrito
anteriormente.
No obstante, se entiende que los niveles de dosis
específicos para cada paciente en particular dependerán de una serie
de factores entre los que se incluye la actividad del compuesto
específico empleado; la edad, el peso corporal, el estado general de
salud y sexo del invididuo a tratar; el tiempo y ruta de
administración; la tasa de excreción; otros fármacos administrados
previamente; y la gravedad de la enfermedad determinada sometida a
terapia.
Ejemplos del uso del método de la invención
incluyen los siguientes. Los compuestos de la invención y su
preparación pueden comprenderse mejor mediante los ejemplos que
ilustran algunos de los procesos mediante los que se preparan o
utilizan dichos compuestos. Estos ejemplos no deben interpretarse
como que limitan específicamente la invención y sus variaciones, ya
conocidas o desarrolladas posteriormente, se consideran dentro del
alcance de la presente invención como se indica en las
reivindicaciones.
Se hace referencia a los compuestos de la
presente invención mediante un número de compuesto tal y como se
indica en las tablas a continuación.
Fórmula
1
Fórmula
1
A menos que se indique lo contrario, todas las
reacciones se condujeron en una atmósfera inerte. Los productos
intermedios y finales dieron un análisis espectral (por ejemplo
espectroscopia por resonancia magnética nuclear y/o espectroscopia
de masa) coherente con las estructuras propuestas. Las reacciones se
controlaron mediante cromatografía con fina capa de sílice. La
cromatografía de preparación, a menos que se indique lo contrario,
se realizó sobre gel de sílice.
Todas las reacciones sensibles se condujeron bajo
nitrógeno y en equipo seco y se utilizó sulfato sódico anhidro como
agente deshidratante a menos que se especifique lo contrario. Todos
los productos dieron un espectro de resonancia magnética nuclear
satisfactorio. Purificación de
El material (5 kg) se cromatografió sobre sílice
y se eludió con un gradiente de hexano y EtOAc (100% a 33% de
hexano). Las fracciones puras se combinaron y destilaron
(97-100ºC a 0,15 mm hg). Se obtuvieron 4.513 gr de
material purificado.
Se añadió hidróxido de sodio (27 moles) en 10,8 l
de agua a una solución helada del éster (4.500 gr, 22,2 moles) en
12,6 l de THF. Se agitó brevemente la mezcla y se añadió 2,5 L de
ácido hidroclórico concentrado. Se separaron las capas y se
reextrajo la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. El producto se rescristalizó lentamente para dar 2.983
gr de polvo blanco. Purificación de
Se añadió diciclohexilamina (16,7 moles) a una
solución del ácido (15,8 moles) en 33 l de acetonitrilo. Se calentó
la solución a 60ºC y se dejó enfriar por la noche. Los cristales se
recogieron y se lavaron dos veces con disolvente y se recristalizó
el acetonitrilo. Se añadió la sal antes mencionada a una suspensión
de metanol previamente lavado Amberlite IR-120 Plus
(12 kg) en EtOAc (24 L) y agua (24 l). Se agitó la mezcla durante
varias horas y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se
reextrajo con EtOAc (12 l) y se secaron las capas orgánicas
combinadas (sulfato sódico) y se concentraron para dar 2.997 gr de
un sólido blanco.
Se añadió una solución del ácido (1 kg) en 4 l de
THF a una solución 1 M caliente (\sim67ºC) de hidruro de litio y
aluminio (8 l) en THF. Se dejó enfriar la solución durante la noche.
Se añadió lentamente la solución a 1M HCl acuoso (5 l). Se extrajo
la mezcla con tolueno (12 l). Se lavó la capa orgánica con solución
de bicarbonato sódico, se secó (sulfato sódico) y se eliminó el
disolvente bajo vacío para dar un jarabe que se destiló (103ºC) para
dar 914 gr de un aceite amarillo claro.
Se añadió 3 l de trietilamina a una solución a
0ºC del diol (913,8 gr) en piridina (3 l), seguido por una solución
de cloruro de tosilo (1 kg) en piridina (1,5 l) y trietilamina (1,5
l). Se dejó calentar la mezcla por la noche y se vertió en una
solución fría de 6 M de HCl acuoso (16 l) y cloruro de metileno (8
l). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con más
cloruro de metileno. Se secaron las capas orgánicas combinadas
(sulfato sódico) y se eliminó el disolvente bajo presión reducida.
Se cromatografió sobre sílice el residuo dos veces y se eludió con
un gradiente de hexano:EtOAc (9:1 y 1:6) para dar 642 gr de
tosilato.
A una suspensión de un 60% de dispersión oleosa
de hidruro de sodio (8,68 moles) en 1,15 l de DMF y 1,1 l de THF se
añadió lentamente el tosilato (1,139 kg) y yoduro de metilo (7,7 kg)
en 1,15 l de DMF y 1,1 l de THF. Se agitó la mezcla durante la noche
y entonces se diluyó con DMF (3 l) y se añadió lentamente a una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla
con hexano (8 l) que se secó (sulfato sódico) y se eliminó el
disolvente para dar un aceite naranja/marrón. Se cromatografió el
aceite sobre sílice y se eludió con un gradiente (hexano: EtOAc
100:0 a 6:1) para dar 940 gr de un aceite amarillo claro.
A una suspensión del aminoazúcar (1.019) en 5 L
de MeOH se añadió una solución de 25% de NaOMe en MeOH (1.080 ml, 5
moles), seguido por 610 ml de trifluoroacetato de etilo. Se agitó la
mezcla durante la noche y se eliminó el disolvente bajo presión
reducida y se trituró el residuo con isopropanol. Se filtró la
mezcla y se lavó el residuo con isopropanol adicional para dar 1.369
g de producto.
A una suspensión del hidroxiazúcar (1.300 gr) en
piridina (4 l) se añadió dimetilaminopiridina (79 gr), seguido de
anhídrido acético (2.713 ml). Se agitó la mezcla durante la noche.
Se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se añadió tolueno (5
x 500 ml) y también se eliminó mediante presión reducida para dar un
sólido que se cromatografió sobre sílice. La elución con
hexano:EtOAc (1:1) dio 1.479 gr de un sólido blanco.
A una solución del azúcar acetilado (1.479 gr) en
8 l de cloruro de metileno se añadió alcohol alílico (764 ml),
seguido de una lenta adición de tetracloruro de estaño (976 ml). Se
agitó la mezcla durante la noche y se vertió lentamente en agua
helada (7,5 l). Se separó la capa orgánica y se lavó la capa acuosa
con cloruro de metileno adicional. Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con bicarbonato sódico acuoso, se secaron y se
concentraron bajo presión reducida. Se cromatografió el residuo
sobre sílice (7,5 kg) y se eludió con un gradiente de hexano:EtOAc
(4:1 a 1:1) para dar 1.327 gr de un aceite amarillo pálido.
A una solución helada de azúcar protegido (1.322
gr) en 8,5 l de metanol se añadió una solución al 25% de NaOMe en
metanol (437 ml) durante una hora. Se añadió 1.740 gr de resina
Amberlite IR-120 Plus previamente lavada. La mezcla
se filtró, concentró y el residuo se cromatografió sobre sílice. La
elución con metanol dio 907 gr de producto.
Se suspendió el triol en acetona (7,5 l) y se
añadió ácido camforsulfónico (85 gr) y luego se añadió lentamente
2,2-dimetoxipropano (965 ml). Se agitó la mezcla
durante la noche tras lo cual se añadió trietilamina (51 ml). Se
eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar un sólido
marrón que se cromatografió sobre sílice. La elución con un
gradiente de hexano:EtOAc (3:1 a 2:1) dio 842 gr de una goma
semiblanca.
A una suspensión de 60% de dispersión oleosa de
hidruro de sodio (82 gr) en 2,2 l de THF y 580 ml de DMF y se añadió
el tosilato (351 gr) y una solución del alcohol libre (400 gr) en
una mezcla de 1.360 ml de THF y 360 ml de DMF. Se agitó la mezcla
durante la noche. Se enfrió la mezcla en hielo y se añadió metanol,
seguido por agua (2 l). La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc.
Se secaron y concentraron las capas orgánicas combinadas. La mezcla
resultante se cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente
con hexano:EtOAc (19:1 a 1:1) dio 711 gr.
A una mezcla de un 48% de ácido hidrofluórico
acuoso en 1500 ml de acetonitrilo en una botella de teflón se
añadió una solución de la materia prima (613 gr) en 750 ml de
acetonitrilo y 750 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla
durante una hora y se vertió sobre 8 ml de agua. Se extrajo la
mezcla con cloruro de metileno (4 x 2 l). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con solución de bicarbonato sódico acuoso
saturado, se secaron y concentraron bajo presión reducida. El
residuo se cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente con
cloruro de metileno:metanol (39:1 a 9:1) dio 519 gr de producto.
A una solución del diol (577 gr) en piridina (5
l) se le añadió cloruro de tosilato (339 gr) y
N,N-dimetilaminopiridina (14,5 gr). Se agitó la
mezcla en RT durante dos días y entonces se vertió sobre 14 l de 1 M
ácido hidroclórico acuoso frío. Se extrajo la mezcla (2 x 5 l) con
cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron y
concentraron. Se purificó el residuo con cromatografía sobre sílice.
La elución en gradiente (hexano:acetato de etilo 6:1 a 1:1) produjo
632 gr de un jarabe amarillo que se cristalizó lentamente en
reposo.
A una solución a 85ºC de 25% de metóxido sódico
en metanol (1.825 ml) en DMF (1.365 ml) se añadió el tosilato (714
gr) en DMF (1.365 ml) durante 1,25 horas. Se agitó la mezcla 30
minutos, se enfrió a 4ºC y se vertió sobre una mezcla helada de 1 M
ácido hidroclórico acuoso y 4,6 kg de hielo. Se agitó la mezcla
durante 30 minutos y se filtró. Se lavó el producto de la filtración
con 2 l de agua y se extrajeron las capas orgánicas combinadas con 2
x 4 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
sílice. La elución en gradiente (hexano:acetato de etilo 3:1 a 1:1)
dio 549 gr de sólido amarillo pálido a blanco.
Esta reacción se condujo bajo argón. Se añadió
una solución del azúcar (247 gr) en 440 ml de DMSO anhidro a una
solución de terbutóxido de potasio (139 gr.) en 440 ml de DMSO. Se
calentó la mezcla a 85ºC durante 1,5 horas y entonces se añadió 250
ml de agua y se calentó la mezcla durante la noche a 85ºC y se
enfrió en un baño de hielo. Se vertió la mezcla sobre 3,5 l de
salmuera y la mezcla se extrajo con 3 x 750 ml de cloruro de
metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron
hasta obtener 560 gr de un aceite marrón.
Se añadió Troc-Cl (157 gr) a una
mezcla de la amina libre (199 gr), 780 ml de THF y 390 ml de
bicarbonato sódico acuoso saturado. Pasada 1/2 hora, se vertió la
mezcla lentamente en una solución de 500 ml de un 40% de metilamina
acuosa y 3 l de agua. Se extrajo la mezcla con 2 x 1.750 ml de
cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron y
concentraron. El residuo se cromatografió sobre sílice. La elución
en gradiente con hexano:EtOAc (5:1 a 1:1) dio una producción
cuantitativa de 287 gr de un sólido entre amarillo a blanco
cremoso.
Se añadió tetrazol (155,6 gr) a una solución del
hidroxiazúcar en 2 l de cloruro de metileno, seguido de dialil
diisopropil fosforamidita (182 ml). Pasada 1/2 hora, la mezcla se
vertió en una mezcla helada de Oxone® (monopersulfato de potasio)
(455,6 gr), agua (1,25 l) y THF (2,5 l). Pasados 15 minutos, se
extrajo la mezcla con 2 l de cloruro de metileno. Se separó la capa
orgánica, se reextrajo la capa acuosa con cloruro de metileno, se
secaron las capas orgánicas combinadas y se eliminó el disolvente
bajo vacío. Se cromatografió el residuo sobre sílice. La elución en
gradiente con hexano/acetato de etilo (6:1 a 2:1) produjo 205,7 gr
de jarabe amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución del azúcar, 138,8 gr, en
cloruro de metileno, 500 ml) a una solución de un 48% de ácido
hidrofluórico acuoso, 400 ml, en acetonitrilo, 1,2 l en un
recipiente de teflón. Se agitó la mezcla durante la noche, se diluyó
con agua, 3 l, y se extrajo con cloruro de metileno, 2,4 l. La capa
orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico acuoso, se
secó y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se
cromatografió el residuo en sílice. La elución en gradiente
(hexano:acetato de etilo 2:1 a 1:1), seguida de la elución con un
gradiente con cloruro de metileno:metanol (19:1 a 9:1) dio 129,2 gr
de una goma cerúlea.
Se añadió 330 ml de cloruro de mesilo a una
solución helada de 450 gr de 1-decanol en 685 ml de
trietilamina y 1.125 ml de cloruro de metileno. Se retiró el baño de
enfriamiento pasada 1 hora y media y se eliminó el disolvente bajo
presión reducida. Al residuo se le añadió 2,5 ml de 1 M ácido
hidroclórico acuoso. Esta mezcla se extrajo con 3 x 2 l de cloruro
de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se
cromatografió en sílice. La elución con 1:1 hexano:acetato de etilo
dio 651 gr de producto.
A una suspensión de un 60% de dispersión de
aceite mineral de hidruro de sodio en 1 l de THF y 470 ml de DMF se
añadió una solución del alcohol en 280 ml de DMF y 1 l de THF
durante 1 hora. Entonces, se añadió el mesilato, 470 gr, durante 15
minutos. Pasados dos días se añadió 400 ml de metanol, seguido por 4
kg de hielo y 4 l de agua. Esta mezcla se extrajo con 2 x 4 l de
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente con hexano:EtOAc
(39:1 a 2:1) dio 618 gr.
Se agitó durante la noche una solución del
azúcar, 529 gr, en 5,2 l de ácido acético glacial y 1,3 l de agua.
Se vertió sobre 7,5 l de agua y se filtró. El producto de la
filtración se secó mediante destilación azeotrópica con tolueno (3 x
500 ml) bajo presión reducida para dar 458 gr.
Esta reacción se condujo bajo argón. Se añadió
una solución de 340 gr del azúcar en 1,5 ml de DMSO a una suspensión
de terbutóxido de potasio, 295 gr en DMSO, 1 l. Se calentó la mezcla
a 85ºC durante 1 1/4 hora y se añadió 1,4 l de 3 M de hidróxido de
potasio acuoso y se agitó la mezcla durante la noche a 85ºC. Se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla
de 3,5 l de salmuera y 3,5 l de agua. Se extrajo la mezcla por
triplicado con cloruro de metileno, se secó la mezcla y se eliminó
el disolvente bajo presión reducida. El residuo se cromatografió
sobre sílice, la elución en gradiente con cloruro de
metileno:metanol (19:1 a 4:1) dio 740 gr de producto.
Se calentó una solución del aminoazúcar, 740 gr,
en benzofenona-imina, 338 gr, a 45ºC durante la
noche. La mezcla se cromatografió sobre sílice y se eludió con un
gradiente de hexano/acetato de etilo (39:1 a 1/1) para dar 371 gr de
un sólido amarillo pálido.
Se añadió imidazol, 118 gr, seguido de
terc-butilclorodimetilsilano, 117 gr, a una solución
del azúcar del diol, 366 gr, en 1,3 l de DMF. Pasados 5 minutos se
vertió la mezcla en 1,4 l de bicarbonato sódico acuoso saturado. La
mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se eliminó el disolvente bajo presión
reducida y se cromatografió el residuo sobre sílice. La elución en
gradiente con hexano/acetato de etilo (49:1 a 4:1) dio 446 gr de un
jarabe.
Se añadió piridina, 225 ml, a una solución del
alcohol, 437 gr, en tolueno, 3 l, y se dejó enfriar en un baño
helado. Se añadió fosgeno, 531 ml, de una solución de 1,9 M en
tolueno y se agitó la solución durante 10 minutos. Se añadió alcohol
alílico, 469 ml. Pasados 40 minutos, se añadió una solución
bicarbonato sódico acuoso saturado, 2,3 l, y se extrajo la mezcla
con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se cromatografió el
residuo sobre sílice. La elución en gradiente con hexano/acetato de
etilo (49:1 a 4:1) dio 441 gr de jarabe amarillo.
Se añadió ácido acético glacial, 330 ml, y agua,
110 ml, a una solución del azúcar, 431 gr, en THF, 200 ml. Se agitó
la mezcla durante tres horas, se enfrió en hielo y se añadió 6,6 l
de hidróxido de sodio acuoso 1 M. La mezcla se extrajo con cloruro
de metileno, 2 x 2 l. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se
cromatografió en sílice. La elución en gradiente con cloruro de
metileno:metanol (19:1 a 4:1) dio amina, 309 gr, como jarabe.
Se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), 435 gr, a una solución helada del
amino-azúcar, 309 gr, en 3 l de cloruro de metileno,
seguido a los 10 minutos por el ácido carboxílico, 275 gr. Pasados
10 minutos, se extrajo la mezcla con bicarbonato sódico acuoso
saturado. Se separó la capa orgánica, se reextrajo la capa acuosa
con cloruro de metileno, se secaron las capas orgánicas combinadas y
se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se cromatografió el
residuo sobre sílice. La elución en gradiente(hexano:acetato
de etilo 19:1 a 3:1) dio 338 gr de un jarabe amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 4,6 gr de gel de sílice a una solución
de 48% de ácido hidrofluórico acuoso, 11 ml, en acetonitrilo, 293
ml, seguido por una solución del azúcar, 146,7 gr, en cloruro de
metileno, 147 ml. Pasada media hora, se diluyó la mezcla con agua,
975 ml, y se extrajo con cloruro de metileno. Se separó la capa
orgánica y se reextrajo la capa acuosa con cloruro de metileno. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa de
bicarbonato sódico, se secaron y se eliminó el disolvente bajo
presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre sílice. La
elución en gradiente (hexano:acetato de etilo 5:1 a 0:1) dio 110,4
gr de un sólido blanco cerúleo.
Se añadió carbonato de potasio, 240 gr, a una
solución del azúcar, 129 gr, en 500 gr, de tricloroacetonitrilo. La
mezcla se agitó durante media hora y se filtro a través de tierra
diatomacea. Se lavaron los sólidos depositados con cloruro de
metileno, se combinaron con el producto de la filtración y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se cromatografió el
residuo sobre sílice. La elución en gradiente (hexano:acetato de
etilo 1:1 a 0:1) dio 145,7 gr de una goma amarilla.
Se secaron azeotrópicamente mediante tolueno
evaporado (3 x 200 ml) el azúcar de la izquierda, 145,7 gr, y el
azúcar de la derecha, 109,2 gr. Se añadió una solución de ambos
azúcares en 759 ml de cloruro de metileno a una solución helada de
triflato de plata, 62,7 gr, en 130 ml de cloruro de metileno. Se
calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la
noche. Se vertió la mezcla sobre una mezcla de bicarbonato sódico
acuoso saturado y una solución de tiosulfato de sodio. Se separó la
capa orgánica y se lavó la capa acuosa con cloruro de metileno. Se
secaron las capas orgánicas combinadas y se eliminó el disolvente
bajo presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre sílice dos
veces. La elución en gradiente con hexano:acetato de etilo (5:1 a
1:1) dio 189,56 gr de una espuma pegajosa.
Se añadió polvo de zinc, 457,6 gr, seguido por
ácido acético glacial, 395 ml, a una solución del disacárido, 188,7
gr, en THF, 590 ml. Pasada media hora, se filtró la mezcla a través
de tierra diatomacea y los sólidos filtrados se lavaron con THF. Se
combinaron las capas orgánicas y se eliminó el disolvente bajo
presión reducida. El residuo se secó azeotrópicamente con benceno
destilado del residuo (4 x 250 ml) para dar 223,1 gr de una goma
rosa.
Se añadió una solución de bicarbonato sódico,
37,5 gr., en 250 ml de agua a una solución del azúcar, 223,1 gr, en
1,3 l de THF. Se añadió cloruro de
cis-11-octadecenol, 67,4 gr. Pasados
10 minutos, la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se
secaron las capas orgánicas combinadas y se eliminó el disolvente
bajo presión reducida. Se cromatografió el residuo en sílice. La
elución en gradiente con hexano:acetato de etilo (2:1 a 0:1) dio
160,2 gr de cera amarillo pálido.
Se añadió una solución del azúcar, 161,3 gr, en
cloruro de metileno, 215 ml, en un frasco de teflón a una solución
de un 48% de ácido hidrofluórico, 150 ml, en acetonitrilo, 474 ml.
Pasadas cuatro horas, se vertió la mezcla sobre 500 ml de agua. Se
extrajo la mezcla dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con bicarbonato sódico saturado, se
secaron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se
cromatografió el residuo sobre sílice. La elución en gradiente
(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol 500:500:20 a
500:500:160) dio una goma cerúlea amarilla.
Se disolvió el azúcar, 719 mg, en cloruro de
metileno y se añadió sulfato sódico (1,4 gr). Se añadió dialil
diisopropil fosforamidita (189 \muL) y tetrazol (162 mg), se agitó
la mezcla durante 10 minutos y se enfrió a -78ºC. Se añadieron gotas
de una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (192
mg) en cloruro de metileno (4 ml). Se lavó la mezcla con tiosulfato
sódico acuoso y con bicarbonato sódico acuoso, se secó (sulfato
sódico) y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se
cromatografió el residuo para obtener 660 mg.
A una solución de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (166 mg) en una
mezcla de 2 ml de tetrahidrofurano: ácido acético (10:1) se le
añadió una solución de Z intermedio (660 mg) en 3 ml de la misma
mezcla disolvente. Pasados 30 minutos, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) adicional.
Pasada otra hora y media, se añadió tolueno y se eliminó el
disolvente bajo presión reducida. Se purificó la mezcla mediante
cromatografía en dietilaminoetil celulosa. La mezcla purificada se
disolvió en 0,1 N de hidróxido sódico acuoso, se filtró a través de
un filtro estéril de 0,45 \mu y se purificó por HPLC en una
columna YMC-Pack ODS-AP para dar 130
mg del compuesto 1.
\newpage
A continuación se incluyen los datos analíticos
del compuesto 1. conseguido mediante los métodos descritos
anteriormente:
Compuesto 1: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta:
5,3 (1H, m), 4,6 (1, m), 4,0 (m, m), 3,9 (1H, d), 3,7 (1H, t), 3,6
(1H, t), 3,4 (3H, s), 3,3 (3H, s). 2,6 (2H, t), 2,3 (2H, m), 2,0
(2H, m), 1,7-1,2 (m, m), 0,9 (6H, t).
^{31}P NMR (CD_{3}OD) \delta: 4, 71,
3,98.
Preparación del Compuesto 1 según la Ruta
2
Preparación del Compuesto
1
A una suspensión de intermedio A (15 gr),
preparada según el método de Christ, et al., solicitud de
patente europea 92309057.5, en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y un 48% de
HGF_{4} (29,2 gr), enfriado mediante baño de hielo, se añadió
TMSCHN_{2} (165 ml como una solución 2M en hexano). Se agitó la
mezcla hasta que la reacción estuvo prácticamente completa según
sedeterminó por TLC y entonces se añadió metanol (20 ml) seguido por
ácido acético (10 ml). Se añadió bicarbonato sódico acuoso y se
extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Se secó la mezcla
(sulfato sódico) y se eliminó el disolvente bajo presión reducida.
La cromatografía del residuo dio B, 14,9 gr.
Se añadió lentamente hidruro de
diisobutilaluminio (140 ml como solución 1M en hexanos) a una
solución fría (0ºC) de B (14,9 gr) en cloruro de metileno (100 ml)
hasta que finalizó la reacción según se determinó por TLC. Se templó
la reacción añadiendo 1N ácido hidroclórico acuoso (100 ml), seguido
por ácido hidroclórico concentrado (50 ml). Se dejó que las capas se
separaran y se reextrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}.
Entonces se lavaron con salmuera las capas orgánicas combinadas, se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron bajo presión
reducida. Tras la purificación con cromatografía sobre sílice, se
obtuvieron 12,06 gr de C intermedio.
Se añadió trietilamina (15,75 ml), cloruro de
p-toluensulfonilo (11,86 gr) y dimetilaminopiridina
(690 mg) a una solución de C (10,64 gr) en cloruro de metileno (40
ml). La suspensión resultante se agitó hasta que se completó la
reacción, según se determinó por TLC, entonces se templó con agua y
se extrajo el cloruro de metileno. Tras la purificación con sílice
se obtuvieron 18,7 gr de D.
Se añadió yoduro de sodio (24,6 gr) a una
solución de D (18,7 gr) en 200 ml de acetona. Se calentó la mezcla a
reflujo durante una hora y media, se eliminó el disolvente bajo
presión reducida y el residuo se dividió en agua y hexano. Se separó
la capa orgánica, se secó (sulfato de sodio) y se eliminó el
disolvente. La cromatografía (sílice) dio 15,4 gr de E como líquido
incoloro.
Este compuesto se preparó según el método de
Christ. et al., solicitud de patente europea 92309057.5.
Se añadió 23,9 gr de óxido de plata a una
solución de 18,6 gr de F intermedio y 15,4 gr de E intermedio en
hexano y se dejó la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfrió la
mezcla, se filtró a través de tierra diatomácea, se eliminó el
disolvente y se cromatografió el residuo (sílice) para dar un G
intermedio (21 gr) como un jarabe incoloro.
Se añadieron 3,5 ml en gotas de un 48% de ácido
tetrafluorobórico a una solución fría (0ºC) de G intermedio (21 gr)
en cloruro de metileno. Pasados 5 minutos, se lavó la mezcla con una
solución de bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Se concentró la
mezcla bajo presión reducida y se cromatografió (sílice) para dar H
intermedio, 18,7 gr, como jarabe incoloro.
Se añadió óxido de plata (83 gr) a una solución
de H intermedio (17,6 gr) en yoduro de metilo (105 ml). Se agitó la
mezcla durante la noche y entonces se diluyó en hexano y se filtró a
través de tierra diatomácea. Se concentró la mezcla bajo presión
reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (40 ml). Se
enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió imidazol (2,44 gr) y cloruro de
ter-butildimetilsilil (4,7 ml). Se agitó durante la
noche y se añadieron 150 ml de solución de bicarbonato sódico. Se
secó la capa orgánica (sulfato de sodio) y se cromatografió para dar
I intermedio, 10,5 gr, como un jarabe incoloro.
Se disolvió I intermedio en 100 ml de cloruro de
metileno y se añadió dialil diisopropil fosforamidita (7,4 ml),
seguido por tetrazol (6,37 gr). La mezcla se enfrió y se agitó
durante 20 minutos. Se añadió una suspensión de ácido
cloroperoxibenzoico (24,2 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno
durante 15 minutos mientras la temperatura de la reacción se
mantenía por debajo de -60ºC. Se añadió la solución de bicarbonato
cálcico y se separó la capa orgánica, se secó (sulfato cálcico) y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. La cromatografía
(sílice) dio 14 gr de un jarabe incoloro de J intermedio.
A una suspensión de 39,5 gr de di (tiofenil)
estaño (preparado según el método de Christ, et al.,
solicitud de patente europea 92309057.5) en 235 ml de cloruro de
metileno se le añadió tiofenol (12 ml). A esta mezcla se añadió la
trietilamina en gotas durante 15 minutos. Se añadió una parte (150
ml) de la mezcla de este "reactivo de estaño" en gotas durante
15 minutos a una solución de J intermedio (12,9 gr) en 25 ml de
cloruro de metileno. El resto del "reactivo de estaño" se
añadió durante 30 minutos para completar la reacción. Se diluyó la
mezcla con acetato de etilo y se lavó con 1 N hidróxido de sodio
acuoso y con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato sódico), se
eliminó el disolvente y se cromatografió el residuo para obtener
11,1 gr de un jarabe amarillo, K intermedio.
A una solución fría de K intermedio (11,1 gr) y
piridina (7,1 ml) en 80 ml de cloruro de metileno se añadió
cloroformato de tricloroetilo (2,9 ml) y se agitó la mezcla durante
la noche. Se añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso, se
separó la capa orgánica, se secó (sulfato sódico) y se eliminó el
disolvente bajo presión reducida. La cromatografía dio L intermedio,
12,96 gr como sólido amarillo claro.
Se disolvió L intermedio, 12,96 gr, en cloruro de
metileno. A esta mezcla se añadió una solución 6 M de fluoruro de
hidrógeno en acetonitrilo y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se
añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso, se separó la capa
orgánica, se secó (sulfato sódico) y se eliminó el disolvente bajo
presión reducida. La cromatografía dio 10,9 gr de un jarabe ámbar,
de M intermedio.
A una solución de M intermedio (9,5 gr) en 50 ml
de tricloroacetonitrilo se añadió carbonato de potasio (15 gr) y se
agitó la mezcla durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de
tierra diatomácea y se eliminó el disolvente bajo presión reducida.
La cromatografía dio 14,5 gr de N intermedio que se utilizó
inmediatamente en el Ejemplo 19.
A una solución de F intermedio (160 gr) en hexano
(475 ml) e iododecano (474 ml) se añadió óxido de plata (723 gr). Se
calentó la mezcla a 70ºC en la oscuridad durante 2 horas y se filtró
a través de tierra diatomácea. La. solución se concentró bajo
presión reducida y el residuo se cromatografió para dar 221 gr de O
intermedio como aceite incoloro.
A una solución de O intermedio (30 gr) en cloruro
de metileno (90 ml) y acetonitrilo (90 ml) se añadió una solución de
un 48% de fluoruro de hidrógeno acuoso (9 ml) en acetonitrilo (81
ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se añadió 350 ml de
bicarbonato sódico acuoso. Se extrajo la mezcla con cloruro de
metileno. Se secó la capa orgánica (sulfato sódico), se eliminó el
disolvente bajo presión reducida y el residuo se cromatografió para
dar 30 gr de P intermedio como aceite amarillo.
A una solución fría de (0ºC) de P intermedio (30
gr) e imidazol (10,2 gr) en cloruro de metileno (500 ml) se añadió
terc-butilclorodimetilsilano (10,85 gr). Se agitó la
mezcla durante una hora y media y se vertieron sobre 400 ml de
cloruro de amonio acuoso. Seseparó la capa orgánica, se secó
(sulfato sódico), se eliminó el disolvente bajo presión reducida y
el residuo se cromatografió para dar 34,5 gr de Q intermedio como
jarabe incoloro.
A una solución fría de (0ºC) de Q intermedio
(32,2 gr) y piridina (184 ml) tolueno (213 ml) se añadió una
solución 1,94 M de fosgeno en tolueno. Pasados 20 minutos, se añadió
alcohol alílico (31 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se
añadió bicarbonato sódico acuoso, se separó la capa orgánica, se
secó (sulfato sódico), se eliminó el disolvente bajo presión
reducida. La cromatografía dio 36,9 gr de R intermedio como jarabe
incoloro.
A una solución de 2,4 ml de un 40% de fluoruro de
hidrógeno acuoso en 48 ml de acetonitrilo se añadió una solución de
R intermedio (20 gr) en cloruro de metileno (24 ml) y se agitó la
mezcla durante la noche. Se añadió la solución de bicarbonato sódico
acuoso, se separó la capa orgánica y se secó (sulfato sódico) y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. La cromatografía
produjo 11 gr de S intermedio como jarabe incoloro.
Se disolvieron S intermedio (8,97 gr) y N
intermedio (14,5 gr) en tolueno (20 ml) y la mezcla se secó mediante
eliminación azeotrópica del disolvente. Este procedimiento se
repitió tres veces. La mezcla seca se disolvió en 50 ml de cloruro
de metileno que se añadió lentamente a una solución de triflato de
plata (5,8 gr) en 50 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla
durante 10 minutos y se añadieron 250 ml de solución de bicarbonato
sódico acuoso y 250 ml de 10% de tiosulfato sódico acuoso. Se separó
la capa orgánica, se secó (sulfato sódico) y se eliminó el
disolvente bajo presión reducida. La cromatografía produjo 13 gr de
T intermedio como jarabe amarillo pálido.
A una solución de T intermedio en cloruro de
metileno (10 ml) se añadió lentamente un complejo de
estaño(II)tris-benzenotiolato
trietilamina (12 ml de una solución 0,5 M en cloruro de metileno).
Pasados 10 minutos, se añadió un equivalente adicional del reactivo
de estaño. Pasados 15 minutos más, se añadió un equivalente
adicional. Pasados 15 minutos, se añadió acetato de etilo (250 ml) y
se extrajo la mezcla con una solución 1 N de hidróxido de sodio. Se
secó la mezcla (sulfato sódico) y se concentró bajo presión
reducida. Se añadió tolueno y se eliminó el disolvente bajo presión
reducida para dar un aceite que se utilizó en la siguiente
transformación sin más purificación.
A una solución enfriada (0ºC) de U intermedio (2
mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió ácido
3-cetotetradecanoico (997 mg), preparado según el
método de Christ, et al., solicitud de patente europea
92309057.5, seguido de hidrocloruro de metil
1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida
(1,5 gr) y se agitó la mezcla durante aproximadamente 30 minutos. Se
diluyó la mezcla con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con 1 N
de hidróxido sódico acuoso, se secó (sulfato sódico) y se eliminó el
disolvente bajo presión reducida. La cromatografía en sílice seguida
por cromatografía sobre aluminio básico dio 1,64 gr de V
intermedio.
Se añadió una solución de V intermedio (1,45
gr)en ácido acético glacial (5 ml) a una suspensión de
zinc/cobre bien agitado (14 gr) en ácido acético (10 ml). Se agitó
la mezcla durante 15 minutos y se añadió zinc/cobre adicional (10
gr). Pasados 15 minutos más, se filtró la mezcla a través de tierra
diatomácea que luego se lavó con acetato de etilo. Los lavados
combinados se diluyeron con tolueno y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida. Se cromatografió el residuo en una mezcla bicapa
de aluminio básico y sílice para conseguir un W intermedio que se
utilizó si más purificación.
Se disolvió una solución de W intermedio (1,02
mmol) y ácido cis-vacénico (575 mg) en tolueno (5
ml) tres veces y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se
disolvió el residuo seco en cloruro de metileno (3 ml) y se añadió
hidrocloruro de metil
1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida
(780 mg) y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se diluyó la mezcla
con cloruro de metileno y se cromatografió directamente para obtener
734 mg de X intermedio. La cromatografía posterior de las fracciones
impuras produjo 59 mg adicionales de material.
A una solución de X intermedio (785 mg) en
cloruro de metileno (10 ml) se añadió una solución de un 48% de
fluoruro de hidrógeno acuoso en acetonitrilo (15 ml). Se agitó la
mezcla durante 90 minutos, se diluyó con cloruro de metileno (50
ml), se lavó con agua y con solución de bicarbonato sódico acuoso.
Se secó la mezcla (sulfato sódico) y se cromatografió para dar Y
intermedio, 719 mg.
Se disolvió Y intermedio (719 mg) en cloruro de
metileno y se añadió sulfato sódico (1,4 gr). Se añadieron dialil
diisopropil fosforamidita (189 \muL) y tetrazol (162 mg), se agitó
la mezcla durante 10 minutos y luego se enfrió a -78ºC. Se añadió
mediante gotas una solución de ácido
m-cloroperoxibenzoico (192 mg) en cloruro de
metileno (4 ml). Se lavó la mezcla con tiosulfato sódico acuoso y
con bicarbonato sódico acuoso, se secó (sulfato sódico) y se eliminó
el disolvente bajo presión reducida. El residuo se cromatografió
para dar 660 mg de Z intermedio.
A una solución de
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (166 mg) en una
mezcla de 2 ml de tegrahidrofurano: ácido acético (10:1) se añadió
una solución de Z intermedio (660 mg) en 3 ml de la misma mezcla
disolvente. Pasados 30 minutos se añadió
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) adicional. Pasada
una hora y media más se añadió tolueno y se eliminó el disolvente
bajo presión reducida. Se purificó la mezcla por cromatografía en
dietilaminoetil celulosa. La mezcla purificada se disolvió en 0,1 N
hidróxido sódico acuoso, se filtró a través de un filtro estéril de
0,45 \mu y se purificó por HPLC en una columna
YMC-Pack ODS-AP para obtener 130 mg
de compuesto 1.
A continuación se describen los datos analíticos
de algunos de los compuestos y de los intermedios realizados según
los métodos descritos anteriormente:
Compuesto 1: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta:
5,3 (1H, m), 4,6 (1, m), 4,0 (m, m), 3,9 (1H, d), 3,7 (1H, t), 3,6
(1H, t), 3,4 (3H, s), 3,3 (3H, s). 2,6 (2H, t), 2,3 (2H, m), 2,0
(2H, m), 1,7-1,2 (m, m), 0,9 (6H, t).
^{31}P NMR (CD_{3}OD) \delta: 4, 71, 3,
98.
Compuesto 1: (M + Na)^{+} = 1333
Compuesto 2: (M + 3 Na)^{+} = 1363
Compuesto 3: (M + 3 Na)^{+} = 1365
Compuesto 5: (M + Na)^{+} = 1303
Compuesto 6: (M + Na)^{+} = 1359
Compuesto 7: (M + Na)^{+} = 1305
Compuesto 8: (M + 3 Na)^{+} = 1393
Compuesto 10: (M + Na)^{+} = 1425
G Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
d, (1H), 3,9-3,7 (m, múltiple), 3,65 (t, 1H), 3,37
(s, 3H), 3,2 (m, 2H), 1,75 (q, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,3
(m amplia, múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H) y 0,2 (d, 6H)
Intermedio H: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
4,58 (d, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,7 (m,
1H), 3,5 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,23 (t, 1H), 3,05 (t, 1H), 1,8 (m,
2H), 1,68 (m., 1H), 1,5 (m, 1H) 1,3 (m amplia, múltiple), 0,95 (s,
9H), 0,9 (t, 3H), 0,2 (d, 6H)
I Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
4,52 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,67 (t, 1H), 3,5 (t, 1H),
3,45 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (t, 1H), 3,05 (t, 1H), 1,8 (m, 2H),
1,65 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (s amplia, m), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t,
3H), 0,2 (s, 6H)
J Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
5,95 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,6 (q, 2H), 4,5 (d, 1H),
4,32 (q, 1H), 3,9-3,75 (m, 3H), 3,7 (dd, 1H), 3,65
(dd, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (t, 1H),
3,2 (t, 1H), 1,9-1,75 (m, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (m
amplia, múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,2 (s, 6H)
L Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
5,95 (m, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,25 Z (d, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,7 (q,
2H), 4,55 (q, 2H), 4,32 (q, 1H), 3,9-3,75 (m, 3H),
3,7 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,4 (s, 3H),
3,3 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 1,75 (m, múltiple),
1,5-1,4 (m, 2H), 1,3 (s amplia, múltiple),
0,95-0,9 (s amplia, 12H), 0,2 (d, 6H)
M Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
5,95 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,25 (d, 2H),
4,75-4,65 (dd, 2H), 4,6 (q, 1H), 4,3 (q, 1H), 4,1
(m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,75
(m amplia, 2H), 1,55-1,4 (m, 2H), 1,3 (s amplia,
múltiple), 0,9 (t, 3H)
O Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
4,5 (d, 1H), 3,8 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,6 (m, múltiple), 3,2 (m,
2H), 1,5 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,3 (s amplia, múltiple), 0,95 (s,
9H), 0,9 (t, 3H), 0,18 (d, 6H)
P Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
4,5 (d, 1H), 3,75 (dd, 2H), 3,6 (q, 2H), 3,5 (t, 1H), 3,3 (m, 1H),
3,2 (t, 1H), 3,0 (t, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,25 (s amplia, múltiple),
0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,18 (d, 6H)
Q Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
4,5 (d, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (t, 1H). 3,3 (m, 1H),
3,2 (t, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (s amplia, múltiple),
0,95 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (t, 3H), 0,2 (d, 6H), 0,1 (d,
6H)
R Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
5,9 (m, 1H), 5,4-5,25 (dd, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,6
(d, 2H), 4,45 (d, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,7 (d, 2H), 3,53 (q, 1H), 3,38
(m, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,15 (t, 1H), 1,5 (t, 2H), 1,25 (s,
múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,85 (m, 12H), 0,2 (s, 6H), 0,07 (s,
6H)
S Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
5,9 (m, 1H), 5,4-5,25 (dd, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,6
(d, 2H), 4,52 (d, 1H), 3,7 (m, múltiple), 3,65-3,6
(dd, 2H), 3,55 (q, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,2 (t, 1H), 1,5
(t, 2H), 1,3 (s múltiple), 0,9 (s, 9H), 0,85 (t, 3H), 0,2 (s,
6H)
V Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
7,3 (d, 1H), 5,95 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,4-5,2 (m,
6H), 4,95 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,7-4,5 (m,
múltiple), 4,3 (q, 1H), 3,9-3,65 (m, múltiple), 3,6
(m, múltiple), 3,45 (t, 1H), 3,4 (t, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,28 (3H),
2,5 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,3 (s amplia,
múltiple), 0,95-0,8 (m, 18H), 0,15 (d, 6H)
X Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
7,3 (d, 1H), 5,95 (m, 4H), 5,4-5,2 (m, 8H), 4,95 (d,
1H), 4,8 (d, 1H), 4,7 (t, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,55 (q, 1H), 4,3 (q,
1H), 4,1(t,1H), 3,9 (q, 1H), 3,8 (t, 1H),
3,7-3,5 (m, múltiple), 3,45 (t, 1H), 3,35 (s, 3H),
3,3 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,2 (t, 1H), 2 (d, 1H), 1,7
(q, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (s, múltiple), 0,95-0,8
(m, 21), 0,15 (d, 6H)
\newpage
Y Intermedio: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
6,65 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,905 (m, 5H), 5,7 (m, 1H),
5,4-5,2 (m, 12H), 4,8 (m, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,5 (m,
10H), 4,3 (q, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,85-3,45 (m,
múltiple), 3,4 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,2 (t, 1H), 2,5
(dd, 2H), 2,2 (t, 2H), 2 (m, múltiple), 1,7-1,2 (m,
múltiple), 0,9 (t, 12H).
Tanto los LPS bacterianos como los lípidos A
bacterianos provocan la producción de factor de necrosis tumoral
(TNF), IL-1\beta, IL-6 e
IL-8, así como otras citoquinas y mediadores
celulares en la sangre total humana y en unas líneas celulares de
macrófagos humanos. Se ha determinado que la generación de
cantidades patofisiológicas de estas citoquinas juega un papel
importante en la iniciación del síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica y en el shock séptico. Los análogos liposacáridos
descritos en la presente memoria inhiben dicha inducción de las
citoquinas mediada por LPS y/o por lípido A como se demuestra en
los siguientes experimentos.
Se preparó sangre total humana y se ensayó como
se ha descrito (Rose et al. (1995) Infection and Immunity,
63 833-839). Se cultivaron células
HL-60 en medio RPMI complementado con 10% de suero
fetal bovino y antibióticos y se indujo la diferenciación de
macrófagos mediante tratamiento con 0,1 \muM de
1,25-dihidroxicolecalciferol (Vitamin D3; Biomol
Research Laboratories, Plymouth Meeting, P.A.), y se ensayó para
comprobar la generación de IL-8 mediada por LPS.
Concretamente, se añadió LPS bacteriano (es decir, de E. coli
0111:B4; Sigma Chemicals, St. Louis, MO) a 10 ng/ml o lípido A
(Daiichi Chemicals, Tokio, Japón) como soluciones concentradas 10
veces en una solución salina equilibrada de Hank libre de Ca^{++}
y Mg^{++} (CMF-HBSS; Gibco). En los experimentos
realizados con análogos de la presente invención, al análogo se
añadió inmediatamente antes de añadir LPS o lípido A en
CMF-HBSS (por ej., entre 0 y 100 \muM como un
alícuota concentrado diez veces). Pasadas tres horas de incubación,
se preparó plasma a partir de la sangre total, o se eliminó el
sobrenadante del cultivo y se ensayó para detectar la presencia de
la citoquina mencionada mediante un kit se ensayo ELISA de Genzyme
(Cambridge, MA) siguiendo las instrucciones del fabricante, aunque
se pueden utilizar otros kits ELISA estándar. Los experimentos se
realizaron por triplicado al menos dos veces.
Los análogos del lípido A inhibieron la
producción de TNF inducida por LPS en la sangre total humana en
función de la concentración. De los análogos ensayados, se determinó
que el Compuesto 1 fue uno de los compuestos más eficaces. Los
resultados de este ensayo se muestran en la Figura 1. El Compuesto 1
inhibe la producción de TNF inducida por LPS, presentando un
IC_{50} de 1,5 nM aproximadamente. Otros análogos que se comprobó
inhibían la producción de TNF inducida por LPS incluyeron el
compuesto 2, compuesto 3, compuesto 4, compuesto 5, compuesto 6,
compuesto 7, compuesto 8, compuesto 9 y compuesto 10. Estos
compuestos presentaron unas IC_{50} entre 1,5 nM y 159 nM.
El compuesto 1 también inhibió la inducción de
IL-8 mediada por LPS en células
HL-60 (de tipo macrófago humano). La inhibición de
la generación de IL-8 se completó a concentraciones
de 1 nM y más elevadas del Compuesto 1 cuando se usaba como agonista
el LPS, o bien el lípido A.
Los compuestos de esta invención inhibieron de
forma simular la producción de otras citoquinas inducida por LPS en
la sangre total humana, incluso a pesar de que algunas de esas
citoquinas se generaron muchas horas después de la adición de LPS.
Por ejemplo, IL-l\beta e IL-6
requieren cuatro o más horas para alcanzar los niveles máximos,
mientras que IL-8 alcanza los niveles máximos
pasadas diez o más horas tras la adición de LPS. Según los métodos
descritos anteriormente, se añadieron los compuestos de la invención
a concentraciones entre 0 y 10 \mum y se añadió LPS a 10 ng/ml. Se
midió la inhibición de la producción de TNF,
IL-1\beta, IL-6 e
IL-8 como una función del tiempo tras la adición de
LPS. También se determinó que esta inhibición de la generación de
citoquinas dependía de la concentración, pero en todos los casos, la
supresión de toda síntesis de citoquinas fue >90% en
concentraciones del compuesto 1 de 10 nM y mayor hasta pasadas 24
horas tras la adición de LPS.
A pesar de que algunos de los compuestos de esta
invención no se eliminan rápidamente de la circulación, su actividad
disminuye con una semivida de 1-3 horas. A fin de
mantener la eficacia antagónica, esta rápida desactivación puede
requerir una administración continua. El estudio de esta
desactivación ha llevado al desarrollo de un ensayo para medir la
desactivación in vitro de fármacos en la sangre total humana.
Esto se realiza preincubando antagonistas del lípido A con sangre
durante varios periodos de tiempo, a lo que sigue la adición del LPS
"provocador" como se ha descrito anteriormente, incubándolo
durante 3 horas y ensayando la liberación de citoquinas. En la
Figura 2 se muestra una vista esquemática de este ensayo.
Usando este ensayo se puede demostrar que B531,
según se describe en Christ, et al.,
EP-A-0536969, "desactiva"
(pierde actividad con un mayor tiempo de preincubación). Tal como se
muestra en la Figura 3, el compuesto 1 también desactiva, aunque su
actividad superior y su menor velocidad de desactivación lo hacen
tan activo pasadas 6 horas como lo es el B531 tras su adición. Estos
datos son el promedio de 7 experimentos independientes realizados
por triplicado.
Se inhibió la producción de TNF o de
IL-6 inducida por LPS con compuestos de la presente
invención en sangre total o en macrófagos aislados de cobayas, ratas
y ratones. Se aislaron macrófagos del cobaya
Hartley-White (Elm Hill Breeders, Chelmsford, MA) y
del ratón C57BL/6 (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) del abdomen de
animales cebados. El cebado se llevó a cabo mediante inyección
intraperitoneal de 2 mg de Bacillus Calmette-Guerin
(BCG;RIBI Immunochemical Research, Inc., Hamilton, MT) a una
concentración de 10 mg/ml en solución salina fisiológica en los
ratones y de 2 mg de BCG a una concentración de 2 mg/7 ml en aceite
mineral en los cobayas. Pasados tres días tras la inyección, se
aislaron los macrófagos peritoneales del abdomen de los animales
mediante técnicas estándar. Se permitió que las células se
adhirieran a las placas de cultivo durante dos o tres horas y luego
se cultivaron con medio RPMI 1640 con un 10% de suero fetal bovino y
se añadió LPS (concentración final de 10 ng/ml) como se ha descrito
anteriormente. Para ensayar la inhibición, se añadieron compuestos
de la invención (a una concentración de 0 a 100 \muM) al medio de
cultivo justo antes de añadir LPS. Pasado un periodo de incubación
de tres horas, los niveles de TNF y/o IL-6 del
cobaya, del ratón y de la rata se ensayaron con ELISA, o mediante el
bioensayo citolítico descrito en Lymphokines 2:235,
1981 para el TNF liberado por los macrófagos del cobaya. En los
macrófagos peritoneales del ratón, el compuesto 1 proporcionó una
inhibición efectiva (IC_{50} = 16 nM de IL-6 y 20
nM de TNF, respectivamente); en los macrófagos del cobaya, la
IC_{50} de liberación de TNF fue 0,3 nM y en los macrófagos
peritoneales de la rata, la IC_{50} de liberación de TNF fue 11
nM.
Se utilizaron ratones cebados con BCG (Vogel, S.,
et al., J. Immunology 1980, 124, 2004-2009)
como sistema de ensayo in vivo para controlar los efectos
inhibitorios de los análogos de lípido A en (1) la producción de TNF
inducida por LPS y (2) en la letalidad inducida por LPS, como se
indica a continuación.
Se cebaron machos de ratón C57BL/6 (supra)
de cinco semanas con inyección intravenosa en la vena de la cola con
2 mg de BCG. Pasados 10 días tras la inyección, se administró LPS
E. coli (supra) en una solución del 5% de glucosa
libre de pirógneno (Otsuka Pharmaceuticals Inc., Tokio, Japón) por
vía intravenosa a través de la vena de la cola de los ratones
cebados con BCG. Se administró LPS a 1-3
\mug/ratón tanto para el estudio de producción de TNF como para el
de mortalidad. Se administró el compuesto de ensayo como componente
de la solución LPS inyectada a una concentración de entre 3 a 300
\mug/ratón. Se obtuvo plasma pasada una hora tras la inyección de
LPS, y se ensayó la producción de TNS mediante el ensayo ELISA
descrito anteriormente. La mortalidad resultante del shock séptico
se registró durante 36 horas tras la inyección de LPS.
Los compuestos de la invención suprimieron de
forma efectiva la producción de TNF tras la administración de LPS.
El Compuesto 10 y el Compuesto 1 inhibieron eficazmente in
vivo la producción de TNF en ratones (ED_{50} = 5 y 10,6
\mug/ratón, respectivamente). El compuesto 2, el compuesto 3, el
compuesto 4, el compuesto 5, el compuesto 6, el compuesto 7, el
compuesto 8 y el compuesto 9 también inhibieron la producción de TNF
con unas ED_{50} entre 10 y 200 \mug/ratón, dando los compuestos
5, 6 y 7 unos valores ED_{50} > 100.
En experimentos paralelos realizados en cobayas,
dichos análogos también resultaron ser inhibidores eficaces de la.
producción de TNF in vivo inducida por LPS (valores ED_{50}
óptimos entre 2,3 y 6,1 \mug/cobaya en el caso del compuesto 1, el
compuesto 7 y el compuesto 10).
Los análogos del lípido A descritos en la
presente memoria constituyen una terapéutica útil para el
tratamiento o la prevención de cualquier inflamación o enfermedad
mediada por LPS. Tales enfermedades incluyen sin limitarse:
endotoxemia (o síndrome de sepsis) resultante de bacteremia
gram-negativa (con los síntomas acompañantes de
fiebre, inflamación generalizada, coagulación intravascular
diseminada, hipotensión, insuficiencia renal aguda, síndrome de
insuficiencia respiratoria aguda, destrucción hepatocelular, y/o
insuficiencia cardiaca); y exacerbación mediada por LPS de
infecciones virales latentes o activas (por ej. infección por
VIH-1, citomegalovirus, herpes simplex y virus de la
gripe).
El análogo del lípido A se administra normalmente
en una formulación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo disuelto
en solución salina fisiológica (que puede incluir un 5% de glucosa).
Cuando se proporciona el análogo del lípido A para el tratamiento de
una enfermedad viral, puede administrarse en conjunción con los
agentes virucidas adecuados. El análogo del lípido A puede
almacenarse en una formulación liofilizada.
Los análogos del lípido A se administran en dosis
que proporcionan la inhibición adecuada de activación LPS de células
diana, normalmente, estas dosis se encuentran, preferiblemente entre
0,01-50 mg/paciente/día, más preferiblemente entre
0,05-25 mg/paciente/día, y más preferiblemente entre
1 y 12 mg/paciente/día.
El fármaco debe administrarse mediante inyección
o infusión tan pronto sea posible cuando se diagnostique SRIS con
predictores clínicos como la escala APACHE (Knaus, et al.,
1991 Chest 100: 1619-36 y Knaus, et al., 1993
JAMA: 1233-41) u otros predictores clínicos. Además,
la inyección o infusión debe iniciarse tan pronto sea posible tras
la exposición a la endotoxina o tras el diagnóstico de infecciones
bacterianas sistémicas gram-negativas, especialmente
si se dispone de un indicador diagnóstico precoz o más rápido para
las infecciones gram-negativas.
Las indicaciones profilácticas para la
utilización de estos fármacos pueden incluir su utilización cuando
pueda anticiparse la exposición a endotoxinas. Esto puede ocurrir
cuando:
1) existe una elevada probabilidad de elevación
de endotoxinas sistémicas (hematógenas) de infecciones bacterianas
gram-negativas sistémicas o localizadas (por ejemplo
durante cirugía).
2) existe una elevada probabilidad de que los
niveles en sangre de la endotoxina aumenten. En estado fisiológico
normal, la endotoxina sólo se transloca mínimamente a través del
endotelio del intestino hacia la circulación esplácnica. Esta
endotoxina translocada normalmente es eliminada después por el
hígado (y posiblemente por otras células y órganos). El aumento de
la translocación del intestino puede tener lugar tras isquemia
intestinal, hipoxia, traumatismo, u otros daños producidos a las
paredes intestinales (o por toxicidad provocada por las drogas o el
alcohol). Los niveles de endotoxina en sangre aumentan cuando la
función hepática se ve comprometida por enfermedad (cirrosis), daños
(cirugía o traumatismo), o eliminación temporal (como durante un
transplante de hígado);
3) existe una exposición aguda o crónica a
endotoxina derivada externamente que resulta en respuesta
inflamatoria; esta exposición puede estar causada por inhalación u
otros medios de absorción de endotoxinas. Un ejemplo de absorción de
la endotoxina inductora del SRIS es la fiebre del maíz (Schwartz,
et al., 1994 Am J Physiol. 267: L609-17), que
afecta a los trabajadores del sector de los cereales, por ejemplo,
en el suroeste americano. Estos trabajadores pueden someterse a
tratamientos profilácticos, por ejemplo diariamente, inhalando una
formulación aerosolizada del fármaco antes de empezar a trabajar en,
por ejemplo, campos y transportadores de grano.
En la mayoría de las aplicaciones profilácticas y
terapéuticas se utilizará una infusión intravenosa o una inyección
embolada. Es más preferible la inyección, aunque se puede justificar
la infusión en algunos casos por exigencias farmacocinéticas.
El tratamiento debe iniciarse tan pronto sea
posible tras el diagnóstico del SRIS y debe continuarse durante como
mínimo tres días, o cuando la valoración del riesgo de mortalidad se
reduce a un nivel aceptable.
Claims (33)
1. Un compuesto de la fórmula:
en donde R^{1} se selecciona del grupo formado
por
y
en donde cada J, K y Q es, independientemente,
alquilo C1 a C15 lineal o ramificado; L es O, NH o CH_{2}; M es O
ó NH; y G es NH, O, S, SO, 6
SO_{2};
R^{2} es alquilo C5 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona del grupo formado por
alquilo C5 a C15 lineal o ramificado,
y
en donde E es NH, O, S, SO, ó SO_{2}; cada A, B
y D es, independientemente, alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
alquilo C4 a C20 lineal o ramificado y
en donde cada U y V es, independientemente,
alquilo C2 a C15 lineal o ramificado y W es hidrógeno o alquilo C1 a
C15 lineal o
ramificado;
R_{A} es R^{5} ó
R^{5}-O-CH_{2}-, estando R^{5}
seleccionado del grupo formado por hidrógeno, J',
-J'-OH, -J'-O-K'.
-J'-O-K' -OH y
-J'-O-PO(OH)_{2} en
donde cada J' y K' es, independientemente, alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado;
R^{6} se selecciona del grupo formado por
hidroxi, halógeno, alcoxi C1 a C5 y aciloxi C1 a C5;
A^{1} y A^{2} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde Z es alquilo C1 a C10 lineal o
ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 con la
fórmula:
en donde R^{1} se selecciona del grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde cada J, K y Q es, independientemente,
alquilo C1 a C15 lineal o ramificado, L es O, NH, ó CH_{2}; M es O
ó NH; y G es NH, O, S, SO ó
SO_{2};
R^{2} es alquilo C5 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona del grupo formado por
alquilo C5 a C15 lineal o ramificado,
y
en donde E es NH, O, S, SO o SO_{2}; cada A, B
y D es, independientemente, alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
alquilo C4 a C20 lineal o ramificado y
en donde cada U y V es, independientemente,
alquilo C2 a C15 lineal o ramificado y W es hidrógeno o alquilo C1 a
C5 lineal o
ramificado;
R^{5} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, J', -J'-OH,
-J'-O-K',
-J'-O-K'-OH y
-J'-O-PO(OH)_{2}, en
donde cada J' y K', independientemente, es alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado;
R^{6} se selecciona del grupo formado por
hidroxi, halógeno, alcoxi C1 a C5 y aciloxi C1 a C5;
A^{1} y A^{2} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde Z es alquilo C1 a C10 lineal o
ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{2} es alquilo C8 a C15 lineal o ramificado.
4. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{2} es alquilo C9 a C12 lineal o ramificado.
5. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{2} es alquilo C10 lineal o ramificado.
6. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde
A^{1} y A^{2} son, independientemente, OH o
-O-PO(OH)_{2}.
7. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{6} es hidroxi.
8. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{5} es alquilo C1 a C5 lineal o ramificado.
9. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde cada J, K y Q es, independientemente,
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado.
10. Un compuesto de la reivindicación 2 en
donde
R^{3} se selecciona del grupo formado por
y
en donde cada A, B y D es, independientemente,
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado.
11. Un compuesto de la reivindicación 10 en donde
los enlaces dobles son cis o zusammen.
12. Un compuesto de la reivindicación 10 en el
que los enlaces dobles son trans o entgegen.
13. Un compuesto de la reivindicación 2 en
donde
R^{4} se selecciona del grupo formado por
alquilo C4 a C20 lineal o ramificado y
en donde U es alquilo C2 a C5 lineal o
ramificado, V es alquilo C5 a C12 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado.
14. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde
cada A^{1} y A^{2}, se selecciona independientemente, del grupo
formado por OH y -O-PO(OH)_{2};
R^{1} se selecciona del grupo formado por
y
en donde cada J, K y Q es, independientemente,
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{2} es alquilo C8 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona del grupo formado por
y
en donde cada A, B y D es, independientemente,
alquilo C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en donde U es alquilo C2 a C5 lineal o
ramificado, V es alquilo C5 a C12 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o alquilo C1 a C5 lineal o
ramificado;
y R^{5} es alquilo C1 a C5 lineal o ramificado;
y
R^{6} es hidroxi.
15. Un compuesto de la reivindicación 2 en
donde
A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} se selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde cada J y Q es, independientemente,
alquilo C1 a C5 lineal o ramificado y K es alquilo C8 y C15 lineal o
ramificado;
R^{2} es alquilo C8 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} es
en donde A es alquilo C5 a C12 lineal o
ramificado y B es alquilo C6 a C12 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en donde U es alquilo C2 a C5 lineal o
ramificado, V es alquilo C5 a Cl2 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o alquilo C1 a C5 lineal o ramificado;
y
R^{5} es alquilo C1 a C5 lineal o ramificado;
y
R^{6} es hidroxi.
16. Un compuesto de la reivindicación 2 en
donde
A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} se selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
y
en donde cada J y Q es, independientemente,
alquilo C1 a C3 lineal o ramificado y K es alquilo C10 a C12 lineal
o
ramificado;
R^{2} es alquilo C9 a C12 lineal o
ramificado;
R^{3} es
en donde A es alquilo C8 a C12 lineal o
ramificado y B es alquilo C6 a C10 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en donde U es alquilo C2 a C4 lineal o
ramificado, V es alquilo C5 a C10 lineal o ramificado y W es
hidrógeno o alquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
y
R^{5} es alquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
y
R^{6} es hidroxi.
17. Un compuesto de la reivindicación 2 en
donde
A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} es
R^{2} es (CH_{2}) _{9}CH_{3}
R^{3} es
R^{4} es
R^{5} es -CH_{3}; y
R^{6} es hidroxi.
18. Un compuesto de la reivindicación 2 en
donde
A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} es
R^{2} es (CH_{2}) _{9}CH_{3}
R^{3} es
R^{4} es
R^{5} es -CH_{3};
R^{6} es hidroxi.
19. Un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} es
R^{2} es (CH_{2})_{9}CH_{3};
R^{3} es CO (CH_{2}) _{16}CH_{3};
R^{4} es
R^{A} es -CH_{2}OCH_{3}; y
R^{6} es hidroxi.
20. Un compuesto de la reivindicación 2 en
donde
A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} es
R^{2} es (CH_{2})_{9}CH_{3};
R^{3} es
R^{4} es
R^{5} es -CH_{3}; y
R^{6} es hidroxi.
21. Un compuesto de la reivindicación 2 en
donde
A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R_{1} es
R^{2} es (CH_{2})_{9}CH_{3}
R^{3} es
R^{4} es
R^{5} es -CH_{3}; y
R^{6} es hidroxi.
22. Un compuesto de la reivindicación 2 con la
siguiente estructura
o una sal farmacéuticamente
aceptable.
23. Un compuesto de la reivindicación 2 con la
siguiente estructura
o una sal farmacéuticamente
aceptable.
24. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un
vehículo farmacéutico.
25. Una composición según la reivindicación 24
formulada para su administración mediante inyección en embolada.
26. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 o una composición según la reivindicación 24
o la reivindicación 25 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis
de enfermedades asociadas a las endotoxinas.
27. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 o una composición según la reivindicación 24
o la reivindicación 25 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis
del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
28. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 o una composición según la reivindicación 24
o la reivindicación 25 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis
del síndrome de insuficiencia respiratoria aguda.
29. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 o una composición según la reivindicación 24
o la reivindicación 25 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis
de la sepsis.
30. Un compuesto de la fórmula:
en donde AOCO representa un grupo de
fórmula
31. Un compuesto de la fórmula:
\newpage
en donde AOCO representa un grupo de fórmula
32. Un compuesto de la fórmula:
en donde AOCO representa un grupo de
fórmula
33. Un compuesto de la fórmula:
en donde AOCO representa un grupo de
fórmula
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