CN112358517A - 一种苯并咪唑衍生物bi305及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并咪唑衍生物BI305及其制备方法，其化学命名为1‑[四氢‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)呋喃‑2‑基]‑N,N‑二甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑4‑甲酰胺。本发明的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物对MCF‑7、SK‑BR‑3、HCT 116、U‑118 MG、U‑87 MG、MDA‑MB‑468具有优秀的抗肿瘤体内外活性，在制备抗肿瘤药物的上具有较好的应用前景。

Description

一种苯并咪唑衍生物BI305及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种苯并咪唑衍生物BI305及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，苯并咪唑类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。其适应症包括：消化道溃疡、寄生虫感染、细菌感染、病毒感染、肿瘤等，尤其表现出具有选择性抑制胶质母细胞瘤和其他肿瘤的功效。发明人发现，1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺有一定抗肿瘤活性，发明人提出与1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种苯并咪唑衍生物BI305，其化学命名为1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，其对MCF-7、SK-BR-3、HCT116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468六株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。
技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供了一种苯并咪唑衍生物BI305，其化学命名为1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，其结构式如下所示：
Figure BDA0002784669660000021
本发明进一步提出了上述新型苯并咪唑衍生物BI305的制备方法，包括如下步骤：
S1：向5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇与甲醇混合溶液中添加AcCl，室温搅拌1～3小时后，添加吡啶，真空浓缩，缓慢滴加d 4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，搅拌过夜；用水淬火并用DCM萃取，用饱和NaHCO3溶液、浓H2SO4洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩；乙醚过滤，添加乙酸，通盐酸气，搅拌过滤收集，用Et2O/PE洗涤，得到化合物(1)，即[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；
S2：将1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA混合搅拌，加入TMSOTf和化合物(1)；油浴搅拌3～6小时，真空浓缩，加水淬火；溶液用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；残渣过柱洗脱，收集的组分合并，真空浓缩；用制备色谱对纯化，得到化合物(2)，即甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}恶唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯；
S3：向二甲胺与THF的溶液中加入Me3Al的THF溶液，然后加入化合物(2)；溶液油浴搅拌过夜，滤液真空浓缩，将残留物过硅胶柱纯化，得到化合物(3)，即[5-[4-(二甲基氨基甲酰)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；
S4：将化合物(3)、THF、甲醇、甲醇钠混合搅拌过夜。用盐酸调溶液pH值至中性，真空浓缩；采用快速制备高效液相色谱法纯化粗产物，得到化合物(4)，即1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺；优选地，步骤S1中，5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇、甲醇、AcCl、吡啶的用量比为5～100mL：100～500mL：0.5～5mL：5～50mL；d-4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯的用量比为0.5～5g：10～100mL；
步骤S2中，1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA、TMSOTf和化合物(1)的用量比为3～9g：100～350mL：3～20g：3～20g：2～30g；反应温度60～100℃，反应时间10～60分钟；制备色谱对粗品进行纯化的流动相梯度洗脱条件为H2O(0.5％HCOOH)：CH3CN从1:2～5:1；
步骤S3中，油浴温度从0～120℃，二甲胺、THF、Me3Al、化合物(2)的用量比为1～5mL：30～100mL：3～20mL：1～5g；硅胶柱纯化洗脱梯度为：DCM/甲醇1:2至50:1；
步骤S4中，化合物(3)、THF、甲醇、甲醇钠的用量比为：1～5g：50～100mL：50～100mL：0.1～2g；制备色谱进行纯化的流动相梯度洗脱条件为：H2O(0.5％NH3.H2O)：CH3CN＝1:2～5:1。
本发明进一步提出了上述新型苯并咪唑衍生物在制备抗肿瘤剂中的应用。
本发明同时提出一种药物组合物，该组合物包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。
更近一步地，本发明提出了上述化合物，或者上述的药物组合物在制备药剂中的用途。
同时，本发明还提出了上述新型苯并咪唑衍生物BI305或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。
最后，本发明提出了上述新型苯并咪唑衍生物BI305或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。
有益效果：本发明提出了一种苯并咪唑衍生物BI305，并采用MTT法评价其抑制MCF-7、SK-BR-3、HCT 116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468这6株肿瘤细胞增殖活性，计算抑制这六种肿瘤细胞增殖的IC50值，结果表明所制备的新型苯并咪唑衍生物BI305对上述肿瘤细胞具有抑制作用，可用于制备抗肿瘤制剂。
附图说明
图1为苯并咪唑衍生物的合成路线图，其中：i)乙酰氯，甲醇；吡啶，DMAP；乙醚，醋酸，盐酸；ii)BSA,TMSOTf,乙腈；iii)Me3Al，二甲基胺，THF；iv)甲醇钠,甲醇，THF。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯(化合物1)。
在2L圆底烧瓶中，向25g 5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇与350mL甲醇混合溶液中添加1.49mL AcCl。在室温下将溶液搅拌1小时。向上述反应中添加吡啶，真空下浓缩至干，80mL吡啶重新溶解。然后缓慢滴加1.87g d-4-二甲基氨基吡啶和52.2mL 4-甲基苯甲酰氯，在冰浴下搅拌1小时，室温搅拌过夜。用300mL水淬火反应混合物并用150mL DCM多次萃取。合并有机层，用100mL饱和NaHCO3溶液、浓H2SO4多次洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩。将混合物溶解在200毫升乙醚中，过滤，滤液真空浓缩并用1000毫升乙醚稀释。在冰浴下向溶液中添加180mL乙酸。通盐酸气，搅拌溶液5分钟。过滤收集固体并用Et2O/PE＝1:1洗涤。得到50.3g(产率69％)的化合物1，为白色固体粉末。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.90-7.83(m,4H),7.35-7.30(m,4H),5.70-5.49(m,2H),5.46-5.31(m,1H),4.54-4.32(m,3H),2.50(s,6H),2.38(d,J＝2.4Hz,1H)
实施例2制备甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}恶唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯(化合物2)。
将9g 1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、350mL ACN、11.42g BSA放入500mL圆形底烧瓶中。在85℃搅拌15分钟，冷却至室温，加入17g TMSOTf和29.76g化合物1。上述溶液油浴搅拌3小时，真空浓缩，然后加入200毫升水淬火。溶液用100ml乙酸乙酯多次提取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣装填在硅胶柱上，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱。收集的组分合并，真空浓缩。用制备色谱对粗品进行纯化：柱C18；流动相H2O(0.5％HCOOH)：CH3CN＝1:0，增加至H2O(0.5％HCOOH)：CH3CN＝2:1，25min内；检测器，UV 254nm。得到4.1g(产率15％)的黄色油状化合物。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.61(s,1H),8.15-7.98(m,3H),7.85-7.73(m,3H),7.40-7.23(m,5H),6.64(d,J＝5.7Hz,1H),5.74(s,1H),4.59(s,3H),3.89(s,3H),3.12-3.08(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.50-2.30(m,6H)
LC-MS:(ES,m/z):529.1[M+H]+
实施例3制备[5-[4-(二甲基氨基甲酰)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯(化合物3)。
冰浴下，向3.4mL二甲胺与40mL THF的溶液中加入5.1mL Me3Al的5mL THF溶液，然后加入1.8g化合物(2)。溶液油浴搅拌过夜。滤液真空浓缩，将残留物过硅胶柱纯化。得到1.5g产率为81％的化合物3，呈黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):542.2[M+H]+
实施例4制备1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(化合物4)。
将1.8g化合物(3)、50mL THF、50mL甲醇、356mg甲醇钠放入250mL圆底烧瓶中，室温搅拌过夜。用盐酸溶液将溶液的pH值调至中性。真空浓缩。采用快速制备高效液相色谱法纯化粗产物，条件如下：C18柱；流动相：H2O(0.5％NH3.H2O)：CH3CN＝1:0，增加至H2O(0.5％NH3.H2O)：30分钟内CH3CN＝3:1；检测器，UV 254nm。得到688.1mg产率66％的化合物4，呈白色固体。
对制备的化合物4进行ESI-MS等标准，结果如下：
ES,m/z:[M+H]+＝306.2；
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.51(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.39(t,J＝6.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.98(s,1H),4.40(t,J＝3Hz,1H),3.90-3.86(q,1H),3.62-3.51(m,2H),3.05(s,3H),2.78(s,3H),2.66-2.57(m,1H),2.35-2.29(m,1H).
[α]＝-16.753(C＝0.39g/100mL,T＝25oC,MeOH)
实验例5化合物4抗肿瘤细胞增殖活性评价。
(1)受试样品：
本发明的化合物4均用含0.1％DMSO的培养基配制成所需浓度。
(2)细胞株：
MCF-7(人乳腺癌细胞，ATCC:HTB-22)、SK-BR-3(人乳腺癌细胞，ATCC:HTB-30)、HCT116(人结肠癌细胞，ATCC:CCL-247)、U-118MG(人脑星形胶质母细胞瘤,ATCC:HTB-15)、U-87MG(人脑星形胶质母细胞瘤，ATCC:HTB-14)、MDA-MB-468(人乳腺癌细胞，ATCC:HTB-132)6株肿瘤细胞均购自美国标准菌种收藏所(ATCC)。
(3)主要仪器及材料
超纯水仪：MILLIPORE Direct-Q 3；
高压灭菌锅：HVE-50，Hirayama公司；
数显恒温水浴锅：HH-4，国华电器有限公司；
超净台：VS-1300-U洁净工作台，苏州安泰空气技术有限公司；
细胞孵育箱：HF151UVCO2培养箱，上海力申公司；
低温离心机：上海安亭科学仪器厂
酶标仪：ELx800，Biotek公司
平板振荡器：ZD-9556，太仓市科教器材厂；
96孔细胞培养板、25cm2培养瓶：Corning Costar公司；
2mL冻存管：Corning Costar公司；
(4)主要试剂
RPMI-1640培养基：Gibco公司；
DMEM培养基：Gibco公司；
L-15培养基：Gibco公司；
McCoy’s 5A培养基：Gibco公司；
MEM培养基：Gibco公司；
PBS缓冲液：Gibco公司；
胎牛血清：Gibco公司；
0.25％胰酶溶液：Hyclone公司；
MTT(四噻唑蓝)：Sigma公司，溶于PBS溶液中，制成5mg/mL的溶液，过滤除菌后使用，避光保存；
阿霉素(ADR)：北京华丰联合技术有限公司。
DMSO：二甲基亚枫，Sigma公司；
(5)试验方法
MCF-7、U-118MG细胞选用DMEM培养基，U-87MG细胞选用MEM培养基、MDA-MB-468细胞选用L-15培养基，HCT 116细胞选用McCoy’s 5A培养基，其他细胞选用RPMI-1640培养基。培养基中均含10％灭火的胎牛血清和80U·mL-1青霉素和0.08mg·mL-1链霉素。
将生长状态良好、处于对数生长期的MCF-7、SK-BR-3、HCT 116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468细胞按1×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μl。置于37℃、5％CO2培养箱中培养12小时待贴壁。加药细胞孔按预设的浓度梯度加入待测、经灭菌处理的溶于培养基的化合物4，每孔200μl，空白细胞孔加入等体积的培养基，对照细胞孔按预设的浓度梯度加入等体积溶于培养基的阿霉素(ADR)，平行6孔。在37℃、5％CO2培养箱中培养48小时后，每孔加入10μl浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于37℃、5％CO2培养箱中培养4小时。小心吸出上清液，每孔加入150μl DMSO溶解紫色残留物(甲瓒)，平板振荡10分钟使沉淀全部溶解，于酶标仪上测定O.D.值(吸光度)，波长570nm。
按照公式“相对生存率＝(D含药-D空白)/(D对照-D空白)×100％”计算每一个样品浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率。
实验平行重复3次，以抑制率对化合物浓度作图，计算本发明化合物4的IC50(半数有效抑制浓度)值。同时采用阿霉素(ADR)作为阳性对照药物。
(6)实验结果
表1化合物4BI305抗肿瘤细胞增殖活性(IC50±SDμM)
Figure BDA0002784669660000071
如表1所示，给出了化合物4抗肿瘤细胞增殖活性的测试结果，结果表明所制备的苯并咪唑衍生物对上述肿瘤细胞具有抑制作用，可用于制备抗肿瘤制剂。
综上所述，本发明苯并咪唑衍生物BI305采用MTT法评价其抑制MCF-7、SK-BR-3、HCT 116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468这6株肿瘤细胞增殖活性，计算抑制这六种肿瘤细胞增殖的IC50值，结果表明所制备的新型苯并咪唑衍生物BI305对上述肿瘤细胞具有抑制作用，可用于制备抗肿瘤制剂。

Claims (10)

1.一种苯并咪唑衍生物BI305，其化学命名为1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物。
2.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI305的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：向5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇与甲醇混合溶液中添加AcCl，室温搅拌1～3小时后，添加吡啶，真空浓缩，缓慢滴加d 4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，搅拌过夜；用水淬火并用DCM萃取，用饱和NaHCO3溶液、浓H2SO4洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩；乙醚过滤，添加乙酸，通盐酸气，搅拌过滤收集，用Et2O/PE洗涤，得到化合物(1)，即[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；
S2：将1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA混合搅拌，加入TMSOTf和化合物(1)；油浴搅拌3～6小时，真空浓缩，加水淬火；溶液用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；残渣过柱洗脱，收集的组分合并，真空浓缩；用制备色谱对纯化，得到化合物(2)，即甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}恶唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯；
S3：向二甲胺与THF的溶液中加入Me3Al的THF溶液，然后加入化合物(2)；溶液油浴搅拌过夜，滤液真空浓缩，将残留物过硅胶柱纯化，得到化合物(3)，即[5-[4-(二甲基氨基甲酰)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；
S4：将化合物(3)、THF、甲醇、甲醇钠混合搅拌过夜，用盐酸调溶液pH值至中性，真空浓缩；采用快速制备高效液相色谱法纯化粗产物，得到化合物(4)，即1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI305的制备方法，其特征在于，步骤S1中，5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇、甲醇、AcCl、吡啶的用量比为5～100mL：100～500mL：0.5～5mL：5～50mL，d-4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯的用量比为0.5～5g：10～100mL。
4.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI305的制备方法，其特征在于，步骤S2中，1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA、TMSOTf和化合物(1)的用量比为3～9g：100～350mL：3～20g：3～20g：2～30g；反应温度60～100℃，反应时间10～60分钟；制备色谱对粗品进行纯化的流动相梯度洗脱条件为H2O(0.5％HCOOH)：CH3CN从1:2～5:1。
5.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI305的制备方法，其特征在于，步骤S3中，油浴温度从0～120℃，二甲胺、THF、Me3Al、化合物(2)的用量比为1～5mL：30～100mL：3～20mL：1～5g；硅胶柱纯化洗脱梯度为：DCM/甲醇1:2至50:1。
6.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI305的制备方法，其特征在于，步骤S4中，化合物(3)、THF、甲醇、甲醇钠的用量比为：1～5g：50～100mL：50～100mL：0.1～2g；制备色谱进行纯化的流动相梯度洗脱条件为：H2O(0.5％NH3.H2O)：CH3CN＝1:2～5:1。
7.一种药物组合物，包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.权利要求1所述的化合物，或者权利要求7所述的药物组合物在制备药剂中的用途。
9.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI305或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。
10.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI305或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008052770A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Curevac Gmbh (base-)modified rna for increasing the expression of a protein
US20090076019A1 (en) * 2006-10-13 2009-03-19 Mount Sinai Hospital Methods for treating neurological disorders or damage

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090076019A1 (en) * 2006-10-13 2009-03-19 Mount Sinai Hospital Methods for treating neurological disorders or damage
WO2008052770A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Curevac Gmbh (base-)modified rna for increasing the expression of a protein

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIZUTANI, HIROKO等: "Antitumor and antiviral effect of riboside of benzimidazole derivatives", 《JAPAN. J. MED. SCI. & BIOL.》 *
SARIKA SINHA等: "Some Novel Adenosine Mimics: Synthesis and Anticancer Potential against Cervical Cancer caused by Human Papilloma Virus", 《TAYLOR & FRANCIS》 *
SHANNON, WILLIAM M.等: "Selective inhibition of RNA tumor virus replication in vitro and evaluation of candidate antiviral agents in vivo", 《ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES》 *

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