KR20200119272A - 스테로이드 유도체 조절제, 그 제조 방법 및 그의 용도 - Google Patents

스테로이드 유도체 조절제, 그 제조 방법 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20200119272A
KR20200119272A KR1020207025278A KR20207025278A KR20200119272A KR 20200119272 A KR20200119272 A KR 20200119272A KR 1020207025278 A KR1020207025278 A KR 1020207025278A KR 20207025278 A KR20207025278 A KR 20207025278A KR 20200119272 A KR20200119272 A KR 20200119272A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
cycloalkyl
unsubstituted
heterocyclyl
Prior art date
Application number
KR1020207025278A
Other languages
English (en)
Inventor
이동 수
샤오포 첸
준 왕
루디 바오
Original Assignee
장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드
상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드, 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드
Publication of KR20200119272A publication Critical patent/KR20200119272A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/001—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class spiro-linked
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/009—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by only one oxygen atom doubly bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 스테로이드 유도체 조절제, 그 제조 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 우울증, 경련, 파킨슨병 및 신경계 질환을 치료하기 위한 GABAA 수용체의 조절제로서 그의 용도에 관한 것이며, 여기서 식 (I)의 치환기는 발명의 설명에 정의된 바와 같다.

Description

스테로이드 유도체 조절제, 그 제조 방법 및 그의 용도
본 발명은 약물 합성 분야에 속하며, 특히 스테로이드 유도체 조절제, 그 제조 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다.
GABAA 수용체는 세포막 상의 화학적-게이트(chemically-gated) 채널이며 이온성 수용체에 속한다. GABAA 수용체는 신경계에 널리 분포되어 있고, 억제성 신경전달물질 GABA(감마-아미노부티르산)에 결합하여, 염화 채널을 개방하고 뉴런을 억제할 수 있다. GABAA 수용체 조절제(테트라하이드로프로게스테론)는 GABAA 수용체의 양성 조절제이다. 테트라하이드로프로게스테론과 시냅스 내(intrasynaptic) GABAA 수용체 조절제의 결합은 수용체에 대한 염화 채널의 개방 빈도와 염화 이온의 유입을 증가시킬 수 있으며, 이로써 위상 전류를 증가시키고, 빠른 억제 효과를 생성하고, 신경 흥분성을 감소시키며, 항-불안 및 항-우울 효과를 제공한다. 테트라하이드로프로게스테론과 시냅스 외(extrasynaptic) GABAA 수용체의 결합은 지속적인 염화 이온 전류를 제공하고, 지속적이고 일관된 억제 효과를 매개한다. 테트라하이드로프로게스테론은 또한 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)의 함량을 증가시키고, 해마 뉴런의 재생을 촉진하며, 신경보호 효과를 제공할 수 있으며, 이로써 불안과 우울 증상을 개선한다; 그러나 구체적인 작용 메커니즘은 아직 분명하지 않다.
주요 우울 장애(MDD)는 흔하고, 만성적이며 재발하는 질환이다. 이로 인한 부담 및 부정적인 결과는 점점 더 심각해지고 있다. 지난 40년 동안, 항우울제에 대한 연구 및 임상 적용은 크게 발전하였다. 그러나, 대부분의 항우울제(플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 플루복사민, 시탈로프람 등)는 효과가 나타나기까지 2주 내지 4주가 소요된다. 주요 우울 장애 환자, 특히 자살 경향이 있는 환자의 임상 치료는 종종 신속하고 빠르게 이루어져야 하므로, 신속히-효능을 발휘하는 항우울제의 개발이 시급하게 요구된다.
지난 20년 동안, 우울증 치료에 대한 연구 및 개발에 있어서 혁신이 거의 없었다. GABAA 수용체 조절제의 개발 목표는 MDD의 치료 요법을 변화시킴으로써 환자의 기대치를 바꾸는 것이다. 성공적으로 개발되면, GABAA 수용체 조절제는 20년 이상의 우울증 치료를 위한 진정 새로운 작용 메커니즘을 제공하는 최초의 약물이 될 수 있다. 현재, Sage Therapeutics, Marinus 등을 포함하는 외국 제약 회사들은 GABAA 수용체 조절제를 개발하기 위해 최선을 다하고 있다.
GABAA 수용체 조절제와 관련된 공개 특허 출원은: WO2003077919, WO2014169833, WO2016061537, WO2015180679, 및 WO2015027227을 포함한다.
약학 산업에서 널리 사용되는 표적으로서, GABAA 수용체 조절제는 현재 양호한 적용 전망을 가지고 있다.
첫째, GABAA 수용체 조절제는 주요 우울 장애(MDD)에 적용될 수 있다. 중국에서 MDD의 연간 발생률은 약 2%이므로 거대한 시장 잠재력이 있다.
둘째, 기존의 항우울제는 효과가 나타나기까지 보통 3주 내지 4주의 긴 시간이 소요되고, 최대 40%의 높은 실패율을 가지며, 장기간의 약물치료를 필요로 한다. GABAA 수용체 조절제는 24시간 이내에 상당한 항우울 효과를 제공할 수 있으며, 효과는 수일 내지 2주 동안 지속될 수 있다.
셋째, GABAA 수용체 조절제는 하루에 한 번 경구 투여로 MDD 환자의 치료 요구를 충족시킬 수 있다.
본 발명의 목적은 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이고, 식 (I)의 화합물의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
상기에서:
X는 -CR17- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -CR23R24-, -S(CH2)n1-, -P(CH2)n1-, -O(CH2)n1-, -(CH2)n1NR22-,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rx, Ry, Rz 및 Rf는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
또는, Rx, Ry, Rz 및 Rf의 임의의 2개의 인접한 또는 비-인접한 기는 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
또는 Rx, Ry, Rz 및 Rf의 임의의 2개의 인접한 기는 이중 결합을 형성할 수 있고;
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
X가 -CR17-인 경우, R17은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
또는, R17 및 임의의 Rx, Ry, Rz 및 Rf의 기는 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R22는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R23, R24, R25 및 R26은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
m은 0, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수이고;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
m1은 0, 1 또는 2의 정수이고; 및
n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00011
상기에서:
Y는
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15a는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16a는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는, R15a 및 R16a는 결합되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 생성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R19는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 티올, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1C(O)NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는, R5 및 R19는 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 생성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R23, R24, R25 및 R26은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
n은 1 또는 2의 정수이고;
m1은 0, 1 또는 2의 정수이고; 및
n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (II)의 화합물은 식 (III-A)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00016
상기에서:
Z는 -CR23R24-, -NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- 및 -O-, 바람직하게는 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
각각의 Rc는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
z는 0, 1, 3, 4 또는 5의 정수이고; 및
R3a, R3b, R5, R19, R23-R26, n, m1 및 n1은 식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (II)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (V-7) 또는 (V-8)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00017
상기에서:
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R19는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
x, m1 및 n1은 식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (II)의 화합물은 식 (III-B)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00018
상기에서:
R5는 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1OR23 및 -(CH2)n1SR23으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 수소 원자, 시아노 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z는 0, 1 또는 2의 정수이고; 및
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (II)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (IV-A) 또는 (IV-B)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00019
상기에서:
R3a는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1SR23으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소 원자, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1CR23R24R25, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1C(O)NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 수소 원자, 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
x는 0, 1 또는 2의 정수이고; 및
R5, m1 및 n1은 청구항 2에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (II)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (VIII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00020
상기에서:
고리 A, Z, Ra 및 x는 식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (IX)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00021
상기에서:
Z는 -CR23R24-, -(CH2)n1NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- 및 -O-, 바람직하게는 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
각각의 Rb는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고; 및
y는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (VIII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00022
상기에서:
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R23-R26, m1 및 n1은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (X)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00023
상기에서:
M은 -CR23- 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -S(CH2)n1-,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
및
Figure pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R22-R26, m1 및 n1은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에서, 상기 고리 A, B 및 C는 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00031
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에서,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소 원자, 시아노, 할로겐, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 5~10원 헤테로사이클릴, 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1C(O)OR23 및 -(CH2)n1S(O)m1R23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 5~10원 헤테로사이클릴 및 5~10원 헤테로아릴은 각각 선택적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 5~10원 헤테로사이클릴 및 5~10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬 및 3~8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에서,
Z는 -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH2-, -NH- 및 -NHSO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시, 더 바람직하게는 메틸 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시, 바람직하게는 수소 원자 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1SR23, 바람직하게는 시아노, 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24, 더 바람직하게는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는, R5 및 R19의 임의의 2개의 인접한 기 사이에 C3-6 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필이 형성될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
또한, 본 발명은 치료적으로 유효량의 임의의 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 GABAA 수용체 조절제 약제의 제조에 있어서 임의의 식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 중추신경계(CNS)-관련 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로서, 상기 CNS-관련 질환은 수면 장애, 기분 장애, 조현병 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 장애 및/또는 인지 장애, 운동이상증, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군 또는 이명으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 CNS-관련 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적으로 유효량의 식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CNS-관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 용어들은 아래에 서술된 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1~20의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기, 바람직하게는 1~8의 탄소 원자를 갖는 알킬, 더 바람직하게는 1~6의 탄소 원자를 갖는 알킬, 가장 바람직하게는 1~3의 탄소 원자를 갖는 알킬인, 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 그의 다양한 분지 이성질체를 포함한다. 상기 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 임의의 이용가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시-치환된 알킬 및 하이드록시-치환된 알킬이다.
용어 "알킬렌"은 수소 원자가 추가로 치환된 알킬을 지칭하며, 예를 들어, "메틸렌"은 -CH2-를 지칭하고, "에틸렌"은-(CH2)2-를 지칭하고, "프로필렌"은 -(CH2)3-을 지칭하고, "부틸렌"은 -(CH2)4- 등을 지칭한다. 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 지칭한다. 상기 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3~20의 탄소 원자, 바람직하게는 3~12의 탄소 원자,더 바람직하게는 3~6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다. 상기 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸이다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 하나의 공유 탄소 원자(스피로 원자라고 불림)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5~20원(membered) 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 상기 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6~14원 스피로 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 7~10원 스피로 사이클로알킬이다. 고리들 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬, 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나뉠 수 있으며, 상기 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 더 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함하고:
Figure pct00046
또한 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 하나의 스피로 원자를 통해 연결된 스피로 사이클로알킬을 포함하며, 그의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00047
용어 "융합 사이클로알킬"은 5~20원 모두-탄소인 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 시스템 내 각각의 고리는 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 상기 융합 사이클로알킬은 바람직하게는 6~14원 융합 사이클로알킬, 더 바람직하게는 7~10원 융합 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라, 상기 융합 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 사이클로알킬로 나뉠 수 있으며, 상기 융합 사이클로알킬은 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 5원/5원, 또는 5원/6원 비사이클릭 융합 사이클로알킬이다. 융합 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00048
용어 "가교 사이클로알킬"은 5~20원 모두-탄소인 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 시스템 내 모든 2개의 고리는 2개의 분리된 탄소 원자를 공유하며, 여기서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 상기 가교 사이클로알킬은 바람직하게는 6~14원 가교 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 7~10원 가교 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라, 상기 가교 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 사이클로알킬로 나뉠 수 있고, 상기 가교 사이클로알킬은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 사이클로알킬이다. 가교 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00049
상기 사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 상기 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3~20원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이지만 고리 내 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 1~4개의 원자가 헤테로원자인 3~12개의 고리 원자를 가지고; 더 바람직하게는 헤테로사이클릴은 3~8개의 고리 원자를 가지며; 가장 바람직하게는 3~8개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐, 1,4-디아자사이클릴 등, 바람직하게는 테트라하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 1,4-디아자사이클릴, 피페라지닐 및 피라닐을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 헤테로사이클릴을 포함한다. 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 헤테로사이클릴은 선택적으로 단일 결합을 통해 다른 기에 결합되거나, 고리 상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 결합된다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공유 원자(스피로 원자라고 불림)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5~20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 상기 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6~14원 스피로 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 7~10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리들 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 상기 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있으며, 상기 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00050
용어 "융합 헤테로사이클릴"은 5~20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 시스템 내 각각의 고리는 다른 고리와 인접한 원자쌍을 공유하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 상기 융합 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6~14원 융합 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 7~10원 융합 헤테로사이클릴이다. 구성원 고리의 수에 따라, 상기 융합 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있으며, 상기 융합 헤테로사이클릴은 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비사이클릭 융합 헤테로사이클릴이다. 융합 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00051
용어 "가교 헤테로사이클릴"은 5~14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 시스템의 모든 2개의 고리는 2개의 분리된 원자를 공유하며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 상기 가교 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6~14원 가교 헤테로사이클릴, 더 바람직하게는 7~10원 가교 헤테로사이클릴이다. 구성원 고리의 수에 따라, 상기 가교 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있고, 상기 가교 헤테로사이클릴은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 헤테로사이클릴이다. 가교 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00052
상기 헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 헤테로사이클릴이다. 그의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00053
상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "아릴"은 공액 π-전자 시스템을 갖는 6~14원 모두-탄소인 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 융합 고리(즉, 시스템 내 각각의 고리가 시스템 내 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유함)를 지칭하고, 바람직하게는 6~10원 아릴, 예를 들어 페닐 및 나프틸이다. 상기 아릴은 더 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 아릴 고리이다. 그의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00054
상기 아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~4의 헤테로원자를 갖는 5~14원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 5~10원 헤테로아릴이고, 더 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 예를 들어, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐, 더 바람직하게는 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다졸릴이다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 헤테로아릴 고리이다. 그의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00055
상기 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬)기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 상기 알콕시기는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 알콕시기를 지칭하며, 여기서 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시(들)로 치환되는 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 알켄기로도 알려진, 사슬 알케닐을 지칭한다. 알케닐은 다른 관련 기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 (CH≡C-)를 지칭한다. 알키닐은 다른 관련 기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2기를 지칭한다.
"시아노"는 -CN기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2기를 지칭한다.
"카르복시"는 -C(O)OH기를 지칭한다.
"THF"는 테트라하이드로푸란을 지칭한다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭한다.
"MeOH"는 메탄올을 지칭한다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아마이드를 지칭한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
"MeCN"은 아세토니트릴을 지칭한다.
"DMA"는 N,N-디메틸아세트아마이드를 지칭한다.
"Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭한다.
"DCE"는 1,2-디클로로에탄을 지칭한다.
"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"NBS"는 N-브로모숙신이미드를 지칭한다.
"NIS"는 N-요오도숙신이미드를 지칭한다.
"Cbz-Cl"은 벤질 클로로포르메이트를 지칭한다.
"Pd2(dba)3"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 지칭한다.
"Dppf"는 1,1'-비스디페닐포스피노페로센을 지칭한다.
"HATU"는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
"KHMDS"는 칼륨 헥사메틸디실아자이드를 지칭한다.
"LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드를 지칭한다.
"MeLi"는 메틸 리튬을 지칭한다.
"n-BuLi"는 n-부틸 리튬을 지칭한다.
"NaBH(OAc)3"는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 지칭한다.
"X는 A, B 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등과 같은 상이한 표현은 동일한 의미, 즉 X는 A, B 및 C 중 임의의 하나 이상일 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 수소 원자는 그의 동위원소 중수소에 의해 치환될 수 있다. 또한 본 발명의 실시예의 화합물에서 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 치환될 수 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 환경이 발생할 수 있지만, 발생할 필요는 없으며, 이러한 서술은 상기 사건 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않는 상황을 포함한다. 예를 들어, "알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬기가 존재할 수 있지만, 존재할 필요는 없음을 의미하며, 이러한 서술은 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릴 및 알킬에 의해 치환되지 않은 헤테로사이클릴의 상황을 포함한다.
"치환된"은 상응하는 수의 치환기에 의해 독립적으로 치환된, 기 내 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 더 바람직하게는 1~3개의 수소 원자를 지칭한다. 상기 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재함은 말할 나위도 없다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 노력을 들이지 않고 실험 또는 이론에 의해 치환이 가능하거나 불가능한지 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시 및 불포화 결합을 갖는 탄소 원자(예컨대 올레핀계)의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 생리학적/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물과 다른 화학 성분, 및 생리학적/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분과의 혼합물을 지칭한다. 상기 약학적 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이며, 이는 생물학적 활성을 나타내도록 활성 성분의 흡수에 유리하다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 포유 동물에서 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 실시예와 조합하여 추가로 설명될 것이나, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도는 아니다.
실시예
본 발명의 화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)에 의해 확인하였다. NMR 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm)로 주어진다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기계에 의해 측정하였다. 측정을 위한 용매는 중수소화-디메틸 술폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-메탄올(CD3OD) 및 중수소화-클로로포름(CDCl3)이었고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)은 Agilent 1200 Infinity 시리즈 질량 분석계에서 측정하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150×4.6㎜ 크로마토그래피 컬럼), 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150×4.6㎜ 크로마토그래피 컬럼)에서 측정하였다.
박막 실리카겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로서 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하였다. TLC에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 0.15㎜ 내지 0.2㎜였고, 생성물 정제에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 0.4㎜ 내지 0.5㎜였다. Yantai Huanghai 200 내지 300 메쉬 실리카겔을 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 일반적으로 사용하였다.
본 발명의 실시예에서 사용된 출발 물질은 공지되어 있고 상업적으로 이용가능하거나, 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 또는 이를 채택함으로써 합성될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 모든 반응은 건조 질소 또는 아르곤 분위기에서 연속적인 자성 교반 하에 수행하였고, 용매는 건조시켰으며, 반응 온도는 섭씨 온도였다.
실시예 1
1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00056
단계 1: (8S,9S,10S,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(6H)-디온
Figure pct00057
(8R,9S,13S,14S)-3-하이드록시-13-메틸-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온(2.7 g, 10 mmol) 및 아세토니트릴(100 ㎖)을 100 ㎖ 3구 플라스크에 연속적으로 넣은 후, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(3.6 g, 10 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 용액을 유조에서 45℃로 가열하고, 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고, 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발에 의해 농축하여 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 3/1)로 정제하여 (8S,9S,10S,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(6H)-디온(1.8 g, 담황색 고체, 수율: 62.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 289.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.05 (m, 1 H), 6.30-6.19 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.16-1.86 (m, 7H), 1.65-1.18 (m, 5H), 0.98 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -165.20.
단계 2:
(5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸테트라데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(2H)-디온
Figure pct00058
(8S,9S,10S,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(6H)-디온(1.8 g, 6.25 mmol)을 100 ㎖ 1구 플라스크 내 에탄올(50 ㎖)에 용해시켰다. 실온에서 2-3분 동안 교반한 후, 용액에 촉매 Pd/황산 바륨(300 ㎎)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 수소 분위기 하에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 20 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켜 백색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 회전 증발에 의해 농축하여 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 3/1)로 정제하여 (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸테트라데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(2H)-디온(600 ㎎, 백색 고체, 수율: 32.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.45 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 3H), 2.30-1.80 (m, 8H),1.75-1.55 (m, 5H), 1.45-1.35 (m, 3H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.94 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -159.89.
단계 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00059
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀(1.45 g, 6.6 mmol)을 100 ㎖ 3구 플라스크 내 무수 톨루엔(15 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 0-5℃로 냉각시키고, 트리메틸알루미늄(1.7 ㎖, 2M, 3.3 mmol)을 질소 분위기 하에서 적가하였다. 첨가 완료 후 반응 용액을 자연스럽게 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 톨루엔(5 ㎖) 중 (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸테트라데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(2H)-디온(320 ㎎, 1.1 mmol)을 상기 반응 용액에 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(1.0 ㎖, 3M, 3 mmol)를 적가한 후, 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 포화 염화 암모늄 수용액으로 반응을 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하여 다량의 백색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 2개의 상으로 분리하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축하여 건조시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 2/1)로 정제하여 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온(250 ㎎, 백색 고체, 수율: 74.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.46 (dd, J = 19.3, 8.7 Hz, 1H), 2.17 - 1.72 (m, 8H), 1.71 - 1.44 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.11 (m, 3H), 0.90 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158.16.
단계 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-에틸리덴-10-플루오로-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
Figure pct00060
칼륨 tert-부톡사이드(500 ㎎, 4.5 mmol) 및 테트라하이드로푸란(15 ㎖)을 100 ㎖ 3구 플라스크에 연속적으로 넣었다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸트리페닐포스핀 브로마이드(1.82 g, 4.8 mmol)를 배치(batch)로 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온(250 ㎎, 0.75 mmol)을 상기 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 포화 염화 암모늄 용액으로 반응을 켄칭한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하고 포화 식염수(10 ㎖×2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발에 의해 농축하여 건조시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 5/1)로 정제하여 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-에틸리덴-10-플루오로-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(110 ㎎, 백색 고체, 수율: 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.08 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 8H), 1.65 - 1.45 (m, 13H), 1.36 (s, 3H), 1.31 - 1.05 (m, 4H), 0.89 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -157.91.
단계 5: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
Figure pct00061
(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-에틸리덴-10-플루오로-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(110 ㎎, 0.35 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 용해시켰다. 보란 및 테트라하이드로푸란의 복합체(1.1 ㎖, 1M, 1.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수조에서 냉각시키고, NaOH(10%, 1.5 ㎖)를 서서히 적가하여 많은 가스를 생성하였다. 과산화수소(30%, 2 ㎖)를 서서히 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖×2)로 추출하고, 10% 티오황산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(100 ㎎, 백색 고체)을 수득하였다.
단계 6: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00062
(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(100 ㎎, 0.3 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트(130 ㎎, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 5/1)로 정제하여 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(80 ㎎, 백색 고체, 수율: 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 5H), 1.73 - 1.42 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.02 (m, 4H), 0.64 (s, 3H).
실시예 2
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00063
단계 1: 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00064
1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(80 ㎎, 0.25 mmol)을 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 브롬화 수소 3 방울과 액체 브롬 3 방울을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 빙수에 넣고, 에틸 아세테이트(10 ㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(80 ㎎, 81%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00065
2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(80 ㎎, 0.2 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 용해시켰다. 4-시아노피라졸(46 ㎎, 0.5 mmol) 및 탄산 칼륨(84 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과 및 농축한 후, 생성된 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물(25 ㎎, 백색 고체, 수율: 30.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 428.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.10-4.83 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.75 (m, 5H), 1.69 - 1.45 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 1.19 - 1.07 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158.28.
실시예 3 및 실시예 4
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (3)
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (4)
Figure pct00066
2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(80 ㎎, 0.2 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 용해시켰다. 3-시아노피라졸(46 ㎎, 0.5 mmol) 및 탄산 칼륨(84 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 농축한 후, 생성된 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (3) (18 ㎎, 백색 고체, 수율: 21.9%) 및 생성물 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (4) (5 ㎎, 백색 고체, 수율: 6.0%)을 수득하였다.
실시예 3:
MS m/z (ESI): 428.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J =2.4 Hz, 1H), 5.15-4.85 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 3H), 1.67 - 1.43 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 3H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158.21.
실시예 4:
MS m/z (ESI): 428.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J =2.4 Hz, 1H), 5.15-4.85 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 8.0,2.8 Hz, 1H), 2.10-1.73 (m, 7H), 1.70 - 1.36 (m, 11H), 1.35 (s, 3H), 1.32 - 1.10(m, 4H), 0.98 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158.42.
실시예 5 및 실시예 6
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (5)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (6)
Figure pct00067
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (5) (35.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 43%) 및 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (6) (12.3 ㎎, 백색 고체, 수율: 14.9%)을 수득하였다.
실시예 5:
MS m/z (ESI): 471.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05-4.92 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.69 (m, 5H), 1.70 - 1.41 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.06 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).
실시예 6:
MS m/z (ESI): 471.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.07-4.90 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.72 (m, 9H), 1.72 - 1.38 (m, 11H), 1.34(s, 3H), 1.33-1.04(m, 4H), 0.96 (s, 3H).
실시예 7 및 실시예 8
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (7)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (8)
Figure pct00068
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (7) (22 ㎎, 백색 고체, 수율: 32.9%) 및 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (8) (8 ㎎, 백색 고체, 수율: 11.5%)을 수득하였다.
실시예 7:
MS m/z (ESI): 471.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 2H), 5.05 - 4.85(m, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H),1.71 - 1.43 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -56.44, -158.26.
실시예 8:
MS m/z (ESI): 471.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 7.9,2.7 Hz, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 6H), 1.65 - 1.25 (m, 17H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.98 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -56.42, -158.43.
실시예 9 및 실시예 10
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (9)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온 (10)
Figure pct00069
실시예 6의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (9) (32 ㎎, 백색 고체, 수율: 32.9%) 및 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온 (10) (20 ㎎, 백색 고체, 수율: 20.5%)을 수득하였다.
실시예 9:
MS m/z (ESI): 404.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.05 - 1.75 (m, 5H), 1.68 - 1.43 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158.26.
실시예 10:
MS m/z (ESI): 404.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.75 (m, 5H), 1.68 - 1.43 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 1H), 0.74 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158.24.
실시예 11
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00070
실시예 6의 단계 8에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (11) (24 ㎎, 백색 고체, 수율: 29%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 417.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.90-4.79 (m, 2H), 2.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-1.80 (m, 4H), 1.80-1.40 (m, 11H), 1.38 (s, 3H), 1.35- 1.19 (m, 5H), 1.18 - 1.03 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 12 및 실시예 13
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온 (12)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (13)
Figure pct00071
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온 (12) (12 ㎎, 백색 고체, 수율: 16%) 및 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (13) (9 ㎎, 백색 고체, 수율: 12%)을 수득하였다.
실시예 12:
MS m/z (ESI): 405.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.43 (m, 11H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).
실시예 13:
MS m/z (ESI): 405.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 5.35 - 5.15 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 4H), 1.68 - 1.45 (m, 11H), 1.39 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 4H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 14 및 실시예 15
2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (15)
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (16)
Figure pct00072
실시예 6의 단계 8에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (14) (11 ㎎, 수율: 14%) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (15) (31 ㎎, 수율: 41%)을 수득하였다.
실시예 14:
MS m/z (ESI): 453.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 5.53 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 - 1.41 (m, 16H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 0.97 (m, 6H), 0.78 (s, 3H).
실시예 15:
MS m/z (ESI): 453.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.70 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.35 - 1.42 (m, 16H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.01 (m, 6H), 0.77 (s, 3H).
실시예 16 및 실시예 17
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)에탄-1-온 (16)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)에탄-1-온 (17)
Figure pct00073
실시예 6의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (16) (9.2 ㎎, 백색 고체, 수율: 10.5%) 및 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온 (17) (16 ㎎, 백색 고체, 수율: 18.3%)을 수득하였다.
실시예 16:
MS m/z (ESI): 454.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.05-1.85 (m, 8H), 1.70 - 1.45 (m, 7H), 1.39 (s, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).
실시예 17:
MS m/z (ESI): 454.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 3H), 2.05-1.75 (m, 5H), 1.70 - 1.45 (m, 10H), 1.39 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.76 (s, 3H).
실시예 18, 실시예 19 및 실시예 20
2-(5-플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (18)
2-(6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (19)
2-(5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (20)
Figure pct00074
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 2-(5-플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (18) (20 ㎎, 백색 고체, 수율: 14.9%), 2-(6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (19) (18 ㎎, 백색 고체, 수율: 13.1%) 및 2-(5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (20) (19 ㎎, 백색 고체, 수율: 13.9%)를 수득하였다.
실시예 18:
MS m/z (ESI): 472.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.55-5.45 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.08 (m, 3H), 2.04 - 1.45 (m, 15H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.78 (s, 3H).
실시예 19:
MS m/z (ESI): 472.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45-5.35 (m, 2H), 2.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.08 (m, 3H), 2.04 - 1.45 (m, 15H), 1.39 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.76 (s, 3H).
실시예 20:
MS m/z (ESI): 472.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.45-5.35 (m, 2H), 2.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.08 (m, 3H), 2.04 - 1.45 (m, 15H), 1.39 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.76 (s, 3H).
실시예 21 및 실시예 22
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)에탄-1-온 (21)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-1-일)에탄-1-온 (22)
Figure pct00075
실시예 6의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)에탄-1-온 (21) (15.0 ㎎, 백색 고체, 수율: 27.2%) 및 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-1-일)에탄-1-온 (22) (8.0 ㎎, 백색 고체, 수율: 12.1%)을 수득하였다.
실시예 21:
MS m/z (ESI): 457.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 3H), 2.25-1.40 (m, 22H), 1.37 (s, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 22:
MS m/z (ESI): 457.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.25-1.40 (m, 22H), 1.37 (s, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 23
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((4-플루오로페닐)아미노)에탄-1-온
Figure pct00076
2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(80 ㎎, 0.2 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 용해시켰다. 4-플루오로아닐린(42 ㎎, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민(60 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물(18 ㎎, 백색 고체, 수율: 21%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 446.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.58 - 6.53(m, 2H), 3.96 - 3.85(m, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.71 (m, 6H), 1.68 - 1.43 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 3H), 1.18 - 1.07 (m, 1H), 0.68 (s, 3H).
실시예 24
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((2-플루오로페닐)아미노)에탄-1-온
Figure pct00077
실시예 23에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((2-플루오로페닐)아미노)에탄-1-온(11 ㎎, 백색 고체, 수율: 20.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 446.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.33 - 1.44 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.33 - 1.05 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).
실시예 25
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((3-플루오로페닐)아미노)에탄-1-온
Figure pct00078
실시예 23에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((3-플루오로페닐)아미노)에탄-1-온(4.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 7.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 446.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.51 - 6.38 (m, 2H), 6.30 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12 - 1.64 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 0.68 (s, 3H).
실시예 26
2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00079
2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(80 ㎎, 0.193 mmol)을 테트라하이드로푸란(3 ㎖)에 용해시켰다. 2,4-디플루오로아닐린(37 ㎎, 0.289 mmol) 및 탄산 칼륨(53 ㎎, 0.438 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수(15 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 생성된 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(7 ㎎, 수율: 7.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 464.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 - 6.70 (m, 2H), 6.50-6.45 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.74 (m, 7H), 1.51 - 1.44 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 8H), 1.13 (m, 2H), 0.69 (s, 3H).
실시예 27
5-플루오로-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)아미노)벤조니트릴
Figure pct00080
2-아미노-5-플루오로벤조니트릴(147 ㎎, 1.08 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 용해시켰다. 수소화 나트륨(29 ㎎, 0.72 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 2-브로모-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(150 ㎎, 0.36 mmol) 및 테트라하이드로푸란(2 ㎖)의 혼합 용액을 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)아미노)벤조니트릴(10 ㎎, 백색 고체, 수율: 6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 471.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-1.78 (m, 9H), 1.65-1.58 (m, 3H), 1.61-1.44 (m, 4H),1.38(s, 3H), 1.31-1.26 (m, 4H), 1.15-1.09 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).
실시예 28
1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)에탄-1-온
Figure pct00081
4-아미노-3-플루오로피리딘(32.4 ㎎, 0.28 mmol) 및 2-브로모-1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(60 ㎎, 0.14 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(42.5 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 5 ㎖의 물을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 식염수(20 ㎖)로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발에 의해 농축하여 건조시켰다. 생성된 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물 1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)에탄-1-온(6.1 ㎎, 백색 고체, 수율: 9.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 447.2[M+H]+.
실시예 29
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(피리다진-4-일옥시)에탄-1-온
Figure pct00082
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(피리다진-4-일옥시)에탄-1-온(19 ㎎, 백색 고체, 수율 30.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 431.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.99 - 4.73 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.32 - 1.49 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.31 - 1.01 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).
실시예 30 및 실시예 32
5-플루오로-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴 (30)
5-플루오로-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴 (32)
Figure pct00083
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 5-플루오로-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴 (30) (14.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 21.2%) 및 5-플루오로-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴 (32) (13.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 19.8%)을 수득하였다.
실시예 30:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 2H), 2.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.32 - 1.43 (m, 18H), 1.37 (s, 3H), 1.31 - 1.03 (m, 4H), 0.70 (s, 3H).
실시예 32:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.67 - 5.40 (m, 2H), 3.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.44 - 1.08 (m, 25H), 0.73 (s, 3H).
실시예 31
3-플루오로-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴
Figure pct00084
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 3-플루오로-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴(13 ㎎, 백색 고체, 수율 19.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.34 (m, 2H), 6.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.59 (m, 2H), 2.79 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.29 - 1.42 (m, 17H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.07 (m, 5H), 0.70 (s, 3H).
실시예 33
4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴
Figure pct00085
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴(27.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 41.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.24 - 1.49 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 3H), 1.18 -1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 34
4-플루오로-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴
Figure pct00086
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 4-플루오로-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴(32 ㎎, 백색 고체, 수율: 46.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.51 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24 - 1.51 (m, 18H), 1.38 (s,3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 35
2-플루오로-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴
Figure pct00087
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 2-플루오로-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴(23 ㎎, 백색 고체, 수율: 33.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.51 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24 - 1.51 (m, 18H), 1.38 (s,3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 36
2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00088
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(16.4 ㎎, 백색 고체, 수율: 24.4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 4.67 - 4.45 (m, 2H), 2.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 11H), 1.37 (s, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 1.19 - 0.99 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).
실시예 37
2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00089
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(22 ㎎, 백색 고체, 수율: 34.9%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 437.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.04-4.62 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.31-1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.33-1.23 (m, 3H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).
실시예 38 및 실시예 39
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (38)
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (39)
Figure pct00090
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (38) (16.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 19.5%) 및 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (39) (9.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 11%)을 수득하였다.
실시예 38:
MS m/z (ESI): 442.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 1.58 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 3H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).
실시예 39:
MS m/z (ESI): 442.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 - 1.55 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.30 - 1.27 (m, 3H), 1.15 - 1.11 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 40
3-사이클로프로필-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00091
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 3-사이클로프로필-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(15 ㎎, 백색 고체, 수율: 22.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 468.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.26 - 1.40 (m, 19H), 1.38 (s, 3H), 1.37 - 1.05 (m, 4H), 1.05 - 0.91 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).
실시예 41 및 실시예 42
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온 (41)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (42)
Figure pct00092
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온 (41) (23 ㎎, 백색 고체, 수율: 22.8%) 및 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (42) (6.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 6.5%)을 수득하였다.
실시예 41:
MS m/z (ESI): 419.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.46 - 5.27 (m, 2H), 2.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.31 - 1.46 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.03 (m, 4H), 0.75 (s, 3H).
실시예 42:
MS m/z (ESI): 419.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.19 - 5.02 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 - 1.48 (m, 18H), 1.39 (s, 3H), 1.33 - 1.07 (m, 4H), 0.72 (s, 3H).
실시예 43
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(티아졸-2-일아미노)에탄-1-온
Figure pct00093
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(티아졸-2-일아미노)에탄-1-온(13 ㎎, 백색 고체, 수율: 20.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 435.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.46 (m, 2H), 2.68 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.32 - 1.46 (m, 17H), 1.37 (s, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 4H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).
실시예 44
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에탄-1-온
Figure pct00094
실시예 23에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)에탄-1-온(8.2 ㎎, 백색 고체, 수율: 13.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 432.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.52 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 - 1.46 (m, 16H), 1.37 (s, 3H), 1.33 - 1.05 (m, 6H), 0.65 (s, 3H).
실시예 45
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(이속사졸-4-일아미노)에탄-1-온
Figure pct00095
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(이속사졸-4-일아미노)에탄-1-온(8.5 ㎎, 백색 고체, 수율 14.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 419.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.23 - 1.72 (m, 8H), 1.51 - 1.13 (m, 17H), 0.67 (s, 3H).
실시예 46, 실시예 47 및 실시예 48
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메톡시-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)에탄-1-온 (46)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(6-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온 (47)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온 (48)
Figure pct00096
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메톡시-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)에탄-1-온 (46) (13.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 11.6%), 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(6-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온 (47) (14 ㎎, 백색 고체, 수율: 12.0%) 및 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온 (48) (14 ㎎, 백색 고체, 수율: 12.0%)을 수득하였다.
실시예 46:
MS m/z (ESI): 484.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.49 - 5.40 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30 - 1.46 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.10 (m, 4H), 0.78 (s, 3H).
실시예 47:
MS m/z (ESI): 484.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.26 - 1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 4H), 0.76 (s, 3H).
실시예 48:
MS m/z (ESI): 484.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.31 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.26 - 1.46 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.10 (m, 4H), 0.77 (s, 3H).
실시예 49
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(피리미딘-5-일옥시)에탄-1-온
Figure pct00097
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(피리미딘-5-일옥시)에탄-1-온(10.3 ㎎, 백색 고체, 수율: 20.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 431.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 4.78 - 4.63 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.20-1.07 (m, 1H), 0.72 (s, 3H).
실시예 50
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00098
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴(26 ㎎, 백색 고체, 수율: 39.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 451.2[M-H]-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.29 - 1.49 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32 - 1.30 (m, 3H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).
실시예 51
3-클로로-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00099
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 3-클로로-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(12 ㎎, 백색 고체, 수율: 22%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 4.98-4.85 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.15 - 1.75 (m, 7H), 1.66 - 1.45 (m, 10H), 1.40 - 1.25 (m, 7H), 1.15-1.09 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).
실시예 52
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00100
단계 1: 2-(1H-피라졸-4-일)옥사졸의 제조
Figure pct00101
1H-피라졸-4-카르브알데하이드(0.8 g, 8.33 mmol), 1-((이소시아노메틸)술포닐)-4-메틸벤젠(1.79 g, 9.16 mmol), 탄산 칼륨(2.53 g, 18.33 mmol) 및 메탄올(20 ㎖)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 10:1)로 정제하여 백색 고체인 2-(1H-피라졸-4-일)옥사졸(160 ㎎, 수율: 14%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 136.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).
단계 2: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00102
2-브로모-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(60 ㎎, 0.14 mmol), 2-(1H-피라졸-4-일)옥사졸(28 ㎎, 0.21 mmol), 탄산 칼륨(39 ㎎, 0.28 mmol) 및 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(13 ㎎, 백색 고체, 수율: 20%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.99-4.89 (m, 2H), 2.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 4H), 1.78-1.76(m, 2H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 4H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).
실시예 53 및 실시예 54
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에탄-1-온 (53)
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에탄-1-온 (54)
Figure pct00103
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에탄-1-온 (53) (20 ㎎, 백색 고체, 수율: 27.1%) 및 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에탄-1-온 (54) (15 ㎎, 백색 고체, 수율: 20.3%)을 수득하였다.
실시예 53:
MS m/z (ESI): 511.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 15H), 1.39 (s, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 5H), 1.18 - 1.05 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).
실시예 54:
MS m/z (ESI): 511.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.89 (m, 2H), 2.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 7H), 2.04 - 1.47 (m, 15H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 5H), 1.20 - 1.02 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).
실시예 55
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00104
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(25 ㎎, 백색 고체, 수율: 38%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 449.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.95-4.85 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.10 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 56
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(메틸술피닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00105
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(35 ㎎, 0.078 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시켰다. m-클로로퍼옥시벤조산(17 ㎎, 0.0858 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 아황산나트륨 용액으로 반응을 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(메틸술피닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(25 ㎎, 백색 고체, 수율: 69%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 465.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.96-4.85 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.61 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 4H), 1.66-1.62 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 5H), 1.14-1.11(m, 2H), 0.71 (s, 3H).
실시예 57
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00106
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(15 ㎎, 0.033 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시켰다. T m- 클로로퍼옥시벤조산(17 ㎎, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(10 ㎎, 백색 고체, 수율: 63%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 481.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.74 (m, 5H), 1.66-1.63 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.28 -1.26(m, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 58
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00107
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(39 ㎎, 백색 고체, 수율: 60.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 448.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.08 - 4.81 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30 - 1.46 (m, 16H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.04 (m, 6H), 0.71 (s, 3H).
실시예 59
에틸 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00108
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 에틸 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(32 ㎎, 백색 고체, 수율: 46.6%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 475.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.04 - 4.80 (m, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 - 1.45 (m, 21H), 1.38 (s, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 60
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복사마이드
Figure pct00109
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복사마이드(10 ㎎, 백색 고체, 수율: 14.6%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 474.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 2H), 5.09 - 4.82 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32 - 1.05 (m, 4H), 0.72 (s, 3H).
실시예 61
N-에틸-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복사마이드
Figure pct00110
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 N-에틸-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복사마이드(14 ㎎, 백색 고체, 수율: 19.8%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 488.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.02 - 4.80 (m, 2H), 3.66 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 2.93 (m, 3H), 2.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.30 - 1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.06 (m, 7H), 0.71 (s, 3H).
실시예 62
2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00111
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(12 ㎎, 백색 고체, 수율: 17.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 486.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.02 - 4.82 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 4H), 2.59 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.46 - 1.59 (m, 20H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
실시예 63 및 실시예 64
2-(4-사이클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (63)
2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (64)
Figure pct00112
단계 1: 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸의 제조
Figure pct00113
물(30 ㎖) 중 2H-1,2,3-트리아졸(3 g, 43.43 mmol)의 용액에 액체 브롬(3 ㎖)을 0℃에서 서서히 첨가하여 담황색 고체를 침전시켰다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과 케이크를 물(20 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸(5.7 g, 백색 고체, 수율: 58%)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 227.2[M+H]+.
단계 2: 4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸의 제조
Figure pct00114
4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸(5.7 g, 25.13 mmol)을 물(50 ㎖)에 현탁시켰다. 아황산나트륨(9.5 g, 75.38 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖×6)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시켜 4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸(3 g, 백색 고체, 수율: 81%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 148.2 [M+H]+, 150.2 [M+2+H]+.
단계 3: 4-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸의 제조
Figure pct00115
테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중 4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸(2 g, 13.51 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(760 ㎎, 18.9 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2.48 g, 14.86 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)로 반응을 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸(1.4 g, 백색 고체, 수율: 38%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 278.2 [M+H]+, 280.2 [M+2+H]+.
단계 4: 4-사이클로프로필-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸의 제조
Figure pct00116
4-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸(0.5 g, 1.79 mmol) 및 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(530 ㎎, 3.58 mmol)를 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.5 g, 1.79 mmol) 및 탄산나트륨(0.5 g, 1.79 mmol)을 첨가하였다. 질소로 3회 퍼징한 후, 반응 용액을 질소 분위기 하에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 4-사이클로프로필-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸(70 ㎎, 담황색 오일, 수율: 16%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 240.2 [M+H]+.
단계 5: 4-사이클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸의 제조
Figure pct00117
4-사이클로프로필-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸(50 ㎎, 0.208 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응 용액을 pH=8로 조정하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시켜 4-사이클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸(35 ㎎, 백색 고체, 조 생성물)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 110.2 [M+H]+.
단계 6: 2-(4-사이클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (63) 및 2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (64)의 제조
Figure pct00118
탄산 칼륨(80 ㎎, 0.579 mmol)을 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(80 ㎎, 0.193 mmol) 및 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 2-(4-사이클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (63) (34 ㎎, 백색 고체, 수율: 39.8%) 및 백색 고체인 2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (64) (14 ㎎, 백색 고체, 수율: 16.4%)을 수득하였다.
실시예 63:
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 2H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.81 (m, 5H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).
실시예 64:
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 4H), 2.04 - 1.81 (m, 5H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.54- 1.42 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.22 (m, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 0.99 - 0.96 (m, 2H), 0.80-0.76(m, 2H), 0.73 (s, 3H).
실시예 66
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온
Figure pct00119
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온(39.2 ㎎, 백색 고체, 수율: 65.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 499.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 4.84 - 4.70 (m, 2H), 2.68 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.98 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 19.5, 12.9 Hz, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 4H), 1.20 - 1.05 (m, 1H), 0.73 (s, 3H).
실시예 67
3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온
Figure pct00120
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온(18.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 28.3%)을 수득하였다 .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.56 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.21 - 1.54 (m, 18H), 1.37 (s, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 0.68 (s, 3H).
실시예 68
(1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴
Figure pct00121
단계 1: tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-시아노-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00122
트리플루오로아세틱 무수물(5 ㎖, 35.3 mmol)을 tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-카르바모일-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(2 g, 8.85) 및 피리딘(25 ㎖)의 현탁액에 -20℃에서 서서히 적가하였다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 묽은 염산(10%) 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-시아노-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(1.5 g, 백색 고체, 수율: 83%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 (dd, J = 41.1, 9.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 33.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.02 (s, 1H), 0.90-0.81 (m, 1H).
단계 2: (1R,3R,5R)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00123
Tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-시아노-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(0.8 g, 3.85 mmol)를 디옥산(2 ㎖)에 용해시켰다. 염산-디옥산(8 ㎖)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물에 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 = 10:1로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시켜 (1R,3R,5R)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴(0.5 g, 갈색 오일, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 3: (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00124
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴(12 ㎎, 백색 고체, 수율: 23%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 443.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.82 (m, 11H), 1.74-1.70(m, 2H), 1.60-1.48(m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 6H), 1.12-1.07 (m, 1H), 0.65 (s, 3H).
실시예 69
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)에탄-1-온
Figure pct00125
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)에탄-1-온(20 ㎎, 백색 고체, 수율: 32.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 433.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.74 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.22 - 1.50 (m, 18H), 1.37 (s, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).
실시예 70
7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)퀴놀론 1-옥사이드
Figure pct00126
단계 1: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(퀴놀린-7-일옥시)에탄-1-온의 제조
Figure pct00127
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(퀴놀린-7-일옥시)에탄-1-온(60.0 ㎎, 백색 고체, 수율 52.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 480.2[M+H]+.
단계 2: 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)퀴놀론 1-옥사이드의 제조
Figure pct00128
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(퀴놀린-7-일옥시)에탄-1-온(60 ㎎, 0.125 mmol) 및 디클로로메탄(10 ㎖)을 100 ㎖ 1구 플라스크에 넣은 후, m-클로로퍼옥시벤조산(78 ㎎, 0.313 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 농축하였다. 농축 후 수득된 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에톡시)퀴놀론 1-옥사이드(29.2 ㎎, 백색 고체, 수율 47.1%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 496.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.62-1.42 (m, 8H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 3H), 1.20-1.06 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).
실시예 71
N-(2-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)벤젠술폰아마이드
Figure pct00129
벤젠술폰아마이드(28 ㎎, 0.18 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(5 ㎖)에 용해시켰다. 수소화 나트륨(7.2 ㎎, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-브로모-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(50 ㎎, 0.12 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 5 ㎖의 물을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 식염수(20 ㎖)로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발에 의해 농축하여 건조시켰다. 생성된 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물(7.1 ㎎, 백색 고체, 수율: 12%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 2.36 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.06-2.08 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 4H), 1.24 - 1.01 (m, 3H), 0.38 (s, 3H).
실시예 72
(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카르복사마이드
Figure pct00130
단계 1: (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3,13-디메틸-17-메틸렌헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
Figure pct00131
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(13.9 g, 38.961 mmol) 및 테트라하이드로푸란(50 ㎖)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(4.36 g, 38.961 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온(2 g, 6.494 mmol) 및 테트라하이드로푸란(30 ㎖)의 혼합 용액을 적가하였다. 65℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3,13-디메틸-17-메틸렌헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(1.8 g, 백색 고체, 수율: 90%)을 수득하였다.
단계 2: (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-17-(하이드록시메틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
Figure pct00132
(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3,13-디메틸-17-메틸렌헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(0.5 g, 1.634 mmol)을 테트라하이드로푸란(8 ㎖)에 용해시켰다. 보란-테트라하이드로푸란(8.2 ㎖, 8.169 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(3 ㎖) 중 수산화 나트륨(327 ㎎, 8.169 mmol)의 용액을 첨가하였다. 과산화수소(3 ㎖, 30%)를 서서히 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시켜 (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-17-(하이드록시메틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(600 ㎎, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 3: (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실산의 제조
Figure pct00133
(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-17-(하이드록시메틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(400 ㎎, 1.234 mmol), N,N-디메틸포름아마이드(15 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합물에 피리디늄 디크로메이트(4.6 g, 12.34 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 아황산나트륨 용액(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(40 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시켜 담황색 고체인 (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실산(400 ㎎, 담황색 고체, 조 생성물)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.05 - 1.52 (m, 9H), 1.39-1.19(m, 15H), 0.61 (s, 3H).
단계 4: (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카르복사마이드의 제조
Figure pct00134
(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실산(200 ㎎, 0.592 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(270 ㎎, 0.71 mmol), 트리에틸아민(119 ㎎, 1.18 mmol) 및 디클로로메탄(5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. p-플루오로아닐린(79 ㎎, 0.71 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 반응 용액을 디클로로메탄(40 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 건조시키고, 생성된 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카르복사마이드(25 ㎎, 백색 고체, 수율: 10%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 432.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 2.43 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 1.80 (m, 8H), 1.72-1.69 (m, 3H), 1.51 - 1.11 (m, 15H), 0.93 (s, 3H).
실시예 73
2-((4-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00135
실시예 23에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 2-((4-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(29 ㎎, 백색 고체, 수율: 42.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 476.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 - 6.49 (m, 2H), 6.40 - 6.31 (m, 1H), 3.91 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 3H), 2.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.31 - 1.42 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.03 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).
실시예 79A
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(플루오로메틸)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00136
실시예 79A는 다음의 구체적인 스킴에 의해 합성하였다:
Figure pct00137
실시예 82A
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(디플루오로메틸)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00138
실시예 82A는 다음의 구체적인 스킴에 의해 합성하였다:
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 90
1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-하이드록시메틸-4a-(메톡시메틸)-2,6a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난트렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00141
실시예 90은 다음의 구체적인 스킴에 의해 합성하였다:
Figure pct00142
Figure pct00143
MS m/z (ESI): 465.3 [M]+.
실시예 91
1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-하이드록시메틸-4a-(메톡시메틸)-2,6a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난트렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴
Figure pct00144
MS m/z (ESI): 465.3 [M]+.
실시예 92
1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-티오메틸-4a-(메톡시메틸)-2,6a-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[4,5]사이클로펜타[1,2-α]페난트렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00145
실시예 92는 다음의 구체적인 스킴에 의해 합성하였다:
Figure pct00146
MS m/z (ESI): 469.3 [M]+.
실시예 93
2-(5-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-((메틸티오)메틸)헥사하이드로데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00147
MS m/z (ESI): 529.3 [M]+.
실시예 94
2-(4,5-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-10-((메틸티오)메틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00148
MS m/z (ESI): 531.3 [M]+.
실시예 95
2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-10-((메틸티오)메틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00149
MS m/z (ESI): 496.3 [M]+.
실시예 96
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-10-((메틸술포닐)메틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00150
MS m/z (ESI): 501.3 [M]+.
실시예 97
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-10-((S-메틸술폰이미도일)메틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00151
MS m/z (ESI): 500.3 [M]+.
MS m/z (ESI): 456.3 [M]+.
실시예 114
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00152
단계 1: (5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸테트라데카하이드로스피로[사이클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17(2H)-온
Figure pct00153
요오드화 트리메틸술폭소늄(2.65 g, 12 mmol) 및 테트라하이드로푸란(50 ㎖)을 100 ㎖ 3구 플라스크에 연속적으로 넣은 후, 교반하면서 칼륨 tert-부톡사이드(1.35 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸테트라데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(2H)-디온(3.0 g, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 식염수(10 ㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발에 의해 농축하여 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 : 3/1)로 정제하여 (5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸테트라데카하이드로스피로[사이클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17(2H)-온(2.5 g, 담황색 고체, 수율: 79.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.31 - 1.06 (m, 21H), 0.92 (s, 3H).
단계 2: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00154
(5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-13-메틸테트라데카하이드로스피로[사이클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17(2H)-온(2.5 g, 7.5 mmol)을 100 ㎖ 1구 플라스크 내 메탄올(50 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 2-3분 동안 교반한 후, 나트륨 메톡사이드(1.25 g, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 식염수(10 ㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발에 의해 농축하여 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 : 3/1)로 정제하여 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온(1.6 g, 담황색 고체, 수율: 57.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 1.04 (m, 21H), 0.90 (s, 3H).
단계 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-에틸리덴-10-플루오로-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
Figure pct00155
실시예 1의 단계 4에 따라, (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-에틸리덴-10-플루오로-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(600 ㎎, 백색 고체, 수율: 36.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18 - 4.96 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.44 - 0.99 (m, 25H), 0.90 (s, 3H).
단계 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
Figure pct00156
실시예 1의 단계 5에 따라, (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-에틸리덴-10-플루오로-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(600 ㎎, 백색 고체, 수율: 95.1%)을 수득하였다.
단계 5: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00157
실시예 1의 단계 6에 따라, (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(500 ㎎, 백색 고체, 수율: 83.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 0.98 (m, 18H), 0.65 (s, 3H).
단계 6: 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00158
실시예 2의 단계 1에 따라, 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 2-브로모-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(500 ㎎, 백색 고체, 수율: 82.2%)을 수득하였다.
단계 7: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00159
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(11 ㎎, 백색 고체, 수율: 17.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 458.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.58 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.22 - 1.01 (m, 22H), 0.71 (s, 3H).
실시예 115
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00160
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(25 ㎎, 백색 고체, 수율: 37.0%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 501.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 2H), 5.05 - 4.82 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.45 - 1.05 (m, 22H), 0.72 (s, 3H).
실시예 116
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴
Figure pct00161
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-플루오로-3-하이드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(19 ㎎, 백색 고체, 수율: 30.8%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 458.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38 - 1.05 (m, 22H), 0.71 (s, 3H).
실시예 117
1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00162
단계 1: ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-메틸-3,17-디옥소-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-10H-사이클로펜타[a]페난트렌-10-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00163
피리딘(20 ㎖) 및 (8R,9S,10S,13S,14S)-10-(하이드록시메틸)-13-메틸-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(2H)-디온(6.0 g, 20 mmol)을 100 ㎖ 3구 플라스크에 연속적으로 넣은 후, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(11.4 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 빙수조에 부어 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 생성물 ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-메틸-3,17-디옥소-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-10H-사이클로펜타[a]페난트렌-10-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(8.0 g, 백색 고체, 수율: 88%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 457.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.87 (s, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 5H), 2.12-1.70 (m, 7H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.30-1.05 (m, 4H),0.89 (s,3H).
단계 2: (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-메틸도데카하이드로-17H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(4H)-디온
Figure pct00164
((8R,9S,10S,13S,14S)-13-메틸-3,17-디옥소 -1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-10H-사이클로펜타[a]페난트렌-10-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(7.1 g, 15.5 mmol), 아세트산(300 ㎖) 및 물(300 ㎖)을 100 ㎖ 1구 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2-3분 동안 교반한 후, 아연 분말(35 g, 538 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 120℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 회전 증발에 의해 농축하여 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 : 35/1)로 정제하여 (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-메틸도데카하이드로-17H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(4H)-디온(2.5 g, 백색 고체, 수율: 56%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.53 (m, 2 H), 2.49-2.27 (m, 2H), 2.14-1.70 (m, 9H),1.55-0.90 (m, 8H), 0.89 (s, 3H),0.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
단계 3: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-17H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00165
실시예 1의 단계 3에 따라, (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-메틸도데카하이드로-17H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-3,17(4H)-디온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-17H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-온(백색 고체, 수율: 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.39 (m, 1H), 2.10 - 1.25 (m, 16H), 1.19 (s, 3H), 1.15 - 0.85 (m, 4H), 0.86 (s, 3H), 0.42 (s, 2H).
단계 4: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
Figure pct00166
실시예 1의 단계 4에 따라, (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-17H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(백색 고체, 수율: 61.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.08 (m, 1H), 2.40-1.20 (m, 18H), 1.19 (s, 3H), 1.16- 0.87(m, 6H), 086 (s, 3H), 0.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.35(d, J = 4.4 Hz, 1H).
단계 5: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
Figure pct00167
실시예 1의 단계 5에 따라, (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-3-올을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(백색 고체, 수율: 100%)을 수득하였다.
단계 6: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00168
실시예 1의 단계 6에 따라, (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-3-올을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(백색 고체, 수율: 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10 - 1.25 (m, 17H), 1.19 (s, 3H), 1.15 - 0.72 (m, 4H), 0.60 (s, 3H), 0.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.36(d, J = 4.4 Hz, 1H).
단계 7: 2-브로모-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00169
실시예 1의 단계 7에 따라, 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 2-브로모-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(백색 고체, 수율: 100%)을 수득하였다.
단계 8: 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00170
실시예 1의 단계 8에 따라, 2-브로모-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(18 ㎎, 백색 고체, 수율: 21.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 404.2 [M-17]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.05-4.85 (m, 2H), 2.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.25 (m, 15H), 1.19 (s, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.66 (s, 3H), 0.43-0.38 (m, 2H).
실시예 118
1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴
Figure pct00171
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(10.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 15.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 404.2 [M-H2O+H ]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 5.10-4.85 (m, 2H), 2.61 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24-1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.25 (m, 15H), 1.16(s, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.43-0.37 (m, 2H).
실시예 119
1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00172
실시예 2의 단계 2에 따라, 2-브로모-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(10.5 ㎎, 백색 고체, 수율: 15.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 465.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 2H), 5.10-4.85 (m, 2H), 2.61 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.26-1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.25 (m, 15H), 1.19(s, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.43-0.37 (m, 2H).
실시예 120 및 실시예 121
1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (120)
1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (121)
Figure pct00173
실시예 6의 단계 8에 따라, 2-브로모-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로 사용하였고, 이에 따라, 생성물 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (120) (7.2 ㎎, 백색 고체, 수율: 12.2%) 및 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6H-5,10-메타노사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (121) (10 ㎎, 백색 고체, 수율: 17.1%)을 수득하였다.
실시예 120:
MS m/z (ESI): 398.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.26-5.20 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.24-1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.25 (m, 15H), 1.19(s, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.70 (s, 3H), 0.43-0.37 (m, 2H).
실시예 121:
MS m/z (ESI): 398.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),5.35-5.10 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.25-1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.25 (m, 15H), 1.20(s, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.43-0.36 (m, 2H).
생물학적 분석 및 평가
본 발명은 다음의 시험 실시예와 조합하여 아래에서 추가로 설명되지만, 이는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도는 아니다.
I. 본 발명의 화합물의 GABAA 수용체 결합능 시험
1.1 실험 목적: 이 시험예의 목적은 GABA-A 수용체에 대한 이온 채널 차단제(tert-부틸비사이클로포스포로티오네이트(TBPS))의 결합을 알로스테릭하게(allosterically) 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
실험 기기:
Figure pct00174
1.2 실험 절차
1.2.1 대뇌 피질 세포막의 추출:
1. 스프래그-돌리 수컷 랫트의 대뇌 피질을 분리하였다.
2. 미리-냉각된 0.32M 수크로오스 용액(100 ㎖당 프로테아제 억제제 1정을 첨가하였다)을 대뇌 피질에 첨가하였다(수크로오스 용액의 부피는 대뇌 피질 부피의 10배였다). 혼합물을 배치로 50 ㎖ 유리 조직 균질화기로 분쇄하고 잘 혼합하였다.
3. 혼합물을 1500 g, 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하였다.
4. 혼합물을 20000 g, 4℃에서 30분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하였다.
5. 침전물을 미리-냉각된 인산염 버퍼 식염수(PBS)로 재현탁시켰다(100 ㎖당 프로테아제 억제제 1정을 첨가하였다). 랫트당 평균 4 ㎖의 PBS를 첨가하고, 혼합물을 유리 조직 균질화기로 잘 혼합하였다.
6. 혼합물을 10000 g, 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하였다.
7. 단계 5 및 6을 3회 반복하였다.
8. 마지막으로, 침전물을 4 부피의 PBS로 재현탁시켰다. 생성된 용액을 분배하고, 액체 질소에서 동결시키고, -80℃에서 보관하였다.
9. 단백질 농도는 비신코닌산(Bicinchoninic acid, BCA) 방법에 의해 측정하였다.
1.2.2 35S-TBPS 결합 분석
1. 230 ㎕의 PBS를 1.1 ㎖ 부피로 웰 플레이트의 각 웰에 넣었다.
2. 60 ㎕의 대뇌 피질 세포막(5 ㎍/㎕) 용액을 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합하였다.
3. 시험 화합물(웰당 3 ㎕)을 첨가하고, 플레이트를 25℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. DMSO 농도는 1%였다. 초기 화합물 농도는 1 μM이었고, 구배로 3배 희석을 수행하여 총 8개의 구배와 2개의 중복물(replicate)을 수득하였다. 1% DMSO를 음성 대조군으로 사용하였고, 10 μM P026-2를 양성 대조군으로 사용하였다.
4. GABA를 최종 농도 5 μM로 첨가하고, 25℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 1mM GABA 용액을 제형화하고, 1.5 ㎕의 용액을 각 웰에 첨가하였다.
5. 35S-TBPS를 최종 농도 2 nM로 첨가하였다. 동위원소 모액의 농도는 9.7 μM이었다. PBS로 100회 희석한 후, 6 ㎕의 희석된 동위원소 용액을 각 웰에 첨가하였다.
6. 플레이트를 4℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다.
7. FilterMate GF/C 플레이트를 0.5% PEI로 전처리하고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
8. FilterMate GF/C 플레이트를 Universal Harvester로, 매번 50 ㎖ PBS로, 2회 세척하였다.
9. 반응 용액을 GF/C 플레이트로 옮기고, 각 웰을 900 ㎕ PBS로 4회 세척하였다.
10. 세척된 GF/C 플레이트를 55℃에 배치하고 10분 동안 건조시켰다.
11. 40 ㎕의 신틸레이션(scintillation) 용액을 각 웰에 첨가하고, CPM 값을 TopCount로 판독하였다.
1.2.3 실험 데이터 처리 방법:
실험에서, CPM(분당 카운트) 값은 TopCount로 판독하였다. 높은 대조군(DMSO) 및 낮은 대조군(10 μM 양성 화합물) 실험군의 판독 값에 따라, 다음 공식을 기초로 % 억제율을 계산하였다.
% 억제율 = 100 × (CPM높은 대조군-CPM샘플)/(CPM높은 대조군-CPM낮은 대조군)
화합물의 IC50을 다음의 4-파라미터 비선형 논리 공식에 따라 계산하였다.
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)),
여기서:
X는 화합물 농도의 로그를 나타내고,
Y는 % 억제율을 나타낸다.
TBPS 결합 활성에 대한 본 발명 화합물의 효과를 상기 시험에 의해 측정하였고, 측정된 IC50 값을 표 1에 나타낸다.
TBPS 결합 활성의 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50
화합물 번호 35S-TBPS 결합 시험 (nM) 화합물 번호 35S-TBPS 결합 시험 (nM)
1 42.4 35 15.1
2 11.8 36 13.7
3 10.9 37 17.0
5 8.3 38 34.0
7 12.4 40 12.0
10 5.3 41 13.6
11 41.3 45 34.4
12 13.5 46 5.6
14 10.4 47 7.3
15 8.7 48 7.3
16 40.0 49 48.0
18 10.0 50 12.5
19 15.2 51 14.3
21 36.1 52 23.0
23 30.9 55 42.5
24 10.2 58 37.8
25 6.7 59 9.4
26 10.5 62 7.1
27 7.5 63 25.8
30 7.2 64 24.8
31 11.1 66 27.0
33 13.8 70 7.6
34 9.3 71 49.0
결론: 본 발명의 화합물은 TBPS 결합 활성에 대해 상당한 억제 효과를 갖는다.
II. Balb/c 마우스의 약동학 분석
1. 시험 목적:
Balb/c 마우스를 시험 동물로 사용하였다. 실시예 2, 실시예 5, 실시예 7, 실시예 12, 실시예 18, 실시예 23, 실시예 26, 실시예 38, 실시예 41, 실시예 50, 실시예 51 및 실시예 66의 화합물을 5 ㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여한 마우스 (혈장 및 뇌 조직)에서 약동학적 거동을 연구하였다.
2. 시험 프로토콜:
2.1 시험 화합물:
출원인에 의해 제조된, 본 발명의 실시예 2, 실시예 5, 실시예 7, 실시예 12, 실시예 18, 실시예 23, 실시예 26, 실시예 38, 실시예 41, 실시예 50, 실시예 51 및 실시예 66의 화합물.
2.2 시험 동물:
수컷 Balb/c 마우스는 인증 번호: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794로 Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD로부터 구입하였다.
2.3 관리:
각 군에는 24마리의 수컷 Balb/c 마우스가 있었다. 밤새 단식 후, Balb/c 마우스에 5 ㎎/㎏의 투여 용량 및 10 ㎖/㎏의 투여 부피로 시험 화합물을 경구(p.o.) 투여하였다.
2.4 샘플 수집:
투여 전에 그리고 투여 후 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 심장에서 0.2 ㎖의 혈액을 채혈하였다. 샘플을 EDTA-K2 튜브에 보관하고, 4℃, 6000 rpm으로 6분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플은 -80℃에서 보관하였다. 마우스를 CO2로 희생시키고, 전체 뇌 조직을 취하여, 무게를 재고, 2 ㎖ 원심분리 튜브에 배치하고 -80℃에서 보관하였다.
2.5 샘플 공정:
1) 침전을 위해 혈장 샘플 40 ㎕에 160 ㎕의 아세토니트릴을 첨가한 후, 혼합물을 3500×g으로 5-20분 동안 원심분리하였다.
2) 침전을 위해 30 ㎕의 혈장 및 뇌 균질액 샘플에 내부 표준(100 ng/㎖)을 함유하는 90 ㎕의 아세토니트릴을 첨가한 후, 혼합물을 13000 rpm으로 8분 동안 원심분리하였다.
3) 처리된 상청액 70 ㎕를 취하고 70 ㎕의 물에 첨가하여, 10분 동안 볼텍스로 혼합하였다. 혼합물 20 ㎕를 취하여 LC/MS/MS에 의해 시험 화합물의 농도를 분석하였다. LC/MS/MS 분석 기기: AB Sciex API 4000 Qtrap.
2.6 액체 크로마토그래피 분석
● 액체 크로마토그래피 조건: Shimadzu LC-20AD 펌프.
● 크로마토그래피 컬럼: Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2.1㎜, 3.5㎛); 이동상: 용리액 A는 물 중 0.1% 포름산이고, 용리액 B는 아세토니트릴이었다.
● 유속: 0.4 ㎖/분
● 용출 시간: 0-4.0분, 용리액은 다음과 같다.
Figure pct00175
3. 시험 결과 및 분석
약동학의 주요 파라미터는 WinNonlin 6.1에 의해 계산하였다. 마우스의 약동학 시험 결과를 아래 표 2에 나타낸다:
마우스의 약동학 시험 결과
실시예
번호		 약동학 시험 (5 ㎎/㎏)
피크 시간 혈장 농도 곡선 아래 면적 곡선 아래 면적 반감기 평균 체류 시간
tmax(ng/㎖) Cmax(ng/㎖) AUC0-t(ng/㎖×h) AUC0-∞(ng/㎖×h) t1/2(h) MRT(h)
실시예 2 혈장 1.0 846.3 2655.8 2707.2 1.49 2.49
실시예 2 뇌조직 1.0 655.0 1765.2 1794.9 1.49 2.26
실시예 5 혈장 0.5 242.0 515.2 524.1 1.16 1.94
실시예 5 뇌조직 0.5 233.7 470.9 485.5 0.94 1.74
실시예 7 혈장 1.0 888.3 3779.8 3782.8 1.73 3.67
실시예 7 뇌조직 1.0 1263.3 5106.0 5514.3 1.89 3.37
실시예 12
혈장		 0.5 5160.0 4288.5 4294.4 1.17 0.86
실시예 12뇌조직 0.5 583.0 422.6 424.5 0.20 0.73
실시예 18혈장 1.0 236 1518.1 1544.3 4.2 5.5
실시예 18뇌조직 1.0 281.7 2141.1 2186.8 4.7 6.1
실시예 23혈장 0.5 408.0 544.7 555.7 1.08 1.78
실시예 23뇌조직 0.5 558.0 1067.1 1126.7 1.36 2.42
실시예 26혈장 0.5 232.3 767 771.5 2.57 4.08
실시예 26뇌조직 0.5 172.3 722.9 828.4 2.06 3.84
실시예 38혈장 0.5 1113.7 1945.1 1974.3 1.08 1.7
실시예 38뇌조직 0.5 746.7 1216.1 1230.2 1.14 1.6
실시예 41혈장 0.5 1226.7 1144.4 1147.4 0.72 0.94
실시예 41뇌조직 0.5 625.3 553.5 559.5 0.35 0.91
실시예 50 혈장 1.0 324.0 1080.7 1097.3 1.11 2.36
실시예 50 뇌조직 1.0 656.0 2215.1 2265.7 1.10 2.48
실시예 51 혈장 0.5 711.2 1955.1 2079.5 1.93 2.65
실시예 51 뇌조직 1.0 512.3 1625.9 1796.0 2.19 3.28
실시예 66 혈장 0.5 917.7 6040.9 6124.7 4.39 5.54
실시예 66 뇌조직 1.0 2006.0 14940.0 15020.9 3.60 5.01
상기 표의 마우스의 약동학 시험 결과로부터, 본 발명의 실시예의 화합물이 양호한 대사 특성을 나타내고, 노출 AUC 및 최대 혈액 약물 농도 Cmax가 모두 잘 수행되었음을 알 수 있다.
III. 마우스의 강제 수영 모델에서 생체 내 약동학 시험
3.1 실험 목적
화합물의 항우울 효과를 마우스의 강제 수영 모델에 의해 평가하였다.
3.2 실험의 주요 기기 및 시약
3.2.1 기기
강제 수영 장치(JLBehv-FSC-4, Shanghai Jiliang Software Technology Co., Ltd.).
3.2.2 시약
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC-Na, SLBV9664, Sigma)
트윈 80(BCBV8843, Sigma)
3.2.3 시험 화합물
출원인에 의해 제조된, 본 발명의 실시예 2, 실시예 5, 실시예 7, 실시예 18, 실시예 23, 실시예 26 및 실시예 50의 화합물.
3.3 실험 절차
3.3.1 적응:
수컷 ICR 마우스(25-35 g)를 강제 수영 시험 전 3일 동안 시험 환경에서 적응시켰다.
3.3.2 군 분류 및 관리:
실험 설계에 따라, 시험 전날 체중에 따라 무작위로 마우스를 군 분류하였고, 각 군은 12마리 마우스였다. 시험 전, 각 실시예의 화합물을 다음과 같이 마우스 약동학 시험에서 뇌의 Tmax에 따라 위내 투여하였다.
1) 모델 군(0.5% CMC-Na + 1% 트윈 80 용액, p.o., 10 ㎖/㎏);
2) 실시예 2, 실시예 5, 실시예 7, 실시예 18, 실시예 23, 실시예 26 및 실시예 50의 화합물 (10 ㎎/㎏, p.o., 10 ㎖/㎏).
투여할 때, 각 실시예의 화합물을 원하는 농도로 0.5% CMC-Na-1% 트윈 80 용액에 현탁시켰다.
3.3.2 강제 수영 시험:
투여 0.5-1시간 후, ICR 마우스를 강제 수영 장치(투명 유리 드럼(수심 18㎝, 수온 25-26℃), 탱크당 마우스 1마리)에 배치하고 6분 동안 강제로 수영시켰다. 강제 수영 장치는 전체 6분 동안 ICR 마우스의 부유 시간을 기록하였고, 후반의 4분 데이터를 데이터 분석에 사용하였다. 마우스는 수영 시험 직후에 꺼내어, 물기를 닦고 원래의 우리에 다시 넣었다.
참고: 부동 시간을 측정하는 기준은 마우스가 물에서 고군분투하기를 멈추고 부유하며, 머리를 물 위에 떠 있게 유지하기 위한 약간의 사지 움직임만 있는 것이다.
3.4 데이터 분석
부유 시간 백분율 = 100 * 부유 시간/240초.
3.5 시험 데이터:
Figure pct00176
3.6 시험 결과
상기 결과로부터, 본 출원의 실시예의 화합물은 강제 수영 마우스의 누적 부동 시간을 상당히 단축시킬 수 있고, 상당한 항우울 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 2의 화합물의 후반 4분 동안의 부동 시간은 모델 군과 비교하여 상당한 차이를 가졌고; 실시예 5, 실시예 23 및 실시예 50의 화합물의 후반 4분 동안의 부동 시간은 모델 군과 비교하여 매우 상당한 차이를 가졌다.
IV. 마우스의 PTZ-유도 간질 모델에서 생체 내 약동학 시험
4.1 시험 목적
CD-1 마우스에서 PTZ-유도 간질 모델을 확립하고, 이 모델을 사용하여 실시예 5 및 실시예 23의 화합물의 항간질 효과를 평가하였다.
4.2 시험 방법
4.2.1 시험 동물
30마리의 수컷 CD-1 마우스를 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd에서 구입하였다. 시험 동물은 시험 전에 7일 동안 Shanghai ChemPartner Co., Ltd의 세 번째 건물에 있는 동물실에서 적응시켰다. 시험 당일에 동물의 평균 체중은 32.2±0.2 g이었다. 급식 환경: 5마리 동물/우리, 실온 23±2℃, 12/12시간의 명암 주기, 음식과 물에 대한 자유로운 접근.
시험 당일에 시험을 위해 무작위로 마우스를 군 분류하였다.
4.2.2 시험 화합물
(본 출원인에 의해 제조된) 실시예 5 및 실시예 23의 화합물. 시험 화합물을 4℃에서 냉장고에 보관하였다.
시험 시약 정보
명칭 물품 번호 배치 번호 특성 공급자 총 중량 순도 보관 조건
펜틸렌테트라졸(PTZ) P6500 SLBD3876V 백색
결정		 Sigma 25g 100% -20℃
냉장
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 9004-32-4 LAB0R36 백색
고체		 Beijing J&K Scientific Co., Ltd. 100G 800cps 실온/건조/암실에서
트윈-80 9005-65-6 P1279207 투명
액체		 GENERAL-REAGENT® 500㎖ 100% 실온/건조
하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 19184C OP1901A 백색
분말		 Seebio Biotech 500g ≥98% 2-8℃
냉장
0.9% 염화나트륨 주입 H37022749 H18010314 투명
액체		 Shandong Hualu Pharmaceutical Co., Ltd. 500㎖ 100% 실온/건조
4.2.1 시험 장비
● 바늘이 있는 1 ㎖ 멸균 일회용 주사기(Zhejiang Kangdelai Medical Devices Co., Ltd.에서 구입함)
● 피펫: Eppendorf Research Plus(100-1000 ㎕)
● 볼텍스 혼합기: Kylin-Bell Vortex 5
● 초음파 기기: JL-360 초음파 클리너
● 저울: METTLER TOLEDO XS204 정밀 저울
● 저울: METTLER TOLEDO XS6002S 전자 저울
● 플렉시글라스 상자: Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., Ltd에 의해 맞춤 제작된, 불투명한 1개의 측벽을 갖는 길이 25㎝ * 너비 15㎝ * 높이 15㎝ 상자
● 3-채널 타이머: Oregon/Model NO.WB-388
4.2.2 시험 동물 군 분류
1) 비히클/PTZ: 0.5% CMC-Na + 1% 트윈-80 (10 ㎖/㎏, p.o.), PTZ 투여 0.5시간 전에 투여됨; PTZ (120 ㎖/㎏, s.c.), 시험 전에 투여됨;
2) 실시예/PTZ의 화합물 3 ㎎/㎏: 실시예 5 및 실시예 23의 화합물 (3 ㎎/㎏, 10 ㎖/㎏, p.o.), PTZ 투여 0.5시간 전에 투여됨; PTZ (120 ㎖/㎏, s.c.), 시험 전에 투여됨.
4.3 실험 절차
4.3.1 용매 제형
1) 0.5% CMC-NA + 1% 트윈-80 (투여 부피: 10 ㎖/㎏):
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 1 g을 정밀하게 칭량하여 250 ㎖ 용매 보틀에 넣은 후, 150 ㎖의 이중-증류수를 첨가하였다. 혼합물을 자성 교반기로 실온에서 4시간 동안 교반하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다. 2 ㎖의 트윈-80을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 200 ㎖ 부피 플라스크에 서서히 옮기고, 200 ㎖의 일정 부피까지 이중 증류수를 첨가하였다. 용액을 250 ㎖ 용매 보틀에 옮기고, 자성 교반기로 1시간 동안 교반하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다.
2) 30% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린:
30.6122 g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(순도: 98%)을 정밀하게 칭량하여 100 ㎖ 용매 보틀에 넣은 후, 60 ㎖의 이중-증류수를 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 볼텍스로 혼합하고, 실온에서 15분 동안 초음파 처리하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다. 100 ㎖의 일정 부피까지 이중 증류수를 첨가하고, 1분 동안 볼텍스로 혼합하고, 실온에서 5분 동안 초음파 처리하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다.
4.3.2 시험 화합물 제형
1) 12 ㎎/㎖ PTZ (투여량: 120 ㎎/㎏; 투여 부피: 10 ㎖/㎏):
248 ㎎의 PTZ를 정밀하게 칭량하고 40 ㎖ 갈색 플라스크에 넣은 후, 20.667 ㎖의 생리 식염수를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 볼텍스로 혼합하고, 실온에서 2분 동안 초음파 처리하여 균일하고 투명한 용액(농도: 12 ㎎/㎖)을 수득하였다.
2) 0.3 ㎎/㎖의 실시예 5 또는 실시예 23의 화합물(투여량: 3 ㎎/㎏; 투여 부피: 10 ㎖/㎏):
일정량의 0.5% CMC-NA + 1% 트윈-80을 취하여 일정량의 실시예 5 또는 실시예 23의 화합물을 함유하는 플라스크에 넣었다. 혼합물을 3분 동안 볼텍스로 혼합하고, 실온에서 15분 동안 초음파 처리하여 균일한 현탁액(농도: 0.3 ㎎/㎖)을 수득하였다.
4.3.3 시험 방법
1) 시험 동물을 환경에 적응시키기 위해 시험 1시간 전에 수술실로 옮겼다.
2) 동물을 무작위로 군 분류하고, 표시하고 무게를 측정하였다.
3) 실시예 5 및 실시예 23의 화합물을 각각 PTZ 투여 1시간 전에 투여하거나, 또는 0.5% CMC-NA + 1% 트윈-80, 실시예 5 및 실시예 23의 화합물을 각각 PTZ 투여 0.5시간 전에 투여하였다.
4) PTZ(120 ㎎/㎏)는 시험 관찰 전에 피하 투여하였으며, 이 시점을 관찰 시작 시점으로 기록하였다.
5) PTZ 투여 직후, 관찰 상자에 동물을 배치하여 30분 동안 관찰한 후, 다음을 기록하였다: a) 첫 번째 간대성 발작(clonic seizure)의 잠복기(incubation period), b) 첫 번째 전신성(generalized) 강직성 발작(tonic seizure)의 잠복기, c) 간대성 발작의 횟수, d) 전신성 강직성 발작의 횟수, e) 동물이 사망한 시간, 6) 동물이 30분의 관찰 기간 동안 발작이 없었으면, 잠복기를 1800초로 기록하고, 발작 횟수를 0으로 기록하였다.
● 간대성 발작: 동물의 전신성 간대성 발작은 3초 이상 지속되며, 낙상을 동반한다.
● 강직성 발작: 사지가 신체에 90°로 펴진다.
6) 투여 후 약물에 의해 유도될 수 있는 부작용을 관찰하고 기록하였으며, 이는 4 단계로 나뉠 수 있다.
● 없음: 정상
● 가벼운 진정
● 적당한 진정
● 극심한 진정
7) 시험은 오전 12시부터 오후 16시 30분까지 진행되었다.
4.4 환경에 대한 적응
시험 동물을 환경에 적응시키기 위해 시험 1시간 전에 수술실로 옮겼다.
4.5 군 분류 및 관리
마우스를 무작위로 군 분류하고, 표시하고 무게를 측정하였다; 군 당 10마리의 마우스. 시험 화합물을 PTZ 투여 30-60분 전에 10 ㎖/㎏의 투여 부피로 경구 투여하였다.
4.6 PTZ 모델링 및 시험
PTZ(120 ㎎/㎏)는 시험 관찰 전에 피하 투여하였으며, 이 시점을 관찰 시작 시점으로 기록하였다; PTZ 투여 직후, 관찰 상자에 동물을 배치하고 30분 동안 관찰한 후, 다음을 기록하였다. a) 첫 번째 간대성 발작의 잠복기, b) 첫 번째 전신성 강직성 발작의 잠복기, c) 간대성 발작의 횟수, d) 전신성 강직성 발작의 횟수, e) 동물이 사망한 시간, 6) 동물이 30분의 관찰 기간 동안 발작이 없었으면, 잠복기를 1800초로 기록하고, 발작 횟수를 0으로 기록하였다.
4.7 데이터 분석
모든 측정 데이터는 평균±SEM으로 표현하였으며, Prism 6.0 통계 소프트웨어로 분석하였다.
4.8 시험 데이터:
Figure pct00177
4.9 시험 결과
실시예의 화합물은 대조군과 비교하여, 간대성 발작 및 전신성 강직성 발작의 잠복기를 상당히 연장시켰고, 간대성 발작 및 전신성 강직성 발작의 횟수를 감소시켰다. 실시예의 화합물은 동물의 60%를 사망으로부터 보호하고, 사망의 잠복기를 상당히 연장시키며, 우수한 항간질 효과를 가질 수 있다.

Claims (21)

  1. 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00178

    상기에서:
    X는 -CR17- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -CR23R24-, -S(CH2)n1-, -P(CH2)n1-, -O(CH2)n1-, -(CH2)n1NR22-,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    및
    Figure pct00187
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rx, Ry, Rz 및 Rf는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    또는, Rx, Ry, Rz 및 Rf의 임의의 2개의 인접한 또는 비-인접한 기 또는 2개의 동일한 기는 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    또는 Rx, Ry, Rz 및 Rf의 임의의 2개의 인접한 기는 이중 결합을 형성할 수 있고;
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    X가 -CR17-인 경우, R17은 결합, 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    또는, R17 및 임의의 Rx, Ry, Rz 및 Rf의 기는 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R22는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R23, R24, R25 및 R26은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    m은 0, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
    m1은 0, 1 또는 2의 정수이고; 및
    n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    식 (II)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00188

    상기에서:
    R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18 및 R19는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    또는, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18 및 R19의 임의의 2개의 인접한 또는 비-인접한 기는 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    X, Y, R21-R26, n, m1 및 n1은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  3. 청구항 1에 있어서,
    식 (III)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00189

    상기에서:
    Y, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18, R19, R21-R26 및 n은 청구항 2에 정의된 바와 같다.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (IV)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00190

    상기에서:
    Y는
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    및
    Figure pct00194
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15a는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16a는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    또는, R15a 및 R16a는 결합되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 생성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R19는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 티올, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1C(O)NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    또는, R5 및 R19는 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 생성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R23, R24, R25 및 R26은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    n은 1 또는 2의 정수이고;
    m1은 0, 1 또는 2의 정수이고; 및
    n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (III-A)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00195

    상기에서:
    Z는 -CR23R24-, -(CH2)n1NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- 및 -O-, 바람직하게는 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 C는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    각각의 Rc는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    z는 0, 1, 3, 4 또는 5의 정수이고;
    n2는 0, 1, 3, 4 또는 5의 정수이고; 및
    R3a, R3b, R5, R19, R23-R26, n, m1 및 n1은 청구항 4에 정의된 바와 같다.
  6. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (V)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00196

    상기에서:
    Y, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R17, R18, R19, R21 및 n은 청구항 2에 정의된 바와 같고;
    R17은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (V-7) 또는 (V-8)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00197

    상기에서:
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R19는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    x는 0, 1, 3, 4 또는 5의 정수이고;
    Z, R23-R26, m1 및 n1은 청구항 5에 정의된 바와 같다.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (III-B)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00198

    상기에서:
    R5는 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19는 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1OR23 및 -(CH2)n1SR23으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는 수소 원자, 시아노 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    z는 0, 1 또는 2의 정수이고; 및
    n은 0, 1 또는 2이다.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (IV-A) 또는 (IV-B)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00199

    상기에서:
    R3a는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19는 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1SR23으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소 원자, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1CR23R24R25, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1C(O)NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 수소 원자, 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    x는 0, 1 또는 2의 정수이고; 및
    R5, R23, R24, m1 및 n1은 청구항 4에 정의된 바와 같다.
  10. 청구항 1 내지 청구항 3 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (VII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00200

    상기에서:
    R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    고리 A, Z, Ra, R23-R26, m1, n1 및 x는 청구항 7에 정의된 바와 같다.
  11. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (VIII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00201

    상기에서: 고리 A, Z, Ra 및 x는 청구항 7에 정의된 바와 같다.
  12. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (IX)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00202

    상기에서:
    Z는 -CR23R24-, -(CH2)n1NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- 및 -O-, 바람직하게는 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    각각의 Rb는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고; 및
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
  13. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (VIII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00203

    상기에서:
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R23-R26, m1 및 n1은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  14. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (X)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00204

    상기에서:
    M은 -CR23- 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -S(CH2)n1-,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    및
    Figure pct00211
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R22-R26, m1 및 n1은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  15. 청구항 5, 7, 10, 11 및 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 A, B 및 C는 각각 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00212
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소 원자, 시아노, 할로겐, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 5~10원 헤테로사이클릴, 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1C(O)OR23 및 -(CH2)n1S(O)m1R23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 5~10원 헤테로사이클릴 및 5~10원 헤테로아릴은 각각 선택적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 5~10원 헤테로사이클릴 및 5~10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬 및 3~8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH2-, -NH- 및 -NHSO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시, 더 바람직하게는 메틸 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시, 바람직하게는 수소 원자 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19는 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 및 -(CH2)n1SR23, 바람직하게는 시아노, 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24, 더 바람직하게는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    또는, R5 및 R19의 임의의 2개의 인접한 기 사이에 C3-6 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필이 형성될 수 있는 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226
  19. 치료적으로 유효량의 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  20. GABAA 수용체 조절제 약제의 제조에 있어서 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 청구항 19에 따른 약학적 조성물의 용도.
  21. CNS-관련 질환을 치료함에 있어서, 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 청구항 19에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
    상기 CNS-관련 질환은 수면 장애, 기분 장애, 조현병 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 장애 및/또는 인지 장애, 운동이상증, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군 또는 이명으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
KR1020207025278A 2018-02-11 2019-01-31 스테로이드 유도체 조절제, 그 제조 방법 및 그의 용도 KR20200119272A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810141153.6 2018-02-11
CN201810141153 2018-02-11
CN201810180543 2018-03-05
CN201810180543.4 2018-03-05
CN201810491114.9 2018-05-21
CN201810491114 2018-05-21
CN201811407557 2018-11-23
CN201811407557.1 2018-11-23
PCT/CN2019/074108 WO2019154247A1 (zh) 2018-02-11 2019-01-31 甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200119272A true KR20200119272A (ko) 2020-10-19

Family

ID=67548143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207025278A KR20200119272A (ko) 2018-02-11 2019-01-31 스테로이드 유도체 조절제, 그 제조 방법 및 그의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11661437B2 (ko)
EP (1) EP3750909A4 (ko)
JP (1) JP2021512909A (ko)
KR (1) KR20200119272A (ko)
CN (3) CN113999277B (ko)
AU (1) AU2019217320B2 (ko)
BR (1) BR112020015131A2 (ko)
CA (1) CA3088919A1 (ko)
MX (1) MX2020008182A (ko)
TW (1) TW201934124A (ko)
WO (1) WO2019154247A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113272315B (zh) * 2018-12-26 2023-08-08 张家口华健致远生物科技有限公司 一类类固醇化合物及其用途
JP2022516986A (ja) * 2019-01-08 2022-03-03 成都康弘薬業集団股▲フン▼有限公司 ステロイド化合物、その使用、およびその調製方法
KR20220066262A (ko) * 2019-08-07 2022-05-24 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 스테로이드 유도체 조절제의 염 및 결정형
AU2021385335A1 (en) * 2020-11-25 2023-06-29 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
CN114933624B (zh) * 2022-05-24 2024-02-20 大连理工大学 一种天然产物(+)-毛地黄毒苷配基的人工合成方法
CN117801047A (zh) * 2023-01-19 2024-04-02 北京华睿鼎信科技有限公司 神经甾体衍生物及其用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT307640B (de) * 1970-06-18 1973-05-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen 17-Aza-steroiden und deren Salzen
US5140022A (en) * 1990-10-01 1992-08-18 Anaquest, Inc. 3-acyclic or cyclicaminomethyl-17a-lower-alkyl-17a-aza-d-homo-5-alpha-androstanes
WO1996040043A2 (en) * 1995-06-06 1996-12-19 Cocensys, Inc. Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
WO1998005337A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
WO2007103162A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Structure based drug design of steroidogenesis inhibitors
JP2014521662A (ja) * 2011-07-29 2014-08-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド
ES2738526T3 (es) * 2011-10-14 2020-01-23 Sage Therapeutics Inc Compuestos 19-norpregnano 3,3-disustituidos, composiciones y usos de los mismos
WO2014169831A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
SG11201508550XA (en) * 2013-04-17 2015-11-27 Sage Therapeutics Inc 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
SG10202009861SA (en) * 2014-10-16 2020-11-27 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
PL3206493T3 (pl) * 2014-10-16 2021-01-25 Sage Therapeutics, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia zaburzeń OUN
WO2016084790A1 (ja) * 2014-11-25 2016-06-02 第一三共株式会社 ヒドロナフトキノリン誘導体
DK3258939T3 (da) * 2015-02-20 2022-12-12 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser heraf
MA43815A (fr) * 2016-03-08 2021-04-07 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs, compositions, et leurs utilisations
CA3086189A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA3088919A1 (en) 2019-08-15
CN110366555A (zh) 2019-10-22
AU2019217320A1 (en) 2020-08-06
WO2019154247A1 (zh) 2019-08-15
EP3750909A4 (en) 2022-03-02
CN113999277A (zh) 2022-02-01
EP3750909A1 (en) 2020-12-16
MX2020008182A (es) 2020-09-22
CN110366555B (zh) 2021-11-05
CN114085260A (zh) 2022-02-25
TW201934124A (zh) 2019-09-01
CN113999277B (zh) 2023-08-29
US20220017565A1 (en) 2022-01-20
AU2019217320B2 (en) 2023-12-21
JP2021512909A (ja) 2021-05-20
US11661437B2 (en) 2023-05-30
BR112020015131A2 (pt) 2021-01-05
CN114085260B (zh) 2023-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200119272A (ko) 스테로이드 유도체 조절제, 그 제조 방법 및 그의 용도
JP7438956B2 (ja) ステロイド系誘導体モジュレーター、その製造方法及び応用
JP2023162216A (ja) Ｐｄ－ｌ１免疫調節剤としてのテトラヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン誘導体
KR20190126322A (ko) 아미드 유도체 억제제 및 그의 제조 방법 및 적용
CN112533913A (zh) 新颖化合物
EP4056568A1 (en) Benzothiophene derivative regulator, preparation method therefor and use thereof
EP4011865A1 (en) Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
RU2803499C1 (ru) Регуляторы производных стероидов, способ их получения и их применение
EP4011897A1 (en) Salt and crystal form of steroid derivative regulator
EP2487178A1 (en) Pyrazolothiazole compound
RU2797408C2 (ru) Регуляторы-производные стероидов, способы их получения и их применение
TW202329953A (zh) 芳香乙烯類化合物、其金屬絡合物及其製備方法和應用
WO2021047581A1 (zh) 一种六氢化苯并吡唑衍生物及其制备
CN117402159A (zh) 一种Wnt通路抑制剂化合物
CN112358517A (zh) 一种苯并咪唑衍生物bi305及其制备方法和应用
TW202246260A (zh) 稠合的氮雜三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal