WO2018043667A1 - 酸性キシロオリゴ糖の製造方法及び酸性キシロオリゴ糖 - Google Patents

酸性キシロオリゴ糖の製造方法及び酸性キシロオリゴ糖 Download PDF

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acidic xylo
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稿太郎 石川
卓朗 柏村
加藤　卓也
古賀　徹
傑 石川
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王子ホールディングス株式会社
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    • C13K13/00—Sugars not otherwise provided for in this class
    • C13K13/007—Separation of sugars provided for in subclass C13K

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing acidic xylo-oligosaccharides and acidic xylo-oligosaccharides. Specifically, the present invention relates to an acidic xylo-oligosaccharide having a low acetyl group content and a method for producing the same.
  • acidic sugars are used as intermediates for functional foods, pharmaceuticals and active pharmaceutical ingredients.
  • Some acidic sugars exhibit various physiological activities such as improvement of blood properties and activation of lipid metabolism.
  • pectin is known as a dietary fiber that contains acidic sugars.
  • pectin has been studied for use as a pharmaceutical for the purpose of antihyperlipidemia and suppression of blood insulin elevation.
  • Acidic xylooligosaccharides are one of the acidic sugars that are expected to be used as intermediates in drug substances.
  • An acidic xylo-oligosaccharide is a xylo-oligosaccharide having at least one uronic acid residue as a side chain in one molecule of xylo-oligosaccharide (Patent Document 1).
  • xylo-oligosaccharide is a saccharide having bioactivity of both oligosaccharide and dietary fiber.
  • xylo-oligosaccharides having an average degree of polymerization of around 12 exert a dietary fiber-like intestinal action.
  • Xylooligosaccharides are usually neutral sugars whose solubility decreases with increasing chain length. However, the solubility can be increased by introducing an acid residue as a side chain into an acidic xylo-oligosaccharide.
  • Such acidic xylo-oligosaccharides are expected to be applied not only to functional foods but also as materials that can be used for cosmetics, pharmaceuticals, and the like (for example, Patent Documents 2 and 3).
  • Patent Document 1 discloses an acidic xylo-oligosaccharide composition
  • an acidic xylo-oligosaccharide composition comprising an acidic xylo-oligosaccharide having at least one uronic acid residue as a side chain in one molecule of xylo-oligosaccharide and having an average degree of polymerization of 8 to 15. Things are disclosed.
  • the lignocellulosic material is enzymatically treated to obtain a complex of xylooligosaccharide component and lignin component, and then the acidic xylooligosaccharide mixture is separated from the xylooligosaccharide mixture obtained by acid hydrolysis treatment of the complex. Acid xylo-oligosaccharide has been obtained.
  • Patent Document 1 an acidic xylo-oligosaccharide having a relatively large average degree of polymerization is produced by enzymatic treatment of a lignocellulose material with a neutral thermophilic xylanase derived from Bacillus.
  • Non-patent Document 1 discloses that xylan, which is a raw material for acidic xylooligosaccharides, contains a xylose unit in which uronic acid is bonded to the 4-position and the 3-position is acetylated.
  • an acidic xylo-oligosaccharide becomes an intermediate at the time of manufacturing an active pharmaceutical ingredient, it is desirable that the intermediate is an intermediate (raw material) capable of obtaining the active pharmaceutical ingredient in high yield.
  • the present inventors can reduce the production cost by providing a process for depolymerizing plant-derived raw materials in the method for producing acidic xylooligosaccharides. I found. Then, by providing a deacetylation step, an acidic xylo-oligosaccharide having a reduced acetyl group content is obtained, and this acidic xylo-oligosaccharide becomes a raw material from which a drug substance can be obtained in a high yield. I found it.
  • the present invention has the following configuration.
  • a method for producing an acidic xylooligosaccharide comprising a step of depolymerizing a plant-derived raw material, and a deacetylation step in which the solution of the product obtained in the above step is adjusted to pH 11 or more by adding a base.
  • [4] The method for producing an acidic xylooligosaccharide according to [3], wherein the heat treatment step is a step of heating to 120 ° C. or higher under non-alkaline conditions.
  • [5] The method for producing an acidic xylooligosaccharide according to any one of [1] to [4], wherein the plant-derived material is a wood-derived material.
  • [6] The method for producing an acidic xylooligosaccharide according to any one of [1] to [4], further including a separation and purification step after the depolymerization step.
  • [7] The method for producing an acidic xylooligosaccharide according to any one of [1] to [6], further including a powdering step after the deacetylation step.
  • [8] An acidic xylo-oligosaccharide having an acetyl group content of 0 to 5.0% by mass.
  • a method for producing polysulfate pentosan comprising the step of sulfating the acidic xylo-oligosaccharide according to any one of [8] to [10].
  • the present invention provides a method for producing acidic xylo-oligosaccharides with reduced production costs. According to the production method of the present invention, an acidic xylo-oligosaccharide can be produced efficiently. According to the present invention, the production cost of acidic xylo-oligosaccharides can be reduced, so that cheaper acidic xylo-oligosaccharides can be provided compared to conventional products. The present invention also provides an acidic xylo-oligosaccharide having a reduced acetyl group content as a raw material from which pentosan sulfate can be obtained in high yield.
  • FIG. 1 is a diagram showing an outline of the method for producing acidic xylo-oligosaccharide of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram for explaining an example of a method for producing acidic xylo-oligosaccharides.
  • An acidic xylo-oligosaccharide is obtained by binding at least one uronic acid to at least one xylose unit in one molecule of xylo-oligosaccharide. That is, an acidic xylo-oligosaccharide has at least one uronic acid residue as a side chain in one molecule of xylo-oligosaccharide.
  • the average number of uronic acid residues per molecule of acidic xylo-oligosaccharide is preferably 1 or more and 3 or less, and more preferably 1 or more and 2 or less.
  • the number of uronic acid residues contained in one molecule of acidic xylo-oligosaccharide can be measured by a carbazole sulfate method or a colorimetric method using sodium tetraborate.
  • the known acidic xylooligosaccharide obtained from xylan has an acetyl group (—COCH 3 ) bonded with a uronic acid residue. It is thought to contain a certain amount of xylose units.
  • the acidic xylo-oligosaccharide of the present invention has a reduced acetyl group content, and in particular, a reduced acetyl group content bound to a specific xylose unit as described above.
  • the acidic xylo-oligosaccharide of the present invention preferably has an acetyl group content of 0 to 5.0% by mass.
  • the acidic xylo-oligosaccharide of the present invention preferably has an acetyl group content of 0 to 2.5% by mass, more preferably 0 to 1.0% by mass, particularly preferably 0 to 0.7% by mass, and most preferably substantially 0. % By mass. Since the acidic xylo-oligosaccharide of the present invention has a low acetyl group content, it gives a high yield when used as a raw material for polysulfate pentosan described later.
  • the average degree of polymerization of the acidic xylo-oligosaccharide is not particularly limited, but may be 40 or less, and preferably 30 or less. Depending on the production method of the present invention, the average degree of polymerization of the desired acidic xylo-oligosaccharide can be obtained efficiently. For example, as described above, there is a demand for acidic xylo-oligosaccharides having an average degree of polymerization of less than 8, and the production method of the present invention is particularly preferable as a method for producing acidic xylo-oligosaccharides having an average degree of polymerization of less than 8 (for example, 7 or less).
  • the average degree of polymerization of the acidic xylo-oligosaccharide is preferably 2 or more, and more preferably 3 or more.
  • the average degree of polymerization of the acidic xylo-oligosaccharide can be calculated by dividing the total sugar amount of the acidic xylo-oligosaccharide by the reducing sugar amount. In calculating the total amount of sugar, first, the acidic xylooligosaccharide solution is kept at 50 ° C. and centrifuged at 15000 rpm for 15 minutes.
  • the total amount of sugar in the supernatant is quantified by the phenol-sulfuric acid method (published by the “Reducing Sugar Quantification Method” published by the Japan Society for the Press).
  • a calibration curve to be used is prepared using D-xylose (Wako Pure Chemical Industries).
  • the amount of reducing sugar is quantified by the Somogene Nelson method (published by the “Reducing Sugar Quantification Method” published by the Japan Society for the Press).
  • the calibration curve to be used is prepared using D-xylose (Wako Pure Chemical Industries).
  • the weight average molecular weight (Mw) of acidic xylo-oligosaccharide is not specifically limited, For example, 3000 or less may be sufficient and 2000 or less may be sufficient. In this case, the lower limit of the weight average molecular weight (Mw) of the acidic xylo-oligosaccharide is preferably 400. Moreover, the weight average molecular weight (Mw) of acidic xylo-oligosaccharide may be larger than 3000, 4000 or more, and 5000 or more.
  • the number average molecular weight (Mn) of the acidic xylo-oligosaccharide is not particularly limited, but may be, for example, 3000 or less, or 2000 or less.
  • the lower limit value of the number average molecular weight (Mn) of the acidic xylo-oligosaccharide is preferably 400.
  • the number average molecular weight (Mn) of the acidic xylo-oligosaccharide may be 3000 or more, 4000 or more, or 5000 or more.
  • the weight average molecular weight (Mw) and the number average molecular weight (Mn) of the acidic xylo-oligosaccharide of the present invention can be measured by GPC (gel permeation chromatography).
  • GPC column YMC-Pack Diol-300 and YMC-Pack Diol-60 manufactured by YMC Co., Ltd. can be used together.
  • GPC conditions for example, the following conditions are adopted.
  • Eluent 25 mM potassium dihydrogen phosphate / 25 mM dipotassium hydrogen phosphate / 50 mM potassium chloride
  • Flow rate 0.7 mL / min
  • Detector Differential refractive index detector Analysis time: 40 minutes
  • the dispersity of the acidic xylo-oligosaccharide of the present invention is preferably 1.0 or more and 1.8 or less, and more preferably 1.0 or more and 1.6 or less. Further, the dispersity of the polysulfate pentosan is also preferably 1.0 or more and 1.4 or less.
  • the acidic xylo-oligosaccharide of the present invention obtained by the production method described later tends to have a high purity and a narrow molecular weight distribution.
  • the acidic xylooligosaccharide of the present invention can be preferably used for foods, cosmetics, pharmaceuticals and the like.
  • the composition containing acidic xylo-oligosaccharide can be provided as food, cosmetics, and pharmaceuticals.
  • the acidic xylo-oligosaccharide obtained by the production method of the present invention can be preferably used as an intermediate of an active pharmaceutical ingredient.
  • the acidic xylo-oligosaccharide of the present invention is preferably used as a raw material from which polysulfate pentosan can be obtained with high yield.
  • the production method of the present invention it is possible to control the average degree of polymerization of acidic xylo-oligosaccharides. Therefore, by subjecting the obtained acidic xylo-oligosaccharide to sulfation following the method of the present invention, the average polymerization in a controlled range is achieved. Polysulfate pentosan having a weight average molecular weight in a controlled range can be obtained.
  • Acidic xylooligosaccharides have a molecular weight of about 2.5 times due to sulfation. Therefore, for example, in order to obtain a polysulfate pentosan having a weight average molecular weight (Mw) of 4000 or less, an acidic xylooligosaccharide having a weight average molecular weight (Mw) of 1600 or less (average polymerization degree of about 10 or less) can be used.
  • an acidic xylo-oligosaccharide having a weight average molecular weight (Mw) of 960 or less (average polymerization degree of about 6 or less) can be used.
  • an acidic xylooligosaccharide having a weight average molecular weight (Mw) of greater than 1600 (average polymerization degree greater than about 10) can be used. .
  • the method for producing an acidic xylo-oligosaccharide of the present invention includes a step of depolymerizing a plant-derived raw material and a deacetylation step.
  • FIG. 1 shows, the manufacturing method of the acidic xylooligosaccharide of this invention should just contain the process and deacetylation process of a plant-derived raw material in this order.
  • the plant-derived raw material and each step in the method for producing the acidic xylooligosaccharide of the present invention will be described.
  • Plant-derived ingredients examples include wood-derived materials, seed-derived materials, grain-derived materials, fruit-derived materials, and the like.
  • plant-derived materials cotton plants such as cotton linter and cotton lint, herbaceous plants such as kenaf, hemp, ramie, rice straw and the like can also be used.
  • plant-derived materials the above-described derived materials may be used in combination.
  • wood-derived materials as plant-derived materials.
  • the wood-derived material include wood materials such as conifers and hardwoods.
  • the wood-derived material it is preferable to use at least one selected from coniferous trees and hardwoods, and it is more preferable to use hardwoods.
  • Examples of broadleaf trees include beech, eucalyptus globulas, eucalyptus grandis, eucalyptus eurograndis, eucalyptus perita, eucalyptus brushana, acacia melanci and the like.
  • Examples of conifers include cedar, hinoki, pine, hiba, and tsuga.
  • the bulk weight of the wood-derived raw material is preferably 450 kg / m 3 or more and 700 kg / m 3 or less, and more preferably 500 kg / m 3 or more and 650 kg / m 3 or less.
  • the wood-derived material is preferably a wood chip obtained by crushing the above-described wood.
  • wood chips By using wood chips as plant-derived materials, the depolymerization of plant-derived materials can be advanced efficiently, and the production efficiency of acidic xylooligosaccharides can be increased.
  • the method for producing an acidic xylooligosaccharide of the present invention includes a step of depolymerizing a plant-derived raw material.
  • a step of depolymerizing the plant-derived raw material acidic xylo-oligosaccharide can be efficiently produced. Thereby, the production cost of acidic xylo-oligosaccharide can be reduced, and acidic xylo-oligosaccharide can be provided at lower cost.
  • the step of depolymerizing the plant-derived raw material is a step of chemically and / or physically decomposing the plant-derived raw material to produce an acidic xylooligosaccharide.
  • Examples of the chemical and / or physical decomposition step include a heat treatment step, an alkali treatment step, an acid treatment step, an enzyme treatment step, an ionic liquid treatment step, and a catalyst treatment step.
  • the depolymerization step is preferably at least one selected from a heat treatment step and an enzyme treatment step, and more preferably a heat treatment step.
  • the heat treatment process may be a heating and pressing process.
  • the depolymerization step is preferably performed under non-alkaline conditions (in this specification, pH 9 or less, preferably 8 or less, more preferably 7 or less).
  • the heat treatment step is a step of heating the plant-derived raw material in the presence of the solution.
  • the heat treatment step since the plant-derived raw material is hydrolyzed, the heat treatment step may be referred to as a hydrolysis treatment step or a prehydrolysis treatment step.
  • the solution used in the heat treatment step is preferably water, and the ratio (mass ratio) of water to the plant-derived raw material is preferably 1: 1 to 1:10. By making the ratio of the water with respect to a plant-derived raw material in the said range, a hydrolysis reaction can be advanced efficiently.
  • the water used in the heat treatment step may be water added separately from the plant-derived raw material, but a part thereof may be water originally contained in the plant-derived raw material.
  • other chemicals may be added in addition to the plant-derived raw material and water.
  • other chemicals include alkalis, acids, and chelating agents.
  • chemicals that directly or indirectly assist the depolymerization of polysaccharides such as scale inhibitors, pitch control agents, and ionic liquids may be added.
  • the heat treatment step is a step of heating the plant-derived raw material in the presence of water, and the heating temperature (liquid temperature) at this time is preferably 30 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher. 75 ° C. or higher, more preferably 90 ° C. or higher, particularly preferably 100 ° C. or higher, and most preferably 120 ° C. or higher.
  • heating temperature (liquid temperature) is 300 degrees C or less, It is more preferable that it is 250 degrees C or less, It is further more preferable that it is 200 degrees C or less.
  • the treatment time in the heat treatment step can be appropriately determined according to the treatment temperature.
  • the treatment time is, for example, preferably 5 minutes or more, more preferably 10 minutes or more, and further preferably 20 minutes or more.
  • the P factor represented by the following formula is the product of temperature and time during the heat treatment, and it is preferable to adjust the P factor within a preferable range.
  • P represents the P factor
  • T represents the absolute temperature (Celsius temperature (° C.) + 273.5)
  • t represents the heat treatment time
  • K H1 (T) / K 100 ° C. represents the hydrolysis of the glycosidic bond. Represents the relative rate of decomposition.
  • the P factor is preferably 200 or more, more preferably 250 or more, and even more preferably 300 or more.
  • the P factor is preferably 1000 or less.
  • the average degree of polymerization of the acidic xylo-oligosaccharide can be set within a desired range by appropriately adjusting the P factor, and thereby the molecular weight of the resulting polysulfate pentosan can be adjusted. Moreover, the energy efficiency concerning a hydrolysis reaction can be improved.
  • an acidic xylooligosaccharide having an average degree of polymerization of less than 8 can be obtained by a heat treatment step with an absolute temperature and a heat treatment time at which the P factor is 800 or more and 1000 or less.
  • an acidic xylooligosaccharide having a weight average molecular weight of about 1800 (average polymerization degree of about 12) to 5000 (average polymerization degree of about 33) is obtained by a heat treatment step with an absolute temperature and a heat treatment time at which the P factor is 100 or more and 400 or less. be able to.
  • an acidic xylooligosaccharide having a weight average molecular weight of more than 1200 (average degree of polymerization of about 8) and less than about 1800 (average degree of polymerization of about 12) is obtained by a heat treatment step with an absolute temperature and heat treatment time at which the P factor is less than 800 and more than 400. Obtainable.
  • the pH of the solution containing the plant-derived raw material is preferably 9 or less, more preferably 8 or less, and even more preferably 7 or less. That is, the heat treatment step is preferably performed under non-alkaline conditions. Note that the above pH value is the pH of the solution before the heat treatment.
  • the acid derived from the raw material may be dissociated and acid hydrolysis may be performed at least partially.
  • the acid derived from plant materials include organic acids such as acetic acid and formic acid.
  • the pH of the solution containing the plant-derived raw material after acid hydrolysis is further lowered.
  • the depolymerization step is preferably a heat treatment step.
  • the production efficiency of acidic xylo-oligosaccharide can be improved.
  • the heat treatment step the number of steps required to obtain acidic xylo-oligosaccharide can be greatly reduced as compared with the conventional method.
  • acidic xylo-oligosaccharides with suppressed coloring can be efficiently produced without hexeneuronic acid being substituted for acidic xylo-oligosaccharides.
  • the depolymerization step is preferably a heat treatment step, but steps other than the heat treatment step may be employed.
  • the depolymerization step is an enzyme treatment step
  • the depolymerization step includes a step of mixing the plant-derived raw material and the enzyme.
  • the enzyme for example, hemicellulase can be used.
  • the trade name Cellulosin HC100 (manufactured by HI Corporation), the trade name Celulosin TP25 (manufactured by HI Corporation), the trade name Cellulosin HC (manufactured by HI Corporation), the trade name Caltazyme (manufactured by Clariant), the trade name Ecopulp (Rohm Enzyme), trade name Sumiteam (New Nippon Chemical Industries), Pulpzyme (Novo Nordics), Multifect 720 (Genencor), Trichoderma, Thermomyces, Oreobashi Xylanases produced by microorganisms such as Dium, Streptomyces, Aspergillus, Clostridium, Bacillus, Thermotoga, Termoiscus, Cardoseram, and Thermomonospora can be used.
  • an enzyme is added to a solution obtained by mixing plant-derived materials and water.
  • the temperature of the solution at this time is preferably 10 ° C. or higher and 90 ° C. or lower, and more preferably 30 ° C. or higher and 60 ° C. or lower.
  • the temperature of the solution is preferably close to the optimum temperature of the enzyme used.
  • the depolymerization step when the depolymerization step is an alkali treatment step or an acid treatment step, it includes a step of mixing a plant-derived raw material with an alkali solution or an acid solution.
  • the alkali treatment step it is preferable to add sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the acid treatment step it is preferable to add hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or the like. In this case, heating and pressurization may be performed as appropriate.
  • the depolymerization step is at least one selected from an enzyme treatment step, an alkali treatment step and an acid treatment step
  • a pressing step after the treatment step, a pressing step, an extraction step, a heating step, a filtration step, a separation step, A purification process, a concentration process, a desalting process, etc. may be provided. Further, it may be necessary to provide a molecular weight reduction step after the treatment step.
  • the steps described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-183303 can be cited, and the contents thereof are incorporated in this specification.
  • the solid content of the plant-derived raw material and the solution excluding the solid content are separated. Specifically, by providing a filtration step after the depolymerization step, the solid content as a pulp raw material and the filtrate are separated. In addition, solid content used as a pulp raw material turns into a cellulose raw material (dissolving pulp) through a cooking process etc. as a post process.
  • the collected filtrate can be divided into a gas layer and a liquid layer. Since the gas layer contains a large amount of furfurals, the furfurals can be isolated by collecting them. On the other hand, the liquid layer is rich in hemicellulose containing acidic xylo-oligosaccharides and neutral xylo-oligosaccharides. In the step described later, acidic xylo-oligosaccharides contained in this liquid layer can be separated and purified.
  • the method for producing acidic xylo-oligosaccharide of the present invention preferably further includes a step of separation and purification after the depolymerization step.
  • a separation and purification step may be provided immediately after the depolymerization step, it is preferable to provide a filtration step after the depolymerization step and a step of separating and purifying the acidic xylo-oligosaccharide from the obtained filtrate.
  • the filtration step may be provided as a part of the separation and purification step, or as shown in FIG. 2, a filtration step may be provided between the depolymerization step and the separation and purification step.
  • the separation and purification step is a step of separating and purifying acidic xylo-oligosaccharides. Since the filtrate obtained in the filtration step contains neutral xylo-oligosaccharides and the like in addition to acidic xylo-oligosaccharides, the separation and purification step is also a step of removing these other saccharides as necessary.
  • the separation and purification step for example, methods such as ion exchange chromatography, affinity chromatography, gel filtration, ion exchange treatment, NF membrane treatment, UF membrane treatment, RO membrane treatment, and activated carbon treatment are preferably employed.
  • the separation and purification step it is also preferable to carry out a combination of the above methods.
  • acidic xylo-oligosaccharides can be selectively separated and purified by performing ion exchange chromatography in the separation and purification step.
  • ion exchange chromatography acidic xylo-oligosaccharides can be mainly extracted from the sugar solution (filtrate) by adsorbing acidic xylo-oligosaccharides.
  • the sugar solution is first treated with a strong cation exchange resin to remove metal ions in the sugar solution.
  • sulfate ions and the like in the sugar solution are removed using a strong anion exchange resin.
  • acid xylo-oligosaccharide is made to adsorb
  • a low-concentration salt NaCl, CaCl 2 , KCl, MgCl 2, etc.
  • a concentration step is provided between the depolymerization step and the separation and purification step.
  • a concentration process is a post process of the filtration process provided after a depolymerization process, Comprising: It is provided as a pre process of a separation / purification process.
  • concentration step examples include a membrane treatment step using an NF membrane, an ultrafiltration membrane, a reverse osmosis membrane and the like, a concentration step using evaporation, and the like.
  • the concentration step it is preferable to concentrate so that the content of acidic xylo-oligosaccharide is 10% or more and 80% or less with respect to the total mass of the concentrate, and it is preferably concentrated so as to be 20% or more and 60% or less. preferable.
  • the method for producing an acidic xylo-oligosaccharide of the present invention includes a deacetylation step.
  • the deacetylation process may be included in any stage after the depolymerization process.
  • an acidic xylo-oligosaccharide having a low acetyl group content can be obtained by the production method of the present invention.
  • the deacetylation step is a step of adjusting the pH to 11 or more by adding a base.
  • the deacetylation step is also referred to as a solution containing a substance obtained from a plant-derived raw material, such as acidic xylo-oligosaccharide (in this specification, also referred to as “solution containing acidic xylo-oligosaccharide”). ) Is a step of adding a base to bring the pH to 11 or more.
  • the solution obtained after depolymerization, the filtrate obtained in the filtration step, or the solution containing acidic xylo-oligosaccharide after the separation and purification step may be adjusted to pH 11 or more.
  • a solution containing the product (acidic xylo-oligosaccharide before deacetylation) obtained through the depolymerization step so that the pH is 11 or more.
  • a solution containing an acidic xylo-oligosaccharide is sometimes referred to as an acidic xylo-oligosaccharide solution.
  • the solution is preferably an aqueous solution.
  • the pH applied in the deacetylation step is preferably 11 to 14, and more preferably 12 to 13.
  • the solution containing acidic xylo-oligosaccharide is preferably maintained at pH 11 or more for 0.5 hours or more, more preferably maintained at pH 11 or more for 1.0 hour or more, and further maintained at pH 11 or more for 2.0 hours or more. It is particularly preferable to maintain at pH 11 or more for 3.0 hours or more. In particular, when the pH is less than 12, it is preferably maintained for 1.0 hour or longer.
  • Particularly preferable conditions include a condition of maintaining at pH 12 to 13 for 3 hours or more.
  • the solution While maintaining the above pH, the solution is preferably stirred.
  • the temperature condition during the maintenance of the above pH is not particularly limited, but is preferably room temperature.
  • the base used in the deacetylation step is not particularly limited as long as the target pH can be achieved, but sodium hydroxide is preferable.
  • the deacetylation step may include a pH adjustment step of adjusting the solution containing acidic xylo-oligosaccharide having a pH of 11 or more by addition of a base after the maintenance at the above pH to less than pH 11.
  • the pH may be adjusted to 9 or less, pH 8 or less, pH 7 or less, pH 6 or less, pH 5 or less, pH 4 or less, and the like. Adjustment may be performed by addition of an acid. Examples of the acid include hydrochloric acid.
  • the deacetylation step preferably includes a desalting step after the pH adjustment step.
  • Desalting can be performed using, for example, a dialysis membrane or an NF membrane.
  • the deacetylation step may further include a step of pulverizing the product for subsequent processing.
  • the acidic xylo-oligosaccharide may be obtained as an acidic xylo-oligosaccharide solution, but may be obtained as an acidic xylo-oligosaccharide concentrate or acidic xylo-oligosaccharide powder through a dehydration step.
  • the acidic xylo-oligosaccharide liquid obtained in the deacetylation step is treated with, for example, a spray dryer, freeze dryer, hot air dryer, water-soluble organic solvent, etc. Can be obtained.
  • the activated carbon was filtered through a 2 ⁇ m ceramic filter (manufactured by Nippon Pole Co., Ltd.) and a clear filtrate was recovered.
  • the clarified filtrate was concentrated 20 times with a reverse osmosis membrane (manufactured by Nitto Denko Corporation: NTR-7450) to obtain a concentrated sugar solution, and then the concentrated sugar solution was subjected to a strong cationic resin (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation: SV1.5).
  • This sample sugar solution was kept at 50 ° C., and the average degree of polymerization was determined by dividing the total sugar amount of the filtrate filtered through a 0.45 ⁇ m filter by the reducing sugar amount (both converted to xylose).
  • the total amount of sugar was quantified by preparing a calibration curve using D-xylose (Wako Pure Chemical Industries) and the phenol-sulfuric acid method (published by the “Reducing Sugar Determination Method” published by the Japan Society for Press Quantitation).
  • the amount of reducing sugar was determined by preparing a calibration curve using D-xylose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and quantifying it by the Somogene Nelson method (published by the “Reducing Sugar Quantification Method” published by the Japan Society for Pressing the Society). As a result, the average degree of polymerization of the acidic xylo-oligosaccharide was 6.
  • an acidic xylo-oligosaccharide having an average degree of polymerization of less than 8 could be obtained.
  • the manufacturing method performed was very easy to manufacture with a small number of steps.
  • the production cost of acidic xylooligosaccharides can be greatly reduced.
  • Example 1 ⁇ Production of acidic xylooligosaccharides> Sodium hydroxide was added to the acidic xylo-oligosaccharide solution (before deacetylation) having an average degree of polymerization of 6 obtained after passing through the same procedure as in the above Reference Example so that the pH shown in the table was obtained, and then listed in the table. The mixture was stirred for a period of time for deacetylation. Hydrochloric acid was added to the resulting liquid so that the pH was less than 5, and desalting was performed with a dialysis membrane (SPECTRUM, Inc .: Spectra / pore). The obtained acidic xylooligosaccharide solution was pulverized using a freeze dryer (manufactured by EYELA).
  • the acetyl group content was calculated from the integral ratio of the trimethylsilyl group peak of the internal standard substance and the acetyl group peak of sodium pentosan polysulfate.
  • the acetyl group content of the raw acid xylo-oligosaccharide was calculated by multiplying the acetyl group content of the obtained polysulfate sodium pentosan by 2.5.
  • ⁇ Weight average molecular weight> The weight average molecular weight (Mw) and number average molecular weight (Mn) of the sodium polytosulfate sodium listed in Table 1 were measured by GPC (gel permeation chromatography). As the GPC column, YMC-Pack Diol-300 and YMC-Pack Diol-60 manufactured by YMC Co., Ltd. were used in combination, and measurement was performed under the following conditions. Eluent: 25 mM potassium dihydrogen phosphate / 25 mM dipotassium hydrogen phosphate / 50 mM potassium chloride Flow rate: 0.7 mL / min Measurement temperature: 40 ° C. Detector: Differential refractive index detector Analysis time: 40 minutes

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Abstract

本発明により、酸性キシロオリゴ糖のコストが低減された製造方法として、植物由来原料を解重合する工程、及び上記工程で得られた生成物の溶液を塩基の添加によりｐＨ１１以上とする脱アセチル化工程を含む、酸性キシロオリゴ糖の製造方法、ならびにアセチル基含量が０～５．０質量％である酸性キシロオリゴ糖が提供される。本発明のアセチル基含量が０～５．０質量％である酸性キシロオリゴ糖を原料とする製造方法によりポリ硫酸ペントサンを高収率で得ることができる。

Description

酸性キシロオリゴ糖の製造方法及び酸性キシロオリゴ糖
　本発明は、酸性キシロオリゴ糖の製造方法及び酸性キシロオリゴ糖に関する。具体的には、本発明は、低アセチル基含量の酸性キシロオリゴ糖及びその製造方法に関する。
　従来、機能性食品、医薬品及び医薬品原薬の中間体などに酸性糖が用いられている。酸性糖には、血液性状の改善や脂質代謝の活性化など、種々の生理活性を発揮するものがある。例えば、ペクチンは酸性糖を含む食物繊維として知られている。ペクチンは、機能性食品の用途に加えて、抗高脂血症や血中インスリン上昇抑制を目的とした医薬品として用いることが研究されている。
　酸性キシロオリゴ糖も医薬品原薬の中間体としてその応用が期待されている酸性糖の一つである。酸性キシロオリゴ糖はキシロオリゴ糖１分子中に少なくとも１つ以上のウロン酸残基を側鎖として有するキシロオリゴ糖である（特許文献１）。
　ここで、キシロオリゴ糖は、オリゴ糖と食物繊維の両方の生理活性を有する糖である。特に、平均重合度が１２前後のキシロオリゴ糖は食物繊維様の整腸作用を発揮することが知られている。キシロオリゴ糖は、通常、鎖長が長くなるにつれて溶解度が低下する中性糖である。しかし、酸残基を側鎖として導入し、酸性キシロオリゴ糖とすることにより、その溶解度を高めることができる。このような酸性キシロオリゴ糖は機能性食品だけではなく、化粧品や医薬品等への利用も可能な素材としてその応用が期待されている（例えば、特許文献２及び３）。
　特許文献１には、キシロオリゴ糖１分子中に少なくとも１つ以上のウロン酸残基を側鎖として有する酸性キシロオリゴ糖であって、平均重合度が８～１５の酸性キシロオリゴ糖を含む酸性キシロオリゴ糖組成物が開示されている。ここでは、リグノセルロース材料を酵素処理し、キシロオリゴ糖成分とリグニン成分の複合体を得て、次いで、複合体を酸加水分解処理して得られるキシロオリゴ糖混合物から酸性キシロオリゴ糖混合物を分離することで酸性キシロオリゴ糖を得ている。特許文献１では、リグノセルロース材料をバチルス属に由来する中性好熱キシラナーゼで酵素処理することにより比較的平均重合度が大きい酸性キシロオリゴ糖を製造している。
　広葉樹のキシランは、天然状態ではキシロース１０個に対して、５-７個の比率で２位又は３位にアセチル基を持つことが知られている（非特許文献１）。また、特許文献４には、酸性キシロオリゴ糖の原料となるキシランが、４位にウロン酸が結合しているとともに３位がアセチル化しているキシロース単位を含むことが開示されている。
特開２００３－１８３３０３号公報 特開２００３－２２１３３９号公報 特開２００３－２２１３０７号公報 国際公開第２０１４／１１４７２３号
株式会社シーエムシー出版、「ウッドケミカルスの技術」、２００７年初版発行、第１０８頁
　酸性キシロオリゴ糖を製造する場合、製造工程を効率化し、コストの低減を図ることは重要な課題の一つである。また、酸性キシロオリゴ糖が医薬品原薬製造時の中間体となる場合などには、医薬品原薬を高い収率で得ることができる中間体（原料）であることが望まれる。
　本発明の課題は、酸性キシロオリゴ糖の製造方法としてコストが低減された製造方法を提供することである。本発明は、また、医薬品原薬を高い収率で得るための原料となる酸性キシロオリゴ糖の提供を課題とする。
　上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、本発明者らは、酸性キシロオリゴ糖の製造方法において、植物由来原料を解重合する工程を設けることにより、製造コストを低減することができることを見出した。そして、脱アセチル化工程を設けることにより、アセチル基の含量が低減された、酸性キシロオリゴ糖を得て、この、酸性キシロオリゴ糖が高い収率で医薬品原薬を得ることができる原料となることを見出した。
　具体的に、本発明は、以下の構成を有する。
［１］植物由来原料を解重合する工程、及び上記工程で得られた生成物の溶液を塩基の添加によりｐＨ１１以上とする脱アセチル化工程を含む、酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
［２］上記解重合する工程が、加熱処理工程及び酵素処理工程から選択される少なくともいずれかである［１］に記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
［３］上記解重合する工程が、加熱処理工程である［１］又は［２］に記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
［４］上記加熱処理工程が非アルカリ性条件下で１２０℃以上に加熱する工程である［３］に記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
［５］上記植物由来原料が、木材由来原料である［１］～［４］のいずれかに記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
［６］上記解重合する工程の後に、さらに分離精製工程を含む［１］～［４］のいずれかに記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
［７］上記脱アセチル化工程の後に、さらに粉末化工程を含む［１］～［６］のいずれかに記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
［８］アセチル基含量が０～５．０質量％である酸性キシロオリゴ糖。
［９］アセチル基含量が０～０．７質量％である酸性キシロオリゴ糖。
［１０］平均重合度が８未満である［８］又は［９］に記載の酸性キシロオリゴ糖。
［１１］［８］～［１０］のいずれかに記載の酸性キシロオリゴ糖を硫酸化する工程を含むポリ硫酸ペントサンの製造方法。
　本発明により、製造コストが低減された酸性キシロオリゴ糖の製造方法が提供される。本発明の製造方法によれば酸性キシロオリゴ糖を効率良く製造することができる。本発明によれば、酸性キシロオリゴ糖の製造コストの低減が可能となるため、従来品と比較してより安価な酸性キシロオリゴ糖を提供することができる。また、本発明により、硫酸ペントサンを高い収率で得ることができる原料となるアセチル基の含量が低減された酸性キシロオリゴ糖が提供される。
図１は、本発明の酸性キシロオリゴ糖の製造方法の概略を示す図である。 図２は、酸性キシロオリゴ糖の製造方法の一例を説明する図である。
　以下において、本発明について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、代表的な実施形態や具体例に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に限定されるものではない。
（酸性キシロオリゴ糖）
　酸性キシロオリゴ糖は、キシロオリゴ糖１分子中の少なくともいずれかのキシロース単位に、少なくとも１つのウロン酸が結合したものである。すなわち、酸性キシロオリゴ糖は、キシロオリゴ糖１分子中に少なくとも１つ以上のウロン酸残基を側鎖として有するものである。なお、酸性キシロオリゴ糖１分子当たりのウロン酸残基平均数は、１以上３以下であることが好ましく、１以上２以下であることがより好ましい。ここで、酸性キシロオリゴ糖１分子中に含まれるウロン酸残基の数は、カルバゾール硫酸法や四ホウ酸ナトリウムを使用した比色法で測定することができる。
　上述の国際公開第２０１４／１１４７２３号及びウッドケミカルスの技術（シーエムシー出版）の記載に基づけば、キシランから得られる公知の酸性キシロオリゴ糖はウロン酸残基とともにアセチル基（－ＣＯＣＨ3）が結合したキシロース単位を一定量含んでいると考えられる。本発明の酸性キシロオリゴ糖は、アセチル基の含量が低減されており、特に上記のように特定のキシロース単位に結合しているアセチル基含量も低減されている。
　具体的には本発明の酸性キシロオリゴ糖のアセチル基含量は０～５．０質量％であることが好ましい。本発明の酸性キシロオリゴ糖のアセチル基含量は好ましくは０～２．５質量％、さらに好ましくは０～１．０質量％、特に好ましくは０～０．７質量％、最も好ましくは実質的に０質量％である。本発明の酸性キシロオリゴ糖は低アセチル基含量であることによって、後述するポリ硫酸ペントサンの原料として用いたときに高い収率を与える。
　酸性キシロオリゴ糖の平均重合度は、特に限定されないが、４０以下であればよく、３０以下であることが好ましい。本発明の製造方法によっては、所望の酸性キシロオリゴ糖の平均重合度を効率良く得ることができる。例えば、上述のように、平均重合度が８未満の酸性キシロオリゴ糖に対する需要があり、本発明の製造方法は平均重合度が８未満（例えば７以下）の酸性キシロオリゴ糖の製造方法として特に好ましい。
　酸性キシロオリゴ糖の平均重合度は、２以上であることが好ましく、３以上であることがより好ましい。ここで、酸性キシロオリゴ糖の平均重合度は、酸性キシロオリゴ糖の全糖量を、還元糖量で除すことで算出することができる。
　なお、全糖量を算出する際には、まず、酸性キシロオリゴ糖液を５０℃に保ち、１５０００ｒｐｍにて１５分間遠心分離を行う。その後、上清液の全糖量をフェノール硫酸法（「還元糖の定量法」学会出版センター発行）にて定量する。この際、使用する検量線はＤ－キシロース（和光純薬工業）を用いて作成する。また、還元糖量は、ソモジーネルソン法（「還元糖の定量法」学会出版センター発行）にて定量する。この際にも、使用する検量線はＤ－キシロース（和光純薬工業）を用いて作成する。
　酸性キシロオリゴ糖の重量平均分子量（Ｍｗ）は、特に限定されるものではないが、例えば、３０００以下であってもよく、２０００以下であってもよい。この場合、酸性キシロオリゴ糖の重量平均分子量（Ｍｗ）の下限値は４００であることが好ましい。
　また、酸性キシロオリゴ糖の重量平均分子量（Ｍｗ）は、３０００より大きくてもよく、４０００以上であってもよく、５０００以上であってもよい。
　酸性キシロオリゴ糖の数平均分子量（Ｍｎ）は、特に限定されるものではないが、例えば、３０００以下であってもよく、２０００以下であってもよい。この場合、酸性キシロオリゴ糖の数平均分子量（Ｍｎ）の下限値は４００であることが好ましい。
　また、酸性キシロオリゴ糖の数平均分子量（Ｍｎ）は、３０００以上であってもよく、４０００以上であってもよく、５０００以上であってもよい。
　本発明の酸性キシロオリゴ糖の重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）は、ＧＰＣ（ゲルパ－ミエーションクロマトグラフィー）により測定することができる。ＧＰＣカラムとしては、ワイエムシィ社製のＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｄｉｏｌ－３００とＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｄｉｏｌ－６０を連結して用いることができる。また、ＧＰＣの条件としては、例えば、下記の条件を採用する。
　溶離液： ２５ｍＭリン酸二水素カリウム／２５ｍＭリン酸水素二カリウム／５０ｍＭ塩化カリウム
　流速：０．７ｍＬ／分
　測定温度：４０℃
　検出器：示差屈折率検出器
　分析時間：４０分
　本発明の酸性キシロオリゴ糖の分散度は、１．０以上１．８以下であることが好ましく、１．０以上１．６以下であることがより好ましい。また、ポリ硫酸ペントサンの分散度は、１．０以上１．４以下であることも好ましい。ここで、酸性キシロオリゴ糖の分散度（Ｄ）は以下の式で算出される。
　分散度（Ｄ）＝重量平均分子量（Ｍｗ）／数平均分子量（Ｍｎ）
（酸性キシロオリゴ糖の用途）
　特に後述の製造方法で得られる本発明の酸性キシロオリゴ糖は、純度が高く、分子量分布が狭い傾向が見られる。このため、本発明の酸性キシロオリゴ糖は、食品、化粧品、医薬品などの用途に好ましく用いることができる。例えば、酸性キシロオリゴ糖を含む組成物として食品、化粧品、医薬品として提供することができる。
　本発明の製造方法により得られる酸性キシロオリゴ糖は、医薬品原薬の中間体としても好ましく用いることができる。特に、本発明の酸性キシロオリゴ糖は、高い収率でポリ硫酸ペントサンを得ることができる原料として好ましく用いられる。
　本発明の製造方法では、酸性キシロオリゴ糖の平均重合度の制御が可能であるため、本発明の方法に引き続き、得られた酸性キシロオリゴ糖の硫酸化を行なうことにより、制御された範囲の平均重合度、ひいては制御された範囲の重量平均分子量を有するポリ硫酸ペントサンを得ることができる。
　酸性キシロオリゴ糖は硫酸化により分子量が約２．５倍となる。そのため、例えば、重量平均分子量（Ｍｗ）４０００以下のポリ硫酸ペントサンを得るために、重量平均分子量（Ｍｗ）１６００以下（平均重合度約１０以下）の酸性キシロオリゴ糖を用いることができ、重量平均分子量（Ｍｗ）２４００以下のポリ硫酸ペントサンを得るために、重量平均分子量（Ｍｗ）９６０以下（平均重合度約６以下）の酸性キシロオリゴ糖を用いることができる。さらに例えば、重量平均分子量（Ｍｗ）が４０００より大きいポリ硫酸ペントサンを得るために、重量平均分子量（Ｍｗ）が１６００より大きい（平均重合度が約１０より大きい）の酸性キシロオリゴ糖を用いることができる。
（酸性キシロオリゴ糖の製造方法）
　本発明の酸性キシロオリゴ糖の製造方法は、植物由来原料を解重合する工程及び脱アセチル化工程を含む。図１に示されているように、本発明の酸性キシロオリゴ糖の製造方法は、植物由来原料を解重合する工程及び脱アセチル化工程をこの順に含んでいればよい。以下、本発明の酸性キシロオリゴ糖の製造方法における植物由来原料及び各工程について説明する。
＜植物由来原料＞
　植物由来原料としては、例えば、木材由来原料、種子由来原料、穀物由来原料、果実由来原料等を挙げることができる。また、植物由来原料としては、コットンリンターやコットンリント等のコットン、ケナフや麻、ラミー、稲ワラ等の草本系植物等を用いることもできる。植物由来原料としては、上述した各由来原料を組み合わせて使用してもよい。
　中でも、植物由来原料としては、木材由来原料を用いることが好ましい。木材由来原料としては、例えば、針葉樹や広葉樹のような木材原料を挙げることができる。木材由来原料としては、針葉樹及び広葉樹から選択される少なくとも１種を用いることが好ましく、広葉樹を用いることがより好ましい。なお、木材由来原料として、針葉樹と広葉樹を混合したものを用いてもよい。また、木材由来原料としては、樹皮を用いてもよい。
　広葉樹としては、ブナ、ユーカリ・グロブラス、ユーカリ・グランディス、ユーカリ・ユーログランディス、ユーカリ・ペリータ、ユーカリ・ブラシアーナ、アカシア・メランシ等を挙げることができる。針葉樹としては、スギ、ヒノキ、マツ、ヒバ、ツガ等が挙げられる。
　木材由来原料の容積重は、４５０ｋｇ／ｍ3以上７００ｋｇ／ｍ3以下であることが好ましく、５００ｋｇ／ｍ3以上６５０ｋｇ／ｍ3以下であることがより好ましい。木材由来原料の容積重を上記範囲内とすることにより、酸性キシロオリゴ糖の生産効率をより高めることができる。
　木材由来原料は、上述した木材を破砕した木材チップであることが好ましい。植物由来原料として木材チップを用いることにより、植物由来原料の解重合を効率よく進めることができ、酸性キシロオリゴ糖の生産効率を高めることができる。
＜解重合工程＞
　本発明の酸性キシロオリゴ糖の製造方法は、植物由来原料を解重合する工程を含む。植物由来原料を解重合する工程を設けることにより、酸性キシロオリゴ糖を効率良く製造することができる。これにより、酸性キシロオリゴ糖の製造コストの低減が可能となり、より安価で酸性キシロオリゴ糖を提供することができる。
　植物由来原料を解重合する工程は、植物由来原料を化学的及び／又は物理的に分解し、酸性キシロオリゴ糖を生成する工程である。化学的及び／又は物理的に分解する工程としては、例えば、加熱処理工程、アルカリ処理工程、酸処理工程、酵素処理工程、イオン液体処理工程、触媒処理工程等が挙げられる。中でも、解重合する工程は、加熱処理工程及び酵素処理工程から選択される少なくともいずれかであることが好ましく、加熱処理工程であることがより好ましい。また、加熱処理工程は、加熱加圧工程であってもよい。
　解重合工程は、非アルカリ性条件下（本明細書では、ｐＨ９以下、好ましくは８以下、より好ましくは７以下をいう。）で行なわれることが好ましい。
　加熱処理工程は、植物由来原料を溶液の存在下で加熱する工程である。このような加熱処理工程では植物由来原料が加水分解されるため、加熱処理工程は加水分解処理工程や前加水分解処理工程と呼ばれることがある。加熱処理工程で用いる溶液は水であることが好ましく、植物由来原料に対する水の割合（質量比）は１：１～１：１０であることが好ましい。植物由来原料に対する水の割合を上記範囲内とすることにより加水分解反応を効率よく進行させることができる。なお、加熱処理工程で用いられる水は、植物由来原料とは別に添加した水分であってもよいが、その一部は植物由来原料に元々含まれる水分であってもよい。
　加熱処理工程では、植物由来原料と水の他に、他の薬品を添加してもよい。他の薬品としては、例えば、アルカリ、酸、キレート剤を挙げることができる。また、スケール防止剤や、ピッチコントロール剤、イオン液体といった多糖の解重合を直接的・間接的に補助する薬品を添加してもよい。
　加熱処理工程は、植物由来原料を水の存在下で加熱する工程であるが、この際の加熱温度（液温）は、３０℃以上であることが好ましく、５０℃以上であることがより好ましく、７５℃以上であることがさらに好ましく、９０℃以上であることがよりさらに好ましく、１００℃以上であることが特に好ましく、１２０℃以上であることが最も好ましい。また、加熱温度（液温）は、３００℃以下であることが好ましく、２５０℃以下であることがより好ましく、２００℃以下であることがさらに好ましい。
　加熱処理工程における処理時間は処理温度に応じて適宜決定することができる。処理時間は、例えば、５分以上であることが好ましく、１０分以上であることがより好ましく、２０分以上であることがさらに好ましい。なお、下記式で表されるＰファクターは加熱処理時の温度と時間の積でありＰファクターを好ましい範囲内に調整することが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　上記式において、ＰはＰファクターを表し、Ｔは絶対温度（セルシウス温度（℃）＋２７３．５）を表し、ｔは加熱処理時間を表し、ＫH1(T)／Ｋ100℃はグリコシド結合の加水分解の相対速度を表す。
　加熱処理工程では、Ｐファクターを２００以上とすることが好ましく、２５０以上とすることがより好ましく、３００以上とすることがさらに好ましい。なお、Ｐファクターは１０００以下であることが好ましい。加熱処理工程ではＰファクターを適宜調整することで酸性キシロオリゴ糖の平均重合度を所望の範囲内とすることができ、これにより、得られるポリ硫酸ペントサンの分子量を調整することができる。また、加水分解反応にかかるエネルギー効率を高めることができる。
　例えば、Ｐファクターが８００以上１０００以下となる絶対温度及び加熱処理時間の加熱処理工程により平均重合度が８未満程度の酸性キシロオリゴ糖を得ることができる。また、Ｐファクターが１００以上４００以下となる絶対温度及び加熱処理時間の加熱処理工程により重量平均分子量が１８００（平均重合度約１２）～５０００（平均重合度約３３）程度の酸性キシロオリゴ糖を得ることができる。さらに、Ｐファクターが８００未満４００超となる絶対温度及び加熱処理時間の加熱処理工程により重量平均分子量が１２００（平均重合度約８）超１８００未満（平均重合度約１２）程度の酸性キシロオリゴ糖を得ることができる。
　加熱処理工程では、植物由来原料を含む溶液のｐＨは９以下であることが好ましく、８以下であることがより好ましく、７以下であることがさらに好ましい。すなわち、加熱処理工程は、非アルカリ性条件下で行うことが好ましい。なお、上記のｐＨの値は、加熱処理を行う前の溶液のｐＨである。
　加熱処理工程では、原料由来の酸が解離し、少なくとも一部で酸加水分解が行われてもよい。植物原料由来の酸としては、例えば、酢酸やギ酸等の有機酸を挙げることができる。この場合、酸加水分解後の植物由来原料を含む溶液のｐＨはさらに低下することとなる。
　本発明の製造方法においては、解重合工程は加熱処理工程であることが好ましい。これにより、酸性キシロオリゴ糖の生産効率を高めることができる。加熱処理工程により、従来法と比較して酸性キシロオリゴ糖を得るまでの工程数を大幅に削減することができる。また、非アルカリ性条件下で加熱処理を行なうことにより、酸性キシロオリゴ糖にヘキセンウロン酸が置換することがなく、着色が抑制された酸性キシロオリゴ糖を効率よく生産することができる。
　本発明においては、解重合工程は加熱処理工程であることが好ましいが、加熱処理工程以外の工程を採用することもできる。例えば、解重合工程が酵素処理工程である場合は、解重合工程は植物由来原料と酵素を混合する工程を含む。酵素としては、例えば、ヘミセルラーゼ等用いることができる。具体的には、商品名セルロシンＨＣ１００（エイチビィアイ社製）、商品名セルロシンＴＰ２５（エイチビィアイ社製）、商品名セルロシンＨＣ（エイチビィアイ社製）、商品名カルタザイム（クラリアント社製）、商品名エコパルプ（ローム・エンザイム社製）、商品名スミチーム（新日本化学工業社製）、パルプザイム（ノボノルディクス社製）、マルチフェクト７２０（ジェネンコア社）などの市販の酵素製剤や、トリコデルマ属、テルモミセス属、オウレオバシヂウム属、ストレプトミセス属、アスペルギルス属、クロストリジウム属、バチルス属、テルモトガ属、テルモアスクス属、カルドセラム属、テルモモノスポラ属などの微生物により生産されるキシラナーゼを使用することができる。
　酵素処理工程では、植物由来原料と水を混合した溶液に酵素を添加する。この際の溶液の温度は、１０℃以上９０℃以下であることが好ましく、３０℃以上６０℃以下であることがより好ましい。なお、溶液の温度は、用いる酵素の至適温度に近い温度であることが好ましい。また、溶液のｐＨも酵素の活性が高まるような範囲に調整することが好ましく、例えばｐＨを３以上１０以下に調整することが好ましい。
　また、解重合工程がアルカリ処理工程や酸処理工程である場合は、植物由来原料と、アルカリ溶液又は酸溶液を混合する工程を含む。アルカリ処理工程では、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムを添加することが好ましい。また、酸処理工程では、塩酸、硫酸、酢酸等を添加することが好ましい。なお、この場合も適宜加熱や加圧を行ってもよい。
　解重合工程が、酵素処理工程、アルカリ処理工程及び酸処理工程から選択される少なくともいずれかである場合は、該処理工程の後に、さらに圧搾工程、抽出工程、加熱工程、濾過工程、分離工程、精製工程、濃縮工程、脱塩工程等が設けられる場合がある。また、該処理工程の後に、低分子化工程を設ける必要がある場合もある。なお、その他の工程としては、特開２００３－１８３３０３号公報に記載された工程を挙げることができ、これらの内容は本明細書に取り込まれる。
＜濾過工程＞
　上述したような解重合工程の反応終了後には、植物由来原料の固形分と、固形分を除く溶液は分離される。具体的には、解重合工程の後に濾過工程を設けることにより、パルプ原料となる固形分と、濾液に分離される。なお、パルプ原料となる固形分は、後工程として蒸解工程等を経ることでセルロース原料（溶解パルプ）となる。
　回収した濾液は、ガス層と液層に分けることができる。ガス層には、フルフラール類が多く含まれるため、これらを回収することでフルフラール類を単離することができる。一方、液層には、酸性キシロオリゴ糖や中性キシロオリゴ糖を含むヘミセルロースが多く含まれている。後述する工程において、この液層に含まれる酸性キシロオリゴ糖を分離精製することができる。
＜分離精製工程＞
　本発明の酸性キシロオリゴ糖の製造方法は、解重合工程の後に、さらに分離精製する工程を含むことが好ましい。なお、解重合する工程の直後に分離精製工程を設けてもよいが、解重合する工程の後に濾過工程を設け、得られた濾液から酸性キシロオリゴ糖を分離精製する工程を設けることが好ましい。濾過工程は分離精製工程の一部として設けられていてもよいし、図２に示されるように、解重合工程と分離精製工程の間に濾過工程が設けられていてもよい。分離精製工程は、酸性キシロオリゴ糖を分離精製する工程である。濾過工程で得られた濾液には、酸性キシロオリゴ糖の他に中性キシロオリゴ糖などが含まれているため、分離精製工程はこれらの他の糖類を必要に応じて除去する工程でもある。
　分離精製工程では、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ゲル濾過、イオン交換処理、ＮＦ膜処理、ＵＦ膜処理、ＲＯ膜処理、活性炭処理等の方法を採用することが好ましい。分離精製工程では、上記方法を複数組み合わせて行うことも好ましい。中でも、分離精製工程においてイオン交換クロマトグラフィーを行うことにより、酸性キシロオリゴ糖を選択的に分離精製することができる。イオン交換クロマトグラフィーでは、酸性キシロオリゴ糖を吸着することにより、糖液（濾液）から酸性キシロオリゴ糖を主に取り出すことができる。具体的には、糖液をまず強陽イオン交換樹脂にて処理し、糖液中の金属イオンを除去する。次いで、強陰イオン交換樹脂を用いて糖液中の硫酸イオンなどを除去する。そして、弱陰イオン交換樹脂で処理し、酸性キシロオリゴ糖を樹脂に吸着させる。樹脂に吸着した酸性オリゴ糖を、低濃度の塩（ＮａＣｌ、ＣａＣｌ2、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ2など）によって溶出させることにより、夾雑物の少ない酸性キシロオリゴ糖液を得ることができる。
＜濃縮工程＞
　図２に示されているように、本発明の酸性キシロオリゴ糖の製造方法においては、解重合工程と分離精製工程の間に濃縮工程が設けられることが好ましい。なお、濃縮工程は、解重合工程の後に設けられる濾過工程の後工程であって、分離精製工程の前工程として設けられることがより好ましい。このような濃縮工程を設けることにより、分離精製工程をより効率良く行うことができ、酸性キシロオリゴ糖の生産効率を高めることができる。
　濃縮工程としては、例えば、ＮＦ膜、限外濾過膜、逆浸透膜等を用いた膜処理工程や、エバポレーション等を用いた濃縮工程等を挙げることができる。
　濃縮工程では、酸性キシロオリゴ糖の含有量が、濃縮液の全質量に対して１０％以上８０％以下となるように濃縮することが好ましく、２０％以上６０％以下となるように濃縮することが好ましい。
＜脱アセチル化工程＞
　本発明の酸性キシロオリゴ糖の製造方法は、脱アセチル化工程を含む。脱アセチル化工程は解重合工程の後のいずれかの段階に含まれていればよい。脱アセチル化工程を含むことにより、本発明の製造方法によって、低アセチル基含量の酸性キシロオリゴ糖を得ることができる。
　脱アセチル化工程は、塩基の添加によりｐＨ１１以上とする工程である。具体的には、脱アセチル化工程は、酸性キシロオリゴ糖等の、植物由来原料をもとに得られた物質を含む溶液（本明細書においては、「酸性キシロオリゴ糖等を含む溶液」とも呼ぶ。）をｐＨ１１以上とするために塩基を添加する工程である。脱アセチル化工程においては、解重合後に得られる溶液、濾過工程で得られる濾液、又は分離精製工程後の酸性キシロオリゴ糖を含む溶液等がｐＨ１１以上とされていればよい。すなわち、上記解重合工程を経て得られた生成物（脱アセチル化前の酸性キシロオリゴ糖）を含む溶液に塩基が添加されｐＨ１１以上とされていればよい。本明細書において酸性キシロオリゴ糖を含む溶液を酸性キシロオリゴ糖液ということもある。上記溶液は水溶液であることが好ましい。
　脱アセチル化工程で適用されるｐＨは１１～１４であることが好ましく、１２～１３がより好ましい。酸性キシロオリゴ糖を含む溶液は、０．５時間以上ｐＨ１１以上で維持することが好ましく、１．０時間以上ｐＨ１１以上で維持することがより好ましく、２．０時間以上ｐＨ１１以上で維持することがさらに好ましく、３．０時間以上ｐＨ１１以上で維持することが特に好ましい。特にｐＨが１２未満のときは１．０時間以上維持することが好ましい。特に好ましい条件としてはｐＨ１２～１３で３時間以上維持する条件を挙げることができる。
　上記のｐＨに維持する間、上記溶液は、撹拌されていることが好ましい。上記のｐＨに維持する間の温度条件は特に限定されないが、室温であることが好ましい。
　脱アセチル化工程において用いられる塩基は目的のｐＨが達成できる限り特に限定されないが、水酸化ナトリウムが好ましい。
　脱アセチル化工程は、上記のｐＨでの維持後、塩基の添加によりｐＨ１１以上となった酸性キシロオリゴ糖を含む溶液を、ｐＨ１１未満に調整するｐＨ調整工程を含んでいてもよい。ｐＨ調整工程では、例えば、ｐＨ９以下、ｐＨ８以下、ｐＨ７以下、ｐＨ６以下、ｐＨ５以下、ｐＨ４以下等に調整されればよい。調整は酸の添加により行なわれればよい。酸としては塩酸が挙げられる。
　脱アセチル化工程は、上記ｐＨ調整工程の後に脱塩工程を含むことも好ましい。脱塩は例えば透析膜やＮＦ膜を用いて行なうことができる。
　脱アセチル化工程は、さらにその後の処理のために生成物を粉末化する工程を含んでいてもよい。
＜脱水工程＞
　本発明の製造方法では、酸性キシロオリゴ糖は、酸性キシロオリゴ糖液として得てもよいが、脱水工程を経ることにより、酸性キシロオリゴ糖濃縮物や酸性キシロオリゴ糖粉末として得てもよい。酸性キシロオリゴ糖粉末を製造する場合は、図２に示されるように、脱アセチル化工程の後に、さらに粉末化工程を設けることが好ましい。
　粉末化工程では、脱アセチル化工程で得られた酸性キシロオリゴ糖液を、例えば、スプレードライヤー、凍結乾燥機、熱風乾燥機、水溶性の有機溶媒等を用いて処理することにより、酸性キシロオリゴ糖粉末を得ることができる。
　以下に実施例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
（参考例）
＜酸性キシロオリゴ糖の製造＞
　木材チップ（広葉樹）１０質量部に対して、水を４０質量部添加し、１６０℃で３時間加熱処理を行った。その後、スクリュープレス（新菱製作所製：２５０×１０００ＳＰＨ－ＥＮ）にて固液分離を行い、濾液を回収した。濾液をミクロンレート１μｍのバッグフィルター（ＩＳＰフィルターズ社製）で濾過し、活性炭（三倉化成社製：ＰＭ－ＳＸ）を５質量部添加して５０℃で２時間処理した後、更にミクロンレート０．２μｍのセラミックフィルター（日本ポール社製）で活性炭ごと濾過し、清澄な濾液を回収した。清澄濾液を逆浸透膜（日東電工社製：ＮＴＲ－７４５０）で２０倍に濃縮して濃縮糖液を得た後、その濃縮糖液を、ＳＶ１．５で強カチオン樹脂（三菱化学社製：ＰＫ－２１８）、弱アニオン樹脂（三菱化学社製：ＷＡ３０）、強カチオン樹脂（三菱化学社製：ＰＫ－２１８）、弱アニオン樹脂（三菱化学社製：ＷＡ３０）からなる４床４塔式のイオン交換樹脂に通液し、２塔目及び４塔目の弱アニオン樹脂に酸性キシロオリゴ糖を吸着させ、その後５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液をＳＶ１．５で２塔目及び４塔目に通液することにより、酸性キシロオリゴ糖溶液を回収した。その後、得られた酸性キシロオリゴ糖液は、スプレードライヤー（大川原工業社製）を用いて粉末化した。
＜酸性キシロオリゴ糖の平均重合度＞
　粉末化した酸性キシロオリゴ糖１質量部に対して、１０００質量部の水を添加し、サンプル糖液とした。このサンプル糖液を５０℃に保ち、０．４５μｍのフィルターで濾過した濾液の全糖量を還元糖量（共にキシロース換算）で割って平均重合度を求めた。
　なお、全糖量は、検量線をＤ－キシロース（和光純薬工業）を用いて作成し、フェノール硫酸法（「還元糖の定量法」学会出版センター発行）にて定量した。また、還元糖量は、検量線をＤ－キシロース（和光純薬工業）を用いて作成し、ソモジーネルソン法（「還元糖の定量法」学会出版センター発行）にて定量した。
　その結果、酸性キシロオリゴ糖の平均重合度は６であった。
　上記の通り、平均重合度８未満の酸性キシロオリゴ糖を得ることができた。行なった製造方法は、工程数が少なく、製造が非常に容易であった。また、酸性キシロオリゴ糖の生産コストを大幅に削減することが可能となった。
（実施例１）
＜酸性キシロオリゴ糖の製造＞
　上記参考例と同様の手順で通液後に得られた平均重合度６の酸性キシロオリゴ糖（脱アセチル化前）溶液に、表に記載のｐＨとなるように水酸化ナトリウムを添加し、表に記載の時間撹拌して脱アセチル化を行った。得られた液に、ｐＨ５未満となるように塩酸を添加し透析膜（ＳＰＥＣＴＲＵＭ社製：スペクトラ/ポア）で脱塩を行った。得られた酸性キシロオリゴ糖液は凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ社製）を用いて粉末化した。
＜ポリ硫酸ペントサンナトリウムの製造＞
　１００ｍＬセパラブルフラスコにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、三酸化硫黄・ピリジン錯体２．４ｇ及び前述の方法で製造した酸性キシロオリゴ糖粉末０．３ｇを加えて４０℃で３時間反応を行った。冷却後、得られた反応混合物を５００ｍＬのエタノール中に滴下し、生成した沈殿物をろ別し、水３０ｍＬを加えて溶かした。この液に水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨが１０になるように調整した。この液を５００ｍＬのエタノール中に滴下して得られた析出物をろ別した。その後、析出物を５０ｍＬの水を加えて溶解し、活性炭を加えて攪拌した後ろ過した。ろ液をエバポレーターで濃縮し、凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ社製）を用いて粉末化した。
＜アセチル基含量＞
　３－トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウムー２,２,３,３―ｄ４（ＩＳＯＴＥＣ社）３５ｍｇを重水（関東化学社）に溶解し、２５ｍＬメスフラスコを用いてメスアップし、内標準溶液を作成した。実施例及び比較例のペントサンポリ硫酸ナトリウムを３０ｍｇ秤量し、内標準溶液１ｍＬに溶解してＮＭＲ用溶液を調整した。得られた溶液をＮＭＲサンプルチューブ（関東化学社）に移し、ＦＴ－ＮＭＲ（ＪＮＭ－ＬＡ４００：日本電子社）により1Ｈ－ＮＭＲ測定を行った。内標準物質のトリメチルシリル基ピークと、ペントサンポリ硫酸ナトリウムのアセチル基ピークの積分比より、アセチル基含量を算出した。
　得られたポリ硫酸ペントサンナトリウムのアセチル基含量に２．５を乗じて原料の酸性キシロオリゴ糖のアセチル基含量を算出した。
＜重量平均分子量＞
　表１に記載のポリ硫酸ペントサンナトリウムの重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）を、ＧＰＣ（ゲルパ－ミエーションクロマトグラフィー）により測定した。ＧＰＣカラムとしては、ワイエムシィ社製のＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｄｉｏｌ－３００とＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｄｉｏｌ－６０を連結して用い、下記の条件で測定した。
　溶離液： ２５ｍＭリン酸二水素カリウム／２５ｍＭリン酸水素二カリウム／５０ｍＭ塩化カリウム
　流速：０．７ｍＬ／分
　測定温度：４０℃
　検出器：示差屈折率検出器
　分析時間：４０分
＜硫黄含量＞
　日本薬局方に収載されている酸素フラスコ燃焼法にてポリ硫酸ペントサンナトリウムの硫黄含量を測定した。
＜抗Ｘａ活性＞
　テストチーム（登録商標）ヘパリンＳ（積水メディカル社製）を使用してポリ硫酸ペントサンナトリウムの抗Ｘａ活性を測定した。
＜抗ＩＩａ活性＞
　Ｂｉｏｐｈｅｎ　ｈｅｐａｒｉｎ　ａｎｔｉ－ＩＩａ（Ｈｙｐｈｅｎ　Ｂｉｏｍｅｄ社製）を使用してポリ硫酸ペントサンナトリウムの抗ＩＩａ活性を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　比較例１及び実施例５それぞれの条件で、酸性キシロオリゴ糖粉末からポリ硫酸ペントサンナトリウム粉末を得る際の収率をそれぞれ確認した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１及び表２に示す結果から、アセチル基含量が低減された酸性キシロオリゴ糖を用いて、医薬用途に用いることができるポリ硫酸ペントサンナトリウムが高収率で得られることがわかる。

Claims (11)

  1. 　植物由来原料を解重合する工程、及び前記工程で得られた生成物の溶液を塩基の添加によりｐＨ１１以上とする脱アセチル化工程を含む、酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
  2. 　前記解重合する工程が、加熱処理工程及び酵素処理工程から選択される少なくともいずれかである請求項１に記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
  3. 　前記解重合する工程が、加熱処理工程である請求項１又は２に記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
  4. 　前記加熱処理工程が非アルカリ性条件下で１２０℃以上に加熱する工程である請求項３に記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
  5. 　前記植物由来原料が、木材由来原料である請求項１～４のいずれか１項に記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
  6. 　前記解重合する工程の後に、さらに分離精製工程を含む請求項１～４のいずれか１項に記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
  7. 　前記脱アセチル化工程の後に、さらに粉末化工程を含む請求項１～６のいずれか１項に記載の酸性キシロオリゴ糖の製造方法。
  8. 　アセチル基含量が０～５．０質量％である酸性キシロオリゴ糖。
  9. 　アセチル基含量が０～０．７質量％である酸性キシロオリゴ糖。
  10. 　平均重合度が８未満である請求項８又は９に記載の酸性キシロオリゴ糖。
  11. 　請求項８～１０のいずれか１項に記載の酸性キシロオリゴ糖を硫酸化する工程を含むポリ硫酸ペントサンの製造方法。
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