JP6403317B2 - 抗腫瘍剤 - Google Patents
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Description
本発明の一実施態様は、化学式(I)を有する化合物である。
ここで、Mは水素原子及びナトリウム原子からなる群から独立に選ばれる原子であることが好ましく、Mが全てナトリウム原子である下記化合物(II)であることがより好ましい。
化合物5に対し、ジクロロメタン中で、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)及び1−オクタノールを作用させ、化合物5のオクチルグリコシドを合成する、続いて、得られた化合物5のオクチルグリコシドに対し、N,N-ジメチルホルムアミド中で、チオ尿素及び2,6-ルチジンを作用させ、化合物6を合成する。
化学式(I)を有する化合物は、組成物として利用することができ、その組成物としては、医薬組成物、または試薬組成物などが挙げられる。これらの組成物は、それぞれ、医薬、試薬などに利用できる。本化合物は、in vitroにおいてもin vivoにおいても、細胞の増殖を抑制し、細胞障害を引き起こす。そこで、本化合物は、細胞の増殖を抑制する細胞増殖抑制剤及び/又は細胞障害を引き起こす細胞障害剤として使用することができる。
本発明者らは、化学式(I)を有する化合物と同じ骨格を有していても、糖に結合する硫酸基のパターンが異なる化合物は、細胞増殖阻害活性または細胞障害活性を有さないにもかかわらず、化学式(I)を有する化合物においては、細胞増殖阻害活性または細胞障害活性が非常に強い場合があることを見出している。そこで、化合物(III)において、糖の水酸基に結合した硫酸基のパターンが異なる様々な第2の化合物またはその塩を準備し、その細胞増殖阻害活性または細胞障害活性を調べることで、細胞増殖阻害活性または細胞障害活性を有する化合物を高率に得ることができると考えられる。
White foam; Rf 0.69 (2/1 hexane/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (2H, m), 7.63-7.08 (18H, m), 6.80 (2H, m), 5.62 (1H, dd, J = 3.1, 10.6 Hz), 5.55 (1H, br-d, J = 2.3 Hz), 5.09 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.04 & 4.94 (2H, ABq, J = 10.6 Hz), 4.81-4.66 (5H, m), 4.29 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 3.4, 10.6 Hz), 3.91 & 3.88 (2H, ABq, J = 14.9 Hz), 3.77 (5H, m), 3.40 (1H, dd, J = 2.9, 9.5 Hz), 3.28 (1H, br-q, J = 6.6 Hz), 2.56 (6H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz).
White foam; Rf0.36 (1/1 hexane-EtOAc); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.99 (2H, m), 7.64-7.26 (15H, m), 6.86-6.81 (2H, m), 5.54-5.45 (2H, m), 5.32 (1/2H, dd, J = 2.0, 3.5 Hz), 5.01 (1/2H, d, J = 3.7 Hz), 4.97 & 4.87 (1H, ABq, J = 11.2 Hz), 4.96 (1/2H, d, J = 3.5 Hz), 4.82 & 4.76 (1H, ABq, J = 11.5 Hz), 4.71-4.57 (11/2H, m), 4.10-4.01 (2H, m), 3.95-3.85 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (1/2H, d, J = 2.9 Hz), 3.63 (1/2H, dd, J = 7.5, 9.8 Hz), 3.55 (1/2H, q, J = 6.3 Hz), 3.42 (1/2H, dd, J = 2.9, 9.8 Hz), 3.17 (1/2H, d, J = 7.8 Hz), 3.17 (1/2H, d, J = 1.7 Hz), 1.37-1.32 (3H, m), 0.91-0.87 (3H, m).
White foam; Rf 0.57, 0.27 (2/1 hexane-EtOAc, 1% NEt3); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ8.61 (1/7H, s), 8.51 (6/7H, s), 8.01 (2H, m), 7.64-7.22 (15H, m), 6.80 (2H, m), 6.60 (6/7H, d, J = 3.2 Hz), 5.72 (1/7H, d, J = 7.7 Hz), 5.60-5.48 (2H, m), 4.08 (1/7H, br-q, J = 6.6 Hz), 5.00-4.58 (54/7H, m), 4.13 (6/7H, dd, J = 3.2, 10.3 Hz), 4.05 (12/7H, m), 3.95-3.85 (18/7H, m), 3.83 (6/7H, br-d, J = 2.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.66 (1/7H, br-q, J = 6.3 Hz), 3.52 (1/7H, dd, J = 2.6, 10.1 Hz), 1.39 (3/7H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (18/7H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3/7H, d, J = 6.3 Hz), 0.92 (18/7H, d, J = 6.6 Hz).
Yellow syrup; Rf 0.48 (12/1 PhMe-EtOAc); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (2H, m), 7.60-7.25 (15H, m), 6.81 (2H, m), 5.54 (1H, dd, J = 3.5, 10.9 Hz), 5.48 (1H, br-d, J = 3.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.97 & 4.80 (2H, ABq, J = 11.2 Hz), 4.73 & 4.61 (2H, ABq, J = 10.9 Hz), 4.67 (2H, s), 4.59 (1H, br-q, J = 6.6 Hz), 4.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 3.4, 10.6 Hz), 3.95-3.86 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.68-3.65 (2H, m), 3.49-3.42 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J = 2.9, 9.8 Hz), 1.68-1.63 (2H, m), 1.48-1.20 (13H, m), 0.90-0.86 (6H, m).
White foam; Rf 0.49 (6/1 PhMe-EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (2H, m), 7.60-7.25 (15H, m), 6.81 (2H, m), 5.40 (1H, dd, J = 1.2, 3.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.95-4.65 (6H, m), 4.55 (1H, dq, J = 0.9, 6.6 Hz), 4.39 (1H, ddd, J = 3.2, 3.2, 10.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.97-3.92 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 3.5, 10.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 0.9 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 7.7, 10.0 Hz), 3.51-3.43 (2H, m), 3.38 (1H, dd, J = 2.9, 10.0 Hz), 2.21 (1H, d, J = 3.2 Hz), 1.72-1.59 (2H, m), 1.45-1.20 (13H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz).
White foam; Rf 0.42 (10/1 PhMe-acetone); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ7.98 (4H, m), 7.56-7.15 (30H, m), 6.80 (2H, m), 6.65 (2H, m), 5.57 (1H, br-d, J = 1.7 Hz), 5.39 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.32 (1H, br-d, J = 2.3 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 3.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.93-4.57 (6H, m), 4.56-4.41 (9H, m), 4.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.19 (1H, ddd, J = 3.2, 3.2, 10.1 Hz), 4.55 (1H, br-q, J = 6.6 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 3.5, 10.3 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 3.5, 10.3 Hz), 3.77-3.73 (4H, m), 3.67 (1H, br-d, J = 3.0 Hz), 3.63-3.57 (5H, m), 3.50 (1H, m), 3.43 (1H, br-q, J = 6.3 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 2.6, 10.0 Hz), 2.09 (1H, d, J = 3.2 Hz), 1.70-1.59 (2H, m), 1.45-1.20 (16H, m), 0.90-0.82 (9H, m).
混合物をろ過及び濃縮後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製することによって、化合物8からベンジル基及びp-メトキシベンジル基を脱保護した化合物を得た(11.0 mg、11.9 μmol、収率88%)。
White solid; Rf 0.45 (8/1 CHCl3-MeOH); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (4H, m), 7.57 (2H, m), 7.45 (4H, m), 5.55 (1H, br-d, J = 2.9 Hz), 5.37 (1H, br-d, J = 3.5 Hz), 5.12 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.99 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.93 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.88-4.73 (2H, m), 4.26-4.19 (2H, m), 4.15 (1H, dd, J = 3.2, 10.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 3.5, 10.6 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 3.7, 10.6 Hz), 3.90-3.83 (2H, m), 3.80-3.67 (5H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.45 (1H, dd, J = 7.5, 10.0 Hz), 1.65-1.59 (2H, m), 1.40-1.20 (16H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz).
White solid; Rf 0.16 (3/1 CHCl3-MeOH); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.01 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.95-4.85 (2H, m), 4.62-4.49 (2H, m), 4.40 (1H, br-q, J = 6.6 Hz), 4.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.94 (1H, m), 3.90-3.68 (11H, m), 3.57 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 7.7, 10.1 Hz), 1.70-1.61 (2H, m), 1.44-1.24 (16H, m), 1.20 (6H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz).
White solid; Rf 0.25 (10/10/3 CHCl3-MeOH-H2O); 1H-NMR (500 MHz, D2O) δ 5.31 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.27 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.19 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.88-4.85 (2H, m), 4.80-4.61 (2H, m), 4.56 (1H, dd, J = 2.9, 10.9 Hz), 4.50-4.35 (6H, m), 4.34-4.22 (3H, m), 4.19-4.13 (2H, m), 3.78-3.66 (2H, m), 3.53 (1H, m), 1.52-1.43 (2H, m), 1.32-1.10 (22H, m), 0.72 (3H, t, J = 6.9 Hz).
White solid; Rf 0.66 (10/10/3 CHCl3-MeOH-H2O); 1H-NMR (500 MHz, D2O) δ 5.28 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.18 (2H, m), 4.62 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 4.0, 10.9 Hz), 4.50-4.40 (4H, m), 4.35 (1H, br-q, J = 6.3 Hz), 4.28-4.21 (3H, m), 4.15-4.06 (4H, m), 3.99 (1H, br-d, J = 2.6 Hz), 3.74 (2H, m), 3.52 (1H, m), 1.54-1.43 (2H, m), 1.30-1.10 (22H, m), 0.72 (3H, t, J = 6.9 Hz).
White foam; Rf 0.32 (4/1 PhMe-AcOEt); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ7.39-7.21 (24H, m), 6.85-6.80 (4H, m), 4.96-4.83 (5H, m), 4.77-4.45 (10H, m), 4.55 (1H, br-q, J = 6.1 Hz), 4.33-4.26 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J = 3.2, 10.1 Hz), 3.91 (1H, br-ddd), 3.95-3.75 (11H, m), 3.70 (1H, dd, J = 3.5, 10.1 Hz), 3.68 (1H, br-d), 3.66 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.62 (1H, br-s), 3.59 (1H, dd, J = 7.8, 10.0 Hz), 3.48 (1H, m), 3.40 (1H, br-q, J = 6.6 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 2.9, 10.0 Hz), 1.70-1.60 (2H, m), 1.45-1.20 (13H, m), 1.13-1.07 (9H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz).
White solid; Rf 0.29 (3/1 PhMe-acetone); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.23 (20H, m), 4.93 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.91-4.87 (3H, m), 4.81 (1H, m), 4.81 & 4.63 (2H, ABq, J = 11.7 Hz), 4.65 & 4.49 (2H, ABq, J = 12.0 Hz), 4.58 (2H, s), 4.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.13-3.90 (7H, m), 3.85-3.83 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 3.5, 10.0 Hz), 3.71-3.46 (9H, m), 3.36 (1H, s), 3.22 (1H, dd, J = 7.7, 9.5 Hz), 2.49 (1H, s), 2.38 (1H, s), 1.73-1.63 (2H, m), 1.45-1.18 (19H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz).
White solid; Rf 0.55 (10/10/3 CHCl3-MeOH-H2O); 1H-NMR (500 MHz, D2O) δ 7.50-6.90 (20H, m), 5.36 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.80-4.76 (2H, m), 4.73-4.55 (6H, m), 4.51-4.31 (6H, m), 4.03 (1H, dd, J = 2.3, 9.6 Hz), 3.92 (1H, br-q, J = 6.3 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 3.4, 10.9 Hz), 3.79-3.70 (5H, m), 3.66 (1H, dd, J = 2.9, 10.9 Hz), 3.61-3.50 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.33-3.20 (3H, m), 1.47-1.41 (2H, m), 1.29-0.93 (22H, m), 0.68 (3H, t, J = 6.9 Hz).
White solid; Rf 0.54 (10/10/3 CHCl3-MeOH-H2O); 1H-NMR (500 MHz, D2O) δ 5.05 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.91 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.77 (1H, br-d, J = 2.9 Hz), 4.68 (1H, m), 4.54-4.46 (3H, m), 4.44-4.37 (2H, m), 4.27 (1H, br-q, J = 6.9 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 2.9, 10.3 Hz), 4.08 (1H, br-d, J = 3.2 Hz), 4.02 (1H, br-d, J = 2.9 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 2.3, 10.0 Hz), 3.90-3.80 (3H, m), 3.79-3.73 (2H, m), 3.58-3.49 (2H, m), 1.47-1.45 (2H, m), 1.25-1.10 (22H, m), 0.72 (3H, t, J = 6.9 Hz).
White solid; Rf 0.10 (3/1 CHCl3-MeOH); 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.06 (24H, m), 6.72 (2H, m), 6.62 (2H, m), 5.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.91-4.85 (2H, m), 4.82 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.80-4.68 (3H, m), 4.64 (1H, br-d, J = 1.7 Hz), 4.60-4.45 (8H, m), 4.37 & 4.33 (2H, ABq, J = 11.2 Hz), 4.25-4.17 (4H, m), 4.05 (1H, br-q, J = 6.6 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 2.9, 10.1 Hz), 3.82-3.74 (4H, m), 3.66 (4H, m), 3.55 (4H, m), 3.46 (1H, dd, J = 7.8, 10.0 Hz), 3.42-3.36 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J = 4.1, 10.0 Hz), 1.55-1.46 (2H, m), 1.35-1.10 (16H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.85-0.74 (6H, m).
White solid; Rf 0.54 (10/10/3 CHCl3-MeOH-H2O); 1H-NMR (500 MHz, D2O) δ 5.02 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.93 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.67 (1H, m), 4.60 (1H, br-q, J = 6.3 Hz), 4.58-4.51 (2H, m), 4.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.25 (1H, br-q, J = 6.6 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 2.9, 10.6 Hz), 3.90-3.85 (2H, m), 3.81-3.67 (6H, m), 3.62 (1H, dd, J = 3.5, 10.3 Hz), 3.55 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 7.8, 10.3 Hz), 1.52-1.47 (2H, m), 1.30-1.10 (22H, m), 0.75 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例1で合成した各化合物9〜13、及び下記化合物14、15の、ヒト乳癌細胞MCF−7の増殖に対する影響を調べた。
化合物の濃度を10、100、400、800μMとした以外は、実施例2と同様にして、MCF−7細胞及びHeLa細胞を用いて、化合物9〜13の細胞増殖に対する影響を調べた。図3に示すように、実施例2と同様、化合物11が、特に強い細胞増殖阻害活性及び細胞障害活性をもっていた。
化合物の濃度を10、100、330、1000μg/mLとした以外は、実施例2と同様にして、正常ヒト胎児肺由来の線維芽細胞であるWI−38細胞を用いて、化合物11の細胞増殖に対する影響を調べたが、図5に示すように、正常細胞に対しては、細胞増殖阻害活性を持たなかった。このことは、本発明の化合物を医薬として用いた場合に、副作用が発現しにくいということを示す。
Claims (11)
- nが1である、請求項1の化合物。
- すべてのMがナトリウム原子である、請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有する組成物。
- 医薬組成物または試薬組成物である、請求項4に記載の組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有する細胞障害剤。
- 新規抗腫瘍剤のスクリーニング方法である、請求項10に記載のスクリーニング方法。
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