ES2308536T3 - Glicosidos polisulfatados y sales de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 independientemente entre sí, son alquilo C1 - 4, grupos -SO3H, Beta-glicosilo polisulfatado o diglicosilo polisulfatado, con la condición de que por lo menos uno de R 1 a R 6 es un grupo Beta-glicosilo polisulfatado o un grupo diglicosilo polisulfatado, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Glicósidos polisulfatados y sales de los
mismos.
La presente invención se refiere a glicósidos, a
las sales de los mismos y a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos glicósidos como ingredientes activos. Además la
presente invención proporciona un procedimiento destinado a evitar,
tratar o aliviar los síntomas de los trastornos inflamatorios agudos
y crónicos de los sistemas respiratorios de los mamíferos,
incluyendo el asma y las patologías relacionadas con el asma.
La inflamación es un proceso en cascada de
múltiples etapas, pudiendo una parte cualquiera de la misma ser el
objetivo potencial de intervención terapéutica. Brevemente, la
inflamación comprende la infiltración de células inmunológicamente
competentes del sistema inmune (por ejemplo, eosinófilos,
mastocitos, linfocitos T activados) en el lugar del daño en el que
éstas, junto con las células residentes, liberan sustancias
bioactivas mediadoras (por ejemplo, histamina, proteasas, una
multiplicidad de citoquinas y quimioquinas), que incrementan la
permeabilidad de los vasos sanguíneos vecinos, atraen y estimulan
las células vecinas. La permeabilidad alterada de los vasos resulta
en la producción de fluido exudado en el lugar del daño, seguido de
la entrada adicional de leucocitos reactivos y su eventual
penetración en la zona dañada. (Para una visión general, véase
Trowbridge and Emling, Inflammation: A review of the Process,
Quintessence Pub. Co.,1997). La secreción de colágeno y mucosidad
por las células residentes y la proliferación de las mismas (músculo
liso y células epiteliales o fibroblastos estimulados por los
mediadores liberados) establece la extensión de las alteraciones
patológicas (es decir, la obstrucción de las vías respiratorias) y
contribuye a su desarrollo.
La inflamación está asociada a una multiplicidad
de trastornos pulmonares que comprenden, por ejemplo, asma
bronquial intrínseca o extrínseca, cualquier enfermedad inflamatoria
pulmonar, bronquitis crónica o aguda, reacciones pulmonares
inflamatorias secundarias a la bronquitis crónica, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, así como
trastornos pulmonares en los que los leucocitos pueden tener una
función que comprende, pero sin que ello sea limitativo, fibrosis
pulmonar idiopática y cualquier otra enfermedad pulmonar autoinmune.
El asma es una de las formas de inflamación pulmonar más común que
afecta a las vías respiratorias grandes y pequeñas de los pulmones.
Afecta a entre el 5 y el 10% de la población humana, produciendo
aproximadamente 27 millones de visitas de pacientes, la pérdida de
6 millones de días de trabajo y 90,5 millones de días de actividad
reducida por año. La morbidez y mortalidad del asma crece
mundialmente (Plaut y Zimmerman, "Allergy and mechanisms of
hypersensitivity" en Fundamental Immunology, 3ª Ed., Paul
(ed.), Raven Press, New York, en 1399 (1993).
Los tratamientos antiasmáticos convencionales se
basan en evitar estrictamente todos los alérgenos estimulantes, lo
que es inherentemente difícil de lograr, y en regímenes terapéuticos
a base de agentes farmacológicos con efectos secundarios nocivos y
propiedades farmacocinéticas subóptimas. Los agonistas
\beta2-adrenérgicos utilizados con el fin de
tratar los broquioespasmos no tienen efecto sobre la inflamación de
las vías respiratorias o la hiperreactividad bronquial [Palmer
et al., New Engl. J. Med., 331:1314 (1994)]. Además,
la utilización regular o prolongada de los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos está asociada con un mal
control del asma, el incremento de la hiperrespuesta de las vías
respiratorias a los alérgenos, y una protección reducida contra la
bronquio constricción [Bhagat et al., Chest, 108:1235
(1995)]. Además, se sospecha que la utilización crónica de los
agentes \beta_{2}-adrenérgicos solos, debido a
que producen regulación negativa de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos, empeora la
hiperreactividad bronquial. La teofilina (una metilxantina
antiasmática) se caracteriza por la variabilidad sustancial de su
absorción y eliminación. Los corticoesteroides, aunque
relativamente seguros para los pacientes adultos, son tóxicos para
los niños, produciendo supresión adrenal y una densidad ósea y
crecimiento reducidos [Woolock et al., Am. Respir. Crit.
Care Med., 153:1481 (1996)]. Cromolyn, utilizado con el fin de
evitar los episodios asmáticos, es efectivo para prevenir una
reacción asmática solamente si se administra antes de un ataque
[Volcheck et al., Postgrad. Med., 104(3):127
(1998)]. Los antihistamínicos ocasionalmente evitan o abortan los
episodios asmáticos alérgicos, particularmente en los niños, pero
frecuentemente solamente son parcialmente efectivos debido a que las
histaminas son solamente unos de los mediadores asociados a la
inflamación [Cuss, "The Pharmacology of antiasthma
medications", en Asthma as an Inflammatory desease,
O'Byrne, Ed., Dekker, Inc., New York, en 199(1990)] y
O'Byrne, "Airway inflammation and asthma", en Asthma as an
inflammatory disease, O'Byrne, Ed., Dekker, Inc., New York, NY,
143 (1990)].
Así, las modalidades de fármacos actuales sufren
múltiples dificultades. En general, la duración de la actividad de
los agentes convencionales es relativamente corta y pueden ser
parcial o totalmente inefectivos cuando se administran después de
que tiene lugar el desafío con el antígeno. Además, debido a los
serios efectos adversos asociados a la utilización de agentes tales
como los agonistas \beta_{2}-adrenérgicos y los
corticoesteroides, los márgenes terapéuticos de seguridad con
dichos agentes son relativamente estrechos y los pacientes que
utilizan dichos agentes deben ser seguidos cuidadosamente (ver, por
ejemplo, WO 94/06783, WO 99/06025, patentes US nº 5.690.910 y nº
5.980.865). Además, en un estudio clínico reciente de
corticoesteroides inhalados, solamente se produjo una mejoría
transitoria de la función de las vías respiratorias en niños
asmáticos de entre 5 y 11 años de edad, después de un primer año de
terapia, con regresión a la observada con placebo durante los
siguientes 3 años [The childhood asthma management program research
group, N. Engl. J. Med., 343:1054 (2000)]. Esta regresión se
puede explicar mejor mediante los cambios remodeladores
(característica del asma) que tienen lugar en las vías aéreas que
son refractarias a los corticoesteroides [Davies, Curr. Opin.
Allergy Clin. Immunol., 1:67 (2001)].
Se conoce por la bibliografía relevante, que
ciertas mezclas de disacáridos polisulfatados - con estructuras muy
relacionadas a las de la presente invención y que se sintetizaron
mediante tratamiento con ácido nitroso de productos naturales tales
como por ejemplo la heparina o el sulfato de heparina, seguido de
reducción con borohidruro y a continuación sulfatación de las
muestras parcialmente purificadas [US nº 5.690.910; US nº 5.980.865
y WO 02/083700]- despliegan un notable efecto antiinflamatorio en
diferentes modelos de asma.
Los documentos WO 95/34313 y WO 94/14849 dan a
conocer asimismo (poli)sacáridos sulfatados pero para
utilizaciones diferentes.
La presente invención se refiere a nuevos
glicósidos y a procedimientos de preparación de dichos compuestos y
a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, con
estructuras químicas bien definidas, que poseen propiedades
farmacológicas más favorables y menos efectos secundarios
indeseables, que los antiasmáticos conocidos. La presente invención
se refiere asimismo a procedimientos destinados al tratamiento de
los pacientes que necesitan un tratamiento que comprende la
administración de los nuevos glicósidos y composiciones de dichos
glicósidos a dichos pacientes.
Según los hechos anteriormente mencionados, la
presente invención se refiere a nuevos glicósidos polisulfatados de
fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son
alquilo C_{1-4}, -SO_{3}H,
\beta-glicosilo polisulfatado o diglicosilo
polisulfatado, con la condición de que por lo menos uno de los
R^{1}-R^{6} sea un
\beta-glicosilo polisulfatado o un grupo
diglicosilo polisulfatado o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable"
comprende, por ejemplo, sales alcalinas y sales de metales
alcalinotérreos y cualquier otro contraión o contraiones
farmacéuticamente aceptables asociados con uno o más de los grupos
sulfato de las
moléculas.
Debido a que los cuatro átomos de carbono
secundario del azúcar-alcohol representan centros
quirales, evidentemente, todos los estereoisómeros (alitol,
galactitol, iditol, manitol, glucitol y talitol) así como también
los enantiómeros D y L de los mismos están comprendidos en la
fórmula (I). En la presente memoria el término "isómero"
comprende todos estos compuestos y las variaciones de los mismos en
el compuesto de fórmula (I).
El significado de grupo glicosilo sulfatado
puede ser cualquier molécula de pentopiranosa o hexopiranosa con
configuraciones opcionales, uno o más de cuyos grupos hidroxilo se
encuentra presente como un éster O-sulfato y la
parte de azúcar está unida a la aglicona con su átomo de carbón
anomérico mediante un enlace \alpha o \beta. El grupo glicosilo
no sulfatado comprende todos los grupos hidroxilo o las versiones
protegidas de los mismos. Los compuestos
no-sulfatados son de utilidad como intermedios para
producir los compuestos sulfatados descritos en la presente
memoria.
memoria.
Grupo diglicosilo polisulfatado se refiere a una
molécula cualquiera de pentopiranosa o hexopiranosa con
configuraciones opcionales, uno de cuyos grupos hidroxilo está
glicosilado con otra molécula de pentopiranosa o hexopiranosa con
configuración opcional, y todos los grupos hidroxilo de la unidad
diglicosílica así formada se encuentran presentes como ésteres de
O-sulfato y la parte de azúcar está unida a la
aglicona por su carbono amomérico mediante un enlace \alpha- o
\beta-.
Todos los estereoisómeros posibles
(arabino-, lixo-, ribo- y xilo-) se
encuentran comprendidos en la estructura de las pentosas, así como
también los enantiómeros D- y L- de las mismas. De modo semejante,
todos los estéreo isómeros (alo-, altro-, galacto-,
gluco-, gulo-, ido-, mano- y talo-) están
comprendidos en la estructura de las hexosas, así como también los
enantiómeros D- y L- de las mismas. El término "isómero"
comprende todos estos compuestos y variaciones de los compuestos de
fórmula (I).
Grupo alquilo C_{1-4} se
refiere a un grupo metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, ter-butilo,
preferentemente un grupo metilo.
Las sales de metal alcalino de los compuestos de
la presente invención se refieren a sales de Na, K o Li, mientras
que las sales preferidas de los metales alcalinotérreos son las
sales de Mg y Ca.
Los compuestos de fórmula (I), así como las
sales de metal alcalino y alcalinotérreo de las mismas, en las que
R^{1} se refiere a un grupo glicosilo o diglicosilo polisulfatado
y R^{2}-R^{6} son -SO_{3}H, representan un
grupo preferido de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), así como las
sales alcalinas y alcalinotérreas de los mismos, en los que R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son -SO_{3}H y R^{3} se
refieren a un grupo glicosilo o diglicosilo polisulfatados,
representan otro grupo de compuestos preferidos de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I), así como las
sales alcalinas y alcalinotérreas de los mismos, en los que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} es -SO_{3}H y R^{4} se
refieren a un grupo glicosilo o diglicosilo polisulfatado,
representan otro grupo de compuestos preferidos de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I), así como las
sales alcalinas y alcalinotérreas de los mismos, en los que R^{1}
y R^{3} se refieren a un grupo glicosilo polisulfatado y R^{2},
R^{4}, R^{5} y R^{2} se refieren a -SO_{3}H, representan
otro grupo de compuestos preferidos de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), así como las
sales alcalinas y alcalinotérreas de los mismos, en los que R^{1}
y R^{6} se refieren a un grupo glicosilo o diglicosilo
polisulfatados y R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
-SO_{3}H, representan otro grupo preferido de compuestos de la
presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), así como las
sales alcalinas y alcalinotérreas de los mismos, en los que R^{1}
se refiere a un grupo glicosilo o diglicosilo polisulfatados,
R^{3} y R^{4} son un grupo alquilo C_{1-4},
mientras que R^{2}, R^{5} y R^{6} se refieren a -SO_{3}H,
representan otro grupo preferido de compuestos de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I), así como las
sales alcalinas y alcalinotérreas de los mismos, en los que R^{1}
y R^{6} son un grupo glicosilo o diglicosilo polisulfatados,
R^{3} y R^{4} se refieren a un grupo alquilo
C_{1-4}, mientras que R^{2} y R^{5} se
refieren a -SO_{3}H, representan otro grupo preferido de
compuestos de la presente invención.
Los representantes especialmente preferidos de
los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son -sin
limitaciones- los siguientes:
sal nonapotásica de
2,3,4,5,6-penta-O-sulfato-1-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-manitol,
sal nonapotásica de
1,2,3,4,5-penta-O-sulfato-6-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
sal nonapotásica de
2,3,4,5,6-penta-O-sulfato-1-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
sal nonapotásica de
1,2,4,5,6-penta-O-sulfato-3-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
sal nonapotásica de
1,2,3,5,6-penta-O-sulfato-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\alpha-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
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1,2,3,5,6-penta-O-sulfato-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
sal nonapotásica de
1,2,3,5,6-penta-O-sulfato-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-galactopiranosil)-D-glucitol,
sal dodecapotásica de
2,4,5,6-tetra-O-sulfato-1,3-bis-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
sal dodecapotásica de
2,4,5,6-tetra-O-sulfato-1,6-bis-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-manitol,
sal octadeca potásica de
2,4,5,6-tetra-O-sulfato-1,6-bis-O-(2,3,4,2',3',4',6'-hepta-O-sulfato-\beta-gentiobiopiranosil)-D-manitol,
sal dodecapotásica de
2,3,4,5,6-penta-O-sulfato-1-O-(2,3,4,2',3',4',6'-hepta-O-sulfato-\beta-gentiobiopiranosil)-D-manitol,
\newpage
sal heptapotásica de
3,4-di-O-metil-2,5,6-tri-O-sulfato-1-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-manitol,
sal decapotásica de
3,4-di-O-metil-2,5-di-O-sulfato-1,6-bis-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-manitol,
sal decapotásica de
3,4-di-O-metil-2,5,6-tri-O-sulfato-1-O-(2,3,4,2',3',4',6'-hepta-O-sulfato-\beta-gentiobiopiranosil)-D-manitol,
sal hexadecapotásica de
3,4-di-O-metil-2,5-di-O-sulfato-1,6-bis-O-(2,3,6,2',3',4',6'-hepta-O-sulfato-\beta-lactosil)-D-manitol,
sal octapotásica de
2,3,4,5,6-penta-O-sulfato-1-O-(2,3,4-tri-O-sulfato-\alpha-D-arabinopiranosil)-D-manitol,
sal octapotásica de
2,3,4,5,6-penta-O-sulfato-1-O-(2,3,4-tri-O-sulfato-\beta-D-xilopiranosil)-D-manitol,
sal dodecapotásica de
2,4,5,6-tetra-O-sulfato-1,6-bis-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-galactitol,
y
sal nonasódica de
1,2,4,5,6-penta-O-sulfato-3-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} independientemente entre sí,
se refieren a un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, grupo glicosilo o diglicosilo y por lo
menos uno de entre R^{7} a R^{12} es un grupo glicosilo o
diglicosilo- mediante la transformación de sus grupos hidroxilo
libres en ésteres de sulfato utilizando procedimientos
conocidos.
Se puede utilizar trióxido de sulfuro o un
aducto del mismo formado con una base orgánica (por ejemplo
trietilamina o piridina) o con dimetilformamida como reactivo en la
preparación de ésteres de O-sulfato.
Opcionalmente los ésteres de los ácidos
monofuncionales obtenidos mediante los procedimientos anteriores se
pueden transformar en sales, por ejemplo, con acetatos alcalinos o
alcalinotérreos. Después de purificadas, las sales se pueden
obtener mediante liofilización, precipitación o cristalización.
Algunos de los compuestos de fórmula (II),
utilizados como materias primas en los procedimientos anteriores
para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante los
siguientes procedimientos conocidos:
Los compuestos de fórmula (II), en los que uno
de entre R^{7} y R^{8} representan un grupo glicosilo y el otro
representa un átomo de hidrógeno, así como
R^{9}-R^{12} representan átomos de hidrógeno, se
pueden sintetizar, por ejemplo, mediante la utilización de un
compuesto de fórmula (III) o (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X se refiere a un átomo
de halógeno, grupos tricloroacetimidato o feniltio y
R^{13}-R^{19} representan un éster alifático o
aromático o un grupo éter- como molécula donante y un compuesto de
fórmula
(V),
en la que R^{20} y R^{21}
representan átomos de hidrógeno, R^{22}-R^{25}
representan grupos protectores de tipo éter, como aceptor y la
glicosilación se realiza en presencia de activadores adecuados. A
continuación los grupos protectores se eliminan del compuesto de
fórmula (V) así obtenido - en el que
R^{22}-R^{25} representa un grupo protector de
tipo éter, mientras que uno de entre R^{20} y R^{21} representa
un grupo glicosilo protegido y el otro es un átomo de
hidrógeno.
Según otro procedimiento, un compuesto de
fórmula (V) se utiliza como aceptor en la reacción anterior, en la
que R^{20} y R^{22} representan un átomo de hidrógeno, mientras
que R^{21}, R^{23}, R^{24} y R^{25} representan grupos
protectores de tipo éter, a continuación se eliminan los grupos
protectores del compuesto de fórmula (V) así obtenido - en la que
R^{21}, R^{23}, R^{24} y R^{25} son grupos protectores de
tipo éter, R^{20} representa un grupo glicosilo protegido y
R^{22} es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (II), en la que
R^{7} y R^{9} representan un grupo glicosilo, mientras que
R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan un átomo de
hidrógeno, se pueden sintetizar, por ejemplo, realizando una
glicosilación según el procedimiento b) pero utilizando la molécula
donante en exceso y se eliminan los grupos protectores del
compuesto de fórmula general (V) así obtenido - en el que R^{20} y
R^{22} representan grupos glicosilo protegidos y R^{21},
R^{23}, R^{24} y R^{25} son grupos protectores de tipo
éter.
Los compuestos de fórmula (II), en los que uno
de entre R^{7} y R^{8} representan un grupo diglicosilo, el
otro un átomo de hidrógeno, y R^{9}-R^{12}
representan átomos de hidrógeno, se pueden sintetizar, por ejemplo,
utilizando un compuesto de fórmula (VI) o (VII)
en las que X representa un átomo de
halógeno, un grupo tricloroacetimidato o feniltio y
R^{26}-R^{32} representan un éster alifático o
aromático o un grupo éter- como molécula donante y un compuesto de
formula (V), en la que R^{20} y R^{21} representan un átomo de
hidrógeno, R^{22}-R^{25} representan grupos
protectores de tipo éter, como aceptor y la glicosilación se realiza
en presencia de los activadores apropiados. A continuación se
escinden los grupos protectores del compuesto así formado de fórmula
general (V) en la que R^{22}-R^{25} son grupos
protectores de tipo éter, mientras que uno de entre R^{20} y
R^{21} representan uno un grupo glicosilo protegido y el otro un
átomo de
hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (II), en los que
R^{7} representa un grupo diglicosilo, se pueden sintetizar, por
ejemplo, mediante la utilización de un compuesto de fórmula (V), en
la que R^{20} y R^{25} son átomos de hidrógeno, R^{21} y
R^{24} representan grupos protectores de tipo éster, mientras que
R^{22} y R^{23} son grupos protectores de tipo éter, como
aceptor en la reacción anterior, a continuación se escinden los
grupos protectores del compuesto de fórmula (V) así obtenido- en el
que R^{21} y R^{24} representan grupos protectores de tipo
éster, mientras que R^{22} y R^{23} son grupos protectores de
tipo éter, R^{20} representa un grupo diglicosilo protegido y
R^{25} es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (II), en los que
R^{7} y R^{12} representan grupos diglicosilo y
R^{8}-R^{11} representan átomos de hidrógeno,
se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante la utilización de un
compuesto de fórmula (VI) o (VII), - en la que X representa un
átomo de halógeno, un grupo tricloroacetimidato o feniltio y
R^{26}-R^{32} representan grupos éster
alifáticos o aromáticos o grupos éter - como molécula donante en
exceso y un compuesto de fórmula (V), en el que R^{20} y R^{25}
representan un átomo de hidrógeno, R^{21} y R^{24} representan
grupos protectores de tipo éster, mientras que R^{22} y R^{23}
son grupos protectores de tipo éter, como aceptor y la
glicosilación se realiza en presencia de los activadores adecuados.
A continuación se escinden los grupos protectores del compuesto de
fórmula (V) así obtenido- en el que R^{21} y R^{24} son grupos
protectores de tipo éster. R^{22} y R^{23} representan grupos
protectores de tipo éter, mientras que R^{20} y R^{25} son
grupos diglicosilo protegidos.
En las reacciones de glicosilación anteriores se
pueden utilizar como activador sales de mercurio o plata, eterato
dietílico de trifluoruro de boro, N-iodosuccinimida
y ácido trifluorometansulfónico o mezclas de los dos últimos.
La escisión de los grupos protectores se puede
realizar mediante hidrólisis ácida o reducción en presencia de un
catalizador en el caso de los éteres y acetales, mientras que en el
caso de los ésteres se puede utilizar el método de Zemplén
(transesterificación catalizada por bases) o hidrólisis en presencia
de álcali.
Ac = acetil
Bz = benzoil
Me = metil
Ph = fenil
NIS = N-iodosuccinimida
TfOH = ácido trifluorometansulfónico
Tal como se utiliza en la presente memoria, las
formas singulares "un", "una" y "el", "la"
específicamente comprenden también las formas plurales del término
al que se refieren, a menos que se especifique de otro modo. Por
ejemplo, la referencia a "un modulador" comprende mezclas de
moduladores.
Tal como se utiliza en la presente memoria, ya
sea en una frase de transición o en el cuerpo de las
reivindicaciones, los términos "comprende" y
"comprendiendo" se deben interpretar con un significado amplio.
Es decir, los términos se deben interpretar sinónimamente con
frases tales como "con por lo menos" o "comprendiendo por lo
menos". Cuando se utiliza en el contexto de un procedimiento, el
término "comprendiendo" significa que el procedimiento
comprende por lo menos las etapas descritas, pero puede comprender
etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un
compuesto o composición, el término "comprendiendo" significa
que el compuesto o composición comprende por lo menos la
característica o componentes descritos, pero puede comprender
también características o componentes adicionales.
El término "aproximadamente" en la presente
memoria significa en las cercanías de, en la región de, grosso
modo, o alrededor de. Cuando se utiliza el término
aproximadamente en conjunción con un rango numérico, modifica dicho
rango extendiendo los márgenes superior e inferior del valor
numérico descrito. En general, el término "aproximadamente" se
utiliza en la presente memoria con el fin de modificar un valor
numérico por encima y por debajo del valor descrito mediante una
oscilación del 20%.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se indique específicamente, la palabra "o" se utiliza
en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido
"exclusivo" de "esto/o esto".
Tal como se utiliza en la presente memoria, los
términos "tratando" o "tratamiento" se utilizan con el fin
de indicar la reducción, alivio, prevención, inhibición del
desarrollo y/o reversión de los síntomas de un trastorno. Las
condiciones que se deben tratar mediante los procedimientos y
composiciones de la presente invención comprenden cualquier
trastorno que se caracteriza por los trastornos inflamatorios agudos
y crónicos de las vías respiratorias o comprende los mismos. Por
consiguiente, los términos "trastorno inflamatorio" o
"trastornos inflamatorios de las vías respiratorias" comprenden
una enfermedad pulmonar cualquiera, comprendiendo el asma, asma
bronquial intrínseca o extrínseca, bronquitis aguda crónica, rinitis
alérgica, reacciones inflamatorias pulmonares y reacciones
estructurales secundarias a la bronquitis crónica, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar. La presente
invención también es de utilidad para los trastornos pulmonares en
los que pueden tener una función los leucocitos y la remodelación de
las vías aéreas comprendiendo, pero sin que ello sea limitativo, la
fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades pulmonares
autoinmunes.
El término "asma" se refiere a un trastorno
de origen alérgico, cuyos síntomas comprenden una respiración
laboriosa paroxística o continua acompañada de silbido, sensación de
constricción en el pecho y frecuentemente ataques de tos o
sofocación. El término "patología relacionada con el asma" se
refiere a un trastorno cuyos síntomas son predominantemente de
naturaleza inflamatoria asociados a broquioespasmo. Por
consiguiente, tanto el asma como las patologías relacionadas con el
asma se caracterizan por síntomas que comprenden el estrechamiento
de las vías respiratorias, debido, en múltiple grado a la
contracción (espasmo) de la musculatura lisa edema de la mucosa,
que comprende la de las vías aéreas superiores y mucosidad en el
lumen de los bronquios y bronquiolos. Los ejemplos representativos
no limitativos de "patologías relacionadas con el asma"
comprenden las condiciones no-asmáticas
caracterizadas por la hiperrespuesta de las vías respiratorias (por
ejemplo, bronquitis crónica, enfisema, fibrosis quística y estrés
respiratorio).
Las composiciones y procedimientos descritos en
la presente memoria están ejemplificados por el asma. Sin embargo,
la presente invención no se debe considerar limitada a esta
enfermedad pulmonar en particular. El asma ofrece la ventaja de
haber sido extensamente estudiada y proporciona múltiples modelos
aceptados para evaluar la presente invención. Se sabe que la
sensibilización y el estímulo por alérgeno conducen a la
hiperrespuesta de las vías respiratorias a múltiples agonistas. En
consecuencia, la acetilcolina, conocida como agente espasmogénico,
es capaz de inducir mayores contracciones de las células musculares
en los tejidos obtenidos de la tráquea de animales sacrificados
(que han sido sensibilizados para provocar la hiperrespuesta de las
vías respiratorias) que de los animales control después del
estímulo con alérgenos [Tokuoka et al., Br. J. Pharmacol.,
134:1580 (2001); Nakata et al., Int. Immunol.,
13:329 (2001); Emala y Hirshman, Mongr. Allergy, 33:35
(1996)].
La característica más prominente del asma es el
broquioespasmo, o el estrechamiento de las vías respiratorias. Los
pacientes asmáticos sufren una contracción prominente de los
músculos lisos de las vías respiratorias grandes y pequeñas, una
producción incrementada de mucosidad e incremento de la inflamación
(Plaut y Zimmerman, supra). La respuesta inflamatoria en el
asma es típica de los tejidos cubiertos de mucosa y se caracteriza
por vasodilatación, exudación de plasma, reclutamiento de células
inflamatorias tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos,
linfocitos y eosinófilos en los lugares de inflamación y por la
liberación de mediadores inflamatorios por las células de los
tejidos residentes (por ejemplo, mastocitos o células epiteliales de
las vías respiratorias) o por la migración de las células
inflamatorias [Hogg, "Pathology of asthma", en Asthma as an
inflammatory disease, O'Byrne (ed.), Marcel Dekker, Inc., New
York, NY. en 1(1990)]. El asma se puede disparar por una
multiplicidad de causas tales como reacciones alérgicas, una
reacción secundaria a una infección, la exposición industrial u
ocupacional, ingestión de ciertos productos químicos o fármacos,
ejercicio [Hargreave et al., J. Allergy Glin. Immunol.,
83:1013 (1986)].
Los compuestos de fórmula (I) según la presente
invención han resultado también efectivos para la reducción de la
producción de mucosidad de las células del epitelio bronquial y para
inhibir la proliferación de las células de músculo liso mediada por
factores de crecimiento.
Un incremento en la hiperreactividad bronquial
(AHR), la característica de una forma más grave del asma, se puede
inducir tanto mediante estímulos antigénicos como no antigénicos de
las vías respiratorias. La fase tardía de la respuesta y la
hiperreactividad del asma inducido alérgicamente han sido asociados
al reclutamiento de leucocitos y en particular de eosinófilos, en
el tejido pulmonar inflamado [Abraham et al., Am. Rev.
Respir. Dis., 138:1565 (1988)]. Los eosinófilos liberan
múltiples mediadores de la inflamación que comprenden
15-HETE, los leucotrienos C4, PAF, proteínas
catiónicas, peroxidasa eosinofílica.
Los términos "antígeno" y "alérgeno"
se utilizan de modo intercambiable con el fin de describir aquellas
moléculas, tales como polvo o polen que pueden inducir una reacción
alérgica y/o inducir síntomas de asma en los individuos que sufren
asma. Así, un individuo asmático "estimulado" con un alérgeno o
un antígeno está expuesto a una cantidad suficiente de alérgeno o
antígeno para inducir una respuesta asmática. Se ha descubierto que
los compuestos de fórmula (I) según la presente invención son
efectivos para el tratamiento de AHR después de la sensibilización
con ovoalbúmina y el estímulo antigénico. Más adelante se demuestra
la actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) de la
presente invención en diferentes modelos animales.
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Modelo
1
La inflamación de las vías respiratorias puede
conducir a la hiperreactividad bronquial, que es una característica
del asma.
Se sensibilizaron activamente ratas marrones
noruegas (BN) a la ovoalbúmina (OA) mediante una inyección
subcutánea de 0,5 ml de mezcla de gel OA/Al(OH)_{3}
(2 mg OA + 10 g Al(OH)_{3}/100 ml disolución salina)
en el día 1 con inyecciones subcutáneas posteriores (10 mg OA + 10
g Al(OH)_{3}/100 ml disolución salina) en los días
14 y 21. En el día 28, los animales recibieron el compuesto descrito
en el Ejemplo 4 intratraquealmente (dosis de 0,01; 0,1 ó 1,0 mg/kg)
2 horas antes del estímulo con el antígeno. El estímulo con antígeno
se realizó mediante inhalación de ovoalbúmin nebulizada (1%
disolución de antígeno administrado en un sistema de inhalación TSE
durante 1 hora). Los animales se sacrificaron 48 horas post
estimulación con antígeno y se extrajeron las tráqueas a un baño de
órganos.
Se permitió que las tráqueas disecadas se
equilibrasen durante 30 minutos antes de medir las curvas de
respuesta espasmogénica a la acetilcolina (Ach) de las
tráqueas.
Tal como se indica en la Tabla 1, la
estimulación con ovoalbúmina de los animales sensibilizados en este
modelo provocó una hiperreactividad significativa a la
acetilcolina, cuando la respuesta al agente espasmogénico se
determinó 48 h después del estímulo con antígeno. El compuesto
descrito en el Ejemplo 4 a una dosis de 0,01 mg/kg, produjo esta
elevación de vuelta hasta casi el nivel control.
Modelo
2
En un animal sensibilizado, el estímulo con
alérgeno provoca la producción de mucus por las células epiteliales
de las vías aéreas, que es una característica del asma alérgica.
Se trataron ratas BN sensibilizadas
intratraquealmente con múltiples dosis (0,01 a 1,0 mg/kg) del
compuesto descrito en el Ejemplo 4, dos horas antes del estímulo
con el antígeno, utilizando un protocolo semejante al descrito en
el Modelo 1. Se recogieron los pulmones 48 horas después del
estímulo y se fijaron en 8% formaldehído en tamponado con fosfato.
Las muestras se procesaron a continuación para histoquímica.
Rutinariamente, se tiñeron secciones de 5 \mum con reactivo de
ácido-periódico-Schiff (PAS) y se
contratiñeron con hematoxilina-eosina. En las
secciones se contó cada una de las células epiteliales de toda la
preparación de las vías aéreas, a un aumento de 400X. El número de
células epiteliales PAS(+) (productoras de mucus) se expresó como la
proporción respecto al número total de células epiteliales.
Tal como se muestra en la Tabla 2, la
estimulación con alérgeno estimula la producción de mucus por las
células epiteliales de las vías aéreas (control vs estímulo). El
compuesto redujo significativamente el número de células PAS(+) a
la dosis más elevada aplicada.
Modelo
3
En un animal sensibilizado el estímulo con
antígeno, como consecuencia del desarrollo de un proceso
inflamatorio, aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos
resultando en la exudación de plasma alrededor de la periferia del
sistema vascular.
Se trataron intratraquealmente ratas BN
sensibilizadas con múltiples dosis (0,01 a 1,0 mg/kg) del compuesto
descrito en el Ejemplo 4, dos horas antes de la estimulación con
antígeno, utilizando un protocolo similar al descrito en el Modelo
1. Se recogieron los pulmones 48 h después del estímulo y se fijaron
en 8% formaldehído tamponado con fosfato. A continuación se
procesaron las muestras para histoquímica de rutina. Secciones de 5
\mum de grosor se tiñeron con reactivo
ácido-periódico-Schiff (PAS) y se
contratiñeron con hematoxilina-eosina. En las
secciones de 5 \mum, se determinó el área de tejido conectivo
alrededor del sistema vascular y se expresó como la razón respecto
al área del propio vaso sanguíneo correspondiente.
Tal como se muestra en la Tabla 3, el estímulo
con alérgeno produce edema alrededor del sistema vascular, cuya
extensión se redujo significativamente incluso a las menores dosis
del compuesto examinado.
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Modelo
4
Los glicósidos de la presente invención,
dependiendo de su estructura química, inhiben la unión del
inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) a
su receptor en las preparaciones de membranas microsómicas. Debido a
que IP3 es una molécula mensajera que tiene una función distinguida
en la activación de diferentes células, la interferencia con la
función puede explicar el efecto anti-asmático de
estos glicósidos polisulfatados.
Los efectos antagonistas al IP3 de los
glicósidos polisulfatados se determinaron utilizando preparaciones
de membranas de cerebelo de rata según Worley et al.,
[JBC, 262:12132 (1987)]. Tal como se muestra en la Tabla 4,
todos los compuestos descritos en los Ejemplos 1-16
poseen actividades antagonistas de IP3 oscilante.
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Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención están destinadas a la utilización en un mamífero
cualquiera que pueda experimentar los beneficios de los
procedimientos de la presente invención. Los principales mamíferos
de entre dichos mamíferos son los seres humanos, aunque no se
pretende que la presente invención quede limitada a éstos, y es
aplicable a la utilización veterinaria. Así, según la presente
invención, "mamífero" o "mamífero en necesidad" comprende
los seres humanos así como también los mamíferos no humanos, en
particular los animales domésticos comprendiendo, sin limitaciones,
gatos, perros, y caballos.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" se refiere al tratamiento con dosis efectivas para
alcanzar el resultado terapéutico deseado. Además, un experto en la
materia apreciará que la cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la presente invención se puede reducir o incrementar
mediante un fino ajuste y/o mediante la administración de uno o más
compuestos de la presente invención, o mediante la administración
de un compuesto de la presente invención con otro compuesto
anti-asmático (por ejemplo, corticoesteroide). La
presente invención, por consiguiente, proporciona un procedimiento
para ajustar la administración/tratamiento a las exigencias
particulares específicas de un mamífero determinado. Tal como se
ilustra en los ejemplos siguientes, las cantidades terapéuticamente
efectivas se pueden determinar fácilmente, por ejemplo
empíricamente, comenzando por cantidades relativamente pequeñas y
mediante pequeños incrementos con una evaluación simultánea del
efecto beneficioso. Los cambios clínicos relevantes en la
determinación del efecto terapéutico del tratamiento según la
presente invención comprenden la reducción de los síntomas
característicos y signos de asma y patologías relacionadas (por
ejemplo, disnea, silbido, tos, remodelación de las vías
respiratorias por hipersensibilidad bronquial) y la mejora de los
ensayos de la función pulmonar. Éstos se basan en los síntomas de
los pacientes y las observaciones de los
médicos.
médicos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
mención de un rango numérico de una variable pretende indicar que
la invención se puede practicar con una variable igual a uno
cualquiera de los valores en tal rango. Así, para una variable
inherentemente discreta, la variable puede ser igual a un valor
entero del rango numérico, incluidos los extremos del rango. De
modo semejante, para una variable que es inherentemente continua, la
variable puede ser igual a cualquier valor real del rango numérico,
incluidos los extremos del rango. Por ejemplo, una variable que se
describe teniendo valores entre 0 y 2 puede ser 0, 1 ó 2, para
variables que son inherentemente discretas y puede ser 0,0, 0,1,
0,01, 0,001, o cualquier otro valor real en el caso de variables
que son inherentemente
continuas.
continuas.
Para la administración local por inhalación, por
ejemplo, las cantidades terapéuticas efectivas contempladas
comprenden entre aproximadamente 0,1 \mug/kg/día y aproximadamente
1000 \mug/kg/día cuando se administra sistémicamente (por
ejemplo, administrado por vía oral). En una forma de realización de
la presente invención, cuando se administra sistémicamente, las
cantidades terapéuticamente efectivas se encuentran comprendidas
entre aproximadamente 0,5 \mug/kg/día y aproximadamente 200
\mug/kg/día.
Las formas de dosis y la frecuencia de
administración de las mismas dependerán de los factores
convencionales, rutinariamente considerados por un experto en la
materia con el fin de obtener cantidades terapéuticamente
efectivas, tal como se ha descrito anteriormente, en un mamífero.
Por consiguiente un experto considerará el trastorno que se debe
tratar, el compuesto particular de la presente invención que se debe
administrar, la vía de administración, y otros factores clínicos
tales como la edad, peso y condición del mamífero así como la
conveniencia y obediencia del paciente.
Los expertos en la materia apreciarán que el
número de administraciones de los compuestos de la presente
invención oscilará de paciente a paciente sobre la base de la
situación médica particular del paciente en un momento determinado
cualquiera.
Cuando sea aplicable (tal como en el tratamiento
del asma, por ejemplo) los compuestos según este aspecto de la
presente invención, se pueden administrar antes de, a la vez, o
después de que un mamífero ha sido expuesto a un antígeno. Además,
el momento de la administración del compuesto de la presente
invención en relación con la exposición a un antígeno dependerá del
mamífero según la situación particular. Un experto en la materia
optimizará la administración del compuesto de la presente invención
mediante el cuidadoso seguimiento del paciente modificando a la vez
el tiempo o el orden de la administración del compuesto de la
invención. En consecuencia, se entenderá que el mamífero no
necesita sufrir inflamación pulmonar para beneficiarse de la
presente invención. Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar profilácticamente a los individuos predispuestos
a desarrollar asma y/o una patología relacionada con el asma. Por
ejemplo, a un individuo alérgico al polen se le puede administrar
un compuesto de la presente invención (por ejemplo, mediante
administración oral) diariamente y/o antes de dirigirse a una zona
rica en polen (por ejemplo, un jardín). Del mismo modo, a un
individuo solamente con historia familiar de ataques de asma se le
pueden administrar los compuestos de la presente invención
profilácticamente con el fin de evitar o inhibir el posible inicio
de dicho ataque asmático.
Sobre la base de los hechos anteriores, la
presente invención proporciona asimismo un procedimiento destinado
al tratamiento de los trastornos inflamatorios crónicos y agudos de
las vías respiratorias de los mamíferos, comprendiendo el asma y
las patologías relacionadas con el asma. Este procedimiento
comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula
(I).
\newpage
Los compuestos según la presente invención están
óptimamente formulados en un vehículo farmacéuticamente aceptable
tal como cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptables
bien conocidos, comprendiendo diluyentes y excipientes (ver
Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Gennaro, Mack
Publishing Co., Easton, PA 1990 y Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, Lippincot, Williams & Wilkins, 1995).
Mientras que el tipo de vehículo farmacéuticamente aceptable
utilizado en la generación de las composiciones de la presente
invención oscilará dependiendo del modo de administración de la
composición a un mamífero, generalmente los vehículos
farmacéuticamente aceptables son fisiológicamente inertes y no
tóxicos. Las formulaciones de las composiciones según la presente
invención pueden contener más de un tipo de compuesto de la presente
invención, así como muchos otros ingredientes farmacológicamente
activos de utilidad en el tratamiento de la inflamación pulmonar
que está siendo tratada. Dichos compuestos pueden comprender, sin
limitación, antagonistas \beta-adrenoceptores:
albuterol, metaproteranol, levalbuterol, pirbuterol, salmeterol,
bitolterol; glucocorticoides: beclometasona, tramicinolona,
flunisolido, budesonido, fluticasona; antagonistas de los receptores
de leucotrienos e inhibidores de la síntesis de leucotrienos:
zafirlukast, montelukast, zileutina; otros antiasmáticos: cromolina,
nedocromilo, teofilina; agentes anticolinérgicos: ipatropium,
oxitropium, tiotropium; antihistamínicos antagonistas del receptor
H_{1}: difenidramina, pirilamina, prometazina, loratidina,
clorociclizina, clorofemiramina, fexofenadina y
adrenocorticoste-
roides.
roides.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar a través de las vías estándar (por ejemplo,
oral, inhalación, rectal, nasal, tópica, comprendiendo bucal y
sublingual, o parenteral, comprendiendo subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intradermal, transdermal y intratraqueal). Además, se
pueden añadir polímeros según procedimientos estándar en la materia
para la administración sostenida de un compuesto determinado.
Las formulaciones adecuadas para la
administración mediante inhalación comprenden formulaciones que se
pueden administrar mediante aparatos de inhalación conocidos por
los expertos en la materia. Dichas formulaciones pueden comprender
vehículos tales como polvos y aerosoles. La presente invención
comprende composiciones de líquidos y polvos adecuadas para la
nebulización y la utilización intrabronquial, o composiciones de
aerosoles administradas mediante una unidad de aerosol que dispensa
dosis medidas ("MDI"). Los aparatos particularmente preferidos
contemplados se describen en la patente US nº 5.447.150.
Los ingredientes activos se pueden formular en
un vehículo inhalable acuoso farmacéuticamente aceptable, tal como,
por ejemplo, disolución salina o agua bacteriostática y otros tipos
de vehículos bien conocidos en la materia. Las disoluciones se
administran mediante bombas o dispensadores de rociado nebulizado
accionados al ser presionados, o mediante otros procedimientos
convencionales para producir o permitir que la dosis adecuada de
composición líquida se inhale en los pulmones de un paciente.
Las composiciones en polvo que comprenden el
compuesto antiinflamatorio de la presente invención comprenden, a
título ilustrativo, preparaciones en polvo farmacéuticamente
aceptables del ingrediente activo concienzudamente mezclado con
lactosa u otros polvos inertes aceptables para la administración
intrabronquial. Las composiciones en polvo se pueden administrar
mediante un dispensador, comprendiendo, pero sin ser limitativo, un
dispensador de aerosol o de encapsulados en cápsulas rompibles, que
pueden ser insertadas por el paciente en un mecanismo que perfora
la cápsula y sopla el polvo en una corriente uniforme.
Las formulaciones de aerosol de utilización en
el procedimiento comprenden típicamente propelentes, tensioactivos
y codisolventes y se pueden rellenar en recipientes convencionales
que se cierran mediante una válvula dosificadora adecuada.
Para la administración oral, las composiciones
antiinflamatorias de la presente invención se pueden presentar como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos, gelatinas, píldoras
o tabletas, conteniendo cada una de ellas una cantidad
predeterminada de ingrediente activo en forma de polvo o gránulos;
como disolución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido
no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o una emulsión de
agua en aceite y como un bolus, etc. Alternativamente, la
administración de una composición de todos los aspectos de la
presente invención puede ser efectuada mediante disoluciones
líquidas, suspensiones o elixires, polvos, grageas, partículas
micronizadas y sistemas de administración osmótica.
Las formulaciones de las composiciones de la
presente invención adecuadas para la administración nasal, en las
que el vehículo es un sólido, comprenden un polvo grueso con tamaños
de partícula, por ejemplo, comprendidos entre 20 y 500 micras que
se administra del mismo modo que el rapé, es decir, mediante la
inhalación rápida a través de los pasajes nasales, de un recipiente
del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas,
en las que el vehículo es un líquido, para la administración, por
ejemplo, mediante un rociado nasal, aerosol o gotas nasales,
comprenden disoluciones aceitosas o acuosas del compuesto de la
invención. Las formulaciones semi-líquidas, tales
como un gel nasal, también son adecuadas.
Las formulaciones de las composiciones adecuadas
para la administración parenteral comprenden disoluciones acuosas y
no acuosas estériles para inyección que pueden comprender
antioxidantes, estabilizantes, tampones, bacteriostáticos y solutos
que hacen las disoluciones isotónicas con la sangre del receptor; y
suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden comprender
agentes suspensores y agentes espesantes.
\newpage
El procedimiento de síntesis de los compuestos
de fórmula general (IA), (IB) y (IC), que son representativos
estereoquímicamente definidos de los compuestos de fórmula general
(I) de la presente invención, se ilustra mediante los siguientes
ejemplos:
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Los compuestos de fórmula VIII, IX, XIV, XVIII,
XIX, XX, XXI, XXIV, XXIX, XXXIII, XXXVII, XLIII, XLV, XLVII, IL,
LIII, LVII y LXI utilizados como compuestos de partida en los
ejemplos, son concretos, estereoquímicamente definidos,
isoméricamente puros representativos de fórmula (II). Las
estructuras químicas de los mismos se muestran más adelante:
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Los compuestos de fórmula XI, XII, XIII, XV,
XVI, XVII, XXII, XXIII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXXI, XXXII,
XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVIII, XLI, XLII, XLIV, XLVI, XLVIII, LI, LII,
LV, LVI, LVIII, LIX y LX, que se utilizan en la síntesis de los
nuevos materiales iniciales de fórmula (II), son concretos,
estereoquímicamente definidos, isoméricamente puros representativos
de fórmula (V). Las estructuras químicas de los mismos se demuestran
más adelante:
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Las moléculas donantes utilizadas en las
reacciones de glicosilación se encuentran comercialmente
disponibles, por ejemplo el compuesto de fórmula (X)
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o se pueden sintetizar mediante
procedimientos conocidos (véase la parte experimental más adelante),
por ejemplo los compuestos de fórmulas (XXX), (L) y
(LIV).
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Los valores R_{f} dados en los ejemplos se
determinaron mediante cromatografía de capa fina utilizando gel de
sílice (DC-Alufolien Kieselgel 60 F_{254}, Merck,
Darmstad) y las siguientes mezclas de disolventes:
- (A)
- acetato de etilo - hexano 1:1
- (B)
- acetato de etilo - hexano 1:2
- (C)
- acetato de etilo - hexano 2:1
- (D)
- acetato de etilo - hexano 3:1
- (E)
- acetato de etilo - metanol 1:1
- (F)
- acetato de etilo - metanol 3:1
- (G)
- acetato de etilo - metanol 5:1
Las manchas se detectaron con luz UV o mediante
rociado de las placas con una mezcla 1:1 de 0,1M KMnO_{4} - 1M
H_{2}SO_{4} seguido de calentamiento a 200ºC. La cromatografía
en columna se realizó en Kieselgel 60. La rotación óptica se midió
a 20ºC. Los espectros de NMR se registraron con un espectrómetro
Bruker Avance 500 MHz utilizando Me_{4}Si como estándar interno.
Las asignaciones de los protones se basaron en COSY, 2D y ID TOCSY
selectivo así como también en experimentos selectivos 1D NOESY. Las
multiplicidades de los espectros ^{13}C se obtuvieron a partir de
experimentos DEPT. Las conectividades entre los protones
identificados y los carbonos protonados se observaron mediante
experimentos HMQC y HMBC.
En el caso de las reacciones de acilación
realizadas en presencia de piridina, "el proceso habitual" se
refiere a que si el producto no es cristalino después de verter la
mezcla de reacción sobre agua de hielo, se extrae con un disolvente
orgánico, la fase orgánica se lava con agua, disolución acuosa 1M de
ácido sulfúrico muy fría hasta una acidez permanente, agua, 5% de
disolución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se seca, se filtra
y se evapora el disolvente al vacío.
La materia prima para el compuesto de fórmula
(XIV) se sintetiza por ejemplo mediante el siguiente
procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una suspensión agitada de 27 g (0,1 mol) de
2,4-O-benciliden-D-glucitol
[L. Vargha, Ber. 68:18-24 (1935)] en 150 ml
de dimetilformamida se añadieron 20 ml (0,26 mol) de
2,2-dimetoxipropano y 100 mg de ácido
p-toluensulfónico a temperatura ambiente. Después
de agitar durante 10 minutos, se obtuvo una disolución transparente
y se añadió 1 ml de trietilamina después de 1 hora. La mezcla de
reacción se concentró, se disolvió el residuo en cloroformo, el
material inicial insoluble se eliminó por filtración, el filtrado se
concentró y se recristalizó el residuo a partir de 200 ml de
benceno para producir 14 g (45%) de compuesto titular. P.f.: 178ºC,
R_{f} 0,4 (disolvente C).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución de 3,1 g (10 mmol) del producto
de fórmula (XI) obtenido en la etapa anterior en 50 ml de
acetonitrilo se añadieron 7 g de filtro molecular (4\ring{A}) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
continuación se añadieron 4,5 g (11 mmol) de
acetobromo-D-glucosa (X) y 3 g (12
mmol) de Hg(CN)_{2} y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 h. A continuación la mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se diluyó con 100 ml de
cloroformo, se lavó con una disolución de 5% disolución acuosa de
bicarbonato sódico, 10% disolución acuosa de bromuro potásico y
agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía de columna (disolvente C) para producir 2,7 g (42%)
del producto titular, R_{f} 0,7, [\alpha]_{D} + 5º
(c1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
A una disolución de 4,1 g del producto de
fórmula (XII) obtenido en la etapa anterior en 40 ml de metanol se
añade a temperatura ambiente 0,5 ml de una disolución 2M de metóxido
sódico en metanol.
Después de 2 horas se eliminaron los iones de
sodio mediante la adición de una resina de intercambio de cationes,
la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna (disolvente G) para
obtener 2,2 g (73%) del compuesto titular, Rf 0,6
[\alpha]_{D} -8º (c1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
A una disolución agitada de 3 g del producto de
fórmula (XIII) obtenido en la etapa anterior en 80 ml de metanol,
se añadió 3 ml de agua, 1 ml de ácido acético y 2 g de catalizador
de Pd/C al 10% y se hidrogenó la mezcla a presión atmosférica.
Cuando se completó la reacción, según TLC, (\sim4 h) se eliminó el
catalizador por filtración, el filtrado se concentró, el residuo se
disolvió en 20 ml de ácido sulfúrico 0,05M y se agitó a 60ºC durante
90 minutos. La disolución enfriada se neutralizó mediante la
adición de una resina de intercambio iónico, se filtró se concentró
a un volumen de 15 ml y se liofilizó para producir 1,9 g (86%) del
producto titular, R_{f} 0,1 (disolvente D),
[\alpha]_{D} -105º (c1, agua).
El material de fórmula (XVIII) se puede
sintetizar, por ejemplo mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 3,1 g (10 mmol) de
2,4-O-benciliden-5,6-O-isopropiliden-D-glucitol
[L. Vargha Ber. 68:18-24 y
1377-1384 (1935)] en 10 ml de piridina, se añadió
1,3 ml (11 ml) de cloruro de benzoilo gota a gota a -20ºC. La
mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 minutos a
temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se siguió
el proceso habitual. El residuo obtenido después de la concentración
de la fase orgánica se purificó mediante cromatografía de columna
(disolvente B) para obtener 2,5 g (60%) del producto titular como
un jarabe incoloro, R_{f} 0,6 [\alpha]_{D} -24º (c1,
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución agitada de 2,5 g (6 mmol) del
producto de fórmula (XV) obtenido en la etapa anterior en 20 ml de
acetonitrilo, se añadió 5 g de filtro molecular (4\ring{A}) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A
continuación se añadió 2,5 g (6 mmol) de
acetobromo-D-glucosa (X) y 1,6 g
(6,5 mmol) de Hg(CN)_{2} y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. A continuación la mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se diluyó con 40 ml de cloroformo,
se lavó con 5% de disolución acuosa de bicarbonato sódico,
disolución al 10% de bromuro potásico y agua, se secó y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(disolvente A) para obtener 2,45 g (55%) del compuesto titular,
R_{f} 0,5, [\alpha]_{D} -4º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
A una disolución de 4,46 g (6 mmol) del producto
de fórmula (XVI) obtenido en la etapa anterior en 20 ml de metanol
se añadió 0,2 ml de una disolución 2M de metóxido sódico en metanol
a temperatura ambiente. Después de 1 h, cuando según TLC la
desacilación estuvo completa, se eliminaron los iones de sodio
mediante la adición de una resina intercambiadora de cationes, la
mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo, que
contenía el producto de desacilado (XVII) y metilbenzoato, se
disolvió en 50 ml de metanol, 3 ml de agua, 1 ml de ácido acético y
se añadió 2 g de disolución al 10% de catalizador Pd/C y se
hidrogenó la mezcla a presión atmosférica. Cuando según TLC la
reacción estuvo completa (\sim15 horas), se eliminó el catalizador
por filtración, el filtrado se concentró, el residuo se disolvió en
una mezcla de cloroformo y agua y se separó. Se añadió 1,5 ml de
ácido sulfúrico a la fase acuosa y se agitó a 60ºC durante 1 hora.
La disolución enfriada se neutralizó mediante la adición de una
resina de intercambio iónico, se filtró, se concentró a un volumen
de 15 ml y se liofilizó para obtener 2 g (97%) del compuesto titular
en forma de un polvo higroscópico, que se utilizó en la etapa
siguiente sin más purificación. [\alpha]_{D} -14º (c 1,
agua).
El material inicial de fórmula (XXIV) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución de 6,2 g (20 mmol) de
2,4-O-benciliden-5,6-O-isopropilen-D-glucitol
(XI) en 200 ml de acetonitrilo se añadió 24 g de filtro molecular
(4\ring{A}) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. A continuación se añadió 18 g (44 mmol) de
acetobromo-D-glucosa (X) y 12 g (48
mmol) de Hg(CN)_{2} y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación la mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se diluyó con 400 ml de
cloroformo, se lavó con 5% de disolución acuosa de bicarbonato
sódico, 10% de disolución acuosa de bromuro potásico, se secó y se
concentró. El residuo se cristalizó a partir de 150 ml de metanol
para obtener 1,8 g (9,3%) del producto titular. P.F.:
168-170ºC, R_{f} 0,7 (disolvente C),
[\alpha]_{D} -5º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución de 2,65 g del producto de
fórmula (XXII) obtenido en la etapa anterior en 30 ml de metanol se
le añade 0,5 ml de una disolución 2M de metóxido sódico en metanol a
temperatura ambiente. Después de 2 h se eliminaron los iones de
sodio mediante la adición de una resina de intercambio catiónico, la
mezcla se filtró y el filtrado se concentró produciendo 1,7 g (97%)
del compuesto titular, R_{f} 0,3 (disolvente F),
[\alpha]_{D} -8º (c 1,
cloroformo).
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
A una disolución agitada de 1,7 g del producto
de fórmula (XXIII) obtenido en la etapa anterior en 50 ml de
metanol se le añadió 3 ml de agua, 1 ml de ácido acético y 1 g de
catalizador de Pd/C al 10% y se hidrógeno la mezcla a presión
atmosférica. Cuando, según TLC la reacción hubo terminado (\sim4
h), se eliminó el catalizador por filtrado, se concentró el
filtrado, se disolvió el residuo en 20 ml de 0,05M ácido sulfúrico y
se agitó a 60ºC durante 90 minutos. La disolución enfriada se
neutralizó mediante la adición de una resina de intercambio iónico,
se filtró, se concentró a un volumen de 15 ml y se liofilizó
obteniéndose 1,25 g (92%) del compuesto titular. R_{f} 0,1
(disolvente E), [\alpha]_{D} -20º (c 1, agua).
El material inicial de fórmula (XXIX) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 11,1 g (50 mmol) de
3,4-O-isopropiliden-D-manitol
[T. Horváth y L. Vargha, Carbohyd. Res.
16:253-259 (1971)] en 50 ml de piridina se le
añaden 33,4 g (120 mmol) de cloruro de tritilo a temperatura
ambiente. Después de 2 días se añade a la mezcla de reacción 14 ml
de cloruro de benzoilo gota a gota a una temperatura inferior a
20ºC. Después de 2 horas de reacción se vierte la mezcla sobre
agua-hielo, se decanta el agua del jarabe
precipitado y el residuo se cristaliza con 400 ml de etanol. El
material cristalino se filtra, se lava con etanol y se seca. El
producto cristalino así obtenido se recristalizó a partir de acetato
de etilo 2,5 veces para producir 36,1 g (79%) del compuesto
titular. P.F.: 165-167ºC, [\alpha]_{D}
+7º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución de 30 g (33 mmol) del producto
de fórmula XXV) obtenido en la etapa anterior en 300 ml de dioxano,
se le añade 50 ml de 0,1M ácido sulfúrico y se agita la disolución a
90ºC durante 6 h. La disolución enfriada se neutralizó mediante la
adición de una resina de intercambio iónico, se filtró y concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(disolvente A) y el producto crudo obtenido se recristalizó a
partir de éter-hexano para producir 3,3 g (23,6%)
del compuesto titular. P.f.: 97-99ºC, R_{f} 0,45,
[\alpha]_{D} -20º (c1, cloroformo).
\newpage
Etapa
c)
A una disolución de 3 g (7 mmol) del producto de
fórmula (XXVI) obtenido en la etapa anterior en 65 ml de
acetonitrilo, se le añadió 7 g de filtro molecular (4\ring{A}) y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
continuación se añadieron 6,5 g (16 mmol) de
acetobromo-D-glucosa (X) y 4,4 g (18
mmol) de Hg(CN)_{2} y se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se
filtró la mezcla de reacción y se diluyó el filtrado con 130 ml de
cloroformo, se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico
al 5%, 10% de disolución acuosa de bromuro potásico, se secó y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(disolvente C) y el producto crudo obtenido se recristalizó a
partir etanol para producir 2,75 g (36%) del compuesto titular.
P.f.: 193-195ºC, R_{f} 0,4,
[\alpha]_{D} -28º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
A una disolución agitada de 2,6 g (2,4 mmol) del
producto de fórmula XXVII) obtenido en la etapa anterior en 40 ml
de metanol, se le añadió 0,5 ml de disolución 2M de metóxido sódico
en metanol a temperatura ambiente. Después de 1 h se eliminaron los
iones de sodio mediante la adición de una resina de intercambio
catiónico, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. El
residuo se disolvió en agua y se extrajo con cloroformo con el fin
de eliminar el benzoato de metilo. La disolución acuosa que
comprende el compuesto de fórmula (XXVIII) se concentró a un
volumen de 15 ml y se añadió 1,5 ml de ácido sulfúrico 1M. Se agitó
la disolución a 60ºC durante 90 minutos, a continuación se enfrió y
se neutralizó mediante la adición de una resina de intercambio
iónico. La disolución filtrada se liofilizó para obtener 1,15 g
(95%) del compuesto titular como un polvo amorfo.
[\alpha]_{D} -23,4º (c 1,
agua).
agua).
El material inicial de fórmula (XXXIII) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 1,72 g (4 mmol) de
2,5-dibenzoil-3,4-O-isopropiliden-D-manitol
(XXVI, descrito anteriormente) en 60 ml de acetonitrilo, se le
añadió 7 g de filtro molecular (4\ring{A}) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió 6
g (8,6 mmol) de acetobromo gentiobiosa (XXX) [K. Takiura, S. Honda,
T. Endo, K. Kakehi., Chem. Pharm. Bull.,
20:438-442 (1972)] y 4,4 g (18 mmol) de
Hg(CN)_{2} y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 20 h. A continuación la mezcla de reacción se
filtró y se diluyó el filtrado con 120 ml de cloroformo, se lavó con
disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, disolución acuosa de
bromuro potásico al 10% y agua, se secó y se concentró. El residuo
se purifico mediante cromatografía de columna (disolvente D) y el
producto crudo así obtenido se recristalizó a partir de etanol para
obtener 1,3 g (22%) del producto titular. P.f.:>220ºC, R_{f}
0,5, [\alpha]_{D} -16º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución de 1,3 g (0,78 mmol) del
producto de fórmula (XXXI) obtenido en la etapa anterior en 25 ml
de metanol, se le añade 0,25 ml de disolución 2M metóxido sódico en
metanol y se agitó la mezcla de reacción a 45ºC durante 2 horas.
Después de enfriar se eliminaron los iones de sodio mediante la
adición de una resina de intercambio de cationes, la mezcla se
filtró y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en agua y
se extrajo con cloroformo con el fin de eliminar el benzoato de
metilo. La disolución acuosa que comprende el compuesto de fórmula
(XXXII) se concentró a un volumen de 15 ml y se añadió 1,5 ml de
ácido sulfúrico. Se agitó la disolución a 60ºC durante 90 min., a
continuación se enfrió y se neutralizó mediante la adición de una
resina de intercambio iónico. La disolución filtrada se liofilizó
obteniendo 0,65 g (\sim100%) del compuesto titular como un polvo
amorfo. [\alpha]_{D} -3,5º (c 1,
agua).
agua).
El material inicial de fórmula (XXXVII) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\newpage
Etapa
a)
A una disolución de 2,4 g (9,2 mmol) de
1,2:3,4-di-O-isopropiliden-D-manitol
(XXXIV) [L.F. Wiggins, J. Chem. Soc., 13-14
(1946)] en 60 ml de acetonitrilo, se le añadió 7 g de filtro
molecular (4\ring{A}) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 30 minutos. A continuación se añadió 6,3 g (9 mmol) de
acetobromo gentiobiosa (XXX) [K. Takiura, S. Honda, T. Endo, K.
Kakehi., Chem. Pharm. Bull., 20:438-442
(1972)] y 2,5 g (10 mmol) de Hg(CN)_{2} y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. A continuación se
filtró la mezcla de reacción y se diluyó el filtrado con 120 ml de
cloroformo, se lavó con disolución acuosa al 5% de bicarbonato
sódico, disolución acuosa al 10% de bromuro potásico y agua, se secó
y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (disolvente C) produciéndose 4,1 g (52%) del compuesto
titular. R_{f} 0,4, [\alpha]_{D} + 2º (c 1,
cloro-
formo).
formo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución agitada de 3,9 g (4,4 mmol) del
producto de fórmula (XXXV) obtenido en la etapa anterior en 50 ml
de metanol, se añadió 0,5 ml de una disolución 2M de metóxido sódico
en metanol a temperatura ambiente. Después de 2 horas se eliminaron
los iones de sodio mediante la adición de una resina de intercambio
iónico, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. El residuo
se purificó mediante cromatografía de columna (disolvente F)
produciéndose 1,6 g (62%) del compuesto titular. R_{f} 0,4,
[\alpha]_{D} -5,5º (c 1, agua).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una disolución de 1,4 g (2,4 mmol) del producto
de fórmula (XXXVI) obtenido en la etapa anterior en 20 ml de 0,01M
ácido sulfúrico se agitó a 60ºC durante 1,5 h. La disolución
enfriada se neutralizó mediante la adición de una resina de
intercambio iónico, se filtró y se liofilizó produciendo 1,15 g
(95%) del compuesto titular. [\alpha]_{D} -17º (c 1,
agua).
El material inicial de fórmula (XLIII) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 6,3 g (20 mmol) de
3,4-di-O-metil-D-manitol
(XLI) [J. Kuszmann, Carbohydr. Res.,
71:123-134 (1979)] en 60 ml de piridina, se le
añadió 20,1 g (72 mmol) de cloruro de tritilo. La mezcla de
reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días, a
continuación se le añadió 8,4 ml de cloruro de benzoilo gota a gota
con agitación y se enfrió la disolución. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se vertió
sobre agua-hielo, se extrajo con diclorometano y la
capa orgánica se procesó mediante el procedimiento habitual. El
residuo obtenido después de la concentración se disolvió en 150 ml
de etanol caliente, se enfrió, el producto precipitado se filtró y
se lavó con etanol. El producto crudo así obtenido se disolvió en
40 ml de acetato de etilo y se añadió 120 ml de etanol. El producto
precipitado se filtró y se lavó con etanol para obtener 20,25 g
(75%) del compuesto titular. P.f.: 128-130ºC,
[\alpha]_{D} +45º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución agitada de 20 g del producto de
fórmula (XL) obtenido en la etapa anterior en 300 ml de ácido
acético caliente, se le añadió 100 ml de agua en pequeñas porciones
y se agitó la mezcla a entre 80 y 90ºC durante 30 minutos. Después
de enfriar el alcohol tritílico precipitado se filtró y se extrajo
el filtrado con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, una
disolución al 5% de bicarbonato sódico, agua, se secó y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(disolvente E) para obtener 7,0 g (75,5%) del compuesto titular
como un jarabe. R_{f} 0,2, [\alpha]_{D} +33º (c 1,
cloroformo).
\newpage
Etapa
c)
A una disolución actitada de 6,3 g (15 mmol) de
2,5-di-O-benzoil-3,4-di-O-metil-D-manitol
(XLI) obtenido en la etapa anterior en 65 ml de acetonitrilo, se le
añadió 7 g de filtro molecular (4\ring{A}) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió
6,2 g (15 mmol) de
acetobromo-D-glucosa (X) y 4,2 g
(16 mmol) de Hg(CN)_{2} y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 h. A continuación se filtró la
mezcla de reacción y se diluyó el filtrado con 130 ml de cloroformo,
se lavó con una disolución acuosa al 5% en bicarbonato sódico, una
disolución acuosa al 10% en bromuro potásico y en agua, se secó y
concentró. Se disolvió el residuo en 50 ml de piridina y se añadió 4
ml de cloruro de benzoilo gota a gota a la disolución agitada a
temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se
vertió sobre agua-hielo, se extrajo con
diclorometano y se procesó del modo habitual. El residuo obtenido
después de concentrar se purificó mediante cromatografía de columna
(disolvente A) para obtener 3,5 g (27%) del producto titular como
un jarabe. Rf 0,6, [\alpha]_{D} 0º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
A una disolución agitada de 3,3 g (2,87 mmol) de
producto de fórmula (XLII) obtenido en la etapa anterior en 40 ml
de metanol, se le añadió 0,5 ml de una disolución 2M de metóxido
sódico en metanol y la mezcla de reacción se dejó a reflujo durante
2 h. Después de enfriar, se eliminaron los iones de sodio mediante
la adición de una resina de intercambio iónico, la mezcla se filtró
y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en agua y se
extrajo con cloroformo con el fin de eliminar el benzoato de metilo.
La disolución acuosa se concentró a un volumen de 20 ml y se
liofilizó para obtener 1,4 g (97%) del compuesto titular como un
polvo amorfo. [\alpha]_{D} +10º (c 1,
agua).
agua).
El material inicial de fórmula (XLV) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 3,34 g (8 mmol) de
2,5-di-O-bezoil-3,4-di-O-metil-D-manitol
(XLI, descrito anteriormente) en 65 ml de acetonitrilo, se le
añadió 7 g de filtro molecular (4\ring{A}) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió
8,2 g (20 mmol) de
acetobromo-D-glucosa (X) y 5,5 g
(22 mmol) de HgCN)_{2} y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se diluyó con 130 ml de cloroformo, se lavó con una
disolución al 5% de bicarbonato sódico, una disolución del 10% de
bromuro potásico y agua, se secó y concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna (disolvente C) y el producto
crudo obtenido se recristalizó a partir de etanol para dar 3,4 g
(39%) de compuesto titular. P.f.: 138-140ºC,
R_{f} 0,35, [\alpha]_{D} +38º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución agitada de 3,1 g (2,87 mmol)
del producto de fórmula (XLIV) obtenido en la etapa previa en 40 ml
de metanol, se le añadió 0,5 ml de metóxido sódico 2M en metanol a
temperatura ambiente. Después de 2 horas, se eliminaron los iones
de sodio mediante la adición de una resina de intercambio catiónico,
se filtró la mezcla y se concentro el filtrado. El residuo se
disolvió en agua se extrajo con cloroformo con el fin de eliminar
el benzoato de metilo. La disolución acuosa se concentró a un
volumen de 15 ml y se liofilizó para obtener 1,56 g (\sim100%)
del compuesto titular como un polvo amorfo. [\alpha]_{D}
-4º (c 1, agua).
El material inicial de fórmula (XLVII) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 5,0 g (12 mmol) de
2,5-di-O-benzoil-3,4-di-O-metil-D-manitol
(CLI, descrito anteriormente) en 70 ml de acetonitrilo, se añadió 7
g de filtro molecular (4\ring{A}) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió
8,4 g (12 mmol) de acetobromo gentiobiosa (XXX) [K. Takiura, S.
Honda, T. Endo, K. Kakehi., Chem. Pharm. Bull.,
20:438-442 (1972)] y 3,3 g (12 mmol) de
Hg(CN)_{2} y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 20 h. A continuación la mezcla de reacción se
filtró y se diluyó el filtrado con 140 ml de cloroformo, se lavó
con una disolución acuosa al 5% de bicarbonato sódico, una
disolución acuosa al 10% de bromuro potásico y agua, se secó y se
concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de piridina y se añadió
4 ml de cloruro de benzoilo gota a gota a la disolución agitada a
temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se
vertió sobre agua-hielo, se extrajo con
diclorometano y se trató como habitualmente. El residuo obtenido
después de concentrar se purificó mediante cromatografía de columna
(disolvente A) para obtener 5,2 g (38%) del producto crudo, se
recristalizó a partir de metanol 10 veces para obtener el compuesto
titular puro. P.f.: 166-168ºC, Rf 0,6,
[\alpha]_{D} +8º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución de 2,3 g (2,03 mmol) del
producto de fórmula (XLVI) obtenido en la etapa anterior en 40 ml
de metanol, se le añadió 0,5 ml de una disolución 2M de metóxido
sódico en metanol y se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo
durante 2 h. después de enfriar, los iones de sodio se eliminaron
mediante la adición de una resina de intercambio de cationes, se
filtró la mezcla y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió
en agua y se extrajo con cloroformo con el fin de eliminar el
benzoato de metilo. La disolución acuosa se concentró a un volumen
de 20 ml y se liofilizó para obtener 1,05 g (97%) del compuesto
titular como un polvo amorfo. [\alpha]_{D} -11º (c
1,
agua).
agua).
El material inicial de fórmula (IL) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 3,15 g (7,5 mmol) de
2,5-di-O-benzoil-3,4-di-O-metil-D-manitol
(XLI, descrito anteriormente) en 100 ml de acetonitrilo, se añadió
14 g de filtro molecular (4\ring{A}) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 min. A continuación se añadió 12 g
(17,25 mmol) de acetobromo lactosa [C.S. Hudson, J.M. Johnson,
J. Am. Chem. Soc., 37:1270-1275 (1915)] y se
añadió 5 g (20 mmol) de Hg(CN)_{2} y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. A continuación se filtró
la mezcla de reacción y se diluyó el filtrado con 200 ml de
cloroformo, se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico al
5% y con disolución acuosa al 10% de bromuro potásico y agua, se
secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (disolvente C) para obtener 4,2 g (34%) del compuesto
titular R_{f} 0,2, [\alpha]_{D} -1,5º (c 1,
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución de 4,2 g (2,4 mmol) del
producto de fórmula (XLVIII) obtenido en la etapa anterior en 50 ml
de metanol, se añadió 1,0 ml de una disolución 2M de metóxido sódico
en metanol y se dejó a reflujo la mezcla de reacción durante 2 h.
Después de enfriar se eliminaron los iones de sodio mediante la
adición de una resina de intercambio de cationes, la mezcla se
filtró y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en agua y
se extrajo con cloroformo con el fin de eliminar el benzoato de
metilo. La disolución acuosa se concentró a un volumen de 15 ml y
se liofilizó para obtener 1, 9 g (91%) del compuesto titular como un
polvo amorfo. [\alpha]_{D} +28º (c 1,
agua).
agua).
El material inicial de fórmula (LIII) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 3,9 g (15 mmol) de
1,2:3,4-di-O-isopropiliden-D-manitol
(XXXIV) [L.F. Wiggins, J. Chem. Soc., 13-14
(1946)] en 60 ml de acetonitrilo, se añadió 7 g de filtro molecular
(4\ring{A}) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
30 minutos. A continuación se añadió 5 g de
acetobromo-D-arabinosa (L) [M.
Bárczai-Martos y F. K\hat{o}rösy, Nature,
165:369 (1950)] y 4 g (16 mmol) de Hg(CN)_{2} y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. A
continuación se filtró la mezcla de reacción y se diluyó el
filtrado con 120 ml de cloroformo, se lavó con una disolución acuosa
de bicarbonato sódico al 5%, con una disolución acuosa de bromuro
potásico al 10% y agua, se secó y se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna (disolvente C) para
obtener 3,1 g (40%) del compuesto titular R_{f} 0,5,
[\alpha]_{D} -2º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una mezcla agitada de 2,9 g (5,6 mmol) del
producto de fórmula (LI) obtenido en la etapa anterior en 30 ml de
metanol, se le añadió 0,3 ml de una disolución 2M de metóxido sódico
en metanol a temperatura ambiente. Después de 2 horas se eliminaron
los iones de sodio mediante la adición de una resina de intercambio
catiónico, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. El
residuo se purificó mediante cromatografía de columna (disolvente
G) para obtener 1,3 g (59%) del compuesto titular. R_{f} 0,5,
[\alpha]_{D} +8º (c 1, agua).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una disolución de 1,15 g (2,92 mmol) del
producto de fórmula (LII) obtenido en la etapa anterior en 20 ml de
0,05M ácido sulfúrico se agitó a 60ºC durante 1,5 h. La disolución
enfriada se neutralizó mediante la adición de una resina de
intercambio iónico, se filtró y liofilizó para obtener 0,9 g (98%)
del compuesto titular [\alpha]_{D} -8º (c 1,
agua).
agua).
El material inicial de fórmula (LVII) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 4,2 g (16 mmol) de
1,2:3,4-di-O-isopropiliden-D-manitol
(XXXIV) [L.F. Wiggins, J. Chem. Soc. 13-14
(1946)] en 65 ml de acetonitrilo, se le añadió 7 g de filtro
molecular (4\ring{A}) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. A continuación se añadió 6,5 g (19 mmol) de
acetobromo-D-xilosa (LIV) [M.
Bárczi-Martos y F. Körösy, Nature, 165:369
(1950)] y 5,5 g (22 mmol) de Hg(CN)_{2} y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. A continuación la
mezcla de reacción se filtró y se diluyó el filtrado con 130 ml de
cloroformo, se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico
al 5%, una disolución acuosa de bromuro potásico al 10% y agua, se
secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
de columna (disolvente C) para obtener 4,8 g (56%) del compuesto
titular. R_{f} 0,6, [\alpha]_{D} -22º (c 1,
clorofor-
mo).
mo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución agitada de 4,6 g (8,84 mmol)
del producto de fórmula (LV) obtenido en la etapa anterior en 50 ml
de metanol, se le añadió 0,3 ml de una disolución 2M de metóxido
sódico en metanol a temperatura ambiente. Después de 2 h, se
eliminaron los iones de sodio mediante la adición de una resina de
intercambio catiónico, se filtró la mezcla y se concentró el
filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(disolvente F) para obtener 2,2 g (63%) del compuesto titular.
R_{f} 0,6, [\alpha]_{D} +1,5º (c 1, agua).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una disolución de 2,0 g (5,08 mmol) del producto
de fórmula (LVI) obtenido en la etapa anterior en 20 ml de una
disolución 0,05M de ácido sulfúrico, se agitó a 60ºC durante 1,5 h.
La disolución enfriada se neutralizó mediante la adición de una
resina de intercambio iónico, se filtró y se liofilizó para obtener
1,35 g (85%) del compuesto titular. [\alpha]_{D}
-21º (c 1, agua).
-21º (c 1, agua).
El material inicial de fórmula (LXI) se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución agitada de 2,62 g (10 mmol) de
2,3:4,5-di-O-isopropiliden-galactitol
(LVIII) [R.M. Honn, W.D. Maclay, C.S. Hudson, J. Am. Chem. Soc.,
61:2438 (1939)] en 60 ml de acetonitrilo, se le añadió 7 g de
filtro molecular (4\ring{A}) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió 8,5 g (21
mmol) de acetobromo-D-glucosa (X) y
5,0 g (20 mmol) de Hg(CN)_{2} y se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 20 h. A continuación la mezcla de
reacción se filtró y se diluyó el filtrado con 120 ml de
cloroformo, se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico al
5%, con disolución acuosa de bromuro potásico al 10% y agua, se
secó y concentró. El residuo se recristalizó a partir de etanol 5
veces para obtener 4,9 g (53%) del compuesto titular. P.f.:
164-166ºC, [\alpha]_{D}
-25º (c 1, cloroformo).
-25º (c 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una disolución agitada de 4,65 g (5,04 mmol)
del producto de fórmula (LDC) obtenido en la etapa anterior en 50
ml de metanol, se le añadió 0,5 ml de una disolución 2M de metóxido
sódico en metanol a temperatura ambiente. Después de 2 h se
eliminaron los iones de sodio mediante la adición de una resina de
intercambio catiónico, se filtró la mezcla y se concentró el
filtrado. El residuo (LX) se disolvió en 40 ml de 0,05M ácido
sulfúrico y se agitó la disolución a 60ºC durante 1,5 h. La
disolución enfriada se neutralizó mediante la adición de una resina
de intercambio iónico, se filtró y se liofilizó para obtener 2,5 g
(98%) del compuesto titular. [\alpha]_{D} -29º (c
1,
agua).
agua).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Se suspendió 5,1 g (48%, 30 mmol) de complejo
trióxido de azufre-dimetilformamida en 5 ml de
dimetilformamida seca con agitación, se enfrió la mezcla a -20ºC y
se añadió gradualmente 0,69 g (2 mmol) de
1-O-\beta-D-glucopiranosil-D-manitol
(VIII, Lindberg, Acta Chim. Scand. 7:1218 (1953)] en 5 ml de
dimetilformamida, de tal modo que la temperatura permaneció
inferior a -15ºC. Después de 15 min. La temperatura de la mezcla se
elevó hasta -5ºC y se mantuvo así durante 45 min. A continuación la
mezcla de reacción se enfrió otra vez a -20ºC y se añadió 1 ml de
etanol gradualmente a una velocidad tal que se mantuvo la
temperatura inferior a -15ºC. A continuación se vertió la mezcla de
reacción sobre un disolución agitada y enfriada (-5ºC) de 5 g de
acetato potásico y 40 ml de metanol. El precipitado se filtró y se
lavó 3 x 40 ml de metanol. El residuo sólido se disolvió en 40 ml de
agua y se ajustó el pH de la disolución a pH 8 con una disolución
de hidróxido potásico 1M, se concentró a un volumen de 20 ml y se
enfrió a +4ºC. Los cristales se enfriaron y se lavaron con agua fría
para obtener 2,3 g (78%) del compuesto titular. P.f.: >220ºC;
[\alpha]_{D} +10º (c 1, agua).
C_{12}H_{15}O_{38}S_{9}K_{9} Calculado: C 10,22; H 1,06;
S 20,45; K 24,30. Encontrado: C 9,95; H 1,27; S 20,27; K 23,92.
\newpage
Ejemplo
2
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titular (LXIII) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
6-O-\beta-D-glucopiranosil-D-glucitol
(IX, M.L. Wolfrom y T.G. Gardner, J. Am. Chem. Soc.,
65:750-752 (1943)] como material inicial. P.f.:
>220ºC, rendimiento 76%, [\alpha]_{D} -6º (c 1,
agua). C_{12}H_{15}O_{38}S_{9}K_{9} Calculado: C 10.22; H
1.06; S 20.45; K 24,30. Encontrado: C 10,17; H 1,27; S 20,37; K
24,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
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\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto titular (LXIV) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando
1-O-\beta-D-glucopiranosil-D-glucitol
(XIV) como material inicial. Mp >220ºC, rendimiento 90%,
[\alpha]_{D} -3,5º (c 1, agua).
C_{12}H_{15}O_{38}S_{9}K_{9}. Calculado: C 10,22; H 1,06;
S 20,45; K 23,40. Encontrado: C 10,09; H 1,35; S 20,20; K 29,70.
\newpage
Ejemplo
4
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El compuesto titular (LXV) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
3-O-\beta-D-glucopiransil-D-glucitol
(XVIII) como material inicial. P.f.: >220ºC, rendimiento 87%,
[\alpha]_{D} +5º (c 1, agua).
C_{12}H_{15}O_{39}S_{9}K_{9} Calculado: C 10,22; H 1,06;
S 20,45; K 24,30. Encontrado C 10,10; H 1,45; S 20,31; K 24,67.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
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\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto titular (LXVI) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando
4-O-\alpha-D-glucopiranosil-D-glucitol
[XIX, ML Wolfrom et al., J. Am. Chem. Soc., 62:2553
(1940); E. Dryselius et al., Acta Chem. Scand., 11:
663-667 (1957)] como material inicial. P.f.:
>220ºC, rendimiento 73% [\alpha]_{D} + 40º (c 1,
agua). C_{12}H_{15}O_{39}S_{9}K_{9} Calculado: K 10,22; H
1,06; S 20,45; K 24,30; Encontrado C 9,84; H 1,40; S 19,98; K
23,99.
\newpage
Ejemplo
6
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titular (LXVII) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
4-O-\beta-D-glucopiranosil-D-glucitol
[XX, M.L. Wolfrom et al., J. Am. Chem. Soc. 74:1105
(1952)] como material inicial. P.f.: >220ºC, rendimiento 41%,
[\alpha]_{D} +5ºC (c 1, agua).
C_{12}H_{15}O_{39}S_{9}K_{9} Calculado: C 10,22; H 1,06;
S 20,45; K 24,30. Encontrado: C 9,89; H 1,42; S 19,99; K 23,87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titular (LXVIII) se preparó según
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
4-O-\beta-D-galactopiranosil-D-glucitol
[XXI, W.J. Whelan y K. Morgan, Chem. And Ind.
1449-1450 (1955)] como material inicial. P.f.:
>220ºC. rendimiento 40%, [\alpha]_{D} 0º (c 1, agua).
C_{12}H_{15}O_{39}S_{9}K_{9} Calculado: C 10,22; H 1,06;
S 20,45; K 24,30. Encontrado: C 9,99; H 1,29; S 19,88; K 23,87.
\newpage
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titular (LXIX) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
1,3-bis-O-\beta-D-glucopiranosil-D-glucitol
(XXIV) como material inicial. P.f.: >220ºC, rendimiento 82%,
[\alpha]_{D} -6,5º (c 1, agua)
C_{18}H_{22}O_{52}S_{12}K_{12} Calculado: C 11,24; H
1,15; S 19,99; K 24,38. Encontrado: C 11,01; H 1,32; S 19,07; K
23,99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titular (LXX) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
1,6-bis-O-\beta-D-glucopiranosil-D-manitol
(XXIX) como material inicial. P.f.: >220ºC, rendimiento 83%,
[\alpha]_{D} +1,5º (c 1, agua).
C_{18}H_{22}O_{52}S_{12}K_{12} Calculado: C 11,24; H
1,14; S 19,98; K 24,35. Encontrado: C 10,93; H 1,55; S 19,26; K
23,99.
\newpage
Ejemplo
10
El compuesto titular (LXXI) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
1,6-bis-O-\beta-gentiobiopiranosil-D-manitol
(XXXIII) como material inicial, con la diferencia de que se añadió
20 ml de etanol a la disolución muy tixotrópica concentrada a 20
ml, a continuación se enfrió la mezcla a +4ºC, el producto
precipitado se filtró y se lavó con etanol. P.f.: >220ºC,
rendimiento 99%, [\alpha]_{D} +0º (c 1, agua).
C_{30}H_{36}O_{80}S_{18}K_{18} Calculado: C 12,18; H
1,33; S 19,51; K 23,80. Encontrado: C 11,88; H 1,65; S 19,92; K
24,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto titular (LXXII) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
1-O-\beta-gentiobiopiranosil-D-manitol
(XXXVII) como material inicial. P.f.:>220ºC, rendimiento 79%,
[\alpha]_{D} +6º, (c 1, agua).
C_{18}H_{22}O_{52}S_{12}K_{12} Calculado: C 11,24; H
1,14; S 19,98; K 24,38. Encontrado: C 10,98; H 1,51; S 19,37; K
24,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titular (LXXIII) se preparó según
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando
1-O-\beta-D-glucopiranosil-D-manitol
(XLVI) como material inicial, con la diferencia de que el producto
crudo, que se precipitó con metanol y se filtró, se disolvió en
agua y el pH de la disolución obtenida se ajustó a pH 8 con
disolución de hidróxido potásico 1 N. A continuación, se añadió 3
ml de una disolución acuosa 1 N de acetato de estroncio hasta que
no se produjo más precipitado (SrSO_{4}). El precipitado se filtró
y el filtrado se pasó por una columna cargada con resina CHELX 100
(forma potásica) (10 ml) con el fin de eliminar los iones de
estroncio. La columna se eluyó con agua destilada y se concentró el
eluido. El residuo se trató con etanol, se filtró y se lavó con
etanol. P.f.: >220ºC, rendimiento 94%, [\alpha]_{D} 0º
(c 1, agua). C_{14}H_{21}O_{32}S_{7}K_{7} Calculado: C
14.02; H 1,76; S 18,71; K 22,82. Encontrado: C 14,06; H 2,02; S
18,31; K 22,67.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
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El compuesto titular (LXXIV) fue preparado según
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
1,6-bis-O-\beta-D-glucopiranosil-3,4-di-O-metil-D-manitol
(XLVIII) como material inicial. P.f.:>220ºC, rendimiento 85%,
[\alpha]_{D}
-6,5º (c 1, agua). C_{20}H_{28}O_{46}S_{10}K_{10} Calculado: C 14,00; H 1,63; S 18,68; K 22,78. Encontrado C 13,85; H 1,99; S 18,06; K 21,97.
-6,5º (c 1, agua). C_{20}H_{28}O_{46}S_{10}K_{10} Calculado: C 14,00; H 1,63; S 18,68; K 22,78. Encontrado C 13,85; H 1,99; S 18,06; K 21,97.
\newpage
Ejemplo
14
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El compuesto titular (LXXV) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando
1-O-\beta-gentiobiopiranosil-3,4-di-O-metil-D-manitol
(XLVII) como material inicial. P.f.: >220ºC, rendimiento 99%,
[\alpha]_{D}
-5º (c 1, agua). C_{20}H_{28}O_{46}S_{10}K_{10} Calculado: C 14,00; H 1,64; S 18,68; K 22,78. Encontrado: C 13,87; H 1,99; S 19,24; K 22,43.
-5º (c 1, agua). C_{20}H_{28}O_{46}S_{10}K_{10} Calculado: C 14,00; H 1,64; S 18,68; K 22,78. Encontrado: C 13,87; H 1,99; S 19,24; K 22,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titular (LXXVI) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando
1,6-bis-lactopiranosil-3,4-dimetil-D-manitol
(LII) como material inicial. P.f.: >220ºC, rendimiento 44%,
[\alpha]_{D} +2º (c 1, agua).
C_{32}H_{42}O_{74}S_{16}K_{16} Calculado: C 13,98; H
1,53; S 18,65; K 22,75. Encontrado: C 13,51; H 1,73; S 17,98; K
21,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titular (LXXVII) se preparó según
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando
1-O-\alpha-D-arabinopiranosil-D-manitol
(LV) como material inicial. P.f.: >220ºC, rendimiento 99%,
[\alpha]_{D} +19º (c 1, agua).
C_{11}H_{14}O_{34}S_{8}K_{8} Calculado: C 10,49; H 1,12;
S 20,36; K 24,83. Encontrado: C 10,06; H 1,40; S 19,56; K 24,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titular (LXXVIII) se preparó según
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando
1-O-\beta-D-xilopiranosil-D-manitol
(LVII) como material inicial. P.f.: >220ºC, rendimiento 85%,
[\alpha]_{D} -6º (c 1,agua).
C_{11}H_{14}O_{32}S_{8}K_{8} Calculado: C 10,49; H 1,12;
S 20,36; K 24,83. Encontrado: C 10,05; H 1,29; S 19,98; K 14,52.
\newpage
Ejemplo
18
El compuesto titula (LXXIX) se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando
1,6-bis-glucopiranosil-galactitol
(LXII) como material inicial. P.f.: >220º, rendimiento 83%,
[\alpha]_{D} -10º (c 1, agua).
C_{18}H_{22}O_{52}S_{12}K_{12} Calculado: C 11,24; H
1,15; S 19,99; K 24,38. Encontrado: C 10,98; H 1,35; S 19,28; K
24,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se suspendió 5,1 g (48%, 30 mmol) de complejo
trióxido de azufre-dimetilformamida en 5 ml de
dimetilformamida seca, con agitación, la mezcla se enfrió a -20ºC y
se añadió 0,52 g (1,5 mmol) de
3-O-\beta-D-glucopiranosil-D-glucitol
(XVII) en 5 ml de dimetilformamida, gradualmente a una velocidad
tal que la temperatura se mantuvo inferior a -15ºC. La mezcla se
agitó a 5ºC durante 1 h. A continuación la mezcla de reacción se
enfrió otra vez a -15ºC y se añadió 1,5 ml de etanol gradualmente a
una velocidad tal que se mantuvo la temperatura inferior a -10ºC. A
continuación la mezcla de reacción se vertió sobre una disolución
agitada y enfriada (0ºC) de 5 g de acetato sódico y 40 ml de
metanol. El precipitado se filtró y se lavó con 3 x 40 ml de
metanol. El residuo sólido se disolvió en 30 ml de agua y se ajustó
el pH de la disolución a 8 en primer lugar con una disolución 1M de
hidróxido sódico, a continuación se añadió a la disolución 3 ml de
1M disolución acuosa de acetato de estroncio. Después de 30 min el
precipitado se filtró y se lavó con agua fría. El filtrado se cargó
en una columna de resina CHELX 100 (forma sódica) (15 ml) con el
fin de eliminar los iones de estroncio. La columna se eluyó con
agua destilada y se concentró el eluido. El residuo se trató con
etanol, se filtró y se lavó con etanol para producir 1,9 g (99%)
del compuesto titular. P.f.: >220ºC; [\alpha]_{D} 1,5º
(c 1, agua). C_{12}H_{15}O_{38}S_{9}Na_{9} Calculado: C
11,41; H 1,20; S 22,85; Na 24,39. Encontrado: C 11,74; H 1,57; S
22,25; Na 16,09.
Claims (37)
1. Compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son
alquilo C_{1-4}, grupos -SO_{3}H,
\beta-glicosilo polisulfatado o diglicosilo
polisulfatado, con la condición de que por lo menos uno de R^{1}
a R^{6} es un grupo \beta-glicosilo
polisulfatado o un grupo diglicosilo polisulfatado, o sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuesto o sal según la reivindicación 1, en
el que R^{1} son un grupo \beta-glicosilo o
diglicosilo polisulfatado y R^{2} a R^{6} representan grupos
-SO_{3}H.
3. Compuesto o sal según la reivindicación 1, en
el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son grupos
-SO_{3}H y R^{3} representa un grupo
\beta-glicosilo polisulfatado o un grupo
diglicosilo polisulfatado.
4. Compuesto o sal según la reivindicación 1, en
el que R^{1} y R^{3} son grupos
\beta-glicosilo o grupos diglicosilo
polisulfatados y R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan
grupos -SO_{3}H.
5. Compuesto o sal según la reivindicación 1, en
el que R^{1} y R^{6} son grupos
\beta-glicosilo polisulfatados o grupos
diglicosilo polisulfatados y R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan grupos -SO_{3}H.
6. Compuesto o sal según la reivindicación 1, en
el que R^{1} es un grupo \beta-glicosilo
polisulfatado o un grupo diglicosilo polisulfatado, R^{3} y
R^{4} representan grupos alquilo C_{1-4} y
R^{2}, R^{5} y R^{6} representan grupos -SO_{3}H.
7. Compuesto o sal según la reivindicación 1, en
el que R^{1} y R^{6} son grupos
\beta-glicosilo polisulfatados o grupos
diglicosilo polisulfatados, R^{3} y R^{4} representan grupos
alquilo C_{1-4} y R^{2} y R^{5} son grupos
-SO_{3}H.
8. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo que comprende:
2,3,4,5,6-penta-O-sulfato-1-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-manitol,
1,2,3,4,5-penta-O-sulfato-6-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
2,3,4,5,6-penta-O-sulfato-1-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
1,2,4,5,6-penta-O-sulfato-3-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
1,2,3,5,6-penta-O-sulfato-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
1,2,3,5,6-penta-O-sulfato-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-galactopiranosil)-D-glucitol,
2,4,5,6-tetra-O-sulfato-1,3bis-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-glucitol,
2,3,4,5-tetra-O-sulfato-1,6bis-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-manitol,
2,3,4,5-tetra-O-sulfato-1,6bis-O-(2,3,4,2',3',4',6'-hepta-O-sulfato-\beta-D-gentiobiopiranosil)-D-manitol,
2,3,4,5,6-penta-O-sulfato-1-O-(2,3,4,2',3',4'6'-hepta-O-sulfato-\beta-D-gentiobiopiranosil)-D-manitol,
3,4-di-O-metil-2,5,6-tri-O-sulfato-1-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-manitol,
3,4-di-O-metil-2,5-di-O-sulfato-1,6-bis-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-D-manitol,
3,4-di-O-metil-2,5,6-tri-O-sulfato-1-O-(2,3,4,2',3',4',6'-hepta-O-sulfato-\beta-gentiobiopiranosil)-D-manitol,
3,4-di-O-metil-2,5-di-O-sulfato-1,6-bis-O-(2,3,6,2',3',4',6'-hepta-O-sulfato-\beta-lactosil)-D-manitol,
2,3,4,5,6-penta-O-sulfato-1-O-(2,3,4-tri-O-sulfato-\beta-D-xilopiranosil)-D-manitol,
2,4,5,6-tetra-O-sulfato-1,6-bis-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glucopiranosil)-galactitol,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de los
compuestos.
9. Composición farmacéutica, que comprende el
compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. Utilización del compuesto según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de la inflamación aguda o crónica de los trastornos de
las vías respiratorias de los mamíferos.
11. Utilización según la reivindicación 10, en
la que el trastorno inflamatorio de las vías respiratorias es un
trastorno inflamatorio alérgico.
12. Utilización según la reivindicación 10, en
la que el trastorno inflamatorio de las vías respiratorias se
selecciona de entre el grupo que comprende asma, rinitis alérgica,
asma bronquial intrínseca o extrínseca, bronquitis aguda o crónica,
enfermedad pulmonar crónica obstructiva y fibrosis pulmonar.
13. Utilización según la reivindicación 10, en
la que dicho medicamento se administra como una dosis única o
múltiple.
14. Utilización según la reivindicación 11, en
la que el trastorno inflamatorio alérgico de las vías respiratorias
se selecciona de entre el grupo que comprende fibrosis pulmonar
idiopática y enfermedad pulmonar autoinmune.
15. Compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que los grupos \beta-glicosilo
polisulfatados o grupos diglicosilo polisulfatados son
\beta-D-glicosilo polisulfatado o
\beta-D-diglicosilo
polisulfatado.
16. Compuesto o sal según la reivindicación 15,
en el que los grupos
\beta-D-glicosilo polisulfatado o
los grupos \beta-D-diglicosilo
polisulfatados son
\beta-D-glicopentapiranosil
polisulfatado,
\beta-D-glicohexapiranosil
polisulfatado,
\beta-D-diglicopentapiranosilo
polisulfatado o
\beta-D-diglicohexapiranosilo
polisulfatado.
17. Compuesto o sal según la reivindicación 3,
en el que R3 es un grupo \beta-glicosilo
polisulfatado y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son
-SO_{3}H.
18. Compuesto o sal según la reivindicación 17,
en el que el \beta-glicosilo polisulfatado es
\beta-D-glicosilo
polisulfatado.
19. Compuesto o sal según la reivindicación 18,
en el que el \beta-D-glicosilo
polisulfatado es un
\beta-D-glicopentapiranosilo
polisulfatado o un
\beta-D-glicohexapiranosilo
polisulfatado.
20. Compuesto según la reivindicación 1 en forma
de sal potásica.
21. Compuesto según la reivindicación 8 en forma
de sal potásica.
22. Compuesto según la reivindicación 17 en
forma de sal potásica.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el
que el \beta-glicosilo polisulfatado es un
\beta-D-glicosilo
polisulfatado.
24. Compuesto según la reivindicación 23, en el
que el \beta-D-glicosilo
polisulfatado es un
\beta-D-glicopentapiranosilo
polisulfatado o un
\beta-D-glicohexapiranosilo
polisulfatado.
25. Compuesto según la reivindicación 24, que es
una sal nonapotásica de
1,2,3,5,6-penta-O-sulfato-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-glicopiranosilo)-D-glucitol.
26. Compuesto según la reivindicación 25 en
forma cristalina.
27. Compuesto según la reivindicación 24, que es
una sal nonapotásica de
1,2,3,5,6-penta-O-sulfato-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfato-\beta-D-galactopiranosil)-D-glucitol.
28. Compuesto según la reivindicación 27 en
forma cristalina.
29. Utilización de un compuesto de fórmula
(II),
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son
alquilo C_{1-4}, -SO_{3}H, grupo glicosilo
polisulfatado o grupo diglicosilo polisulfatado, con la condición de
que por lo menos uno de R^{1} a R^{6} es un grupo glicosilo
polisulfatado o un grupo diglicosilo polisulfatado, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de los trastornos
inflamatorios agudos o crónicos de las vías respiratorias de los
mamíferos.
30. Utilización según la reivindicación 29, en
la que la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (II) es una
sal potásica.
31. Utilización según la reivindicación 29, en
la que dicho trastorno inflamatorio de las vías respiratorias se
selecciona de entre el grupo que comprende asma, rinitis alérgica,
asma bronquial intrínseca o extrínseca, bronquitis aguda o crónica,
enfermedad pulmonar crónica obstructiva y fibrosis pulmonar.
32. Utilización según la reivindicación 29, en
la que dicho trastorno inflamatorio de las vías respiratorias es un
trastorno inflamatorio alérgico.
33. Utilización según la reivindicación 32, en
la que dicho trastorno inflamatorio alérgico de las vías
respiratorias se selecciona de entre el grupo que comprende
fibrosis pulmonar idiopática y enfermedad pulmonar autoinmune.
34. Utilización según la reivindicación 29, en
la que el medicamento se administra como una dosis única o como una
dosis múltiple.
35. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según la reivindicación 8 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
36. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según la reivindicación 26 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
37. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según la reivindicación 28 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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