ES2237475T3 - Prevencion y tratamiento de una infeccion bacteriana pulmonar o de una exposicion pulmonar sintomatica a endotoxina por inhalacion de farmacos antiendotoxinicos. - Google Patents
Prevencion y tratamiento de una infeccion bacteriana pulmonar o de una exposicion pulmonar sintomatica a endotoxina por inhalacion de farmacos antiendotoxinicos.Info
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Abstract
Uso de un compuesto antiendotoxínico para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la prevención y tratamiento de la infección bacteriana pulmonar o la exposición pulmonar sintomática a endotoxina, en un paciente, en el que dicha composición farmacéutica se administra a dicho paciente mediante inhalación, en el que dicho compuesto antiendotoxínico es un análogo de Lípido A, y en el que dicho análogo de Lípido A tiene la fórmula: en la que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en en las que cada uno de J, K y Q, independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o ramificado; L es O, NH, o CH2; M es O o NH; y G es NH, O, S, SO, o SO2; R2 es alquilo de C5 a C15 lineal o ramificado; R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo de C5 a C18 lineal o ramificado, y en las que E es NH, O, S, SO, o SO2; cada uno de A, B y D, independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o ramificado; R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo de C4 a C20lineal o ramificado, y en la que cada uno de U y V, independientemente, es alquilo de C2 a C15 lineal o ramificado, y W es hidrógeno o alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado; RA es R5 o R5-O-CH2-, seleccionándose R5 de entre el grupo que consiste en hidrógeno, J¿, -J¿-OH, -J¿-O-K¿, -J¿-O-K¿-OH, y ¿J¿-O-PO(OH)2, en los que cada uno de J¿ y K¿, independientemente, es alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado; R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi de C1 a C5, y aciloxi de C1 a C5; A1 y A2, independientemente, se seleccionan de entre el grupo que consiste en OH, en las que Z es alquilo de C1 a C10 lineal o ramificado; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Prevención y tratamiento de una infección
bacteriana pulmonar o de una exposición pulmonar sintomática a
endotoxina por inhalación de fármacos antiendotoxínicos.
La presente invención se refiere al uso de una
antiendotoxina en el tratamiento profiláctico y afirmativo de una
infección bacteriana pulmonar o de exposición pulmonar sintomática
a endotoxina, mediante inhalación.
Se ha estimado que la incidencia de bacteriemia
por gram-negativas en los Estados Unidos de América
es de aproximadamente 100.000 a 300.000 casos por año, con un
índice de mortalidad de 30-60%. Los antibióticos se
usan habitualmente como la quimioterapia principal para esta
enfermedad. Sin embargo, su acción bactericida puede dar como
resultado la destrucción de la bacteria y la liberación
concomitante de endotoxina, es decir, el resto
lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa bacteriana. El LPS
liberado induce un número de acontecimientos patofisiológicos en
mamíferos (denominados colectivamente como endotoxemia
gram-negativa o síndrome septicémico). Estos
incluyen fiebre, inflamación generalizada, coagulación
intravascular diseminada (DIC), hipotensión, insuficiencia renal
aguda, síndrome disneico agudo (ARDS), destrucción hepatocelular, e
insuficiencia cardíaca.
Aunque la endotoxina inicia el choque
septicémico, presenta un escaso o ningún efecto tóxico directo
sobre los tejidos; en su lugar, dispara una respuesta
inmunobiológica que conduce a una cascada de liberación de
citoquinas, tales como factor de necrosis tumoral (TNF),
interleuquina-1, interleuquina-6, e
interleuquina-8, y otros mediadores biológicos,
tales como óxido nítrico, así como un conjunto de mediadores
secundarios (por ejemplo, prostaglandinas, leucotrienos,
interferones, factor activador de plaquetas, endorfinas, y factores
estimulantes de colonias). La generación de concentraciones
patofisiológicas de estas citoquinas y mediadores inflamatorios
influye en el tono vasomotor, en la permeabilidad microvascular, y
en la agregación de leucocitos y plaquetas, provocando un síndrome
denominado "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" (o
SIRS) y choque septicémico.
La molécula de lipopolisacárido bacteriano tiene
tres regiones principales: un polisacárido de cadena larga
(antígeno O), una región central, y una región de lípido A. Toda la
molécula de lipopolisacárido, así como algunos de sus componentes
individuales, posee efectos tóxicos, como se describen
anteriormente. Sin embargo, se cree que la mayoría de estos efectos
tóxicos es atribuible a la porción lipídica A. Estructuralmente, el
lípido A está compuesto de un disacárido difosforilado, acilado
mediante ácidos grasos de cadena larga.
Las terapias para enfermedades relacionadas con
endotoxinas se han dirigido generalmente a controlar la respuesta
inflamatoria. Tales terapias incluyen tratamiento con
corticosteroides, sugerido para mejorar la lesión de la membrana
celular mediada por endotoxinas, y para reducir la producción de
ciertos mediadores biológicos; la administración de anticuerpos
diseñados para neutralizar el LPS bacteriano; el tratamiento con
agentes para suprimir la hipotensión, o con naloxona, que bloquea
aparentemente los efectos hipotensores asociados con el síndrome
séptico; y el tratamiento con fármacos antiinflamatorios no
esteroideos, con el que se pretende bloquear las ciclooxigenasas y,
de ese modo, disminuir la producción de ciertos mediadores
secundarios, tales como prostaglandinas y tromboxano.
Sin embargo, ninguna de estas terapias, hasta la
fecha, ha dado como resultado una reducción significativa en la
morbilidad y mortalidad que resultan de la septicemia y del
síndrome de choque septicémico. De este modo, existe una necesidad
largamente sentida de agentes para tratar afirmativamente este
trastorno.
Christ et al.,
"Anti-Endotoxin Compounds", patente U.S. nº
5.530.113, describe ciertos compuestos disacáridos, tales como
B531, mostrado a continuación, útil para el tratamiento de
endotoxemia.
Otras referencias que describen ciertos
lipodisacáridos incluyen Macher et al., patente de Gran
Bretaña nº
2.179.945; Meyers et al., patente de Gran Bretaña nº 2.220.211; Shiba et al., patente europea nº 172.581, Anderson et al., patente U.S. nº 4.495.346; y Shiba et al., patente nº 5.066.794. El documento WO 96/39411 describe lipopolisacáridos sustituidos, útiles en el tratamiento y prevención de endotoxemia.
2.179.945; Meyers et al., patente de Gran Bretaña nº 2.220.211; Shiba et al., patente europea nº 172.581, Anderson et al., patente U.S. nº 4.495.346; y Shiba et al., patente nº 5.066.794. El documento WO 96/39411 describe lipopolisacáridos sustituidos, útiles en el tratamiento y prevención de endotoxemia.
La presente invención se refiere a la prevención
y tratamiento de una infección bacteriana pulmonar o exposición
pulmonar sintomática a endotoxinas, y de trastornos relacionados,
usando análogos de polisacáridos que se administran mediante
inhalación. Los compuestos usados en la presente invención poseen
ventajas para uso farmacéutico, tal como una selectividad
farmacológica mejorada, una eficacia, y, en particular, una
persistencia de acción aumentada. A continuación se muestra un
compuesto representativo de esta invención, compuesto 1 (1287;
SGEA):
Además, la presente invención se refiere al
tratamiento profiláctico y afirmativo de cualquier trastorno
mediado por LPS. Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a,
infección, septicemia (que incluye pero no se limita a
endotoxemia), endotoxemia que resulta de bacteriemia por
gram-negativas (con sus síntomas concomitantes de
fiebre, inflamación generalizada, coagulación intravascular
diseminada, hipotensión, insuficiencia renal aguda, síndrome
disneico agudo, síndrome disneico agudo del adulto (ARDS),
destrucción hepatocelular y/o insuficiencia cardíaca), y diversas
formas de choque septicémico (incluyendo pero sin limitarse a
choque endotóxico). También, los compuestos de esta invención serán
útiles en el tratamiento profiláctico o afirmativo de la respuesta
inflamatoria sistémica o localizada a infección por diferentes
tipos de organismos, incluyendo bacterias
gram-negativas, y en enfermedades relacionadas con
la translocación de bacterias gram-negativas o
endotoxina del intestino. Todos juntos, estos trastornos se
denominan síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o SIRS.
(Para una discusión de estos términos, véase Bone et al.,
Chest 101:1644-1655, 1992).
Según la presente invención, y tal como se
utilizan en la presente memoria, los siguientes términos se
describen con los siguientes significados, excepto que se
establezca explícitamente de otro modo.
El término "alquilo" se refiere a grupos
orgánicos alifáticos que pueden estar ramificados o pueden ser
lineales, y que opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o
más átomos de halógeno en cualquier posición a lo largo de la cadena
alquílica. Los grupos alquilo incluyen tanto grupos que tienen una
única valencia no ocupada, por ejemplo,
-CH_{2}-CH_{3}-, como grupos alquilénicos que
tienen dos valencias no ocupadas, por ejemplo
-CH_{2}-CH_{2}-. Como es obvio para los
expertos en la técnica, la valencia no ocupada única o doble se
usará según sea apropiado para describir compuestos que son
químicamente estables.
El término "profármaco", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a cualquier compuesto que tenga
menos actividad intrínseca que el "fármaco" correspondiente,
pero que, cuando se administra a un sistema biológico, genera el
"fármaco", ya sea como resultado de una reacción química
espontánea o por una reacción metabólica o catalizada por enzimas.
Se hace referencia a diversos profármacos, tales como los ésteres
de acilo, carbonatos, fosfatos, y uretanos, incluidos aquí como
ejemplos. Los grupos ilustrados son ejemplares, no exhaustivos, y
el experto en la técnica podría preparar otras variedades conocidas
de profármacos. Tales profármacos de los compuestos de Fórmula I
caen dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" incluye sales de compuestos de Fórmula I derivadas de
la combinación de un compuesto de esta invención y de un ácido o
base orgánico o inorgánico. Los compuestos de Fórmula I son útiles
tanto en forma no ionizada como en forma salina. En la práctica, el
uso de una forma salina equivale al uso de una forma de base; ambas
formas están dentro del alcance de la invención.
La expresión "isómeros geométricos" se
refiere a isómeros "trans" o "cis" (o "entgegen" o
"zusammen"), como generalmente lo entienden los expertos en la
técnica. Todos los isómeros geométricos están dentro del alcance de
la invención.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden contener átomos de carbono asimétricos, y por tanto pueden
existir como estereoisómeros, tanto enantiómeros como
diastereómeros. Se considera que todos los estereoisómeros y
mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente
invención. Los ejemplos sintéticos citados aquí proporcionan el
isómero más preferido. Es evidente que, además del resto de azúcar,
pueden estar presentes carbonos asimétricos adicionales en los
compuestos de Fórmula I, por ejemplo en las cadenas laterales. En
este caso, se considera que todos los diastereómeros resultantes
caen dentro del alcance de la presente invención.
La Figura 1 representa la inhibición de
liberación de TNF-\alpha mediante el Compuesto 1,
que ilustra la inhibición de la inducción, mediada por LPS, del
factor de necrosis tumoral (TNF) en sangre completa humana, mediante
un compuesto de esta invención.
La Figura 2 representa el esquema general usado
para analizar la eficacia antagonista del fármaco después de la
incubación en sangre completa durante diversos tiempos.
La Figura 3 representa la relación entre el
tiempo frente a la capacidad del compuesto de ensayo para inhibir
TNF-\alpha, y demuestra que el Compuesto 1 tiene
una duración de acción superior, como antagonista de LPS, que la que
tiene B531. Estos datos son la media de 7 experimentos separados,
cada experimento por triplicado.
La invención proporciona métodos para prevenir y
tratar la infección bacteriana pulmonar, la exposición pulmonar
sintomática a endotoxina, y patologías relacionadas, en un
paciente, mediante la administración al paciente de un compuesto
antiendotoxínico mediante inhalación. Estos compuestos y métodos se
describen adicionalmente, según lo siguiente.
En un aspecto, la presente invención se refiere
al uso de liposacáridos sustituidos que incluyen compuestos de
fórmula general I.
en la que R^{1} se selecciona de
entre el grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que cada uno de J, K y Q,
independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o ramificado; L
es O, NH, o CH_{2}; M es O o NH; y G es NH, O, S, SO, o
SO_{2};
R^{2} es alquilo de C5 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo de C5 a C18 lineal o ramificado,
\vskip1.000000\baselineskip
en las que E es NH, O, S, SO, o
SO_{2}; cada uno de A, B y D, independientemente, es alquilo de
C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo de C4 a C20 lineal o ramificado, y
en la que cada uno de U y V,
independientemente, es alquilo de C2 a C15 lineal o ramificado, y W
es hidrógeno o alquilo de C1 a C5 lineal o
ramificado;
R_{A} es R^{5} o
R^{5}-O-CH_{2}-, seleccionándose
R^{5} de entre el grupo que consiste en hidrógeno, J',
-J'-OH, -J'-O-K',
-J'-P-K'-OH, y
-J'-O-PO(OH)_{2}, en
los que cada uno de J' y K', independientemente, es alquilo de C1 a
C5 lineal o ramificado;
R^{6} se selecciona de entre el grupo que
consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi de C1 a C5, y aciloxi de C1 a
C5;
A^{1} y A^{2}, independientemente, se
seleccionan de entre el grupo que consiste en
OH,
-- O --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH,
O -- Z -- O --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH,
Z --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH,
y
O -- Z --
CO_{2}H
en las que Z es alquilo de C1 a C10
lineal o
ramificado;
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Realizaciones de la fórmula anterior incluyen lo
siguiente, o combinaciones de lo siguiente:
R^{2} es alquilo lineal o ramificado de C8 a
C15;
R^{2} es alquilo lineal o ramificado de C9 a
C12;
R^{2} es alquilo lineal o ramificado de
C10;
A^{1} y A^{2}, independientemente, son OH o
-O-PO(OH)_{2};
R^{6} es hidroxi;
R^{5} es alquilo lineal o ramificado de C1 a
C5;
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste en
y
en las que cada uno de J, K y Q,
independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o ramificado;
R^{3} se selecciona de entre el grupo que consiste
en
y
en las que cada uno de A, B y D,
independientemente, es alquilo de C1 a C18 lineal o ramificado; los
dobles enlaces de R^{3} son cis o
zusammen;
los dobles enlaces de R^{3} son trans o
entgegen;
R^{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo de C4 a C20 lineal o ramificado, y
en la que U es alquilo de C2 a C5
lineal o ramificado, V es alquilo de C5 a C12 lineal o ramificado,
y W es hidrógeno o alquilo de C1 a C5 lineal o
ramificado;
R_{A} es R^{5}; y R_{A} es
R^{5}-O-CH_{2}-.
En otras realizaciones, cada uno de A^{1} y
A^{2}, independientemente, se selecciona de entre el grupo que
consiste en OH y -O-PO(OH)_{2};
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
y
en las que cada uno de J, K y Q,
independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o ramificado;
R^{2} es alquilo de C8 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona de entre el grupo que
consiste en
y
en la que cada uno de A, B y D,
independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en la que U es alquilo de C2 a C5
lineal o ramificado, V es alquilo de C5 a C12 lineal o ramificado,
y W es hidrógeno o alquilo de C1 a C5 lineal o
ramificado;
y R^{5} es alquilo de C1 a C5 lineal o
ramificado; y
R^{6} es hidroxi.
En otra realización, A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste en
y
en las que cada uno de J y Q,
independientemente, es alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado, y K
es alquilo de C8 a C15 lineal o
ramificado;
R^{2} es alquilo de C8 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} es
en la que A es alquilo de C5 a C12
lineal o ramificado, y B es alquilo de C6 a C12 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en la que U es alquilo de C2 a C5
lineal o ramificado, V es alquilo de C5 a C12 lineal o ramificado,
y W es hidrógeno o alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado;
y
R^{5} es alquilo de C1 a C5 lineal o
ramificado; y
R^{6} es hidroxi.
En otra realización, A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste en
y
en las que cada uno de J y Q,
independientemente, es alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado, y K
es alquilo de C10 a C12 lineal o
ramificado;
R^{2} es alquilo de C9 a C12 lineal o
ramificado;
R^{3} es
en la que A es alquilo de C8 a C12
lineal o ramificado, y B es alquilo de C6 a C10 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en la que U es alquilo de C2 a C4
lineal o ramificado, V es alquilo de C5 a C10 lineal o ramificado,
y W es hidrógeno o alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado;
y
R^{5} es alquilo de C1 a C3 lineal o
ramificado; y
R^{6} es hidroxi.
En otra realización, A^{1} y A^{2} son
-O-PO(OH)_{2};
R^{1} es
R^{2} es (CH_{2})_{9}CH_{3};
R^{3} es
R^{4} es
R^{5} es -CH_{3}; y
R^{6} es hidroxi.
También están dentro del alcance de la invención
los compuestos en los que R1 y R3 son grupos sulfonilo, es
decir, compuestos en los que el grupo carbonilo, en estas
cadenas laterales, está sustituido por SO_{2}. Estos compuestos se
podrían preparar tratando al azúcar alcohólico apropiadamente
sustituido con el cloruro de alquilsulfonilo apropiado. De este
modo, R1 y R3 también se pueden seleccionar a partir de lo
siguiente, con A, B, D, E, J, K, L, Q y M como se definen
anteriormente:
y
Adicionalmente, están dentro del alcance de la
invención los compuestos en los que el punto de insaturación, en la
cadena lateral R3, no es un doble o un triple enlace
carbono-carbono, sino que es un grupo aromático
opcionalmente sustituido, es decir, compuestos en los que R3
pueden tener la siguiente estructura:
y
en las que E es NH, O, S, SO, o
SO_{2}; cada A es alquileno de C1 a C15 lineal o ramificado; D es
alquilo de C1 a C15 lineal o ramificado; F es H, -OT,
NT^{1}T^{2}, -CO_{2}T, fenilo o nada, en los que cada uno de
T, T^{1} y T^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno
o de alquilo de C1 a C5; cuando B está próximo a F, y F es nada, B
es alquilo de C1 a C15 lineal o
ramificado.
En general, se prefieren compuestos en los
que:
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste en:
en las que cada uno de J, K y Q,
independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{2} es alquilo C8 a C12 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona de entre el grupo que
consiste en:
en las que cada uno de A, B y D,
independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en la que U es alquilo de C2 a C5
lineal o ramificado, V es alquilo de C4 a C10 lineal o ramificado,
y W es hidrógeno o alquilo de C1 a C5 lineal o
ramificado;
R^{5} se selecciona de entre el grupo que
consiste en: hidrógeno, -J', y -J'OH, en los que J' es alquilo
lineal o ramificado de C1 a C5;
R^{6} se selecciona de entre el grupo que
consiste en hidroxi, halógeno, y aciloxi de C1 a C5;
cada uno de A^{1} y A^{2},
independientemente, se selecciona de entre el grupo que consiste
en:
OH
y
-- O --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Son más preferidos los compuestos de fórmula 1 en
los que:
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste en:
en las que J es alquilo de C1 a C5
lineal o ramificado, y K es alquilo de C9 a C14 lineal o
ramificado;
R^{2} es alquilo de C8 a C12 lineal o
ramificado;
R^{3} es
en la que A es alquilo de C6 a C12
lineal o ramificado, y B es alquilo de C4 a C8 lineal o
ramificado;
R^{4} es
en la que U es alquilo de C2 a C4
lineal o ramificado, V es alquilo de C5 a C9 lineal o ramificado, y
W es hidrógeno o alquilo de C1 a C3 lineal o
ramificado;
R^{5} es alquilo lineal o ramificado de C1 a
C3;
R^{6} es hidroxi;
A^{1} y A^{3} son
-- O --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH;
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Esta invención también se refiere a
procedimientos para preparar compuestos de Fórmula I. Se describen
aquí las rutas sintéticas generales para preparar compuestos de
esta invención diversamente sustituidos. A continuación se muestra
la síntesis para un compuesto de esta invención, el compuesto 1
(1287; SGEA).
La mayoría de los reactivos y materiales de
partida son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos
reactivos y materiales de partida para esta preparación se
describen con detalle por Christ et al., patente U.S. nº
5.530.113, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
A continuación se esquematiza una síntesis de los
compuestos de esta invención. Aunque este ejemplo describe la
preparación del compuesto 1 (1287; SGEA), el uso de materiales de
partida alternativos producirá otros análogos de esta invención. De
este modo, la síntesis tiene de hecho naturaleza general.
Por ejemplo, el uso de agentes alquilantes
alternativos, en la etapa sintética 22, proporcionará análogos con
sustituyentes estructuralmente diferentes en R1. El patrón de
sustitución en R2 está controlado mediante el uso del agente
alquilante apropiado, en la etapa 15. Adicionalmente, la sustitución
de compuestos alternativos adecuados, en la etapa 25 en la
síntesis, producirá análogos que difieren con respecto a R3.
Los análogos sin la cadena lateral oxigenada en
R_{A} se pueden preparar usando ligeras variaciones en el esquema
sintético mostrado a continuación, como será conocido por los
expertos en la técnica. Para el compuesto en el que R_{A} es
metilo, por ejemplo, el producto de la etapa 8 sintética, el
tosilato, podría sustituir este grupo por yodo en la reacción de
Finkelstein. El compuesto yodado se podría deshalogenar mediante
tratamiento con cinc metálico para dar un grupo metilo en la
posición R_{A}.
A continuación se esquematiza una síntesis
representativa de la cadena lateral de R4. La preparación de
variaciones de esta cadena lateral se puede lograr sustituyendo el
material de partida por otros materiales de partida adecuados. Por
ejemplo, la longitud o ramificación de esta cadena lateral se puede
preparar partiendo del material de partida apropiado. De este modo,
el uso de tosilatos alternativos, en la etapa 6, producirá la
variación en R4.
De este modo, la síntesis esquematizada
brevemente a continuación proporciona rutas versátiles para los
compuestos de esta invención. (Para detalles que se refieren a la
síntesis, véanse los siguientes ejemplos experimentales).
Se cree que la ruta mostrada anteriormente, Ruta
1, es el método superior para preparar compuestos de la presente
invención. Debido a una variedad de factores, tal como el uso de
materiales de partida más baratos, mayores rendimientos, y el uso
de agentes químicos menos tóxicos, se puede usar la ruta ilustrada a
continuación, Ruta 2, para preparar compuestos de esta
invención.
La mayoría de los reactivos y materiales de
partida son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos
reactivos y materiales de partida para esta preparación se
describen con detalle por Christ et al., Patente U.S. nº
5.530.113, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
Aunque este ejemplo describe la preparación del compuesto 1, el uso
de materiales de partida alternativos producirá otros análogos de
esta invención. De este modo, la síntesis es ciertamente de
naturaleza general.
Por ejemplo, el uso de agentes alquilantes
alternativos, en la preparación del intermedio U, proporcionará
análogos con sustituyentes estructuralmente diferentes en R1. El
patrón de sustitución en R2 se controla mediante el uso del agente
alquilante apropiado, en la preparación del intermedio O. Además, la
sustitución de compuestos alternativos adecuados para el intermedio
E, en la preparación del intermedio G, producirá análogos que
difieran con respecto de R3.
A continuación se esquematiza una síntesis
representativa de la cadena lateral de R4. La preparación de
variaciones de esta cadena lateral se puede lograr sustituyendo el
material de partida por otros materiales de partida adecuados. Por
ejemplo, la longitud o ramificación de esta cadena lateral se puede
preparar partiendo del material de partida apropiado (para detalles
que se refieren a la síntesis, véanse los siguientes ejemplos
experimentales).
A continuación se esquematiza una preparación
representativa de la porción "izquierda".
A continuación se muestra una síntesis
representativa de la porción "derecha" del compuesto 1.
Estas dos "mitades" de la molécula se
acoplan entonces como se representa a continuación, y se elaboran
posteriormente para dar el compuesto 1.
Los análogos del lípido A descritos aquí se
administran al aparato respiratorio de un paciente humano que
tiene, o que está en riesgo de tener, una infección bacteriana
pulmonar o una exposición pulmonar sintomática a endotoxina.
Dependiendo de las circunstancias, la administración puede ser
crónica o aguda. En el caso de la administración crónica, la
terapia se mantiene durante un período de tiempo prolongado (en
algunos casos, durante el tiempo de vida de la persona), de forma
que se mantenga la concentración de fármaco en el fluido o suero de
la superficie de las vías respiratorias a un nivel terapéutica o
profilácticamente eficaz durante el transcurso del tratamiento. La
administración aguda del fármaco se lleva a cabo en circunstancias
en las que se ha diagnosticado una exposición pulmonar a corto
plazo a bacterias y/o a endotoxina, incluyendo una infección
bacteriana recientemente diagnosticada o en riesgo de una infección
inminente.
La administración crónica del análogo del lípido
A se puede efectuar mediante una administración periódica de un
bolo, mediante inhalación continua y medida, o mediante una
combinación de ambas. Se administra una dosis única mediante
inhalación de 1 \mug-24 mg, por ejemplo
5-150 \mug, o, preferiblemente,
10-100 \mug, del fármaco. Por supuesto, la
enfermedad resistente al tratamiento puede requerir la
administración de dosis relativamente elevadas, por ejemplo,
5 mg, cuyas cantidades apropiadas se pueden determinar por la
persona experta en esta técnica. La frecuencia apropiada de
administración se puede determinar por la persona experta en la
técnica, y puede ser, por ejemplo, 1-4, por ejemplo
2-3, veces por día. Preferiblemente, el fármaco se
administra una vez por día.
Una de las categorías principales de patologías
que requieren la administración crónica es la predisposición innata
o adquirida a la infección bacteriana pulmonar. Los ejemplos de
patologías en esta categoría son:
Deficiencias inmunitarias que incluyen:
- Inmunodepresión debida a terapia anticáncer
- Inmunodepresión debida a terapia antirrechazo tras un transplante de órganos
- Asplenia
- Hipogammaglobulinemia
- Disglobulinemias
- Deficiencias de componentes de la cascada del complemento
- Infección por VIH, u otras infecciones víricas
- Defectos de granulocitos polimorfonucleares
Trastornos pulmonares obstructivos, que
incluyen:
- Insuficiencia cardíaca congestiva con edema pulmonar
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
- Tumores que conducen a obstrucción bronquial
- Bronquiectasia (por ejemplo, como una complicación del asma).
La administración aguda del análogo del lípido A,
al igual que la administración crónica, se puede efectuar mediante
administración por bolo o mediante administración continua, o
mediante una combinación de ambas. La diferencia estriba en la
duración del tratamiento: mientras que el tratamiento crónico se
puede llevar a cabo durante semanas, meses, o incluso años, el
tratamiento agudo se lleva a cabo típicamente durante períodos de
horas o días. Se administra una dosis individual mediante
inhalación de 1 \mug-24 mg, por ejemplo
5-150 \mug, o, preferiblemente,
10-100 \mug del fármaco. Por supuesto, la
enfermedad resistente al tratamiento puede requerir la
administración de dosis relativamente elevadas, por ejemplo,
5 mg, cuyas cantidades apropiadas se pueden determinar por la
persona experta en esta técnica. La frecuencia apropiada de
administración se puede determinar por la persona experta en esta
técnica, y puede ser, por ejemplo, 1-4, por ejemplo
2-3, veces por día. Preferiblemente, el fármaco se
administra una vez por día.
La dosis de fármaco suministrado de forma aguda
durante un período de 24 horas puede ser mayor que la dosis
suministrada de forma crónica. Sin embargo, generalmente, si se
emplea la administración discreta de bolos, la administración se
lleva a cabo una a seis veces a lo largo de un período de 24 horas.
La administración del fármaco puede tener lugar hasta que los
síntomas de la infección bacteriana pulmonar o de la exposición
pulmonar a endotoxina, en el paciente, hayan disminuido hasta un
grado satisfactorio, o, preferiblemente, hayan desaparecido. En
algunos casos, puede ser necesario continuar la administración
durante varios días, por ejemplo, una, dos, tres o cuatro
semanas.
La administración aguda se lleva a cabo
generalmente de forma profiláctica o inmediatamente tras el
diagnóstico de una exposición a endotoxina o tras la existencia de
una patología que podría predisponer a un paciente a una infección
bacteriana pulmonar o a exposición a endotoxina. Un conjunto de
tales condiciones que predisponen son los empleos que implican
predeciblemente inhalación de materia en partículas. El fármaco se
puede administrar habitualmente a trabajadores en tales empleos
antes de la exposición a la materia en partículas. Estas
condiciones incluyen:
- Exposición a polvos de productos de plantas (por ejemplo, grano o algodón)
- Exposición a aerosoles que portan bacterias (por ejemplo, procedentes de aguas residuales, agua contaminada, basura, o desechos humanos)
- Exposición a partículas minerales inhalables que dañan la integridad del pulmón (por ejemplo, sílice).
Otra categoría de condiciones que requieren la
administración aguda del fármaco son las lesiones agudas pulmonares
que predisponen a infección, aumento de sensibilidad a endotoxina,
o capacidad afectada para eliminar la endotoxina. Estas
incluyen:
- Inhalación de humo o exposición al calor (por ejemplo, lesión térmica; inhalación de aire caliente o de vapor de agua)
- Aspiración de contenidos gástricos
- Proximidad al ahogamiento
- Inhalación de sustancias nocivas.
Los ejemplos de una categoría final de
condiciones o circunstancias que pueden predisponer a infección
bacteriana pulmonar o a aumento de la sensibilidad a endotoxina se
enumeran a continuación; para la mayoría, estos requieren la
administración aguda del fármaco, pero, en algunos casos, cuando la
condición persiste, se requiere la administración crónica, a largo
plazo:
- Trauma (por ejemplo, trauma torácico)
- Ventilación mecánica
- Intubación con un tubo endotraqueal
- Tabaquismo (enfisema; tendencia a la bronquitis)
- Abuso de sustancias intravenosas
- Exposición crónica a aire contaminado
- Infección por Bordetella pertussis
- Enfermedades de aparición repentina (aumento de riesgo de aspiración, que conduce a, por ejemplo, lesión química mediante el ácido del estómago)
- Alcoholismo (aumento del riesgo de aspiración, que conduce a, por ejemplo, lesión química por el ácido del estómago)
- Isquemia intestinal y reperfusión
- Insuficiencia renal/uremia
- Hipotensión y choque
- Enfermedad hepática, que incluye cirrosis
- Pancreatitis
- Malnutrición
- Lesiones térmicas
- Neumonías víricas, que incluyen las provocadas por Myxovirus (por ejemplo, gripe)
- Infecciones intravasculares (por ejemplo, endocarditis infecciosa).
Tanto la administración crónica como la aguda
pueden emplear formulaciones estándares de administración pulmonar
de fármacos. La administración mediante esta ruta ofrece varias
ventajas, por ejemplo un comienzo rápido de acción administrando el
fármaco al sitio de acción deseado, a concentraciones locales más
elevadas. Las formulaciones pulmonares de fármacos se categorizan
generalmente como formulaciones nebulizadas o en aerosol, que se
describen individualmente a continuación, según lo siguiente.
Los nebulizadores emplean el fármaco en forma de
gotita, en disolución o suspensión, con un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de este enfoque, tales
como la nebulización por chorro, se describen, por ejemplo,
en Flament et al., Drug Development and Industrial Pharmacy
21(20):2263-2285, 1995. De forma breve, en
tales métodos, se hace pasar aire rápidamente a través de un
orificio estrecho de un tubo, mediante el uso de una bomba, la
presión del aire cae, creando un vacío, lo que da como resultado la
succión del líquido contenido en un depósito conectado con el tubo.
El líquido succionado se reduce de este modo a una pulverización o
neblina fina, que se puede inhalar. Los aerosoles son formulaciones
en polvo seco que se suministran habitualmente vía inhaladores a
presión, de dosis medidas (en inglés pMDI). Las técnicas de
formulaciones en aerosol, que se pueden aplicar para uso en la
presente invención, se describen, por ejemplo, por Sciarra,
"Aerosols", Capítulo 92 en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 16ª edición (ed. A. Osol), p.
1614-1628. El uso de pMDI tiene algunos
inconvenientes, tales como el empleo de propelentes
clorofluorocarbonados, que dañan el medioambiente. De este modo, se
pueden usar alternativas, tales como inhaladores de polvo seco,
dispositivos espaciadores, y cámaras de retención (véase, por
ejemplo, Malcolmson et al., PSTT
1(9):394-398, 1998, y Newman et al.,
"Development of New Inhalers for Aerosol Therapy" en
Proceedings of the Second International Conference on the
Pharmaceutical Aerosol, p. 1-20).
Sin embargo, se entenderá que la cantidad
específica de la dosis, para cualquier paciente particular,
dependerá de una variedad de factores, que incluye la actividad del
compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud
general, y sexo de la persona tratada, del tiempo y de la ruta de
administración, de la velocidad de eliminación, de otros fármacos
que se hayan administrado previamente, y de la gravedad de la
enfermedad particular sometida a terapia.
Los ejemplos de uso del método de la invención
incluyen los siguientes. Los compuestos de esta invención y su
preparación se pueden entender adicionalmente mediante los
ejemplos, que ilustran algunos de los procedimientos mediante los
cuales se preparan o se usan estos compuestos. Estos ejemplos no se
deben considerar como limitantes específicos de la invención, y se
considera que las variaciones de la invención, ahora conocida o por
desarrollar más tarde, caen dentro del alcance de la presente
invención, como se reivindica más adelante.
Los compuestos de la presente invención se citan
mediante el número del compuesto según las tablas a
continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Excepto que se señale de otro modo, todas las
reacciones se realizaron en una atmósfera inerte. Los intermedios y
productos finales dieron análisis espectrales (por ejemplo,
espectroscopía de resonancia magnética nuclear y/o espectroscopía
de masas) consistentes con sus estructuras propuestas. Las
reacciones se monitorizaron mediante cromatografía de capa fina en
gel de sílice. La cromatografía preparativa, excepto que se señale
de otro modo, se realizó sobre gel de sílice.
Todas las reacciones sensibles se realizaron en
nitrógeno y en equipo seco, y se usó sulfato de sodio anhidro como
agente secante, excepto que se especifique de otro modo. Todos los
productos dieron espectros de resonancia magnética nuclear
satisfactorios.
Purificación de
El material (5 kg) se cromatografió sobre sílice,
y se eluyó con un gradiente de hexano y EtOAc (100% hasta 33% de
hexano). Las fracciones puras se combinaron y se destilaron
(97-100ºC a 20 Pa). Rendimiento del material
purificado: 4.513 g.
A una disolución enfriada con hielo del éster
(4500 g, 22,2 moles), en 12,6 l de THF, se añadió hidróxido sódico
(27 moles) en 10,8 l de agua. La mezcla se agitó brevemente, y se
añadieron 2,5 l de ácido clorhídrico concentrado. Las capas se
separaron, y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio, y se concentraron. El producto se cristalizó
lentamente para dar 2983 g de polvo blanco.
Purificación de
A una disolución del ácido (15,8 moles), en 33 l
de acetonitrilo, se añadió diciclohexilamina (16,7 moles). La
disolución se calentó hasta 60ºC, y se dejó enfriar toda la noche.
Los cristales se recogieron, se lavaron dos veces con disolvente, y
se recristalizaron en acetonitrilo. A una suspensión de Amberlite
IR-120 Plus (12 kg) previamente lavada en metanol,
en EtOAc (24 l) y agua (24 l), se añadió la sal descrita
anteriormente. La mezcla se agitó durante varias horas, y se separó
la capa orgánica. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (12
l), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y
se concentraron para dar 2.997 g de un sólido blanco.
A una disolución 1 M caliente (\sim 67ºC) de
hidruro de litio y aluminio (8 l), en THF, se añadió lentamente una
disolución del ácido (1 kg) en 4 l de THF. La disolución se dejó
enfriar toda la noche. La disolución se añadió lentamente a HCl
acuoso 1 M (5 l). La mezcla se extrajo con tolueno (12 l). La capa
orgánica se lavó con disolución de bicarbonato sódico, se secó
(sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar un
jarabe, que se destiló (103ºC) para dar 914 g de un aceite amarillo
claro.
A una disolución a 0ºC del diol (913,8 g), en
piridina (3 l), se añadieron 3 l de trietilamina, seguido de una
disolución de cloruro de tosilo (1 kg), en piridina (1,5 l) y
trietilamina (1,5 l). La mezcla se dejó calentar toda la noche y se
vertió sobre una disolución fría de HCl acuoso 6 M (16 l) y cloruro
de metileno (8 l). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se
extrajo con más cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas
se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se cromatografió dos veces sobre sílice, y se
eluyó con un gradiente de hexano:EtOAc (9:1 hasta 1:6), para dar
642 g de tosilato.
A una suspensión de dispersión en aceite al 60%
de hidruro de sodio (8,68 moles), en 1,15 l de DMF y 1,1 l de THF,
se añadió lentamente el tosilato (1,139 kg) y yoduro de metilo (7,7
kg), en 1,15 l de DMF y 1,1 l de THF. La mezcla se agitó toda la
noche, después se diluyó con DMF (3 l), y se añadió lentamente a
una disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se
extrajo con hexano (8 l), que se secó (sulfato de sodio), y el
disolvente se eliminó para dar un aceite naranja/marrón. El aceite
se cromatografió sobre sílice y se eluyó con un gradiente
(hexano:EtOAc 100:0 hasta 6:1), para dar 940 g de un aceite
amarillo claro.
A una suspensión del aminoazúcar (1019 g), en 5 l
de MeOH, se añadió una disolución al 25% de NaOMe en MeOH (1080 ml,
5 moles), seguido de 610 ml de trifluoroacetato de etilo. La mezcla
se agitó toda la noche, el disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se trituró con isopropanol. La mezcla se
filtró y el residuo se lavó con isopropanol adicional, para dar 1369
g de producto.
A una suspensión del hidroxiazúcar (1300 g), en
piridina (4 l), se añadió dimetilaminopiridina (79 g), seguido de
anhídrido acético (2713 ml). La mezcla se agitó toda la noche. El
disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió tolueno (5 x
500 ml), y también se eliminó a presión reducida para dar un
sólido, que se cromatografió sobre sílice. La elución con
hexano:EtOAc (1:1) dio 1479 g de un sólido blanco.
A una disolución del azúcar acetilado (1479 g),
en 8 l de cloruro de metileno, se añadió alcohol alílico (764 ml),
seguido de la adición lenta de tetracloruro de estaño (976 ml). La
mezcla se agitó toda la noche y se vertió lentamente sobre agua
enfriada con hielo (7,5 l). La capa orgánica se separó, y la capa
acuosa se lavó con cloruro de metileno adicional. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso, se
secaron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre sílice (7,5 kg) y se eluyó con un gradiente de
hexano:EtOAc (4:1 hasta 1:1), para dar 1327 g de un aceite amarillo
pálido.
A una disolución enfriada con hielo del azúcar
protegido (1322 g), en 8,5 l de metanol, se añadió una disolución
al 25% de NaOMe en metanol (437 ml), durante una hora. A esto se
añadieron 1740 g de resina Amberlite IR-120 Plus
previamente lavada. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo
se cromatografió sobre sílice. La elución con metanol dio 907 g de
producto.
El triol se suspendió en acetona (7,5 l), y se
añadió ácido canfosulfónico (85 g), y después se añadió lentamente
2,2-dimetoxipropano (965 ml). La mezcla se agitó
toda la noche, seguido de la adición de trietilamina (51 ml). El
disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido marrón,
que se cromatografió sobre sílice. La elución con un gradiente de
hexano:EtOAc (3:1 hasta 2:1) dio 842 g de una goma
semi-blanca.
A una suspensión de dispersión en aceite al 60%
de hidruro de sodio (82 g), en 2,2 l de THF y 580 ml de DMF, se
añadió el tosilato (351 g) y una disolución del alcohol libre (400
g) en una mezcla de 1360 ml de THF y 360 ml de DMF. La mezcla se
agitó toda la noche. La mezcla se enfrió en hielo, y se añadió
metanol seguido de agua (2 l). La mezcla se extrajo tres veces con
EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron.
La mezcla resultante se cromatografió sobre sílice. La elución con
gradiente de hexano:EtOAc (19:1 hasta 1:1) dio 711 g.
A una mezcla de ácido fluorhídrico acuoso al 48%,
en 1500 ml de acetonitrilo en una botella de Teflón, se añadió una
disolución del material de partida (613 g) en 750 ml de
acetonitrilo y 750 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó
durante una hora y se vertió sobre 8 l de agua. La mezcla se extrajo
con cloruro de metileno (4 x 2 l). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se
secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente con cloruro de
metileno:metanol (39:1 hasta 9:1) dio 519 g de producto.
A una disolución del diol (577 g), en piridina (5
l), se añadió cloruro de tosilo (339 g) y
N,N-dimetilaminopiridina (14,5 g). La mezcla se
agitó a RT durante dos días, y después se vertió sobre 14 l de
ácido clorhídrico 1 M acuoso frío. La mezcla se extrajo (2 x 5 l)
con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron
y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre sílice. La
elución en gradiente (hexano:EtOAc, 6:1 hasta 1:1) dio 632 g de un
jarabe amarillo, que cristalizó lentamente al dejar reposar.
A una disolución a 85ºC de metóxido sódico al 25%
en metanol (1825 ml), en DMF (1365 ml), se añadió el tosilato (714
g) en DMF (1365 ml), durante 1,25 horas. La mezcla se agitó 30
minutos, y se enfrió hasta 4ºC y se vertió sobre una mezcla
enfriada en hielo de ácido clorhídrico 1 M acuoso y 4,6 kg de hielo.
La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se filtró. El filtrado se
lavó con 2 l de agua, y las capas acuosas combinadas se extrajeron
con 2 x 4 l de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y
se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre sílice. La elución en gradiente (hexano:acetato de etilo, 3:1
hasta 1:1) dio 549 g de un sólido amarillo pálido a blanco.
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Esta reacción se llevó a cabo en argón. A una
disolución de t-butóxido de potasio (139 g), en 440
ml de DMSO, se añadió una disolución del azúcar (247 g) en 440 ml
de DMSO anhidro. La mezcla se calentó hasta 85ºC durante 1,5 horas,
y después se añadieron 250 ml de agua y la mezcla se calentó toda
la noche a 85ºC y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se
vertió sobre 3,5 l de salmuera, y la mezcla se extrajo con 3 x 750
ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se
secaron y se concentraron para producir 560 g de un aceite
marrón.
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A una mezcla de la amina libre (199 g) en 780 ml
de THF y 390 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado se añadió
Troc-Cl (157 g). Después de 1/2 hora, la mezcla se
vertió lentamente sobre una disolución de 500 ml de metilamina
acuosa al 40% y 3 l de agua. La mezcla se extrajo con 2 x 1750 ml
de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron y
se concentraron. El residuo se cromatografió sobre sílice. La
elución en gradiente, con hexano: EtOAc (5:1 hasta 1:1), dio un
rendimiento cuantitativo de 287 g de un sólido amarillo a
blanquecino.
A una disolución del hidroxiazúcar, en 2 l de
cloruro de metileno, se añadió tetrazol (155,6 g) seguido de
dialildiisopropilfosforamidito (182 ml). Después de 1/2 hora, la
mezcla se vertió sobre una mezcla enfriada en hielo de Oxone®
(peroximonosulfato de potasio) (455,6 g), agua (1,25 l) y THF (2,5
l). Después de 15 minutos, esta mezcla se vertió sobre tiosulfato
sódico acuoso al 10% frío. Después de 15 minutos, la mezcla se
extrajo con 2 l de cloruro de metileno. La capa orgánica se separó,
la capa acuosa se volvió a extraer con cloruro de metileno, y las
capas orgánicas combinadas se secaron y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice. La elución en
gradiente, con hexano/acetato de etilo (6:1 hasta 2:1) dio 205,7 g
de un jarabe amarillo pálido.
A una disolución de ácido fluorhídrico acuoso al
48%, 400 ml, en 1,2 l de acetonitrilo en un recipiente de Teflón,
se añadió una disolución del azúcar, 138,8 g, en cloruro de
metileno, 500 ml. La mezcla se agitó toda la noche, se diluyó con
agua, 3 l, y se extrajo con cloruro de metileno, 2,4 l. La capa
orgánica se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico, se
secó, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente (hexano:acetato
de etilo, 2:1 hasta 1:1), seguido de la elución con un gradiente de
cloruro de metileno:metanol (19:1 hasta 9:1), dio 129,2 g como una
goma cerosa.
A una disolución enfriada en hielo de 450 g de
1-decanol, en 685 ml de trietilamina y 1125 ml de
cloruro de metileno, se añadieron 330 ml de cloruro de mesilo. El
baño de enfriamiento se retiró después de 1 hora y media, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se le añadieron
2,5 l de ácido clorhídrico acuoso 1 M. Esta mezcla se extrajo 3 x 2
l de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo
se cromatografió sobre sílice. La elución con hexano:acetato de
etilo 1:1 dio 651 g de producto.
A una suspensión de dispersión en aceite al 60%
de hidruro de sodio, en 1 l de THF y 470 ml de DMF, se añadió una
disolución del alcohol en 280 ml de DMF y 1 l de THF, durante 1
hora. Después se añadió el mesilato, 470 g, durante 15 minutos.
Después de 2 días, se añadieron 400 ml de metanol, seguido de 4 kg
de hielo y 4 l de agua. Esta mezcla se extrajo con 2 x 4 l de
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente, con
hexano:EtOAc (39:1 hasta 2:1), dio 618 g.
Una disolución del azúcar, 520 g, en 5,2 l de
ácido acético glacial y 1,3 l de agua, se agitó toda la noche. Se
vertió sobre 7,5 l de agua, y se filtró. El filtrado se secó
mediante destilación azeotrópica con tolueno (3 x 500 ml), a
presión reducida, para dar 458 g.
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Esta reacción se llevó a cabo en argón. A una
suspensión de t-butóxido de potasio, 295 g, en
DMSO, 1 l, se añadió una disolución de 340 g del azúcar en 1,5 l de
DMSO. La mezcla se calentó hasta 85ºC durante 1 hora y cuarto, y se
añadieron 1,4 l de hidróxido potásico acuoso 3 M, y la mezcla se
agitó toda la noche a 85ºC. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, y se vertió sobre una mezcla de 3,5 l de salmuera y 3,5 l
de agua. La mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno,
se secó, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo
se cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente, con cloruro
de metileno:metanol (19:1 hasta 4:1), dio 740 g de producto.
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Una disolución del aminoazúcar, 740 g, en la
imina de la benzofenona, 338 g, se calentó a 45ºC toda la noche. La
mezcla se cromatografió sobre sílice y se eluyó con un gradiente de
hexano/acetato de etilo (39:1 hasta 1:1) para dar 371 g de un
sólido amarillo pálido.
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A una disolución del azúcar diólico, 366 g, en
1,3 l de DMF, se añadió imidazol, 118 g, seguido de cloruro de
t-butildimetilsililo, 117 g. Después de 5 minutos,
la mezcla se vertió sobre 1,4 l de bicarbonato sódico saturado
acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las
capas orgánicas se combinaron, el disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se cromatografió sobre sílice. La elución en
gradiente, con hexano/acetato de etilo (49:1 hasta 4:1), dio 446 g
de un jarabe.
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A una disolución del alcohol, 437 g, en tolueno,
3 l, se añadió piridina, 225 ml, y la disolución se enfrió en un
baño de hielo. Se añadió fosgeno, 531 ml de una disolución 1,9 M en
tolueno, y la disolución se agitó durante 10 minutos. Se añadió
alcohol alílico, 469 ml. Después de 40 minutos, se añadió disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, 2,3 l, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó,
y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente, con
hexano/acetato de etilo (49:1 hasta 4:1), dio 441 g de un jarabe
amarillo.
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A una disolución del azúcar, 431 g, en THF, 200
ml, se añadió ácido acético glacial, 330 ml, y agua, 110 ml. La
mezcla se agitó durante tres horas, se enfrió en hielo, y se
añadieron 6,6 l de hidróxido sódico acuoso 1 M. La mezcla se
extrajo con cloruro de metileno, 2 x 2 l. Las capas orgánicas
combinadas se secaron, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice. La elución en
gradiente, con cloruro de metileno:metanol (19:1 hasta 4:1), dio la
amina, 309 g, como un jarabe.
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A una disolución enfriada en hielo del
aminoazúcar, 309 g, en 3 l de cloruro de metileno, se añadió
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), 435 g, seguido en 10 minutos del ácido carboxílico, 275 g.
Después de 10 minutos, la mezcla se extrajo con bicarbonato sódico
acuoso saturado. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se
volvió a extraer con cloruro de metileno, y las capas orgánicas
combinadas se secaron, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice. La elución en
gradiente (hexano:acetato de etilo, 19:1 hasta 3:1) dio 338 g de un
jarabe amarillo pálido.
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A una disolución de ácido fluorhídrico acuoso al
48%, 11 ml, en acetonitrilo, 293 ml, se añadieron 4,6 g de gel de
sílice, seguido de una disolución del azúcar, 146,7 g, en cloruro
de metileno, 147 ml. Después de una media hora, la mezcla se diluyó
con agua, 975 ml, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa
orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con cloruro
de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
disolución acuosa de bicarbonato sódico, se secaron, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente (hexano:acetato
de etilo, 5:1 hasta 0:1) dio 110,4 g de un sólido ceroso
blanquecino.
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A una disolución del azúcar, 129 g, en 500 g de
tricloroacetonitrilo, se añadió carbonato de potasio, 240 g. La
mezcla se agitó durante una media hora, y se filtró a través de
tierra de diatomeas. La torta del filtro se lavó con cloruro de
metileno, y los filtrados se combinaron y el disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice. La
elución en gradiente (hexano:acetato de etilo, 1:1 hasta 0:1) dio
145,7 g de una goma amarilla.
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El azúcar de la izquierda, 145,7 g, y el azúcar
de la derecha, 109,2 g, se secaron azeotrópicamente evaporando
tolueno (3 x 200 ml). Una disolución de los dos azúcares, en 750 ml
de cloruro de metileno, se añadió a una disolución enfriada en
hielo de triflato de plata, 62,7 g, en 130 ml de cloruro de
metileno. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y se
agitó toda la noche. La mezcla se vertió sobre una mezcla de
disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada y de tiosulfato de
sodio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con
cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron, y
el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
cromatografió dos veces sobre sílice. La elución en gradiente, con
hexano:acetato de etilo (5:1 hasta 1:1), dio 189,56 g de una espuma
pegajosa.
A una disolución del disacárido, 188,7 g, en THF,
590 ml, se añadió polvo de cinc, 457,6 g, seguido de ácido acético
glacial, 395 ml. Después de una media hora, la mezcla se filtró a
través de tierra de diatomeas, y la torta del filtro se lavó con
THF. Las capas orgánicas se combinaron, y el disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se secó azeotrópicamente mediante
benceno destilado a partir del residuo (4 x 250 ml), para dar 223,1
g de una goma rosa.
A una disolución del azúcar, 223,1 g, en 1,3 l de
THF, se añadió una disolución de bicarbonato sódico, 37,5 g, en 250
ml de agua. Se añadió cloruro de
cis-11-octadecenoilo, 67,4 g.
Después de 10 minutos, la mezcla se extrajo dos veces con acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre sílice. La elución en gradiente, con
hexano:acetato de etilo (2:1 hasta 0:1), dio 160,2 g de una cera
amarilla pálida.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del azúcar, 161,3 g, en cloruro de
metileno, 215 ml, en una botella de Teflón, se añadió a una
disolución de ácido fluorhídrico al 48%, 150 ml, en acetonitrilo,
474 ml. Después de cuatro horas, la mezcla se vertió sobre 500 ml
de agua. La mezcla se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico
saturado acuoso, se secaron, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice. La elución en
gradiente (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol, 500:500:20
hasta 500:500:160) dio una goma cerosa amarilla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El azúcar, 719 mg, se disolvió en cloruro de
metileno, y se añadió sulfato de sodio (1,4 g). Se añadieron
dialildiisopropilfosforamidito (189 \mul) y tetrazol (162 mg), la
mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se enfrió hasta
-78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de ácido
m-cloroperoxibenzoico (192 mg) en cloruro de
metileno (4 ml). La mezcla se lavó con tiosulfato sódico acuoso y
con bicarbonato sódico acuoso, se secó (sulfato de sodio), y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
cromatografió para dar 660 mg.
A una disolución de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (166 mg), en 2
ml de una mezcla de tetrahidrofurano:ácido acético (10:1), se
añadió una disolución de intermedio Z (660 mg), en 3 ml de la misma
mezcla de disolvente. Después de 30 minutos, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) adicional.
Después de 1 hora y media adicional, se añadió tolueno, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se purificó
mediante cromatografía sobre dietilaminoetilcelulosa. La mezcla
purificada se disolvió en hidróxido sódico acuoso 0,1 N, se filtró
a través de un filtro estéril de 0,45 \mum, y se purificó
mediante HPLC en una columna YMC-Pack
ODS-AP, para dar 130 mg de compuesto 1.
A continuación se dan los datos analíticos para
el compuesto 1 obtenido mediante los métodos descritos
anteriormente:
- Compuesto 1: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 5,3 (1H, m), 4,6 (1, m), 4,0 (m, m), 3,9 (1H, d), 3,7 (1H, t), 3,6 (1H, t), 3,4 (3H, s), 3,3 (3H, t), 2,6 (2H, t), 2,3 (2H; m), 2,0 (2H, m), 1,7 - 1,2 (m, m), 0,9 (6H, t).
- RMN ^{31}P (CD_{3}OD) \delta: 4,71, 3,98.
Ejemplo 1: intermedio
B
A una suspensión del intermedio A (15 g),
preparado mediante el método de Christ et al., solicitud de
patente Europea 92309057.5, en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y
HBF_{4} al 48% (29,2 g), enfriada vía un baño de hielo, se
añadió TMSCHN_{2} (165 ml como una disolución 2 M en hexano). La
mezcla se agitó hasta que la reacción estuvo casi terminada
mediante TLC, y después se añadió metanol (20 ml) seguido de ácido
acético (10 ml). Se añadió bicarbonato sódico acuoso, y la mezcla
se extrajo con cloruro de metileno. La mezcla se secó (sulfato de
sodio), y el disolvente se eliminó a presión reducida. La
cromatografía del residuo dio B, 14,9 g.
Ejemplo 2: intermedio
C
A una disolución fría (0ºC) de B (14,9 g), en
cloruro de metileno (100 ml), se añadió lentamente hidruro de
diisobutilaluminio (140 ml como una disolución 1 M en hexanos)
hasta que la reacción estuvo terminada, según se determina mediante
TLC. La reacción se paralizó mediante adición de ácido clorhídrico 1
N acuoso (100 ml), seguido de ácido clorhídrico concentrado (50
ml). Se dejó que las capas se separaran, y la capa acuosa se volvió
a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron entonces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y
se concentraron a presión reducida. Después de purificar mediante
cromatografía sobre sílice, se obtuvieron 12,06 g del intermedio
C.
Ejemplo 3: intermedio
D
A una disolución de C (10,64 g), en cloruro de
metileno (40 ml), se añadió trietilamina (15,75 ml), cloruro de
p-toluenosulfonilo (11,86 g), y
dimetilaminopiridina (690 mg). La suspensión resultante se dejó
agitar hasta que la reacción estuvo terminada, según se determina
mediante TLC, y después se paralizó vía tratamiento con agua con
extracción con cloruro de metileno. Después de la purificación
mediante cromatografía en sílice, se obtuvieron 18,7 g de D.
Ejemplo 4: intermedio
E
A una disolución de D (18,7 g), en 200 ml de
acetona, se añadió yoduro de sodio (24,6 g). La mezcla se calentó a
reflujo durante 1 hora y media, el disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se repartió entre agua y hexano. La capa
orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio), y se eliminó el
disolvente. La cromatografía (sílice) dio 15,4 g de E como un
líquido incoloro.
Ejemplo 5: intermedio
F
Este compuesto se preparó mediante el método de
Christ et al., solicitud de patente europea 92309057.5.
Ejemplo 6: intermedio
G
A una disolución de 18,6 g de intermedio F y 15,4
g de intermedio E, en hexano, se añadieron 23,9 g de óxido de
plata, y la mezcla se puso a reflujo toda la noche. La mezcla se
enfrió, se filtró a través de tierra de diatomeas, se eliminó el
disolvente, y el residuo se cromatografió (sílice) para dar el
intermedio G (21 g) como un jarabe incoloro.
Ejemplo 7: intermedio
H
A una disolución fría (0ºC) de intermedio G (21
g), en cloruro de metileno, se añadió gota a gota 3,5 ml de ácido
tetrafluorobórico al 48%. Después de 5 minutos, la mezcla se lavó
con disolución acuosa de bicarbonato sódico, y con salmuera. La
mezcla se concentró a presión reducida, y se cromatografió (sílice)
para dar el intermedio H, 18,7 g, como un jarabe incoloro.
Ejemplo 8: intermedio
I
A una disolución del intermedio H (17,6 g), en
yoduro de metilo puro (105 ml), se añadió óxido de plata (83 g). La
mezcla se agitó toda la noche, y después se diluyó con hexano y se
filtró a través de tierra de diatomeas. La mezcla se concentró a
presión reducida, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno
(40 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se le añadió imidazol
(2,44 g) y cloruro de t-butildimetilsililo (4,7
ml). Se agitó toda la noche, y se añadieron 150 ml de bicarbonato
sódico. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se
cromatografió (sílice) para dar el intermedio I, 10,5 g, como un
jarabe incoloro.
Ejemplo 9: intermedio
J
El intermedio I se disolvió en 100 ml de cloruro
de metileno al que se añadió dialildiisopropilfosforamidito (7,4
ml), seguido de tetrazol (6,37 g). La mezcla se enfrió y se agitó
durante 20 minutos. Se añadió una suspensión de ácido
meta-cloroperoxibenzoico (24,2 mmoles), en 50 ml de
cloruro de metileno, durante 15 minutos, mientras que la
temperatura de la reacción se mantenía por debajo de -60ºC. Se
añadió disolución de bicarbonato sódico, la capa orgánica se separó
y se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a presión
reducida. La cromatografía (sílice) dio 14 g de un jarabe incoloro
del intermedio J.
Ejemplo 10: intermedio
K
A una suspensión de 39,5 g de
di(tiofenil)estaño (preparado mediante el método de
Christ et al., solicitud de patente europea 92309057.5), en
235 ml de cloruro de metileno, se añadió tiofenol (12 ml). A esta
mezcla se añadió trietilamina gota a gota durante 15 minutos. Una
porción (150 ml) de esta mezcla de "reactivo de estaño" se
añadió gota a gota durante 15 minutos a una disolución de
intermedio J (12,9 g), en 25 ml de cloruro de metileno. El resto
del "reactivo de estaño" se añadió durante 30 minutos para
llevar a la reacción hasta la terminación. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo, y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N y con
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), el
disolvente se eliminó, y el residuo se cromatografió para dar 11,1 g
de un jarabe amarillo, intermedio
K.
K.
Ejemplo 11: intermedio
L
A una disolución fría de intermedio K (11,1 g) y
piridina (7,1 ml), en 80 ml de cloruro de metileno, se añadió
cloroformiato de tricloroetilo (2,9 ml), y la mezcla se agitó toda
la noche. Se añadió disolución de bicarbonato sódico acuosa, se
separó la capa orgánica, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente
se eliminó a presión reducida. La cromatografía dio el intermedio
L, 12,96 g, como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 12: intermedio
M
El intermedio L, 12,96 g, se disolvió en cloruro
de metileno. A esta mezcla se le añadió una disolución 6 M de
fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo, y la mezcla se agitó durante
4 horas. Se añadió disolución acuosa de bicarbonato sódico, la capa
orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se
eliminó a presión reducida. La cromatografía dio 10,9 g de un jarabe
ámbar, el intermedio M.
\newpage
Ejemplo 13: intermedio
N
A una disolución de intermedio M (9,5 g), en 50
ml de tricloroacetonitrilo, se añadió carbonato potásico (15 g), y
la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través
de tierra de diatomeas, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. La cromatografía dio 14,5 g de intermedio N, que se usó de
inmediato en el Ejemplo 19.
Ejemplo 14: intermedio
O
A una disolución de intermedio F (160 g), en
hexano (475 ml) y yododecano (474 ml), se añadió óxido de plata
(723 g). La mezcla se calentó a 70ºC en la oscuridad durante 2
horas, y se filtró a través de tierra de diatomeas. La disolución
se concentró a presión reducida, y el residuo se cromatografió para
dar 221 g de intermedio O como un aceite incoloro.
Ejemplo 15: intermedio
P
A una disolución de intermedio O (30 g), en
cloruro de metileno (90 ml) y acetonitrilo (90 ml), se añadió una
disolución de fluoruro de hidrógeno acuoso al 48% (9 l), en
acetonitrilo (81 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se
añadieron 350 ml de bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se extrajo
con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (sulfato de
sodio), el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo
se cromatografió para producir 30 g de intermedio P como un aceite
amarillo.
Ejemplo 16: intermedio
Q
A una disolución fría (0ºC) de intermedio P (30
g) e imidazol (10,2 g), en cloruro de metileno (500 ml), se añadió
cloruro de t-butildimetilsililo (10,85 g). La
mezcla se agitó durante 1 hora y media, y después se vertió sobre
400 ml de cloruro amónico acuoso saturado. La capa orgánica se
separó, se secó (sulfato de sodio), el disolvente se eliminó a
presión reducida, y el residuo se cromatografió para dar 34,5 g de
intermedio Q como un jarabe incoloro.
Ejemplo 17: intermedio
R
A una disolución fría (0ºC) de intermedio Q (32,2
g) y piridina (184 ml), en tolueno (213 ml), se añadió una
disolución 1,94 M de fosgeno en tolueno. Después de 20 minutos, se
añadió alcohol alílico (31 ml), y la mezcla se agitó durante 30
minutos. Se añadió bicarbonato sódico acuoso, la capa orgánica se
separó y se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a
presión reducida. La cromatografía dio 36,9 g de intermedio R como
un jarabe incolo-
ro.
ro.
Ejemplo 18: intermedio
S
A una disolución de 2,4 ml de fluoruro de
hidrógeno acuoso al 48%, en 48 ml de acetonitrilo, se añadió una
disolución de intermedio R (20 g), en cloruro de metileno (24 ml),
y la mezcla se agitó toda la noche. Se añadió disolución acuosa de
bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó y se secó (sulfato
de sodio), y el disolvente se eliminó a presión reducida. La
cromatografía produjo 11 g de intermedio S como un jarabe
incoloro.
Ejemplo 19: intermedio
T
El intermedio S (8,97 g) y el intermedio N (14,5
g) se disolvieron en tolueno (20 ml), y la mezcla se secó mediante
eliminación azeotrópica del disolvente. Este procedimiento se
repitió tres veces. La mezcla seca se disolvió en 50 ml de cloruro
de metileno, que se añadió lentamente a una disolución de triflato
de plata (5,8 g) en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla se
agitó durante 10 minutos, y se añadieron 250 ml de disolución
acuosa de bicarbonato sódico y 250 ml de tiosulfato sódico acuoso
al 10%. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio), y
el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía dio
13 g de intermedio T como un jarabe amarillo pálido.
Ejemplo 20: intermedio
U
A una disolución de intermedio T, en cloruro de
metileno (10 ml), se añadió lentamente complejo de
trisbencenotiolato de estaño (II) con trietilamina (12 ml) de una
disolución 0,5 M en cloruro de metileno. Después de 10 minutos, se
añadió un equivalente adicional de reactivo de estaño. Después de 15
minutos adicionales, se añadió un equivalente adicional. Después de
15 minutos, se añadió acetato de etilo (250 ml), y la mezcla se
extrajo con disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico (250 ml). La
mezcla se secó (sulfato de sodio) y se concentró a presión
reducida. Se añadió tolueno, y el disolvente se eliminó a presión
reducida para dar un aceite, el cual se usó en la siguiente
transformación sin purificación adicional.
Ejemplo 21: intermedio
V
A una disolución enfriada (0ºC) de intermedio U
(2 mmoles), en cloruro de metileno (5 ml), se añadió ácido
3-cetotetradecanoico (997 mg), preparado mediante
el método de Christ et al., solicitud de patente europea
92309057.5, seguido de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,5 g), y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos.
La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con
hidróxido sódico acuoso 1 N, se secó (sulfato de sodio), y el
disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía sobre
sílice, seguido de cromatografía sobre alúmina básica, dio 1,64 g
de intermedio V.
Ejemplo 22: intermedio
W
Una disolución de intermedio V (1,45 g), en ácido
acético glacial (5 ml), se añadió a una suspensión de par cinc
cobre (14 g) bien agitado, en ácido acético (10 ml). La mezcla se
agitó durante 15 minutos, y se añadió par cinc/cobre adicional (10
g). Después de 15 minutos adicionales, la mezcla se filtró a través
de tierra de diatomeas, que se lavó entonces con acetato de etilo.
Los lavados combinados se diluyeron con tolueno, y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en una
mezcla de dos capas de alúmina básica y de sílice, para dar el
intermedio W, que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 23: intermedio
X
Se disolvió una disolución de intermedio W (1,02
mmoles) y ácido cis-vaccénico (575 mg) en tolueno
(5 ml) tres veces, y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo seco se disolvió en cloruro de metileno (3 ml), y se
añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(780 mg), y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó
con cloruro de metileno y se cromatografió directamente para dar
734 mg de intermedio X. La cromatografía adicional de las
fracciones impuras dio 58 mg adicionales de material.
Ejemplo 24: intermedio
Y
A una disolución de intermedio X (785 mg), en
cloruro de metileno (10 ml), se añadió una disolución de cloruro de
hidrógeno acuoso al 48%, en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se
agitó durante 90 minutos, se diluyó con cloruro de metileno (50
ml), y se lavó con agua y con disolución acuosa de bicarbonato
sódico. La mezcla se secó (sulfato de sodio) y se cromatografió
para dar el intermedio Y, 719 mg.
Ejemplo 25: intermedio
Z
El intermedio Y (719 mg) se disolvió en cloruro
de metileno, y se añadió sulfato de sodio (1,4 g). Se añadieron
dialildiisopropilfosforamidito (189 \mul) y tetrazol (162 mg), la
mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se enfrió hasta
-78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de ácido
m-cloroperoxibenzoico (192 mg) en cloruro de
metileno (4 ml). La mezcla se lavó con tiosulfato sódico acuoso y
con bicarbonato sódico acuoso, se secó (sulfato de sodio), y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
cromatografió para dar 660 mg de intermedio Z.
Ejemplo 26: compuesto
1
A una disolución de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (166 mg), en 2
ml de una mezcla de tetrahidrofurano:ácido acético (10:1) se añadió
una disolución de intermedio Z (660 mg), en 3 ml de la misma mezcla
de disolvente. Después de 30 minutos, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) adicional.
Después de 1 hora y media adicional, se añadió tolueno, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se purificó
mediante cromatografía sobre dietilaminoetilcelulosa. La mezcla
purificada se disolvió en hidróxido sódico acuoso 0,1 N, se filtró
a través de un filtro estéril de 0,45 \mum, y se purificó
mediante HPLC en una columna YMC-Pack
ODS-AP para dar 130 mg de compuesto 1.
A continuación se dan datos analíticos para
algunos de los compuestos e intermedios obtenidos mediante los
métodos descritos anteriormente:
- Compuesto 1: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 5,3 (1H, m), 4,6 (1, m), 4,0 (m, m), 3,9 (1H, d), 3,7 (1H, t), 3,6 (1H, t), 3,4 (3H, s), 3,3 (3H, t), 2,6 (2H, t), 2,3 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,7 - 1,2 (m, m), 0,9 (6H, t).
- RMN ^{31}P (CD_{3}OD) \delta: 4,71, 3,98.
- Compuesto 1: (M + Na)^{+} = 1333
- Compuesto 2: (M + 3 Na)^{+} = 1363
- Compuesto 3: (M + 3 Na)^{+} = 1365
- Compuesto 5: (M + Na)^{+} = 1303
- Compuesto 6: (M + Na)^{+} = 1359
- Compuesto 7: (M + Na)^{+} = 1305
- Compuesto 8: (M + 3 Na)^{+} = 1393
- Compuesto 10: (M + Na)^{+} = 1425
- Intermedio G: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: d, (1H), 3,9-3,7 (m, múltiple), 3,65 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 1,75 (q, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,3 (m ancho , múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), y 0,2 (d, 6H)
- Intermedio H: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 4,58 (d, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,5 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,23 (t, 1H), 3,05 (t, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (m ancho, múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,2 (d, 6H)
- Intermedio I: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 4,52 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,67 (t, 1H), 3,5 (t, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (t, 1H), 3,05 (t, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (s ancho, m), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,2 (s, 6H)
- Intermedio J: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 5,95 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,6 (q, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,32 (q, 1H), 3,9-3,75 (m, 3H), 3,7 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (t, 1H), 3,2 (t, 1H), 1,9-1,75 (m, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (m ancho, múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,2 (s, 6H)
- Intermedio L: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 5,95 (d, 1H), 5,4 (d, 2H), 5,25 Z(d, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,7 (q, 2H), 4,55 (q, 2H), 4,32 (q, 1H), 3,9-3,75 (m, 3H), 3,7 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 1,75 (m, múltiple), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,3 (s ancho, múltiple), 0,95-0,9 (s ancho, 12H), 0,2 (d, 6H)
- Intermedio M: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 5,95 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,25 (d,2H), 4,75-4,65 (dd, 2H), 4,6 (q, 1H), 4,3 (q, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,75 (m ancho, 2H), 1,55-1,4 (m, 2H), 1,3 (s ancho, múltiple), 0,9 (t, 3H)
- Intermedio O: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 4,5 (d, 1H), 3,8 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,6 (m, múltiple), 3,2 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,3 (s ancho, múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,18 (d, 6H)
- Intermedio P: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 4,5 (d, 1H), 3,75 (dd, 2H), 3,6 (q, 2H), 3,5 (t, 1H), 3,3 (m,1H), 3,2 (t, 1H), 3,0 (t, 1H), 1,6 (m,2H), 1,25 (s ancho, múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,18 (d, 6H)
- Intermedio Q: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 4,5 (d, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,7 (m,2H), 3,6 (t, 1H), 3,3 (m,1H), 3,2 (t, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (s ancho, múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (t, 3H), 0,2 (d, 6H), 0,1 (d, 6H)
- Intermedio R: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 5,9 (m, 1H), 5,4-5,25 (dd, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,6 (d, 2H), 4,45 (d, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,7 (d, 2H), 3,53 (q, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,15 (t, 1H), 1,5 (t, 2H), 1,25 (s, múltiple), 0,95 (s, 9H), 0,85 (m, 12H), 0,2 (s, 6H), 0,07 (s, 6H)
- Intermedio S: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 5,9 (m, 1H), 5,4-5,25 (dd, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,6 (d, 2H), 4,52 (d, 1H), 3,7 (m, múltiple), 3,65-3,6 (dd, 2H), 3,55 (q, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,2 (t, 1H), 1,5 (t, 2H), 1,3 (s, múltiple), 0,9 (s, 9H), 0,85 (t, 3H), 0,2 (s, 6H)
- Intermedio T: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 5,9 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,4-5,2 (m, 6H), 4,8 (d, 1H), 4,7-4,6 (m, 2H), 4,55 (q, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,3 (q, 1H), 3,8-3,7 (m, múltiple), 3,6 (dd, 1H), 3,5 (m, múltiple), 3,35 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,15 (t, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (s, múltiple), 0,95 (t, 6H), 0,2 (t, 6H)
- Intermedio V: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 7,3 (d, 1H), 5,95 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,4-5,2 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,7-4,5 (m, múltiple), 4,3 (q, 1H), 3,9-3,65 (m, múltiple), 3,6 (m, múltiple), 3,45 (t, 1H), 3,4 (t, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,28 (3H), 2,5 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,3 (s ancho, múltiple), 0,95-0,8 (m, 18H), 0,15 (d, 6H)
- Intermedio X: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 7,3 (d, 1H), 5,95 (m, 4H), 5,4-5,2 (m, 8H), 4,95 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,7 (t, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,55 (q, 1H), 4,3 (q, 1H), 4,1 (t, 1H), 3,9 (q, 1H), 3,8 (t, 1H), 3,7-3,5 (m, múltiple), 3,45 (t, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,2 (t, 1H), 2 (d, 1H), 1,7 (q, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (s, múltiple), 0,95-0,8 (m, 21), 0,15 (d,6H)
- Intermedio Y: RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 6,65 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,905 (m, 5H), 5,7 (m, 1H), 5,4-5,2 (m, 12H), 4,8 (m, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,5 (m, 10H), 4,3 (q, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,85-3,45 (m, múltiple), 3,4 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,2 (t, 1H), 2,5 (dd, 2H), 2,2 (t, 2H), 2 (m, múltiple), 1,7-1,2 (m, múltiple), 0,9 (t, 12H).
Tanto el LPS bacteriano como el lípido A
bacteriano provocan la producción de factor de necrosis tumoral
(TNF), IL-1\beta, IL-6, e
IL-8, así como otras citoquinas y mediadores
celulares en sangre completa humana y en estirpes celulares de
macrófagos humanos. Se ha encontrado que la generación de
cantidades patofisiológicas de estas citoquinas desempeña una parte
importante en la iniciación del síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica y de choque septicémico. Los análogos de liposacáridos
descritos aquí inhiben tal inducción, mediada por LPS y/o lípido A,
de citoquinas, según se demuestra mediante los siguientes
experimentos.
Se preparó sangre completa humana, y se analizó
como se describe (Rose et al., Infection and Immunity,
63:833-839, 1995). Se cultivaron células
HL-60 en medio RPMI suplementado con 10% de suero
fetal de ternera y con antibióticos, y se les indujo a que se
diferenciaran en macrófagos mediante tratamiento con 0,1 \muM de
1,25-dihidroxicolecalciferol (vitamina D3; Biomol
Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA), y se analizaron para
determinar la generación, mediada por LPS, de IL-8.
De forma breve, se añadió LPS bacteriano (por ejemplo,
procedente de E. coli 0111:B4; Sigma Chemicals, St. Louis,
MO) a 10 ng/ml, o lípido A (Daiichi Chemicals, Tokio, Japón), como
disoluciones concentradas unas 10 veces en disolución salina
equilibrada de Hank libre de Ca^{++} y Mg^{++}
(CMF-HBSS; Gibco). En los experimentos que implican
a los análogos de la presente invención, el análogo se añadió
inmediatamente antes de la adición de LPS o de lípido A en
CMF-HBSS (por ejemplo, entre 0 y 100 \muM
como una alícuota concentrada 10x). Después de la incubación durante
tres horas, se preparó plasma a partir de la sangre entera, o el
sobrenadante del cultivo se retiró y se analizó para determinar la
presencia de la citoquina indicada usando un kit de ensayo ELISA
procedente de Genzyme (Cambridge, MA), siguiendo las instrucciones
del fabricante; sin embargo, se puede utilizar cualquier otro kit
estándar de ELISA. Los experimentos se realizaron por triplicado,
al menos dos veces.
Los análogos de lípido A inhibieron la
producción, inducida por LPS, de TNF en sangre completa humana, de
una manera dependiente de la concentración. De los análogos
ensayados, se encontró que el Compuesto 1 era uno de los compuestos
más eficaces. En la Figura 1 se muestran los resultados de este
ensayo. El Compuesto 1 inhibe la producción, inducida por LPS, de
TNF, mostrando una IC_{50} de aproximadamente 1,5 nM. Otros
análogos, que se encuentra que inhiben la producción de TNF
inducida por LPS, incluyen el compuesto 2, el compuesto 3, el
compuesto 4, el compuesto 5, el compuesto 6, el compuesto 7, el
compuesto 8, el compuesto 9 y el compuesto 10. Estos compuestos
mostraron unas IC_{50} entre 1,5 nM y 159 nM.
El Compuesto 1 también mostró la inducción,
mediada por LPS, de IL-8 en células
HL-60 (de tipo macrófagos humanos). La inhibición de
la generación de IL-8 fue completa a
concentraciones de 1 nM y mayores de Compuesto 1 cuando se usó como
agonista LPS o lípido A.
Los compuestos de esta invención inhibieron de
forma similar la producción, inducida por LPS, de otras citoquinas
en sangre completa humana, incluso aunque algunas de estas
citoquinas se generaron varias horas después de la adición de LPS.
Por ejemplo, la IL-1\beta e IL-6
requieren cuatro o más horas para que se alcancen los niveles
máximos, mientras que la IL-8 alcanza niveles
máximos diez o más horas después de la adición de LPS. Usando los
métodos descritos anteriormente, los compuestos de esta invención
se añadieron a concentraciones entre 0 y 10 \muM, y se añadió LPS
a 10 ng/ml. La inhibición de la producción de TNF,
IL-1\beta, IL-6 e
IL-8 se midió como una función del tiempo tras la
adición de LPS. Se encontró también que esta inhibición de la
generación de citoquinas dependía de la concentración, pero, en
todos los casos, la supresión de todas las síntesis de citoquinas
fue >90% a concentraciones del compuesto 1 de 10 nM y mayores,
durante un tiempo de hasta 24 horas después de la adición de
LPS.
Aunque algunos de los compuestos de esta
invención se eliminan de forma profusamente rápida de la
circulación, su actividad disminuye con una semivida de
1-3 horas. Para mantener la eficacia antagonista,
esta desactivación rápida puede requerir una administración
continua. El estudio de esta desactivación ha conducido al
desarrollo de un ensayo para medir in vitro la desactivación
de fármacos en sangre completa humana. Esto se realiza preincubando
antagonistas de lípido A con sangre durante diversos períodos de
tiempo, seguido de la adición de la "exposición" a LPS, como
se describe anteriormente, de la incubación durante tres horas, y
de un ensayo para determinar las citoquinas liberadas. En la Figura
2 se muestra un esquema para este ensayo.
Mediante el uso de este ensayo, se puede
demostrar que B531, como se describe por Christ et al.,
Patente U.S. nº 5.530.113, "se desactiva" (es decir,
pierde actividad al aumentar el tiempo de preincubación). Como se
muestra en la Figura 3, el compuesto 1 también se desactiva, pero
su actividad superior y su menor velocidad de desactivación lo
hacen tan activo, después de 6 horas, como lo era B531 justo
después de su adición. Estos datos son la media de 7 experimentos
separados, realizados por triplicado.
La producción de TNF o de IL-6,
inducida por LPS, se inhibió mediante los compuestos de la presente
invención, en sangre completa o en macrófagos aislados de cobayas,
ratas y ratones. Se aislaron macrófagos de cobaya blanco Hartley
(Elm Hill Breeders, Chelmsford, MA) y de ratón C57BU6 (Jackson Labs,
Bar Harbor, ME), a partir del abdomen de los animales
sensibilizados. La sensibilización se logró mediante inyección
intraperitoneal de 2 mg de Bacillus Calmette Guerin (BCG; RIBI
Immunochemical Research, Inc., Hamilton, MT) a una concentración de
10 mg/ml en disolución salina fisiológica para ratones, y 2 mg de
BCG a una concentración de 2 mg/7 ml, en aceite mineral, para
cobayas. Tres días después de la inyección, los macrófagos
peritoneales se aislaron del abdomen de los animales mediante
técnicas estándares. Se dejó que las células se adhirieran a las
placas de cultivo durante dos a tres horas, y después se cultivaron
con medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal de ternera, y
se añadió LPS (concentración final de 10 ng/ml), como se describe
anteriormente. Para estudiar la inhibición, los compuestos de esta
invención (a una concentración entre 0 y 100 \muM) se añadieron
al medio de cultivo justo antes de la adición de LPS. Después de un
período de incubación de tres horas, se ensayaron mediante ELISA
los niveles de TNF y/o los niveles de IL-6 de
cobayas, ratones y ratas, o mediante bioensayo citolítico, descrito
en Lymphokines 2:235, 1981, para TNF liberado a partir de
macrófagos de cobaya. En macrófagos peritoneales de ratón, el
compuesto 1 proporcionó una inhibición eficaz (IC_{50} = 16 nM
para IL-6, y 20 nM para TNF, respectivamente), en
macrófagos de cobayas, la IC_{50} para la liberación de TNF fue
0,3 nM; y en macrófagos peritoneales de rata, la IC_{50} para la
liberación de TNF fue 11 nM.
Se utilizaron ratones sensibilizados con BCG
(Vogel et al., Immunology 124:2004-2009,
1980) como un sistema de ensayo in vivo para monitorizar los
efectos inhibidores de análogos de lípido A sobre (1) la producción
de TNF inducida por LPS, y (2) la letalidad inducida por LPS, según
lo siguiente.
Se sensibilizaron ratones C57BL/6 (más
arriba) machos de cinco semanas mediante inyección intravenosa,
en la vena de la cola, con 2 mg de BCG. Diez días después de la
inyección, se administró intravenosamente a través de la vena de la
cola de los ratones sensibilizados con BCG el LPS (más
arriba) de E. coli, en disolución de glucosa al 5% libre
de pirógenos (Otsuka Pharmaceuticals Inc. Tokio, Japón). El LPS se
administró a 1-3 \mug/ratón tanto para los
estudios de la producción de TNF como para los estudios de
mortalidad. El compuesto de ensayo se administró como un componente
de la disolución de LPS inyectada, a una concentración entre 3 y
300 \mug/ratón. Se obtuvo plasma una hora después de la inyección
de LPS, y se ensayó el TNF mediante el ensayo de ELISA descrito
anteriormente. La mortalidad que resulta del choque septicémico se
registró durante 36 horas después de la inyección de LPS.
Los compuestos de esta invención suprimieron
eficazmente la producción de TNF después de la administración de
LPS. El compuesto 10 y el compuesto 1 inhibieron eficazmente la
producción in vivo de TNF en ratones (ED_{50} = 5 y 10,6
\mug/ratón, respectivamente). El compuesto 2, el compuesto 3, el
compuesto 4, el compuesto 5, el compuesto 6, el compuesto 7, el
compuesto 8 y el compuesto 9 también inhibieron la producción de
TNF, con ED_{50} entre 10 y 200 \mug/ratón, dando los
compuestos 5, 6 y 7 valores de ED_{50} >100.
En experimentos paralelos llevados a cabo en
cobayas, estos análogos también fueron inhibidores eficaces de la
producción in vivo de TNF inducida por LPS (valores de
ED_{50} óptimos entre 2,3 y 6,1 \mug/cobaya, para el compuesto
1, el compuesto 7 y el compuesto 10).
Claims (9)
1. Uso de un compuesto antiendotoxínico para la
preparación de una composición farmacéutica destinada a la
prevención y tratamiento de la infección bacteriana pulmonar o la
exposición pulmonar sintomática a endotoxina, en un paciente, en el
que dicha composición farmacéutica se administra a dicho paciente
mediante inhalación, en el que dicho compuesto antiendotoxínico es
un análogo de Lípido A, y en el que dicho análogo de Lípido A tiene
la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona de
entre el grupo que consiste
en
y
en las que cada uno de J, K y Q,
independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o ramificado; L
es O, NH, o CH_{2}; M es O o NH; y G es NH, O, S, SO, o
SO_{2};
R^{2} es alquilo de C5 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo de C5 a C18 lineal o ramificado,
y
en las que E es NH, O, S, SO, o
SO_{2}; cada uno de A, B y D, independientemente, es alquilo de
C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo de C4 a C20 lineal o ramificado, y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de U y V,
independientemente, es alquilo de C2 a C15 lineal o ramificado, y W
es hidrógeno o alquilo de C1 a C5 lineal o
ramificado;
R_{A} es R^{5} o
R^{5}-O-CH_{2}-, seleccionándose
R^{5} de entre el grupo que consiste en hidrógeno, J',
-J'-OH, -J'-O-K',
-J'-O-K'-OH, y
-J'-O-PO(OH)_{2}, en
los que cada uno de J' y K', independientemente, es alquilo de C1 a
C5 lineal o ramificado;
R^{6} se selecciona de entre el grupo que
consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi de C1 a C5, y aciloxi de C1 a
C5;
A^{1} y A^{2}, independientemente, se
seleccionan de entre el grupo que consiste en
OH,
-- O --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH,O -- Z -- O --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH,Z --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH,y
O -- Z --
CO_{2}H
en las que Z es alquilo de C1 a C10
lineal o
ramificado;
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho
análogo de Lípido A tiene la estructura:
3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto antiendotoxínico se administra en una formulación
nebulizada.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto antiendotoxínico se administra en una formulación en
aerosol.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que se
administra entre 1 \mug y 24 mg de dicho compuesto
antiendotoxínico a dicho paciente, en una dosis única.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que se
administran entre 5 y 150 \mug de dicho compuesto
antiendotoxínico a dicho paciente, en una dosis única.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que se
administran entre 10 y 100 \mug de dicho compuesto
antiendotoxínico a dicho paciente, en una dosis única.
8. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto antiendotoxínico en una formulación en aerosol o
nebulizada, en la que dicho compuesto antiendotoxínico es un
análogo de líquido A, y en la que dicho análogo de líquido A tiene
la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona de
entre el grupo que consiste
en
y
en las que cada uno de J, K y Q,
independientemente, es alquilo de C1 a C15 lineal o ramificado; L
es O, NH, o CH_{2}; M es O o NH; y G es NH, O, S, SO, o
SO_{2};
R^{2} es alquilo de C5 a C15 lineal o
ramificado;
R^{3} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo de C5 a C18 lineal o ramificado,
y
en las que E es NH, O, S, SO, o
SO_{2}; cada uno de A, B y D, independientemente, es alquilo de
C1 a C15 lineal o
ramificado;
R^{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo de C4 a C20 lineal o ramificado, y
en la que cada uno de U y V,
independientemente, es alquilo de C2 a C15 lineal o ramificado, y W
es hidrógeno o alquilo de C1 a C5 lineal o
ramificado;
R_{A} es R^{5} o
R^{5}-O-CH_{2}-, seleccionándose
R^{5} de entre el grupo que consiste en hidrógeno, J',
-J'-OH, -J'-O-K',
-J'-O-K'-OH, y
-J'-O-PO(OH)_{2}, en
los que cada uno de J' y K', independientemente, es alquilo de C1 a
C5 lineal o ramificado;
R^{6} se selecciona de entre el grupo que
consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi de C1 a C5, y aciloxi de C1 a
C5;
A^{1} y A^{2}, independientemente, se
seleccionan de entre el grupo que consiste en
OH,
-- O --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH,O -- Z -- O --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH,Z --
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH,y
O -- Z --
CO_{2} --
H
en las que Z es alquilo de C1 a C10
lineal o
ramificado;
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que dicho análogo de Lípido A tiene la
estructura:
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